FI92200C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido/1,2-a/indolijohdannaisia - Google Patents

Description

92200

Menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido[1,2-a]-indolijohdannaisia - Forfarande for framstållning av terapeutiskt aktiva pyrido[1,2-a]indolinderivat

Esillå oleva keksinto kohdistuu menetelmåån valmistaa tera-peuttisesti aktiivisia pyrido[1,2-a]indolijohdannaisia, joiden kaava (I) on ΑΙΪ r3 <n R1 jossa R1 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, R3 on imidatsolyyli, joka voi olla substituoitu alempi alkyylilla 2-, 4- tai 5-asemassa ja lisåksi voi olla substituoitu mono (tai di- tai tri-)fenyyli(alempi)-alkyylilla, alempi alkyylilla tai N,N-di(alempi)-alkyylisulfamoyylilla 1-asemassa, ja R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi-(alempi)alkyyli ja R5 on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, tai R4 ja R5 on yhdistetty toisiinsa lisåsidoksen muodostamiseksi, tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa.

Esillå olevan keksinnon mukaan valmistetut uudet pyridoindoli-johdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat ovat kåyttokelpoisia tehokkaana ja selektiivisenå 5-HT-resep-torin antagonistina, esim. kåsiteltåesså tai ehkåiståesså keskushermoston (CNS) håirioitå, kuten psykoosia (esim. skit-sofreniaa, maniaa,jne.), pelkoa, ja masennusta; kipua ja sårkyå (esim. migreeniå, påånsårkyå, suonipåånsårkyå, jne.) ja neuralgiaa (esim. kolmoisneuralgiaa, jne.); ruuansulatusjår-jestelmån håirioitå kuten mahasuolen toimintahåiriot, joita 92200 2 esiintyy esim. ruuansulatushåirioiden, vatsahaavan, takaisin-vuoto-ruokatorventulehduksen ja ilmavaivojen, ja årtyneen suolen (IBS) yhteydesså; pahoinvointia ja oksennusta, joista jokainen voi liittyå syovån hoitoon; matkapahoinvointia; ja vastaavaa ihmisisså tai elåimisså, erityisesti pahoinvointia ja oksennusta.

Mitå tåmån alan tekniikan tasoon tulee, on esimerkiksi seuraa-va yhdiste tunnettu.

O

I CH3 CH3 (Japanilainen patenttijulkaisu KOKAI 60-214784)

Perusteellisten tutkimusten tuloksena esillå olevan keksinnon keksijåt pystyivåt tuomaan esiin pyridoindolijohdannaiset,f joilla on voimakkaita farmakologisia aktiivisuuksia.

Esillå olevan keksinnon mukaan, kohdeyhdisteet (I) voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillå:

Menetelmå 1 ^ + OHC-R3 ____ R1

(H) (UD

tai sen suola

0 OH

r2 —r3 I (la) r1 tai sen suola

Menetelma 2 3 92200 0 * f* T-,2 ‘7 Y i~i R + hn^n E1 (IV) (V) tai sen suola R6 1 rh --R2_q— R1 (Ib) tai sen suola

Meneteimå 3 4

92: CO

5 r5 R Iminosuojaryhmån 0 4 i 8

0 n4 i o il R I R

|| i I R° poistaminen m |_ , I . π2 il I T \f=rl R -UULx Vf n nh 1 / \ H1 -9

R1 R9 R7 R

a (IO ‘Id> tai sen suola tai sen suola

Meneteimå 4 R5 0 OH 0 a

il I Asylointi II I

R FJ-Ca T r3 —;->- EVUJ R

I R -Η I

I a 'i R1 (la) (Ie)

tax ϋ UU1 d "CcLl S6H SUOicL

Meneteimå 5 ? Ra H-R5:n elimi- j? 1 JL a nointi xrv--,

r3 -R

(Ie) (If) tai sen suola tai sen suola

II

Menetelma 6 5 92200 0,4 R.3 _

,R » O

? 2 Pelkistys s'^JQU r -«-U3o s R1 R1 dg) (ih) taisensuoia tai sen suola

Menetelmå 7

5 RZX

Λ R 8 b °H4 i R (VI) ^2I tai sen suola -------*- R1 r9 (Id) tai sen suola lit *8 R juJ 1 tai sen suola

Menetelmå 8 6 92200

O

-<X3ir· „4 ..

; Ra;n lisays g - - > ( Ij ) tai sen suola O R4 ^_N M ,a r3 ! (ik) tai sen suola jossa R1, R2, R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellå, 4 R on alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi- 3.

(alempi)alkyyli, R5 on asyylioksi a 1 4 5

Rj^ on vety ja R^ on hydroksi tai asyylioksi, tai 4 5

Rk ja Rtø on yhdistetty toisiinsa lisåsidoksen muodostamiseksi, R6, R2 3 ja R4 5 kukin on vety tai alempi alkyyli, 7

Ra on imino-suojaryhmå miseksi .

2 3 R^ on alempi alkyyli, 4 X on happoryhmå, ja 5 Y on N,N-di(alempi)alkyyliaminometyyli ja Z on vety tai Y ja Z on yhdistetty metyleenin muodosta 7 92200

Sopiva yhdisteiden (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (III), (V) ja (VI) suola on tavanomainen myrkyton, farmaseuttisesti hyvåksyttåvå suola ja voi kåsittåå suolan emåksen kanssa tai happoadditiosuolan, kuten suolan epåorgaanisen emåksen kanssa, esimerkiksi, alka-limetallisuolan (esim. natriumsuolan, kaliumsuolan, keesium-suolan, jne.), maa-alkalimetallisuolan (esim. kalsiumsuolan, magnesiumsuolan, jne.), ammoniumsuolan; suolan orgaanisen emåksen kanssa, esimerkiksi, orgaanisen amiinisuolan (esim. trietyyliamiinisuolan, pyridiinisuolan, pikoliinisuolan, etanoliamiinisuolan, trietanoliamiinisuolan, disykloheksyy-liamiinisuolan, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuolan, jne.), jne.; epåorgaanisen happoadditiosuolan (esim. hydrokloridin, hydrobromidin, sulfaatin, fosfaatin, jne.), orgaanisen karbok-syyli- tai sulfonihappoadditiosuolan (esim. formaatin, asetaa-tin, trifluoriasetaatin, maleaatin, tartraatin, metaanisulfo-naatin, bentseenisulfonaatin, p-tolueenisulfonaatin, jne.); suolan emåksisen tai happaman aminohapon (esim. arginiinin, aspartiinihapon, glutaanihapon, jne.), kanssa; ja vastaavan, ja suositeltava esimerkki tåstå on happoadditiosuola.

Edellå esitetyn ja seuraavan esillå olevan selityksen teks-tisså, sopivia esimerkkejå ja sovellutuksia eri mååritelmistå, jotka sisåltyvåt esillå olevan keksinnon piiriin on selitetty yksityiskohtaisesti seuraavassa.

Termillå "alempi" tarkoitetaan 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, ellei muuta ole mainittu.

Sopiva "alempi alkyyli" voi olla suora tai haarautunut, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli, edullisesti sellainen, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja vastaava, joista kaikkein suosituin on metyyli, etyyli tai propyyli.

Sopiva "alempi alkenyyli" on vinyyli, 1-propenyyli, allyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, ja vastaava, edulli- 92200 8 sesti sellainen, jossa on 2-4 hiiliatomia, joista kaikkein suosituin on allyyli.

Sopiva "hydroksi(alempi)alkyyli" on edellå mainittu alempi alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla ja voi olla hydrok-simetyyli, hydroksietyyli, hydroksipropyyli, ja vastaava, joista kaikkein suosituin on hydroksimetyyli.

Sopiva "halogeeni" on fluori, kloori, bromi ja jodi, joista kaikkein suosituin on kloori.

Sopiva "imidatsolyyli" on lH-imidatsol-l-yyli, lH-imidatsol-2-yyli, lH-imidatsol-4-yyli ja lH-imidatsol-5-yyli.

Sopiva "alempi alkanoyyli" on formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, heksanoyyli, jne.).

Sopiva "imino-suojaava ryhmå" voi olla tavanomainen ryhmån, ja suositeltava esimerkki siitå on ar(alempi)alkyyli, kuten mono- (tai di- tai tri-)fenyyli-(alempi)alkyyli (esim. bent-syyli, bentshydryyli, trityyli, jne.), asyyli kuten N,N-di-(alempi)alkyylisulfamoyyli (esim. N,N-dimetyylisulfamoyyli, jne.), alempi alkaanisulfonyyli (esim. mesyyli, jne.), areeni-sulfonyyli (esim. tosyyli, jne.), ja vastaava, joista kaikkein suosituin on trityyli, bentsyyli tai N,N-dimetyylisulfamoyyli.

Sopiva "happoryhmå" voi kåsittåå edellå mainitun halogeenin, ja vastaavan.

Sopiva "N,N-di(alempi)alkyyliaminometyyli" voi kåsittåå N,N-dimetyyliaminometyyli, ja vastaavan.

Menetelmiå 1-8 esillå olevan keksinnon mukaisen yhdisteen (I) valmistamiseksi on kuvattu yksityiskohtaisesti seuraavassa.

Menetelmå 1: 9 92200

Esillå oleva yhdiste (la) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.

Tåmå reaktio suoritetaan yleenså emåksen, kuten alkyylili-tiumin (esim. n-butyylilitiumin, jne.), alkalimetallihydridin (esim. natriumhydridin, kaliumhydridin, jne.) ja vastaavan låsnåollessa.

Tåmå reaktio suoritetaan yleenså liuottimessa, kuten diok-saanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dietyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, bentseenisså, heksaanissa, tetrahydrofuraanissa, tai jossain toisessa liuottimessa, joka ei epåedullisesti vaikuta reaktioon.

Reaktiolåmpdtila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleenså jååhdyttåen, ympåriston låmpotilassa tai kuumentaen.

Menetelmå 2:

Esillå oleva yhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan yhdisteen (V) tai sen suolan kanssa.

Tåmå reaktio suoritetaan yleenså liuottimessa, kuten vedesså, alkoholissa (esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, jne.), etikkahapossa, dietyylieetterisså, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, N,N-di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tai jossain toisessa liuottimessa, joka ei epåedullisesti vaikuta reaktioon.

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleenså ympåriston låmpotilassa, låmmittåen tai kuumentaen.

Menetelmå 3: 10 92200

Esillå oleva yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ic) iminosuojaryhmån poistoreaktioon.

Sopiva menetelmå tåtå poistoa vårten toi olla tavanomainen, kuten hydrolyysi, pelkistys, tai vastaava. Hydrolyysi suorite-taan edullisesti emåksen tai hapon låsnåollessa.

Sopiviin emåksiin voi kuulua, esimerkiksi, epåorgaaninen emås, kuten alkalimetallihydroksidi (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne.), maa-alkalimetallihydroksidi (esim. magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, jne.), alkalimetalli-karbonaatti (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, jne.), maa-alkalimetallikarbonaatti (esim. magnesiumkarbo-naatti, kalsiumkarbonaatti, jne.), alkalimetallibikarbonaatti (esim. natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti, jne.) alka-limetalliasetaatti (esim. natriumasetaatti, kaliumasetaatti, jne.), maa-alkalimetallifosfaatti (esim. magnesiumfosfaatti, kalsiumfosfaatti, jne.), alkalimetallivetyfosfaatti (esim. dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvetyfosfaatti, jne.), tai vastaavia, ja orgaaninen emås kuten trialkyyliamiini (esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini, jne.), pikoliini, N-metyy-lipyrrolidiini, N-metyylimorfoliini, 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]-non-5-oni, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani, 1,5-diatsabisyk-lo[5,4,0]undekeeni-5 tai vastaava. Hydrolyysi, jossa kåytetåån emåstå, suoritetaan usein vedesså tai hydrofiilisesså orgaani-sessa liuottimessa tai sen sekaliuottimessa.

Sopiviin happoihin voi kuulua orgaaninen happo (esim. muura-haishappo, etikkahappo, propionihappo, jne.) ja epåorgaaninen happo (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, jne.).

Esillå oleva hydrolyysi suoritetaan yleenså orgaanisessa liuottimessa, vedesså tai nåiden sekaliuottimessa.

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleenså ympåriston låmpotilassa, låmmittåen tai kuumentean.

92200 11

Pelkistykseen voi kuulua katalyyttinen pelkistys ja kemialli-nen pelkistys kuten Menetelmåsså 6 on selitetty ja voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmållå.

Poistoreaktioon kåytetty pelkistys voidaan valita riippuen iminosuojaryhmån laadusta.

Tåmån poistoreaktion piiriin kuuluu tapaus, jossa hydroksi tai asyylioksi R5:nå tai R4:n ja R5:n liittymisen muodostama liså-sidos eliminoidaan reaktion aikana tai esillå olevan menetel-mån jålkikåsittelyvaiheen aikana.

Tållaisissa tapauksissa reaktio suoritetaan edullisesti kata-lyytin (esim. palladiumin hiilellå, jne.), ammoniuraformaatin ja etikkahapon låsnåollessa kuumentaen.

Menetelmå 4:

Esillå oleva yhdiste (le) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (la) tai sen suola reagoimaan asylointi-aineen kanssa.

Yhdiste (la) voidaan kåyttåå sen hydroksiryhmån tavanomaisen reaktiivisen johdannaisen muodossa.

Asylointiaine voidaan esittåå yhdisteenå, jonka kaava on: 5 R - H a 5 jossa R on edellå kuvattu asyloksi ja sen hydroksiryhmån

Cl tavanomaisena reaktiivisena johdannaisena.

Sopiva esimerkki on happohalogenidi, (esim. happokloridi, jne.), happoanhydridi, (esim. etikkahappoanhydridi, jne.), aktivoitu amidi, aktivoitu esteri, ja vastaavat.

12 922C0

Reaktio suoritetaan yleenså tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedesså, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilisså, klorofor-missa, dikloorimetaanissa, etyylikloridissa, tetrahydrofuraa-nissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-di-metyyliasetamidissa, pyridiinisså tai jossain toisessa liuottimessa, joka ei epåedullisesti vaikuta reaktioon. Nåitå tavanomaisia liuottimia voidaan myos kåyttåå seoksena veden kanssa.

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleenså jååhdyttåen - låmmittåen.

Reaktio voidaan myos suorittaa epåorgaanisen tai orgaanisen emåksen, kuten alkalimetallibikarbonaatin, tri(alempi)alkyy-liamiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di-(alempi)alkyylibentsyyliamiinin, ja vastaavan låsnåollessa.

Menetelmå 5:

Esillå oleva yhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa 5 saattamalla yhdiste (le) tai sen suola HR -ryhmån poistoreak- cl tioon.

Poistoreaktio voidaan yleenså suorittaa epåorgaanisella emåk-sellå kuten alkalimetallihydridillå (esim. natriumhydridillå, kaliumhydridillå, jne.), ja vastaavalla ja orgaanisella emåk-sellå, kuten trialkyyliamiinilla (esim. trimetyyliamiinilla, trietyyliamiinilla, jne.), pikoliinilla, N-metyylipyrrolidii-nilla, N-metyylimorfoliinilla, 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]non-5-onilla, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaanilla, 1,8-diatsabisyk-lo[5,4,0]undek-7-eenilla tai vastaavalla.

Esillå oleva reaktio suoritetaan yleenså liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dietyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, tolueenissa tai jossain muussa liuottimessa, joka ei epåedullisesti vaikuta reaktioon.

II

92200 13

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleenså jååhdyttåen, ympåriston låmpotilassa tai kuumentaen.

Menetelmå 6:

Esillå oleva yhdiste (Ih) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ig) tax sen suola pelkistysreaktioon.

Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, kuten kemi-allisella pelkistyksellå tai katalyyttisellå pelkistyksellå.

Sopiva kemiallisessa pelkistyksesså kåytetty pelkistysaine on metallihydridiyhdiste, kuten alumiinihydridiyhdiste [esim. litiumalumiinihydridi, natriumalumiinihydridi, alumiinihydri-di, litiumtrimetoksialumiinihydridi, litiumtri-t-butoksialu-miinihydridi, jne.], boorihydridiyhdiste [esim. natriumboori-hydridi, litiumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, tetra-metyyliammoniumhydridi, jne.], boraani, diboraani, alumiiniha-logenidi [esim. alumiinikloridi, jne.], fosforitrihalogenidi [esim. fosforitrikloridi, fosforitribromidi, jne.], ferro-oksalaatti, metallin [esim. tinan, sinkin, raudan, jne.] tai metalliyhdisteen [esim. kromikloridin, kromiasetaatin, jne.], ja orgaanisen tai epåorgaanisen hapon [esim. muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, trifluorietikkahapon, p-tolueeni-sulfonihapon, kloorivedyn, bromivedyn, jne.], yhdistelmå tai vastaava.

Sopivia katalyyttisessa pelkistyksesså kåytettåviå katalyytte-jå ovat tavanomaiset, kuten platinakatalyytit [esim. platina-levy, platinatanko, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalankaa, jne.], palladiumkatalyytit [esim. palladiumtanko, palladiummusta, palladiumoksidi, palla-diumia hiilellå, kolloidaalinen palladium, palladiumia baa-riumsulfaatilla, palladiumia baariumkarbonaatilla, jne.], nikkelikatalyytit [esim. pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli, jne.], kobolttikatalyytit [esim. pelkistetty 92200 14 koboltti, Raney-koboltti, jne.], rautakatalyytit [esim. pel-kistetty rauta, Raney-rauta, jne.], kuparikatalyytit [esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari, jne.], tai vastaava.

Suositeltava tapa on katalyyttinen pelkistys.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedesså, alkoholissa [esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, jne.], etikkahapossa, dietyyliesterisså, dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, N,N-di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tai misså tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei epåedullisesti vai-kuta reaktioon, tai niiden seoksessa.

Reaktio suoritetaan suositusti ammoniumformaatin låsnåollessa.

Reaktio suoritetaan suositusta jonkin verran lievennetyisså olosuhteissa, kuten jååhdyttåen tai låmmittåen.

Tåmån reaktion piiriin kuuluu tapaus, jossa iminosuojaryhmå ryhmåsså R^ eliminoidaan reaktion aikana tai tåmån reaktion cl jålkikåsittelyvaiheen aikana.

Menetelmå 7:

Esillå oleva yhdiste (li) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Id) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa.

Tåmå reaktio suoritetaan yleenså emåksen, kun alkyylilitiumin (esim. n-butyylilitiumin, jne.), alkalimetallihydridin (esim. natriumhydridin, kaliumhydridin, jne.), di(alempi)alkyyliamii-nin (esim. di-isopropyyliamiinin, jne.), tri(alempi)alkyyli-amiinin (esim. trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, jne.), pyridiinin tai sen johdannaisen (esim. pikoliinin, lutidiinin, 15

92, GO

4-dimetyyliaminopyridiinin, jne.), tai vastaavan, låsnåolles-sa.

Esillå oleva reaktio suoritetaan yleenså liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dietyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, bentseenisså, tetrahydrofuraanissa tai jossain muussa liuottimessa, joka ei epåedullisesti vaikuta reaktioon. Mikåli kåytettåvå emås on neste, sitå voidaan kåyttåå myos liuottimena.

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleenså jååhdyttåen, ympåriston låmpotilassa tai kuumentaen.

Menetelmå 8:

Esillå oleva yhdiste (Ik) tai sen suola voidaan valmistaa . 4 saattamalla yhdiste (Ij) tai sen suola R -ryhmån luttamis- cl reaktioon.

4

Mikåli liitettåvå ryhmå R on alempi alkyyli tai alempi al- 4 kenyyli, ryhmån R liittåmisaine voidaan esittåå yhdisteenå, 3.

jonka kaava on: R4X1 a 4 jossa R on alempi alkyyli 3 X1 on edellå mååritelty happoryhmå 4

Mikåli liitettåvå ryhmå R on hydroksi(alempi)alkyyli, ryhmån 3 4

Ra liittåmisaine voidaan esittåå yhdisteenå, jonka kaava on: (R10CHO)n jossa R10 on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku Tåmå reaktio voidaan suorittaa pååasiassa samalla tavalla kuin Menetelmå 7. ja tåstå syystå reaktion kulun ja reaktio-olosuh- 92200 16 teiden [esim. liuottimien, emåksien, reaktiolåmpotilan, jne.] suhteen voidaan viitata Menetelmå 7:sså mainittuihin.

Låhtoaineiden (II), (III), (IV), (V) ja (VI) joukosta jotkut ovat uusia ja tållaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavas-sa esitettåvien Valmisteiden menetelmien mukaisesti.

Keksinnon mukainen yhdiste (I) voidaan eriståå ja puhdistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uuttamalla, saostamalla, fraktiokiteyttåmållå, uudelleenkiteyttåmållå, kromatografoi-malla, ja vastaavalla tavalla.

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleenså jååhdyttåen, ympåriston låmpotilassa tai kuumentaen.

Nåin saatu esillå oleva yhdiste (I) voidaan muuntaa suolakseen tavanomaisella tavalla.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen optisesti aktiiviset isomeerit voidaan erottaa tavanomaisella menetelmållå, kuten erotus saattamalla isomeerien seos reagoimaan optisesti aktiivisen reagenssin kanssa. Tållaisiin reagensseihin kuuluu optisesti aktiiviset hapot (esim. bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyyliala-niini, di-p-toluoyyliviinihappo, jne.) tai happojohdannaiset, kuten happokloridit (esim. f-mentoksiasetyylikloridi, jne.) tai happoanhydridi tai vastaava.

Keksinnon mukaiset yhdisteet (I) ovat uusia ja niillå on farmakologisia aktiivisuuksia, kuten 5-HT-antagonismi, erityi-sesti 5-HT3-antagonismi, ja vastaava ja siksi ovat kåyttokel-poisia 5-HT-antagonisteina hoidettaessa ja ennakkoehkåiståesså keskushermoston (CNS) håirioitå, kuten psykoosia (esim. skit-sofreniaa, maniaa, jne.), ahdistusta, ja depressiota; kipua ja sårkyå esim. påånsårkyå (esim. migreeniå, påånsårkyå, suoni-påånsårkyå, jne.), ja neuralgiaa (esim. kolmoisneuralgiaa, jne.); ruuansulatusjårjestelmån håirioitå, kuten symptomit ruuansulatusjårjestelmån toimintahåirioistå, joita esiintyy 17 922G0 esimerkiksi ruuansulatushåirioiden, vatsahaavan, takaisin-vuotoruokatorventulehduksen ja ilmavaivojen sekå årtyneen suolisyndrooman (IBS) yhteydesså; pahoinvointia ja oksennusta, kukin voi liittyvå syovån hoitoon; matkapahoinvointia; ja vastaavaa.

Voidaan lisåksi olettaa, ettå keksinnon mukaiset edellå olevat yhdisteet (I) ovat hyodyllisiå terapeuttisina ja/tai ennalta ehkåisevinå aineina liikalihavuutta; keuhkotulppaa; rytmitto-myyttå; huumeiden tai aineiden våårinkåyton lopettamiseen liittyvien vieroitusoireita; stressiin liittyviå håirioitå; nuhaa, serotoniinin aiheuttamia nenåhåirioitå ja vastaavia vårten.

Esillå olevien yhdisteiden (I) kåyttokelpoisuuden osoittami-seksi, esitetåan seuraavassa tåmån keksinnon raukaisten edusta-vien yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus.

[1] Koevhdisteet (1) 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7)-onin maleaatti (isotneeri B) (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (1)) (2) 8,9-dihydro-7-[(lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyyli pyrido[1,2-a]indol-6(7)-oni (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (2)) (3) (+)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7)-onin hydrokloridi (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (3)) 1 8,9-dihydro-7,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7)-oni (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (4)) [2] Koe 18 92200 (A) Benzold-Jarisch-refleksein inhibointi Koemenetelmå:

Sprague-Dawley-koirasrottia painoltaan 260 - 350 g aneste-tisoitiin intraperitoneaalisesti 1,25 g/kg urataanilla.

Verenpainetta ja sydåmen lyontimååråå seurattiin jatkuvasti vasemmanpuoleisesta påånvaltimosta paineanturilla. Oikeanpuo-leinen reisilaskimo konnuloitiin lååkkeen suonensisåistå injektointia vårten. Ilmatorvi konnuloitiin myos hengityksen helpottaraiseksi.

Rotille annettiin nopea suurinjektio 2-metyyli-5-hydroksi-tryptamiinia (32 Mg/kg, iv) bradykardisen vertailuvasteen muodostamiseksi. Kun sydåmen lyontimåårå oli palannut perus-tasolle, rotille annettiin koeyhdistettå (iv), jota seurasi 5 minuutin jålkeen toinen suurinjektio 2-metyyli-5-hydroksi-tryptamiinia (32 μg/kg, iv).

Koetulokset:

Yhdiste EDr0 (μα/kg) 1 5,9 2 1,8 3 0,9 4 1,1 (B) Cispaltin-aiheuttaman oksennuksen inhibointi Koemenetelmå:

Painoltaan 10 kg naarapuolisille beaglekoirille annettiin koeyhdistettå tai suolaliuosta suonensisåisesti kahdesti 10 minuuttia ennen ja 90 minuuttia jålkeen Cisplatin-annoksen (3,2 mg/kg, iv).

19 922G0

Cisplatin liuotettiin 0,9 %:een låmpimåån suolaliuokseen niin, ettå loppupitoisuus oli 3 mg/kg ja kåytettiin vålitto-måsti. Beagle-koirien oksentelua tarkkailtiin 5 tunnin aikana Cisplatin-annoksen jålkeen.

Koetulokset:

Yhdiste EDr-0 (ua/kcr) 3 1,1

Terapeuttisiin tai ennakkoehkåiseviin annostuksiin esillå olevan keksinnon yhdisteet (I) kåytetåån tavanomaisten far-maseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisåltåvåt mainittua yhdistettå aktiivisena aineksena seoksena farmaseuttisesti hyvåksyttåvånå kantajan, kuten orgaanisen tai epåorgaanisen kiinteån aineen tai neste-eksipientin kanssa, joka on sopiva oraalista, parenteraalista ja ulkoista annostusta vårten. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteåssa muodossa, kuten tabletin, rakeen, jauheen, kapselin tai nesteen muodossa, kuten siirapin, emulsion, juoman ja vastaavan muodossa.

Mikåli tarpeen, voidaan yllå oleviin valmisteisiin lisåtå lisåaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti kåytettyjå lisåaineita, kuten laktoosia, sitruuna-happoa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstearaattia, terra-albaa, sukroosia, maissitårkkelystå, talkki, gelatiinia, agaria, pektiinia, maapåhkinåoljyå, oliivioljyå, kaakavoita, etyleeniglykolia ja vastaavia.

Yhdisteen (I) annostus voi vaihdella ja myos riippua potilaan iåstå, kunnosta, sairauksien laadusta ja tilasta ja kåytettå-våstå yhdisteestå (I). Yleenså potilaalle voidaan antaa påivå-annoksena vålillå 0,01 mg ja noin 500 mg tai myos enemmån. Sairauksien hoitoon voidaan keksinnon mukaista yhdistettå (I) kåyttåå keskimååråannoksena 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg.

20 92200

Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu esillå olevan keksinnon valaisemiseksi. Valmistusesimerkit kuvaavat låhtoaineiden valmistusta ja esimerkit lopputuotteiden valmis-tusta.

Valmistusesimerkki l

Suspensioon, jossa oli p-kloorifenyylihydratsiinihydrokloridia (8,52 g) tolueenissa (100 ml) lisåttiin 2-metyylisykloheksaa-ni-1,3-dionia (5,0 g) ja 40 % rikkihappoa (40 ml), ja seosta sekoitettiin låmpotilassa 80 - 85°C 4 tuntia. Jååhdytyksen jalkeen, orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin tolueenilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, vedellå ja suolaliuok-sella. Kuivauksen jalkeen natriumsulfaatilla, orgaaninen kerros haihdutettiin. Jåånnos uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (4,63 g).

Sp.: 102 - 103°C

IR (Nujol): 1690, 1675, 1625 cm'1 NMR (CDCI3, δ: 2,08 (2H, quint, J=6Hz), 2,12 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,5Hz, J=2Hz), 7,35 (1H, d, J=22Hz), 8,32 (1H, d, J=8,5Hz)

Valmistusesimerkki 2 8,9-Dihydro-2,10-dimetyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmis-tettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkki 1.

Sp.: 106 - 107°C

IR (Nujol): 1705, 1675, 1620 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,06 (2H, quint, J=6Hz), 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 7,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,20 (1H, d, J=8,5Hz) 11 92200 21

Valmistusesimerkki 3

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,21 g) tetrahyd-rofuraanissa (15 m 1) -70°C:ssa typpikehåsså lisåttiin 1,64 M n-butyylilitiumia heksaanissa (7,3 ml). 20 minuutin sekoitta-misen jålkeen samassa låmpotilassa, seosta kåsiteltiin seok-sella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,99 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 5 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa -70°C 30 minuuttia ja N,N-di-metyyli-metyleeniammoniumjodidia (2,41 g) lisåttiin yhtenå annoksena. Reaktiolåmpotilan annettiin våhitellen nousta -40°C:een 1 tunnin ja 20 minuutin ajan sisållå. Reaktioseos laimennettiin vedellå ja uutettiin metyleenikloridilla kolmes-ti. Orgaaninen kerros pestiin vedellå kahdesti ja suolaliuok-sella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haih-dutettiin tyhjosså. Saatu oljy puhdistettiin silikageelipyl-våskromatografialla (1 - 5 % metanoli-metyleenikloridi).

Ensiksi eluoitu jae sisålsi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-mety-leenipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,16 g) oljynå.

IR (Nujol): 1680, 1615, 1185 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,13 (3H, s), 2,60 - 3,10 (4H, m), 5,60 (IH, s), 6,36 (IH, s), 7,30 (3H, s), 8,43 (IH, m)

Toinen eluoitu jae sisålsi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-(dimetyy- li-aminometyyli)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,15 g).

Sp. 70 - 76°C

IR (Nujol): 1685, 1615 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,70 - 2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,70 - 3,10 (5H, m), 7,30 (3H, m), 8,40 (IH, m)

Valmistusesimerkki 4

Liuokseen, jossa oli 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (1,10 g) ja trietyyliamiinia (1,67 ml) asetonitriilisså (15 ml) huoneen låmpotilassa lisåttiin dimetyylisulfamoyyli- 92200 22 kloridia (1,18 ml) . Liuos sekoitettiin 45°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos laimennettiin jååhdytetyllå vedellå ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesium-sulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos puhdistettiin silikageelipylvåskromatografisesti (2 % metanoli-metyleeniklo-ridi), jolloin saatiin kiteitå (1,57 g). Uudelleenkiteytys tolueeni-heksaanista antoi 4-formyyli-N,N-dimetyyli-8-metyyli-lH-imidatsoli-l-sulfoniamidia (1,16 g).

Sp.: 100 - 108°C

IR (Nujol): 1690, 1560, 1190, 1165 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,73 (3H, s), 2,98 (6H, s), 7,91 (1H, s), 10,03 (1H, s)

Valmistusesimerkki 5

Suspensioon, jossa oli 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (20 g) N,N-dimetyyliformamidia (100 ml), lisåttiin trietyy-liamiinia (20,5 g) ja p-tolueenisulfonyylikloridia (38 g).

Seosta sekoitettiin jåillå jååhdyttåen kaksi tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellå (600 ml) ja erottunut orgaaninen kerros suodatettiin. Saatu jåånnos suspendoitiin metanolissa (100 ml). Sekoituksen jålkeen ympåroivåsså låmpotilassa kaksi tuntia, seos jååhdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 5-metyyli-l-tosyyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydiå (40,3 g).

NMR (CDCI3, δ): 2,47 (3H, s), 2,61 (3H, s), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 8,14 (1H, s), 9,94 (1H, s) MS (m/e): 264 (M+)

Esimerkki 1 (a) Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,89 g) tetra-hydrofuraanissa (30 ml) -70°C:ssa typpikehåsså, lisåttiin 1,64 M n-butyylilitiumia heksaanissa (11,5 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 20 minuuttia, seosta kåsiteltiin 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (3,39 g) 92200 23 tetrahydrofuraaniliuoksella (39 ml) 15 minuuttia. Seosta se-koitettiin låmpotilassa -70°C 30 minuuttia, ja 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydin (6,0 g) seosta tetra-hydrofuraanissa (75 ml) lisåttiin tipoittain 20 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -70°C vielå 55 minuuttia, se laimennettiin vedellå ja uutettiin metylee-nikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellå kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatil-la, ja haihdutettiin tyhjåsså, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]- 10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia. Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos.

(b) Saatu oljy sisålsi kaksi tuotetta, joilla oli låheiset Rf-arvot (0,5 ja 0,4) TLC:llå (2 % metanoli-kloroformi). Ero-tus silikageelipylvåskromatografialla (0,8 % metanoli-mety-leenikloridi) antoi kaksi jaetta. Ensimmåinen eluoitu jae, joka oli kahden tuotteen seos, kiteytettiin kloroformi-etyyli-asetaattiheksaanista, jolloin saatiin isomeeri, jonka ylempi Rf-arvo oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (3,8 g), jota kutsuttiin isomeeriksi A.

Sp.: 153 - 169°C

IR (Nujol): 1680, 1620, 1230 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,40 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,00 (2H, m), 2,60 - 3,20 (3H, m), 5,00 - 5,30 (2H, m), 6,70 - 7,50 (19H, m), 8,27 (IH, m)

Toinen eluoitu jae ja ensimmåinen eluoidun jakeen suodos yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin etu-pååsså toista isomeeria, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)-(5-metyyli-l-trityyli-IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyyli-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)onin (1,9 g) alempi Rf-arvo amorfisena jauheena, jota kutsuttiin isomeeriksi B.

92200 24 NMR (DMSO-dg, δ): 1,43 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,10 (2H, m), 2,50 - 3,30 (3H, m), 5,10 (IH, d, J=6Hz), 5,33 (IH, m), 6,90 - 7,50 (19H, m), 8,27 (IH, m)

Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7[(hydroksi)(5-metyyli-1-trityy- li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin isomeeri A:ta (0,9 g) etikkahappo-vedesså (3,5:1, 45 ml) sekoitettiin 55°C 2,5 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos jaettiin veteen ja metyleenikloridiin ja neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, jolloin saatiin sakka. Sakka otettiin talteen, jota seurasi pesu vedellå ja metyleenikloridilla, ja saatiin kiteitå (0,363 g), joita kåsiteltiin maleiinihapolla (0,136 g) kuumassa metano-lissa (20 ml). Saatu linos haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin oljy,joka kiteytettiin metanoli-eetteristå, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-IH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onimaleaatin isomeeria A (0,45 g).

Sp.: 189 - 190°C

IR (Nujol): 1685, 1635, 1615, 1575 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 - 2,10 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,66 - 3,40 (3H, m), 5,40 (IH, d, J=4,5Hz), 6,00 (2H, s), 7,10 - 7,50 (3H, m), 8,20 (IH, m), 8,73 (IH, s)

Esimerkki 3

Liuosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onin isomeeria B (1 g) etikkahappo-vedesså (4:1, 40 ml) sekoitettiin 45°C 4 tuntia ja sen jålkeen 60°C 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos laimennettiin vedellå, neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetty 92200 25 orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivat-tiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin tyhjos-så. Jåånnoksen puhdistus silikageelipylvåskromatografialla (8 % metanolimetyleenikloridi) antoi oljyn (0,41 g). Oljyn (0,41 g) liuos metanolissa (10 ml) kåsiteltiin maleiinihapolla (0,155 g) ja haihdutettiin. Saatu jåånnos kiteytettiin meta-noli-eetteristå, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onimaleaatin monomeeria B (0,50 g).

Sp.: 155 - 161°C

IR (Nujol): 2500-3200, 1715, 1690, 1650, 1620, 1530 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,10 (3H, s), 1,70 - 2,30 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,70 - 3,30 (3H, m), 5,57 (IH, d, J=3Hz), 6,00 (2H, s), 7,10 - 7,50 (3H, m), 8,27 (IH, m), 8,80 (IH, s), 12,50 - 14,50 (2H, br s)

Esimerkki 4

Etikkahappoanhydridiå (5 ml) lisåttiin liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (4 g, isomeerien A ja B seos) pyridiinisså (50 ml). Sekoituksen jålkeen huoneen låmpotilassa 20 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjosså. Saadun oljyn silikageelikromatografointi (1 % meta-noli-metyleenikloridi) antoi 7-[ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityy- li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onin (4,30 g) amorfisena jauheena.

IR (Nujol): 1730, 1685, 1625, 1235 cm'1

Esimerkki 5

Liuokseen, jossa oli 7-[(asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (4,30 g) tolueenissa (60 ml) huoneen låmpotilassa lisåttiin 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia (5 ml). Sekoituksen jålkeen 55°C:ssa 6 tuntia, liuos laimennettiin 92200 26 jååhdytetyllå vedellå. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellå kolme kertaa ja suolaliuoksella, kuivattiin vedetto-mållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Saadun oljyn puhdistus silikageelipylvåskromatografialla (0,5 % metanoli -metyleenikloridi) antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-me-tyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (3,60 g) amorfisena jauheena.

IR (Nujol): 1675, 1625, 1610, 1140 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,60 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,60 (2H, m), 6,90 - 7,70 (20H, m), 8,40 (IH, m)

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (2,0 g) ja 10 % palladiumia hiilellå (0,4 g) N,N-dimetyyliformamidi-etanolissa (6:1, 49 ml) hydrattiin atmos-fååripaineessa 6 tuntia. Katalyytin suodatuksen jålkeen, suo-dos haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia oljynå, jota kåytettiin seuraa-vaan reaktioon puhdistamattomana.

Esimerkki 7 (a) Seosta, jossa oli raakaa 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia etikkahapossa (50 ml) ja vedesså (15 ml) sekoitettiin 45°C:ssa 2 tuntia ja sen jålkeen 65°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos laimennettiin vedellå, neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageelipylvåskromatografialla (10 % metanoli-metyleenikloridi) antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5- 92200 27 metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,0 g) kiteinå.

Sp.: 226 - 22 9°C

IR (Nujol): 1690, 1615, 1325 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 - 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,50 - 3,40 (5H, m), 7,17 - 7,60 (3H, m), 7,37 (IH, s), 8,33 (IH, m), 11,60 (IH, s) (b) Yllå saadut kiteet kåsiteltiin maleiinihapolla (0,396 g) metanolissa (30 ml). Liuottimen haihdutuksen jålkeen, saatu jåånnos kiteytettiin metanoli-eetteristå, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onimaleaattia (1,06 g).

Sp.: 176 - 178°C

IR (Nujol): 2200-2600, 1690, 1640, 1620, 1555 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,66 - 2,20 (2H, m), 2,13 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,60 - 3,40 (5H, m), 6,00 (2H, s), 7,10 - 7,60 (3H, m), 8,27 (IH, m), 8,77 (IH, s), 11,00 - 14,00 (2H, m)

Esimerkki 8

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-tri-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H) -onia (0,9 g) etikkahappo-vedesså (4:1, 50 ml), sekoitettiin 60°C:ssa 2,5 tuntia.

Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos laimennettiin nat-riumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageelipylvåskromatografi-alla (2 % metanoli-kloroformi), jota seurasi uudelleenkiteytys metanoli-kloroformi-heksaanista, antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,41 g).

Sp. 252 - 255°C

92200 28 IR (Nujol): 1665, 1625, 1595, 1555, 1140 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 7,10 - 7,60 (3H, m), 7,63 (IH, s), 7,70 (IH, s), 8,40 (IH, m)

Esimerkki 9 (a) 8,9-Dihydro-7-[(hydroksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 1-(a).

IR (Nujol): 1705, 1610, 1230 cm'1

Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos ja kåytettiin seuraa-vassa reaktiossa ilman erotusta.

(b) Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (1,65 g) etikkahapon ja veden seoksessa (4:1, 90 ml) sekoitettiin 60°C:ssa 4 tuntia. Liuottimen haih-dutuksen jålkeen, jåånnos laimennettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivat-tiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyh-josså. Kiteinen jåånnos suspendoitiin metanolin ja kloroformin seokseen ja suodatettiin, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi) (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido [1, 2-a] indol-6 (7H) -onin isomeeri, jolla oli ylempi Rf-arvo silikageeliohutlevykromatografiassa (TLC) (6 % metanoli-kloro-formi) (0,27 g), jota kutsuttiin isomeeriksi A. Suodos haihdutettiin ja puhdistettiin silikageelipylvåskromatografisesti (6 % metanoli-metyleenikloridi). Ensiksi eluoidut jakeet sisåltåvåt isomeeria A ja jåljempånå eluoidut jakeet sisåltå-våt 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin toista isomeeria, jolla oli alempi Rf-arvo TLC:ssa, jota isomeeria kutsuttiin isomeeriksi B.

92200 29

Yhdistetyt isomeerit A uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 326 mg tuotetta.

Sp.: 190 - 192°C

IR (Nujol): 3430, 1690, 1660, 1620 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 0,89 (3H, t, J=9Hz) 1,57 (2H, m), 2,17 (5H, br s), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,60 -3,00 (2H, m), 3,20 (1H, m), 4,80 - 5,80 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,50 (1H, m), 8,30 (1H, m), 11,68 (1H, s)

Isomeeri B uudelleenkiteytettiin metanoli-kloroformi-heksaa-nista, jolloin saatiin 302 mg tuotetta.

Sp.: 220 - 223°C

IR (Nujol): 3230, 1660, 1615, 1590 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t, J=7,2Hz) 1,58 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=7,2Hz), 2,60 - 3,20 (2H, m), 3,33 (1H, m) , 5,25 (1H, br s) , 5,57 (1H, br s) , 7,25 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, m), 8,36 (1H, m), 11,70 (1H, s)

Esimerkki 10 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyy-li]-8,9-dihydro-10-propyylipyrido[1,2-a] indol-6(7H)-oni val-mistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissa 4 amorfisena jauheena.

IR (Nujol): 1725, 1695, 1610 cm"1 Esimerkki 11 8,9-Dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-me-tyleeni]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 5 amorfisena jauheena.

IR (Nujol): 1675, 1615 cm'1 30 92200

Esimerkki 12 8.9- Dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 6.

Esimerkki 13

8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli) -metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin suspensio (2,0 g) me-tanolissa (60 ml) kåsiteltiin kloorivedyllå etanolissa ja laimennettiin sen jålkeen kuumalla vesi-etanoliliuoksella (vesi:etanoli, 1:4), jolloin saatiin kirkas liuos. Liukenemat-toman aineksen suodatuksen jålkeen suodos haihdutettiin alen-netussa paineessa noin 40 ml:aan ja annettiin seistå huoneen lampotilassa yon yli. Suodatus, jota seurasi pesu etanolilla, antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridin (2,10 g) kiteinå. Sp.: > 250°C

IR (Nujol): 1695, 1635, 1520 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,66 - 2,10 (2H, m) , 2,13 (3H, s) , 2,23 (3H, s), 2,60 - 3,40 (5H, m), 7,27 (2H, m), 7,43 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,90 (1H, s)

Esimerkki 14

8.9- Dihydro-7- [ (5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridi valmistet-tiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 7-(a), ja sitten esimerkisså 3. Sp.: 193 - 199°C

IR (Nujol): 3350, 1690, 1660, 1640, 1615 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t, J=7,3Hz), 1,68 (2H, m), 1,70 - 2,20 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=7,3Hz), 2,65 - 3,50 (5H, m), 7,26 (2H, m), 7,52 (1H, s), 8,33 (1H, m), 8,96 (1H, s), 14,45 (2H, br s) 31 92200

Esimerkki 15 8.9- Dihydro-7-[(hydroksi)(l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (isomeerien A ja B seos) valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissa 1-(a).

IR (Nujol): 1710, 1685, 1660 cm'1 NMR (CDC13, δ): 5,53 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=7Hz), 5,20 (1H, m), 4,66 (1H, d, J=4Hz)

Esimerkki 16 7-[(Asetoksi)(1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissa 4.

IR (Nujol): 1735, 1680 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,95 (3H, s), 2,14 (3H, s)

Esimerkki 17 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissa 5.

Sp.: 179 - 181°C

IR (Nujol): 1670, 1620, 1610 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 8,35 (1H, dd, J=3Hz), 7,7 - 6,9 (21H, m) 3,44 (2H, br t, J=6Hz), 2,97 (2H, br t, J=6Hz), 2,16 (3H, s)

Esimerkki 18 8.9- Dihydro-10~metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissa 6, jota kåytettiin seuraavassa reak-tiossa ilman puhdistusta.

Esimerkki 19 32 92200

Etikkahapon (50 ml) ja veden (15 ml) seokseen lisåttiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyy-li]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (4,93 g), ja sekoitettiin 60°C:ssa 2 tuntia. Jååhdytyksen jålkeen sakat erotettiin suodattamalla. Suodokset neutraloitiin 8N-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin. Jåånnos kiteytettiin di-isopropyylieetteri-etyyliasetaatista (5:1, v/v), jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,84 g).

Sp.: 156 - 157°C IR (Nujol): 1685 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 8,34 (1H, dt, J=6Hz, J=3Hz, J=3Hz) , 7,76 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7,4 - 7,2 (2H, m), 6,94 (1H, s), 3,25 (1H, dd, J=7Hz, J=2Hz), 3,2 - 3,0 (2H, m), 2,9 - 2,7 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,2 - 2,0 (1H, m), 1,8 - 1,6 (1H, m) MS (m/e): 279 (M+)

Esimerkki 20 (+)-Di-p-toluoyyli-D-viinihappoa (4,68 g) ja 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (3,55 g) liuotettiin kuumaan meta-noliin (200 ml). Liuottimen (100 ml) haihduttamisen jålkeen, liuos laimennettiin etanolilla (200 ml) ja annettiin seistå 5°C:ssa 3 påivåå. Muodostuneet sakat otettiin talteen ja pestiin metanolilla. Sakkojen uudelleenkiteytys metanolista (200 ml) 5°C:ssa antoi kiteitå, jotka neutraloitiin natrium-bikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla.

Kloroformikerros pestiin vedellå, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Saadut kiteet puhdistettiin silikageelipylvåskromatografisesti (10 % meta- 92200 33 noli-kloroformi) ja uudelleenkiteytettiin metanoli-kloroformi-heksaanista. Suodatuksen jålkeen suodos haihdutettiin tyhjos-så, jolloin saatiin (-)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-oni (0,4 g), jonka [a] D25 = -56° (C = 1,0, 10 % metanoli-klorofor-mi) kiteinå. Osa kiteistå (200 mg) kåsiteltiin kloorivetyha-polla metanolissa ja uudelleenkiteytettiin metanoli-eetteris-tå, jolloin saatiin (-)-8,9-dihydro-10-metyyli-7[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridi (0,2 g).

Sp.: > 250°C

Esimerkki 21 (+)-8,9-Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridi valmistet-tiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 20 lukuunottamatta sitå, ettå (-)-di-p-toluoyyli-D-viinihappoa kåytettiin (+)-di-p-toluoyyli-D-viinihapon asemesta.

Hydrokloridi: Sp. > 250°C

Vapaa emås: [a]D25 = +60° (C = 1, 10 % metanoli-kloroformi)

Esimerkki 22

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (658 mg) tetrahyd-rofuraanissa (8 ml) -70°C:ssa typpikehåsså lisåttiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (3,96 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 20 minuuttia seosta kåsiteltiin 8,9-di-hydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin liuoksella (1,21 g) tetra-hydrofuraanissa (12 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa -70°C 30 minuuttia, ja seosta, jossa oli 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (2,29 g) tetrahydro-furaanissa (20 ml) lisåttiin tipoittain 20 minuutin aikana.

Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -70°C vielå 60 minuuttia ja ympåroivåsså låmpotilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellå ja neutraloitiin oksaalihapon vesiliuoksella. Erottu-nut orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 34 92200 vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (2,21 g) amorfisena jauheena. Tuote oli kahden diastereoiso-meerin seos.

Sp.: 85 - 90°C

IR (Nujol): 1690, 1590 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,46 (3H, s), 1,6 - 2,4 (2H, m) 2,8 - 3,5 (3H, m), 4,8 - 5,2 (IH, m), 6,29 (IH, s), 7,0 - 7,4 (18H, m), 8,3 - 8,5 (IH, m)

Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-tri-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,1 g) etikkahappo-vesiseoksessa (3.1, 48 ml) sekoitet-tiin 65°C 90 minuuttia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen jåån-nos laimennettiin vedellå, neutraloitiin natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksella, ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulf aatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Saatu amorfinen jauhe sisålsi kaksi tuotetta, joilla oli låheiset Rf-arvot (0,3 ja 0,4 vastaavasti) TLC:sså (20 % metanoli-kloroformi). Erotus silikageelipylvåskromatografialla (10 % metanoli-kloroformi) antoi kaksi jaetta. Saatu jåånnos ensimmåisestå eluoi-dusta jakeesta liuotettiin etyyliasetaattiin ja kåsiteltiin kloorivedyllå eetterisså, jolloin saatiin isomeeri, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-IH-imidatsol-4-yyli)metyyli] pyrido [1 , 2 -a] indol -6 (7H) -onihydrokloridin (86,1 mg) ylempi Rf-arvo, jota kutsuttiin isomeeri A:ksi.

Sp.: 180 - 183°C (haj.) IR (Nujol): 3300, 1680, 1595 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 2,0 (IH, m), 2,32 (3H, s), 3,6 (5H, m), 5,48 (IH, br s), 6,43 (IH, s), 7,1 - 7,6 (3H, m), 8,2 - 8,3 (IH, m), 8,94 (IH, s), 14,3 (IH, s)

II

MS (m/e): 295 (M+) 92200 35

Toinen eluoitu jae haihdutettiin tyhjosså, jota seurasi uudel-leenkiteytys etyyliasetaatista, jolloin saatiin toinen isomee-ri, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (45 mg) alempi Rf-arvo, ja jota kutsuttiin isomeeri B:ksi.

Sp.: 186 - 188°C (haj.) IR (Nujol): 3400, 1655, 1590 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,8 - 2,2 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,7 - 3,3 (3H, m), 5,30 (IH, br s), 5,58 (IH, s), 6,41 (IH, s) 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,43 (IH, s), 8,3 - 8,4 (IH, m) MS (m/e): 295 (M+)

Esimerkki 24

Etikkahappoanhydridiå (1,26 g) lisåttiin liuoksen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,34 g, isomee-rien A ja B seos) pyridiinisså (20 ml). Sekoituksen jålkeen 60°C:ssa 2 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjosså. Saatu jåånnos laimennettiin kloroformilla ja neutraloitiin natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella. Erottunut orgaaninen kerros kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjdsså, jolloin saatiin 7-[ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia oljynå, jota kåytettiin seuraavassa reaktiossa ilman puhdis-tusta.

Esimerkki 25

Liuokseen, jossa oli 7- [ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia tolueenissa (30 ml) huoneen låmpotilassa lisåttiin 1,8-diatsabisyklo]5.4.0]undek-7-eenia (762 mg). Sekoituksen jålkeen 55°C:ssa 2 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos laimennettiin kloroformilla, pestiin vedellå, ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksen 92200 36 jålkeen, saatu jåånnos puhdistettiin silikageelipylvåskromato-grafialla (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 8,9-dihydro- 7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,3 g).

Sp.: 214 - 217°C

IR (Nujol): 1675, 1620, 1570 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,61 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,87Hz), 3,60 (2H, t, J=6,87Hz), 6,47 (IH, s), 7,0 - 7,7 (2OH, m), 8,3 - 8,5 (IH, m)

Esimerkki 26 8,9-Dihydro-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia valmistettiin 8,9-dihydro- 7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onista vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 36 .

Sp. : 262 - 264°C (haj. ) IR (Nujol): 1695, 1640, 1595 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,7 - 2,1 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,8 - 3,4 (5H, m), 6,45 (IH, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 8,2 - 8,4 (IH, m), 8,98 (IH, s) MS (m/e): 279 (M+)

Esimerkki 27

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiini (557 mg) tetrahydro-furaanissa (15 ml) -70°C typen alla, lisåttiin 1,64 M butyyli-litiumia heksaanissa (3,35 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 20 minuuttia, seosta kåsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (995 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa -70°C 30 minuuttia, ja liuosta, jossa oli l-trityyli-lH-imidatsoli-2-karbaldehydia (1,69 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisåttiin tipoittain 10 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -70°C vielå 70 minuuttia, se laimennettiin jååhdytetyllå vedellå, neutra- 37 92200 loitiin oksaalihapon vesiliuoksellaan, ja uutettiin klorofor-milla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageelipylvåskromatografialla (20 % etyyliasetaatti-kloroformi) antoi 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)-(l-trityyli-lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,85 g).

Sp.: 209 - 210°C (haj.) IR (Nujol): 3300, 1660, 1615 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,1 - 1,2 (1H, tn) , 1,9 - 2,2 (1H, m) 2,08 (3H, s), 2,4 - 2,7 (2H, m), 3,2 - 3,4 (1H, m), 4,5 - 4,7 (2H, m), 6,9 - 7,3 (20H, m), 8,2 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 519 (M+)

Esimerkki 28

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(1-trityyli-lH-imi-datsol-2-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (376 mg) etikkahapossa (15 ml) ja vedesså (5 ml) sekoitettiin 60°C 2,5 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos lai-mennettiin vedellå, neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella, ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageelipylvåskromatografialla (15 % metanoliklo-roformi), jota seurasi uudelleenkiteytys metanolista, antoi 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(lH-imidatsol-2-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido [1,2-a]indol-6(7H)-onia (148 mg).

Sp.: 199 - 200°C

IR (Nujol): 3400, 1668, 1620 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s) 2,7 - 2,9 (1H, s), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,61 (2H, br s), 5,24 (1H, d, J=6,07Hz) , 6,99 (1H, s) , 7,00 (IH, S), 7,2 - 7,5 (3H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 295 (M+)

Esimerkki 29 38 92200 7-[(Asetoksi)(l-trityyli-lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 4, jota kåytettiin seu-raavassa reaktiossa ilraan puhdistusta.

Esimerkki 30 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-2-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 5.

Sp.: 222 - 224°C (haj.) IR (Nujol): 1670, 1620, 1600 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,13 (3H, s), 2,7 - 3,1 (2H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 6,8 - 7,5 (21H, m), 8,11 <1H, dd, 2,93Ha, 6,81Hz)

Esimerkki 31 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-2-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (950 mg), ammoniumfor-miaatin (573 mg) ja 10 %:n palladiumia hiilellå (285 mg) etikkahapossa (19 ml) seosta sekoitettiin 110°C tunnin. Kata-lyytin suodatuksen jålkeen, suodos haihdutettiin tyhjosså.

Jåånnos laimennettiin kloroformilla. Kloroformiliuos pestiin IN kloorivetyhapolla (5 ml x 2), jolloin saatiin sakka, joka otettiin talteen, pestiin vedellå ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(1H-imidatsol-2-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia (445,6 mg).

Sp.: > 270°C

IR (Nujol): 2660, 1665, 1630 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,8 - 3,8 (6H), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,61 (2H, s), 8,2 - 8,3 (1H, m), 14,6 (1H, br s) MS (m/s): 279 (M+)

Esimerkki 32 39 92200 7-[(l-Bentsyyli-lH-2,5-dimetyyli-imidatsol-4-yyli)(hydroksi)-metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 27.

Sp.: 121 - 124°C

IR (Nujol): 3400, 1670, 1620 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,4 - 1,6 (2H, m), 1,7 - 2,0 (2H, m) , 2.06 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2.7 - 2,9 (1H, m), 5,0 - 5,9 (3H, m), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,5 (6H, m), 8.3 - 8,5 (1H, m)

Esimerkki 33

Seosta, jossa oli 7-[(l-bentsyyli-lH-2,5-dimetyyli-imidatsol- 4-yyli) (hydroksi)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido [1,2-a]-indol-6(7H)-onia (1,70 g), ammoniumformiaattia (7,78 g) ja 10 % palladiumia hiilellå (0,5 g) etikkahapossa (30 ml) sekoi-tettiin 120°C 4 tuntia. Katalyytin suodatuksen jålkeen, suodos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos laimennettiin kloroformilla, pestiin 10 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haih-dutuksen jålkeen tyhjosså, jåånnokselle suoritettiin pylvås-kromatografointi silikageelillå (10 % metanoli-kloroformi).

Tuotetta sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos kiteytettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2,5-dimetyyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)onia (0,36 g).

Sp.: 219 - 221°C

IR (Nujol): 1690, 1620, 1545 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,6 - 1,85 (1H, m), 1,9 - 2,1 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,5 - 2,8 (2H, m) , 2,9 - 3,2 (3H, m) , 7,2 - 7,3 (2H, m) , 7.4 - 7,5 (1H, m), 8,3 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+)

Esimerkki 34 40 92200 (a) Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,01 g) tetra-hydrofuraanissa (15 ml) -70°C typen alia lisåttiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (6,1 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 20 minuuttia, seosta kåsiteltiin liuok-sella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-onia (1,99 g) tetrahydrofuraanissa (75 ml) 20 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa -70°C 30 minuuttia, ja seosta, jossa oli 2-metyyli-3-pyridiinikarbalehydiå (1,21 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisåttiin tipoittain 20 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -70°C vielå 60 minuuttia ja ympåroivåsså låmpotilassa 60 minuuttia, se laimennettiin vedellå ja såådettiin pH:ksi 9 oksaalihapolla. Erottunut orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivat-tiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-pyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni .

Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos.

(b) Saatu oljy sisålsi kaksi tuotetta, joilla oli låheiset Rf-arvot (0,3 ja 0,4) TLC:sså (20 % etyyliasetaatti-kloro-formi). Erotus silikageelipylvåskromatografialla (20 % etyyli-asetaattikloroformi) antoi kaksi jaetta. Saatu kiinteå aine ensimmåisestå eluoidusta jakeesta kåsiteltiin kloorivedyllå etyyliasetaatti-kloroformi-eetteri-seoksessa, jolloin saatiin isomeeri, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyylipyri-din-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihyd-rokloridin (0,45 g) ylempi Rf-arvo, ja jota kutsuttiin isomee-riksi A.

Sp.: 232 - 233°C (haj.) IR (Nujol): 3260, 2500, 1690, 1610 cm-1 92200 41 NMR (DMSO-dg, δ): 2,15 (3H, s), 2,23 (2H, t, J=5,51Hz), 2,85 (3H, s), 2,7 - 3,0 (IH, m), 3,1 - 3,4 (2H, m), 5,30 (IH, d, J=2,18Hz), 7,1 - 7,5 (3H, m), 7,94 (IH, dd, J=5,7Hz, 6,99Hz), 8,1 - 8,3 (IH, m), 8,6 - 8,8 (2H, m) MS (m/e): 320 (M+)

Toinen euloitu jae haihdutettiin tyhjosså, ja kåsiteltiin samalla tavalla kuin ylemmån Rf-arvon mukainen isomeeri, jolloin saatiin alemman Rf-arvon mukainen 8,9-dihydro-7-[(hyd-roksi) (2-metyylipyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido [1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridin (74,3 mg) isomeeri, jota kut-suttiin isomeeriksi B.

Sp.: 213 - 214°C (haj.) IR (Nujol): 3200, 2500, 1690, 1615 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,6 - 1,8 (2H, m), 1,9 - 2,0 (IH, m), 2,15 (3H, s), 2,6 - 2,95 (IH, m), 2,80 (3H, m), 3,0 - 3,3 (2H, m), 5,83 (IH, s), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,95 (IH, dd, J=5,44Hz, 7,42Hz), 8,3 - 8,4 (IH, m), 8,57 (IH, d, J=7,42Hz), 8,71 (IH, d, J=5,45Hz) MS (m/e): 320 (M+)

Esimerkki 35

Etikkahappoanhydridiå (2,24 g) lisåttiin liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyylipyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,35 g, isomeerin A ja B seos) pyridiinisså (20 ml). Sekoituksen jålkeen 60°C:ssa 2 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos laimennettiin kloroformilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettomål-lå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (1,27 g) liuotettiin tolueenissa (30 ml). Liuos sekoitettiin 60°C:ssa 2 tuntia ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos kiteytettiin etyyliasetaatis-ta, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyylipyri-din-3-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (0,92 g).

42 92200

Sp.: 182 - 183°C

IR (Nujol): 1675, 1630, 1610 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,17 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,6 - 3,0 (4H, m), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,4 - 7,6 (IH, m), 7,70 (IH, d, J=7,4Hz), 7,88 (IH, s), 8,3-8,6 (2H, m) MS (m/e): 302 (M+)

Esimerkki 36

Seos, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyylipyridin-3-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-aJindol-6(7H)-onia (820 mg), ammo-niumformaattia (854 mg) ja 10 % palladiumia hiilellå (0,3 g) etikkahapossa (30 ml) sekoitettiin 110°C:ssa tunnin. Katalyy-tin suodatuksen jålkeen, suodos haihdutettiin tyhjosså. Jåån-nos laimennettiin 5 %:lla metanolilla kloroformissa, pestiin 5 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuok-sella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageelipylvåskro-matografialla (5 % metanoli-kloroformi) antoi 0,7 g kiteitå, jotka liuotettiin kloroformin ja etyyliasetaatin seokseen ja kåsiteltiin kloorivedyllå eetterisså, jolloin saatiin 8,9-di-hydro-10-metyy1i -7- [ (2-metyylipyridin-3 -yyli) metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia (0,43 g).

Sp. : 237 - 239°C (haj.) IR (Nujol): 1690, 1615, 1545 cm"1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,9 - 3,7 (5H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,6 (IH, m), 7,87 (IH, dd, J=5,80, 6,67Hz), 8,2 - 8,4 (IH, m), 8,46 (IH, d, J=6,67Hz), 8,68 (IH, dd, J=l,33, 6,67Hz) MS (m/e): 304 (M+)

Esimerkki 37 43 92200 8.9- Dihydro-7-[(hydroksi)(pyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyyli-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla taval-la kuin esimerkisså 27.

Sp.: 83 - 86°C

IR (Nujol): 1685, 1615 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,6 - 2,1 (2H, m), 2,14 (3H, d, J=l,24Hz), 2,5 - 3,1 (3H, m), 3,76 (1/2H, br s), 5,10 (1/2H, d, J=8,7Hz), 5,44 (1/2H, s), 5,80 (1/2H, s), 7,2 - 7,4 (4H, m), 7,7 - 7,9 (1H, m), 8,4 - 8,7 (3H, m)

Esimerkki 38 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(pyridin-3-yyli)metyleeni]pyrido- [1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 35.

Sp.: 102 - 103°C

IR (Nujol): 1670, 1630, 1615 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2,20 (3H, s), 2,9 - 3,1 (4H, m), 7,2 - 7,5 (4H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,4 - 8,6 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J=l,60, 4,83Hz), 8,69 (1H, d, J=2,2Hz) MS (m/e): 288 (M+)

Esimerkki 39

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(pyridin-3-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (520 mg), ammoniumfor-maatti (568 mg) ja 10 % palladiumia hiilellå (200 mg) etikka-hapossa (20 ml) sekoitettiin 110°C:ssa 2 tuntia. Katalyytin suodatuksen jålkeen, suodos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos laimennettiin 10 %:lla metanoli-kloroformiliuoksella. Liuos pestiin 5 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, 92200 44 ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageeli-kromatografisesti (5 % metanoli-kloroformi), jota seurasi uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-eetteristå, antoi 8,9-dihyd-ro-10-metyyli-7-[(pyridin-3-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (273 mg).

Sp.: 158 - 160°C

IR (Nujol): 1690, 1675, 1620 cm"1 NMR (CDC13, δ): 0,9 - 2,0 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,4 - 3,6 (5H, m), 7,0 - 7,7 (5H, m), 8,3 - 8,6 (3H, m) MS (m/e) : 290 (M+)

Esimerkki 40

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (557 mg) tetrahyd-rofuraanissa (7,5 ml) -70°C:ssa typen alla lisåttiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (3,35 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 20 minuuttia, seosta kåsiteltiin liuok-sella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (995 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa -70°C 40 minuuttia, 2-metyy-li-l-trityyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (1,76 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisåttiin tipoittain 15 minuutin aikana.

Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -70°C tunnin ja ympå-roivåsså låmpotilassa tunnin, se laimennettiin vedellå ja neutraloitiin oksaalihapon vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella ja kuivat-tiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuk-sen jålkeen tyhjosså, jåånnos pylvåskromatografoitiin silika-geelillå (20 % etyyliasetaatti-kloroformi). Jakeet, jotka sisålsivåt tuotetta yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos kiteytettiin n-heksaani-eetterisså, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (2,06 g).

Sp.: 135 - 136°C

45 92200 IR (Nujol): 1690, 1670, 1620 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,8 - 1,0 (IH, m), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, S), 1,8 - 2,2 (IH, m), 2,7 - 3,4 (3H, m) , 4,9 - 5,1 (IH, m) , 5,5 - 5,6 (IH, m) , 6,66 (1/2H, s), 6,71 (l/2H, s), 7,0 - 7,5 (18H, m), 8,3 - 8,5 (IH, m)

Esimerkki 41 8.9- Dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyy-li]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 28.

Sp.: 210 - 211°C (haj.) IR (Nujol): 3200, 1660, 1630, 1575, 1520 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 2,1 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,6 - 2,8 (IH, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,33 (IH, br s), 5,27 (IH, d, J=4,85Hz), 5,48 (IH, br s), 6,78 (IH, s), 7.2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,5 (IH, m), 8.3 - 8,4 (IH, m) MS (m/e): 309 (M+)

Esimerkki 42

Etikkahappoanhydridiå (1,31 g) lisåttiin liuokseen, jossa oli 8.9- dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,42 g) pyridiinisså (20 ml). Sekoituksen jålkeen huoneen låmpotilassa 6 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos laimennettiin kloroformilla, pestiin 5 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliu-oksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin vedettomållå magne-siumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksen jålkeen tyhjosså, jåånnos pylvåskromatografoitiin silikageelillå (5 % metanoli-kloroformi). Tuotetta sisåltåvåt jakeet haihdutettiin tyhjosså ja kiteytettiin n-heksaani-eetteriså, jolloin saatiin 7-[(ase-toksi)(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,3 g).

o 46 92200

Sp.: 183 - 188°C (haj.) IR (Nujol): 1730, 1685, 1625 era'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,43 (2/2H, s), 1,52 (3/2H, s), 1,86 (3/2H, s), 2,02 (3/2H, s), 2,14 (3H, s), 1.9 - 2,3 (2H, m), 2,7 - 3,2 (2H, m), 3,31 (IH, s), 3,33 (IH, s), 6,4 - 6,6 (IH, m), 6.9 - 7,4 (18H, m), 8,1 - 8,4 (IH, m) MS (m/e): 593 (M+)

Esimerkki 43 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 5.

Sp.: 232 - 233°C (haj.) IR (Nujol): 1680, 1620, 1610 cm”1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,4 - 3,6 (2H, m), 7,0 - 7,6 (20H, m), 8,3 - 8,4 (IH, m) MS (m/e): 533 (M+)

Esimerkki 44 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 31.

Sp. : > 250°C

IR (Nujol): 3260, 1680, 1630 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 1,9 (IH, m), 2,0 - 2,2 (IH, m), 2,14 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,7 - 3,5 (6H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,31 (IH, s), 7,4 - 7,5 (IH, m) , 8,3 - 8,4 (IH, m) , 14,39 (IH, br s), MS (m/e): 293 (M+)

Esimerkki 45 47 92200

Liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(lH-imidatsol-4-yyli) -metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,4 g) N,N-diraetyyliformamidia (14 ml) 5°C:ssa lisåttiin natriumhydridiå (60 % mineraalioljysså) (220 mg). Tunnin sekoituksen jålkeen 5°C:ssa, metyylijodidia (852 mg) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisåttiin tipoittain 5°C:ssa 10 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa 5°C tunnin ja 20°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen haih-dutuksen jålkeen, jåånnos laimennettiin 5 %:lla metanolikloro-formilla. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Saatu jåånnos sisålsi kaksi tuotetta, joilla oli låheiset Rf-arvot (0,5 ja 0,4) TLC:llå (20 % metanoli-kloro-formi). Erotus silikageelipylvåskromatografialla (5 % meta-noli-kloroformi) antoi kaksi jaetta. Ensimmåinen eluoitu jae, joka sisålsi kahden tuotteen seosta, våkevoitiin. Kiteinen jåånnos uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(l-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,4 g).

Sp.: 99 - 100°C

IR (Nujol): 1685, 1675, 1615 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,8 - 2,3 (2H, m), 2,15 (3H, s) , 2,6 - 3,2 (4H, m), 3,33 (1H, dd, J=3,83, 13,7Hz), 3,62 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,2 - 7,5 (4H, m) MS (m/e): 293 (M+)

Toinen eluaatti haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin 8,9-dihydro- 10 -metyyli -7- [(l-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli)-metyyli] -pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,03 g).

Sp.: 117 - 118°C

IR (Nujol): 1688, 1668, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 2,2 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,7 - 2,9 (42, m) , 3,0 - 3,3 (3H, m), 3,33 (3H, s) , 6,72 (IH, S), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,4 (1H, m) , 7,52 (1H, s) , 8,3 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 293 (M+)

Esimerkki 46 48 92200 8.9- Dihydro-7-[(1,5-dimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia ja 8,9-dihydro-7 -[(1,4-dimetyyli-lH-imidatsol-5-yyli)metyyli-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esi-merkisså 45.

8.9- Dihydro-7[(1,5-dimetyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia.

Sp.: 169 - 170°C

IR (Nujol): 1686, 1630, 1570 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,81 - 1,97 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,6 - 2,8 (2H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,36 (1H, q, J=4,23, 14,5Hz), 3,51 (3H, s), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,33 (1H, s), 8,37 - 8,41 (1H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+) 8.9- Dihydro-7-[(1,4-dimetyyli-lH-imidatsol-5-yyli)-metyyli]- 10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni.

Sp.: 193 - 194°C

IR (Nujol): 1688, 1636, 1570 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,7 - 1,83 (1H, m), 2,0 - 2,15 (2H, m), 2,17 (6H, s), 2,6 - 2,8 (3H, m), 3,0 - 3,2 (1H, m), 3,4 - 3,6 (1H, m), 3,60 (3H, s) 7,26 - 7,32 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,38 -7,43 (1H, m), 8,39 - 8,43 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+)

Esimerkki 47

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (263 mg) tetrahyd-rofuraanissa (3 ml) -70°C:ssa typen alia lisåttiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (1,75 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 20 minuuttia, seos kåsiteltiin liuoksel- 49 92200 la, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6-(7H)-onia (1,07 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa -65°C 30 minuuttia ja -25°C:ssa 40 minuuttia ja seosta, jossa oli metyylijodidia (282 mg) tetrahydrofuraanissa (3 ml) lisåttiin tipoittain -65°C:ssa 10 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -65°C:ssa 30 minuuttia ja -20°C:ssa tunnin, se laimennettiin vedellå ja neutraloitiin oksaalihapon vesiliuoksella. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilia ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageeli-pylvåskromatografialla (5 % etyyliasetaatti-kloroformi) antoi 8.9- dihydro-7,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,73 g).

Sp.: 116 - 118°C

IR (Nujol): 1680, 1625, 1580 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,30 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,9 - 2,1 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,3 - 2,5 (1H, m), 2,93 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2,8 - 3,3 (2H, m) 7 - 7,4 (19H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 549 (M+)

Esimerkki 48 8.9- Dihydro-7,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissa 28.

Sp.: 163 - 164°C

IR (Nujol): 1680, 1625, 1585 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,39 (3H, s), 1,9 - 2,1 (3H, m), 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,71 (1H, d, J=14,7Hz), 2,8 - 3,3 (2H, m), 3,27 (1H, d, J=14,7Hz) 7,2 - 7,5 (4H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+)

Esimerkki 49 50 92200

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,44 ml) tetrahyd-rofuraanissa (5 ml) -60°:ssa typen alia lisåttiin 1,64 M bu-tyylilitiumia heksaanissa (6,3 ml). Sekoituksen jålkeen samas-sa lampotilassa 30 minuuttia, seosta kåsiteltiin liuoksella, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (2,0 g) tetrahydrofuraanissa (25 ml) 10 minuuttia. Seosta sekoitettiin lampotilassa -70°C 20 minuuttia, ja seosta, jossa oli 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-3-karbaldehy-dia (3,32 g) tetrahydrofuraanissa (45 ml) lisåttiin tipoittain 30 minuutin ajan. Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -70°C vielå 2 tuntia, se laimennettiin vedellå (70 ml) ja dikloori-metaanilla (70 ml). Neutraloinnin jålkeen kloorivedyllå, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellå kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutet-tiin tyhjosså. Saatu 61jy trituroitiin dikloorimetaanilla ja di-isopropyylieetterillå (1:5, v/v), jolloin saatiin våriton jauhe, joka sisålsi 2-kloori-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-me-tyyli-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipy-rido[1,2-a]indol-6(7H)-onin kahta diastereoisomeeria (2,24 g).

IR (Nujol): 1705, 1615, 1590 cm'1

Esimerkki 50

Seosta, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyy- li-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onin kahta diastereoisomeeria (0,50 g) etikkahappo-vedesså (5:2, 7 ml) sekoitettiin 60°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos jaettiin veden ja kloroformin vålillå ja neutraloitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saatiin sakkoja. Orgaaninen kerros ja sakat yhdistettiin ja kromatografoitiin silikageelillå eluoi-den kloroformi-metanolilla (0 - 10 % v/v), jolloin saatiin kaksi 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin isomeeria (0,037 g).

II

92200 51 isomeeri A: (ylempi Rf TLCrllå, silikageeli, kloroformi- metanoli 9:1 v/v)

Sp.: 193 - 195°C IR (Nujol): 1660, 1630 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,8-2,1 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,6 - 3,2 (3H, m), 5,26 (2H, br s), 7,25 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7,36 (IH, s), 7,52 (IH, d, J=2Hz), 8,24 (IH, d, J=9Hz), 11,70 (IH, br s) MS (m/z): 343 (M+) isomeeri B: (alempi Rf TLC:llå)

Sp.: 185 - 188°C IR (Nujol): 1680, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,6 - 3,3 (3H, m), 5,28 (2H, br s), 5,54 (IH, s), 7,28 (IH, dd, J=2Hz, J=8,5Hz), 7,45 (IH, S), 7,55 (IH, d, J=2Hz), 8,32 (IH, d, J=8,5Hz), 11,80 (IH, br s) MS (m/z): 343 (M+)

Esimerkki 51

Liuokseen, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyyli-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,64 g) dikloorimetaanissa (32 ml), lisåttiin pyridiiniå (0,83 ml) ja etikkahappoanhyd-ridiå (0,53 ml). Liuosta refluksoitiin 24 tuntia. Jååhdytyksen jålkeen, liuos pestiin vedellå kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-[(asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a] -indol-6(7H)-onia (1,49 g).

IR (Nujol): 1725, 1690, 1615 cm"1

Esimerkki 52 52 92200

Liuokseen, jossa oli 7-[(asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyri-do[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,40 g) tolueenissa (15 ml) lisåt-tiin 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia (0,37 ml), ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Jååhdytyksen jålkeen, liuos pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumbisul-faatilla, haihdutettiin, ja trituroitiin di-isopropyylieette-risså, jolloin saatiin 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni] pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,11 g).

Sp.: 224 - 227°C IR (Nujol): 1685, 1620 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,67 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,5Hz), 3,66 (2H, t, J=6,5Hz), 7,1 - 7,5 (19H, m), 7,73 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=9Hz)

Esimerkki 53

Liuokseen, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1-trityyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,95 g) etikkahapossa (47,5 ml) lisåttiin sinkkijauhetta (1,09 g) ja seosta refluksoitiin 2,5 tuntia. Saadut sakat poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos laimennettiin kloroformilla, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellå, ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja kromato-grafoitiin silikageelillå eluoiden kloroformi-metanolilla (0 -5 % v/v), jolloin saatiin 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,50 g).

Sp.: 244 - 246°C IR (Nujol): 1683, 1620 cm'1 92200 53 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 2,1 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s) , 2,6 - 3,5 (5H, m), 7,28 (IH, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7,41 (IH, s), 7,55 (IH, d, J=2Hz), 8,30 (IH, d, J=9Hz), 11,60 (IH, br s) MS (m/z): 327 (M+)

Esimerkki 54 8.9- Dihydro-2,10-dimetyyli-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 49.

IR (Nujol): 1675, 1615 cm'1

Esimerkki 55 8.9- Dihydro-2,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 56.

Sp.: 255 - 258°C IR (Nujol): 1677, 1620 cm'1 NMR (CDC13, MeOH-d4, δ): 1,6 - 2,3 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,5 - 3,1 (5H, m), 7,08 (IH, d, J=9Hz), 7,19 (IH, S), 7,39 (IH, s), 8,28 (IH, d, J=9Hz) MS (m/z): 307 (M+)

Esimerkki 56

Liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (4,6 g) etikkahapossa (92 ml), lisåttiin 10 % palladiumia hiilellå (2,3 g) ja ammoniumformaattia (7,89 g), ja seosta refluksoitiin varovaisesti 3 tuntia. Jååhdytyksen jålkeen, katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdu-tettiin, ja laimennettiin vedellå (50 ml) ja di-isopropyyli- 54 92200 eetterillå (50 ml). Natriumhydroksidin vesiliuosta lisåttiin liuoksen neutraloimiseksi. Saadut sakat keråttiin ja pestiin vedellå ja di-isopropyylieetterillå peråkkåin, jolloin saatiin 8.9- dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,87 g).

Sp.: 225 - 227°C IR (Nujol): 1615, 1690 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,2 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,5 - 3,3 (5H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,39 (IH, s), 7,45 (IH, m), 8,34 (IH, m) MS (m/z): 293 (M+)

Esimerkki 57 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli] -8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni muun-nettiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oniksi vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 56.

IR (Nujol): 1615, 1690 cm"1

Esimerkki 58 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni muunnettiin 8.9- dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oniksi vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 67.

IR (Nujol): 1615, 1690 cm'1

Esimerkki 59 (+)-Di-p-toluoyyli-D-viinihappoa (45,50 g) ja 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (34,55 g) liuotettiin kloroformi-meta-nolin (3:7, 2,35 ml) 70°C:ssa. Liuos annettiin seisoa 5°C:ssa ti 92200 55 7 påivåå, jolloin saatiin kiteitå (31,0 g). Kiteet (30,8 g) liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (69 ml) 80°C:ssa. Saatu liuos laimennettiin peråkkåin kloroformilla (69 ml) ja meta-nolilla (323 ml) ja annettiin sen jålkeen seistå 5°C:ssa 5 påivåå, jolloin saatiin (+)-di-p-toluoyyli-D-viinihapposuola (17,75 g).

Sp.: 178 - 180°C

Kiteet liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (53 ml) 80°C:ssa. Liuos laimennettiin 10 %:lla metanoli-kloroformilla (180 ml) ja vedellå (270 ml). Seosta kåsiteltiin 2N natriumhydroksidin vesiliuoksella (14 ml) suolan neutraloimiseksi. Orgaaninen kerros pestiin vedellå kolme kertaa, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin kiteinen (+)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (7,1 g), jonka [α]“ = +63 (C = 1,0, 10 % metanoli-kloroformi).

Kiteet liuotettiin kuumaan metanoliin (160 ml), joka sisålsi 12N kloorivetyhappoa (4,5 ml). Liuottimen haihdutuksen jålkeen 70 ml:aan, liuos laimennettiin eetterillå ja annettiin seistå 5°C:ssa 2 påivåå. Kiteet otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin (+)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydro-kloridia (7,3 g).

Sp.: > 250°C

IR (Nujol): 1700, 1635, 1520, 1310 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,75 - 2,20 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2,73 - 3,40 (5H, m), 7.26 (2H, m), 7,49 (IH, m), 8,32 (IH, m), 8,98 (IH, s), 14,55 (2H, br s) [a]p5 = +14,1 (C = 2, metanoli)

Esimerkki 60 56 92200 10-Allyyli-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmis-tettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 64 amorfisena j auheena.

IR (Nujol): 1685, 1615, 1225 cm"1 Esimerkki 61 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli] -10-allyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmis-tettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 65 amorfisena jauheena.

IR (Nujol): 1730, 1685, 1610 cm'1 Esimerkki 62 10-Allyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-1-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 66.

Sp.: 211 - 214°C

IR (Nujol): 1685, 1620, 1350, 1140 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,61 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,43 (2H, d, J=7Hz), 3,57 (2H, m), 5,00 - 5,15 (2H, m), 5,95 (1H, m), 7,10 - 7,59 (20H, m), 8,37 (1H, m)

Esimerkki 63 10-Allyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin ja sinkkijau-heen (2,0 g) seosta etikkahapossa (30 ml) sekoitettiin voimak-kaasti 100°C:ssa 2 tuntia. Sinkkijauhetta (1,5 g) lisåttiin ja seosta kuumennettiin vielå tunti. Jååhdytyksen jålkeen huoneen låmpotilaan, liukenematon aines suodatettiin ja pestiin etik-kahapolla. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos laimennet- 92200 57 tiin vedellå ja pestiin kahdesti tolueenilla. Tolueenikerros uutettiin 0,5N kloorivetyhapolla. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellå kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magne-siumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnoksen kroma-tografointi (silikageeli, 5 % metanoli-kloroformi), jota seu-rasi uudelleenkiteytys metanoli-kloroformi-heksaanista, antoi 10-allyyli-8f 9-dihydro-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,63 g).

Sp.: 215 - 217°C

IR (Nujol): 1690, 1635, 1615, 1295 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,80 (IH, m), 2,00 (IH, m), 2,10 (3H, s), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,95 - 3,15 (3H, m), 3,38 (2H, d, J=6Hz), 4,99 - 5,12 (2H, m), 5,90 (IH, m), 7,24 (2H, m), 7,40 (IH, s), 7,50 (IH, m), 8,35 (IH, m), 11,60 (IH, br s)

Esimerkki 64

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,85 g) tetrahyd-rofuraanissa (15 ml) -70°C:ssa typen alla, lisåttiin 1,49M butyylilitiumia heksaanissa (11,5 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 35 minuuttia, seosta kåsiteltiin liuok-sella, jossa oli 10-etyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (3,2 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 5 minuuttia. Seosta sekoitettiin låmpotilassa -70°C 40 minuuttia, ja seosta, jossa oli 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-karbaldehydi (5,81 g) tetrahydrofuraanissa (65 ml) lisåttiin tipoittain 30 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu låmpotilassa -70°C 2 tuntia ja tåmån jålkeen huoneen låmpotilassa tunnin, se laimennettiin jååhdytetyllå vedellå, neutraloitiin oksaali-hapon vesiliuoksella, ja uutettiin metyleenikloridilla kolme kertaa. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Saatu 61jy puhdistettiin silikageelipylvåskromato-grafisesti (1 % metanoli-kloroformi), jolloin saatiin 10-etyy- 92200 58 li-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-onia (6,8 g) amorfisena jauheena. Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos.

IR (Nujol): 1685, 1615, 1225 cm'1

Esimerkki 65

Etikkahappoanhydridiå (2,0 ml) lisåttiin liuokseen, jossa oli 10-etyyli-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-onia (2,15 g) pyridiinisså (10 ml). Sekoituksen jålkeen huoneen låmpotilassa 20 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos liuotettiin tolueenissa (30 ml) ja liuos haihdutettiin tyhjosså pyridiinin ja etikkahappoanhydridin poistamiseksi. Tåmå toimenpide toistettiin vielå kolme kertaa, jolloin saatiin 7-[(asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -10-etyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni amorfi-sena jauheena. Tåmå raaka tuote kåytettiin seuraavassa reak-tiossa puhdistamatta.

IR (Nujol): 1730, 1690, 1615, 1230 cm"1 Esimerkki 66

Liuokseen, jossa oli 7-[ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-etyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (2,06 g) tolueenissa (30 ml) huoneen låmpotilassa lisåttiin 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia (1,2 ml). Sekoituksen jålkeen 75°C:ssa 3 tuntia, liuos laimen-nettiin jååhdytetyllå vedellå. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin oksaalihapon vesiliuoksella, vedellå, ja suolaliuok-sella, kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos trituroitiin metanolilla ja suoda-tettiin, jolloin saatiin 10-etyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,41 g).

Sp. : 217 - 220°C

IR (Nujol): 1680, 1620, 1340 cm'1 92200 59 NMR (DMSO-dg, δ): 1,18 (3H, t, J=7,5Hz), 1,61 (3H, s), 2,67 (3H, m), 2,98 (2H, m), 3,58 (2H, m), 7,10 - 7,60 (20H, m), 8,37 (IH, m)

Esimerkki 67

Seosta, jossa on 10-etyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,0 g), 10 %:sta palladiumia hiilellå (0,25 g), ja ammonium-formaattia (0,5 g) etikkahapossa (14 ml), sekoitettiin 90°C tunnin ja 45 minuuttia ja jååhdytettiin huoneen låmpotilaan. Katalyytin suodatuksen jålkeen, suodos haihdutettiin tyhjosså ja jåånnos suspendoitiin 0,5N kloorivetyhapolla. Vesikerros pestiin kahdesti tolueenilla, tehtiin emåksiseksi natriumbi-karbonaatin vesiliuoksella, ja uutettiin kolme kertaa kloro-formilla. Kloroformikerros pestiin vedellå kahdesti ja suola-liuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiteitå. Uudelleenkiteytys kloroformi-metanolista antoi 10-etyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-onia (0,319 g).

Sp.: 222 - 224°C

IR (Nujol): 1690, 1618, 1300, 1185 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,15 (3H, t, J=7,5Hz), 1,75 (IH, m), 1,97 (IH, m), 2,10 (3H, s), 2,50 -2,84 (4H, m) , 2,95 - 3,19 (3H, m) , 7,25 (2H, m), 7,41 (IH, s), 7,51 (IH, m), 8,35 (IH, m), 11,62 (IH, br s)

Esimerkki 68

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiini (395 mg) tetrahydro-furaanissa (5 ml) -70°C:ssa typen alla lisåttiin 1,64 M butyy-lilitiumia heksaanissa (2,62 ml). Sekoituksen jålkeen samassa låmpotilassa 20 minuuttia, seosta kåsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-onia 92200 60 (1,61 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin lampotilassa -65°C 30 minuuttia ja -30 - 40°C 30 minuuttia ja seosta, jossa oli allyylibromidia (363 mg) tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisåttiin tipoittain -65°C:ssa 10 minuuttia. Tåmån jålkeen seosta oli sekoitettu lampotilassa -65°C tunnin, -20°C:ssa tunnin ja ympåroivåsså lampotilassa tunnin. Saatu seos pestiin vedellå (10 ml x 2) ja suolaliuok-sella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla ja haihdu-tettiin tyhjosså. Jåånnoksen puhdistus silikageelipylvåskroma-tografialla (5 % etyyliasetaatti-kloroformi) antoi 7-allyyli- 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 5-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,15 g).

Sp.: 83 - 85°C

IR (Nujol): 1670, 1610 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,32 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,0 - 2,4 (4H, m) , 2,7 - 3,2 (4H, m) , 5,0 - 5,2 (2H, m) , 5.7 -6,0 (1H, m), 7,0 - 7,5 (19H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m)

Esimerkki 69 7-Allyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vas-taavalla tavalla kuin esimerkisså 71.

Sp.: 209 - 210°C

IR (Nujol): 1680, 1640, 1590 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,8 - 2,4 (4H, m), 2,03 (3H, s) , 2,13 (3H, s), 2,6 - 3,1 (4H, m), 5,0 - 5,2 (2H, m), 4.7 - 6,0 (1H, m), 7,2 - 7,5 (3H, m), 7,38 (1H, s), 8,2 - 8,4 (1H, m), 11,6 (1H, br s) MS (m/e): 333 (M+)

Esimerkki 70 7-Etyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkki 68.

92200 61

Sp.: 83 - 98°C

IR (Nujol): 1680, 1630 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,96 (3H, t, J=7,38Hz), 1,33 (3H, s), 1,4 - 1,7 (IH, m), 1,9 - 2,4 (4H, m), 2,2 (3H, S), 2,83 - 3,04 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2,8 - 3,1 (IH, m), 7,0 - 7,5 (19H, m), 8,4 - 8,5 (IH, m)

Esimerkki 71

Seosta, jossa oli 7-etyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyy-li-1-trityyli-IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,45 g) etikkahapossa (10 ml) ja vettå (2,5 ml) sekoitettiin 60°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jål-keen, jåånnos laimennettiin eetterillå (10 ml) ja natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella (10 ml). Saatu seos sekoitettiin 30 minuuttia ympåroivåsså låmpotilassa. Liukenematon aines otet-tiin talteen, pestiin vedellå ja eetterillå, ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistå 7-etyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,20 g).

Sp.: 202 - 204°C

IR (Nujol): 1685, 1625, 1600 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 0,87 (3H, t, J=7,8Hz), 1,4 - 1,6 (IH, m), 1,7 - 2,2 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,71 - 2,90 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2,9 - 3,2 (2H, m), 7,2 - 7,5 (3H, m), 7,36 (IH, s), 8,3 - 8,4 (IH, m), 11,61 (IH, s)

Esimerkki 72 8,9-Dihydro-7-hydroksimetyyli-10-metyyli-7[(5-metyyli]-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 68 lukuun-ottamatta sitå, ettå paraformaldehydiå kåytettiin allyylibro-midin asemesta.

Sp.: 85 - 88°C

92200 62 IR (Nujol): 1680, 1620 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,26 (3H, s), 2,0 - 2,1 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,85 - 3,19 (2H, ABq, J=14,8Hz), 3,00 (2H, t, J=3,6Hz), 3,71, 4,07 (2H, ABq, J=ll,8Hz), 7,1 - 7,5 (19H, m), 8,3 - 8,4 (IH, ra)

Esimerkki 73

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-hydroksimetyyli-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,6 g) etikkahapossa (15 ml) ja vettå (3 ml) sekoitettiin 60°C:ssa tunnin. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos laimennettiin kloroformilla, pestiin natriumve tykarbonaat in vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos liuotettiin etyyliasetaattiin ja kåsiteltiin kloorive-dyllå eetterisså, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-hydroksime-tyyli-10-metyyli-7-[(5-metyyli-IH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia (0,18 g).

Sp.: 230 - 260°C

IR (Nujol): 3350, 1680, 1620 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,8 - 2,3 (2H, m), 2,14 (6H, m), 2,9 - 3,5 (6H, m), 3,56, 3,77 (2H, ABq, J=10,7Hz), 7,2 - 7,5 (3H, m), 8,2 -8,3 (IH, m), 8,91 (IH, s), 14,2 (IH, br s)

Esimerkki 74

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-(dimetyyliaminome-tyyli)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,65 g), 2-metyyli-imi-datsolia (0,76 g), 2N kloorivetyhappoa (1,27 ml), ja isopro-pyylialkoholia (4 ml) kåsiteltiin 100°C:ssa 3 tuntia ja 15 minuuttia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, saatu jåånnos liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettomållå magnesium-sulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Puhdistus neutraalilla 92200 63

alumiinioksidi-pylvåskromatografialla (0,5 % metanoli-metylee-nikloridi), jota seurasi uudelleenkiteytys etyyliasetaattihek-saanista, antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-lH-imi-datsol-l-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,40 g). Sp.: 120 - 121°C

IR (Nujol): 1665, 1615, 1520, 1280 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,60 - 1,90 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,66 - 3,40 (3H, m), 4,13 (IH, dd, J=8,15Hz), 4,50 (IH, dd, 5,15Hz), 6,73 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,10 - 7,50 (3H, m), 8,30 (IH, m)

Esimerkki 75

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-metyleenipyrido-[1,2-a]-6(7H)-onia (142 mg), 2-metyyli-imidatsolia (180 mg), isopropyylialkoholia (1 ml) ja vettå (0,4 ml) kuumennettiin 100°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos puhdistettiin menetelmållå, joka vastaa esimerkkiå 74, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-lH-imidatsolyyli)metyyli]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (60 mg).

Sp.: 120 - 121°C

Esimerkki 76 8,9-Dihydro-7-[(hydroksi)[5-metyyli-l-(N,N-dimetyyli-sulfamo-yyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimer-kisså 64 amorfisena jauheena.

IR (Nujol): 1685, 1620, 1170 cm'1

Esimerkki 77 7-[(Asetoksi)[5-metyyli-l-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-lH-imi-datsol-4-yyli]metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimer-kisså 65 amorfisena jauheena.

64 92200 IR (CNCI3) : 1730, 1695, 1630, 1170 era'1 Esimerkki 78 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[[5-metyyli-(N,N-dimetyylisulfamoyy-li)-1H-imidatsol-4-yyli]metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 66.

Sp.: 200 - 205°C

IR (Nujol): 1680, 1625, 1350, 1160 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,19 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,93 (6H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,51 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,39 (1H, m)

Esimerkki 79

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[[5-metyyli-l(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,83 g), ammoniumformaattia (0,75 g), ja 10 % palladiumia hiilellå (0,1 g) etikkahapossa (10 ml) sekoitettiin 90°C:ssa 3 tuntia ja jååhdytettiin huoneen larnpo-tilassa. Katalyytin suodatuksen jålkeen, suodos haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos tehtiin emaksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla kolme kertaa. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivat-tiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjosså. Saadun oljyn kromatografointi (silikageeli, 0,5 % metanoli-kloroformi) antoi kolme jaetta. Ensimmåinen eluoitu jae sisålsi låhtoainetta (166 mg). Toinen eluoitu ja sisålsi 8.9- dihydro-10-metyyli- 7 -[[5-metyyli-l-(N,N-dimetyylisulfamo-yyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (130 mg) oljynå.

IR (CHCI3): 1685, 1625, 1165, 970 cm"1 11 92200 65 NMR (CDC13, δ): 1,85 (IH, m), 2,16 (3H, s), 2,16 (IH, m), 2,36 (3H, s), 2,70 - 2,90 (2H, m) 2,88 (6H, s), 3,02 - 3,13 (2H, m), 3,35 (IH, dd, J=4,5, 15Hz), 7,28 (2H, m), 7,41 (IH, m) , 7,85 (IH, s) , 8,44 (IH, m)

Kolmas eluoitu jae antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (90 mg) joka uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saa-tiin kiteitå (40 mg).

Sp.: 224 - 226°C

IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cm'1 Esimerkki 80

Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[[5-metyyli-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (93 mg), 3N kloorivetyhappo (3 ml), ja etanolia (2 ml) kuumennettiin 90°C:ssa 2,5 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jålkeen, jåånnos neutraloitiin natriumbikarbonaa-tin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivat-tiin vedettomållå magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyh-josså. Jåånnoksen kromatografointi (solvent, 4 % metanoliklo-roformi) antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (42 mg).

Sp.: 224 - 226°C

IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cm'1 Esimerkki 81 8,9-Dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmis-tettiin samalla tavalla kuin esimerkki 64.

92200 66 NMR (DMSO-dg, δ): 2,11 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,70 (IH, m), 3,05 (IH, m), 3,20 (IH, m), 5,22 (IH, t, J=5Hz), 5,35 (IH, d, J=5Hz), 7,2 (2H, m), 7,4 (IH, m), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (IH, s), 8,2 (IH, m) MS (m/e): 463 (M+)

Esimerkki 83 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyy-li] -8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmis-tettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 65.

NMR (DMSO-d6, δ): 2,00 (3H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,80 (IH, m), 3,00 (IH, m), 3,50 (IH, m), 6,29 (IH, d, J=7Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,40 (IH, m), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 8,10 (IH, m), 8,27 (IH, s) MS (m/e): 445 (M+) (M+-0C0CH3)

Esimerkki 83 8,9-Dihydro-10-metyyli-7-[(metyyli-l-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 66.

NMR (DMSO-dg, δ): 2,17 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (IH, s), 8,00 (IH, d, J=8Hz), 8,30 (IH, m), 8,54 (IH, s) MS (m/e): 445 (M+)

Esimerkki 84

Liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol- 92200 67 6(7H)-onia (1,0 g) tetrahydrofuraanin (10 ml) ja metanolin (10 ml) seoksessa lisåttiin 2N-natriumhydroksidia. Seosta kuu-mennettiin 80°C:ssa 5 tuntia. Jååhdytyksen jålkeen, reaktio-seos neutraloitiin etikkahapolla, ja lisåttiin vettå (40 ml). Sakka suodatettiin, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (0,5 g).

NMR (DMSO-dg, δ): 2,18 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,0Hz), 3,58 (2H, t, J=6,0Hz), 7,64 (IH, s), 7,74 (IH, s), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,50 - 7,60 (IH, m), 8,30 - 8,40 (IH, m), 12,34 (IH, s) MS (m/e): 291 (M+)

Esimerkki 85 8,9-Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)me-tyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkisså 39.

NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 - 2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,18 (2H, s), 2,70 - 3,30 (5H, s), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,44 - 7,51 (IH, m), 8,21 (IH, m) , 8,28 - 8,38 (IH, s) .

Claims (2)

92200

1. Menetelmå valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido-[1,2-a]indolijohdannaisia, joiden kaava (I) on r4P5 r2 r3 (I) R1 jossa R1 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, R3 on imidatsolyyli, joka voi olla substituoitu alempi alkyylilla 2-, 4- tai 5-asemassa ja lisåksi voi olla substituoitu mono (tai di- tai tri-)fenyyli(alempi)-alkyylilla, alempi alkyylilla tai N,N-di(alempi)-alkyylisulfamoyylilla 1-asemassa, ja R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi-(alempi)alkyyli ja R5 on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, tai R4 ja R5 on yhdistetty toisiinsa lisåsidoksen muodostamiseksi, tai sen farmaseuttisesti hyåksyttåvåå suolaa, t u η n e t - t u siitå, ettå (1) yhdiste, jonka kaava on: 0 r2 <n) I1 jossa 92200 R1 ja R2 on edellå mååritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on OHC - R3 (III) jossa R3 on edellå maaritelty, tai sen suolan kanssa, yhdisteen, jonka kaava on

0 QH

2. O«) r ![ \ I r T1 jossa R1, R2 ja R3 on edellå maaritelty, tai sen suolan muodostami-seksi, tai (2) yhdiste, jonka kaava on 2 i R (IV) :: I1 jossa r! ja R2 on edellå mååritelty, Y on N,N-di(alempi)alkyyliaminometyyli ja Z on vety, tai Y ja Z yhdistettynå muodostavat metyleenin, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on r6 [4η HN jossa 92200 R® on vety tai alempi alkyyli, tai sen suolan kanssa, yhdis-teen, jonka kaava on R6 0 _JL_ r2^3g0^nP3 Ub) R1 jossa R·1·, R2 ja R6 on edellå mååritelty, tai sen suolan muodostami-seksi, tai (3) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: 4*5 ° R I o ..rrtWi k1 R9 Ra jossa R1, R2, R4 ja R5 on edellå mååritelty, R^a on iminosuojaryhmå, ja R® ja R9 ovat kukin vety tai alempi alkyyli, tai sen suola iminosuojaryhmån poistoreaktioon, yhdisteen, jonka kaava on if 8 O R R r2 dd) l * jossa 92200 Rl, R2, R4, R3, R® ja R^ on edellå mååritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (4) saatetaan yhdiste, jonka kaava on r2 ra—3 R (ia) R1 jossa R1, R2 ja R3 on edellå mååritelty, tai sen suola reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R5a-H jossa R5a on alempi alkanoyylioksi, tai sen hydroksiryhmån reaktii-visen johdoksen kanssa yhdisteen, jonka kaava on o Ra R2<tAVR3 <Ie> R jossa R^, R2, R3 ja R5a on edellå mååritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (5) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: -5 r2'-OtXjsv (Ie> J1 92200 jossa R^·, , R^ ja R^a on edellå mååritelty, tai sen suola ryhmån H-R5a poistoreaktioon, kåyttåmållå emås-tå, yhdisteen, jonka kaava on O («) R jossa r! , R^ ja R·* on edellå maaritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (6) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: _ 4 5 lit r2 r3 η.) R1 jossa R1, R^ ja R^ on edellå mååritelty, R4^ on vety ja R5^ on hydroksi tai asyylioksi tai, R4k ja R^k ovat liitetyt toisiinsa lisåsidoksen muodostamisek- SI, tai sen suola pelkistysreaktioon, yhdisteen, jonka kaava on 0 <Xpirv 92200 jossa R1, R2 ja R8 on edella mååritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (7) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: r5 O R4 R8 r2 i rH (Id) r^,nh R1 R9 jossa R^ , R2, R4, R8 , R8 ja R9 on edella mååritelty, tai sen suola reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R7bX jossa R7b on alempi alkyyli, ja X on happoryhmå tai sen suolan kanssa yhdisteen, jonka kaava on R4 r5 8 Q R R8 h2-J^Tj vh (Ii) \ 7 R1 R9 Rb jossa R1, R2, R4, R5, R7b, R8 ja R9 on edellå mååritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (8) saatetaan yhdiste, jonka kaava on 0 2 ^-n'|/^'r3 (Ij) "'"I3 92200 jossa R1, R2 ja R1 on edellå mååritelty, tai sen suola ryhmån R2a 1 i itåmisreaktioon yhdisteen, jonka kaava on 2 l'''V (Ik) I1 jossa R1, R2 ja R1 on edellå maaritelty, ja R2a on alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi(alempi)-alkyyli, tai sen suola muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma valmistaa 8,9-dihydro- 10-metyyli -7- [ (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)oni tai sen happoadditiosuola, tunnettu siitå, ettå kåytetåån vastaavia låhtoaineita. II Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma valmistaa (+)8,9-dihydro-10-metyyli-7 — [(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)oni tai sen hydrokloridi tai maleaat- 2 ti, tunnettu siitå, ettå kåytetåån vastaavia låhtoaineita . 92ζϋ0 Patentkrav 7 5