JPH05293361A - 耐溶剤沈降によるタンパク微粒子の形成方法 - Google Patents

耐溶剤沈降によるタンパク微粒子の形成方法

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JPH05293361A
JPH05293361A JP4327389A JP32738992A JPH05293361A JP H05293361 A JPH05293361 A JP H05293361A JP 4327389 A JP4327389 A JP 4327389A JP 32738992 A JP32738992 A JP 32738992A JP H05293361 A JPH05293361 A JP H05293361A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬剤の体内における制御された薬剤供給系な
どに好ましく用いられる酵素などのタンパクの微粒子を
提供する。 【構成】 超臨界耐溶剤性ガスを、タンパクなどのよう
な物質を溶剤中に溶解してなる溶液と、前記溶液を膨脹
させかつ前記物質を沈降させることが可能な割合で、接
触させることにより前記物質の微粒子を形成する。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、耐溶剤性ガス沈降を用
いたタンパク微粒子の形成方法およびこのようなタンパ
ク類の組成に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】薬剤（例えば、丸薬および錠剤）投与の
周知の方法は、血液中における薬剤の単一突発ないしピ
ークを与えるものである。この初期スパイクは、血液濃
度における衰微をもたらすものである。全ての薬剤は、
それ以下ではその治療効果が限界となる濃度、およびそ
れ以上では毒性副作用が生じる濃度を有しているゆえ、
薬剤を制御された速度で放出し、かつ変動を最小限化す
ることが望ましい。制御された放出においては、このこ
とは、供与システムの形態中へ速度限定ステップを取込
ませることによって達成される。制御された放出システ
ムの多くのタイプの中に、１〜５０μｍの範囲の生体に
おいて侵食可能な（以下、生侵食性と称する。）ポリマ
ー微小球体類がある。このような微小球体は、皮下的あ
るいは筋肉内的に注入可能である。生侵食性ポリマー類
は、体液によって非毒性産物へと分解する物質である。
このようなポリマー粒子は、所望の薬剤を分散形態にお
いて含有するものである。薬剤放出は、体内におけるポ
リマー分解の結果として部分的に生じる。体内における
薬剤放出の空間的あるいは時制的制御を提供するシステ
ムは、制御された薬剤供給方法として一般的に呼称され
る。 【０００３】治療用酵素のようなタンパク類の制御され
た放出は、上記したようなポリマーマトリックス中へ均
一に分散可能な微小粒子の形成を必要とする。タンパク
粒子を製造する技術としては、スプレードライ法、凍結
乾燥法、ミル粉砕法、グラインド粉砕法、およびＷＯ／
９０／１３２に述べられるタンパクミクロ粉砕法であ
る。いちばん最後の方法のみが、微小粒子を生成する。 【０００４】ジーン ダブル． トムとパブロ ジー．
デベネデッティ、「超臨界溶液の迅速膨脹による生侵
食性微小球体および微小粒子の形成」（プリンストン
ユニヴァシティ 化学工学部、１９９１年）[Jean W. T
om and Pablo G. Debenedetti, "Formation of Bioerod
ible Microspheres and Microparticles by Rapid Expa
nsion of Supercritical Solutions", Department of C
hemical Engineering,Princeton University, 1991]
は、ポリ（Ｌ−乳酸）（Ｌ−ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−
乳酸）（ＤＬ−ＰＬＡ）およびポリ（グリコール酸）
（ＰＧＡ）を包含する主としてポリヒドロキシ酸の、生
体適合性でかつ生侵食性のポリマー微小球体を形成する
方法を開示している。これらのポリマーの微小粒子およ
び微小球体は、薬剤の制御された供給に用いられるとい
う目的のもとに製造されていた。ＣＯ2 およびＣＯ2 −
アセトン混合物からのポリ（Ｌ−乳酸）の核形成は、４
〜２５μｍの範囲内にある微小粒子および微小球体を製
造する。微小球体（２〜２０μｍ）はまた溶剤としてク
ロロトリフルオロメタンを用いることによっても製造さ
れている。 【０００５】トムとデベネデッティによって用いられた
微小球体および微小粒子を製造する技術は、超臨界溶液
の迅速膨脹を適用することを含むものであった。このこ
とは、マトソンら、「超臨界流体溶液の膨脹：粉末、薄
膜および繊維の溶質形成」、インダストリアル アンド
エンジニアリング ケミストリ リサーチ、２２巻、
２２９８〜２３０６頁、１９８７年[Matson et al., "E
xpansion of Supercritical Fuluid Solutions: Solute
Formation of Powders, Thin Films and Fibers", In
d. Eng. Chem. Res. 26, 2298-2306 (1987)] により公
知である。超臨界溶液の迅速膨脹の方法において、不揮
発性溶質が超臨界流体中へ溶解される。得られた溶液
は、この溶剤の臨界点の前後において十分に圧縮可能で
ある。溶質の核形成は、迅速膨脹を通じて溶液濃度を減
少させていき、それによってその溶解能を減少させてい
くことにより機械的に引起すことができる；クマアら、
「独立変数としての濃度での超臨界流体中の固体の溶解
性の模型化」、ジャーナル オブ スーパークリティカ
ル フルイズ、１９８８年、１巻、１５〜２２頁[Kumar
et al., "Modelling the Solubility of Solids in Sup
ercritical Fluids with Density as the Independent
Variable"， J. Supercrit. Fluids. 1988, 1,15-22]
。迅速に成長させる機械的摂動および高い過飽和率
は、担体流体中での均一な状態をもたらし、そしてこれ
ゆえ、原則的に、微粒子における粒径分布を狭いものと
する。 【０００６】チャンら、「ガス膨脹化液体における溶媒
膨脹および溶質溶解度予測」、アメリカン インスティ
テュート オブ ケミカル エンジニアズ ジャーナ
ル、３６巻、６号、９３９〜９４２頁、１９９２年[Cha
ng et al., "Solvent Expansion and Solute Solubilit
y Predictions in Gas-Expanded Liquids", AIChE Jour
nal, 36, No. 6, 939-942 (1990)] は、固体の液相沈降
のための耐溶剤性ガス添加を開示している。ガラガー
ら、「ガス（耐溶剤性ガス）再結晶化：超臨界流体に不
溶の化合物を再結晶化させるための新規なプロセス」、
アメリカン ケミカル ソサエティ シンポジウム シ
リーズ、Ｎｏ．４０６（１９８９年）[Gallagher et a
l., "Gas (Gas Anti-Solvent) Recrystallization:A Ne
w Process to Recrystallize Compounds Insoluble in Supercristal
Fluids", Am. Chem. Soc. Symp. Ser., No. 406(1989)]
もまた参照のこと。 【０００７】チャンらは、ＣＯ2 を用いてのブタノール
からのアセタミノフェンおよびトルエンからのβ−カロ
チンの再結晶化を開示している。このＣＯ2 はガス膨脹
させるために、溶液を収容しているカラムないしリザー
バの頂部へとチャージされる。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、溶
液から物質の微粒子、特にタンパク微粒子を製造するた
めの新規な方法を提供することを目的とする。本発明は
さらに、薬剤の体内における制御された薬剤供給系など
に好ましく用いられる酵素などのタンパクの微粒子を製
造する方法を提供することを目的とする。 【０００９】 【課題を解決しようとするための手段および作用】本発
明は、超臨界耐溶剤性ガスを、ある物質を溶剤中に溶解
してなる溶液と、前記溶液を膨脹させかつ前記物質を沈
降させることが可能な割合で、接触させることよりなる
前記物質の微粒子を形成する方法である。 【００１０】以下、本発明を実施態様に基づきより詳細
に説明する。図１は、本発明において好ましく用いられ
る耐溶剤性ガス再結晶化および溶液膨脹のための実験装
置の概略図である。図１において、「Ｖ」はバルブを、
「ＰＩ」は圧力センサを、「ＴＩ」は温度センサをそれ
ぞれ表わす。逆圧レギュレータ、ロタメータ、フィル
タ、チェックバルブ、計量バルブ、シャットオフバル
ブ、破断ディスクおよび熱交換器は周知の記号により描
かれている。 【００１１】図１において、ある物質を溶解した溶液、
好ましくはタンパク溶液は、溶液タンク１４（該溶液は
ここにおいて調製および／または貯蔵されることができ
る。）から結晶化装置１０へと供給される。この溶液
は、ロタメータ３０のような適当な流量計測装置および
高圧液体ポンプ３２を通じて供給される。この溶液は、
コイル３６のような適当な加熱手段によって所望温度へ
と加熱されることができ、循環空気によって所望の温度
に保たれる。加熱はストリップヒータ群および強制循環
空気によって行なわれ得る。 【００１２】加圧された溶液は、結晶化装置チャンバ２
０へと供給される。好ましくは、結晶化装置チャンバ２
０中へ溶液液滴の良好な噴霧流を形成することができる
ようにレーザ穿孔プラチナディスク５３を通して結晶化
装置の頂部へと注入される。これゆえディスク５３は、
良好な噴霧流を形成するするために、少なくとも１つの
オリフィスを有している。代表的には、このオリフィス
は５〜５０μｍ、好ましくは１０〜３０μｍ、最も好ま
しくは１５〜２０μｍの直径を有しているものである。
好ましくは、該溶液は、直径１０〜５００μｍを有する
複数の液滴、直径１ｍｍ未満の少なくとも１つの連続し
た微細な流れ、あるいは１ｍｍ未満の厚さを有する薄膜
の形態を取る。 【００１３】耐溶剤性ガスは、耐溶剤性ガスタンク１８
から耐溶剤性ガス圧縮ポンプ４０へと供給される。ガス
圧は、ガス逆圧レギュレータ４２で制御され得る。この
耐溶剤物質のタンク１８中における温度は、例えば２５
℃の液化二酸化炭素のように、１０〜４０℃、好ましく
は２０〜３０℃の範囲にあるであろう。耐溶剤物質はポ
ンプ４０を有する熱交換器４４中で冷却され、液状耐溶
剤物質が超臨界圧へとなされる。ガス流れ中の過剰な溶
剤はポンプ４０の液体入口側へと循環返却されることが
できる。 【００１４】ポンプ４０の出口での代表的な条件は、２
５〜４５℃、好ましくは３０〜４０℃で、また６０〜２
００気圧、より好ましくは１００〜１５０気圧である。
この圧縮された耐溶剤性物質は、微計量バルブ４６のよ
うな、適当な測微手段を通して供給される。任意的に、
コイル４８のような付加的な加熱手段をポンプ４０と結
晶化装置１０との間に配することができる。次いで、超
臨界耐溶剤性ガスが結晶化装置チャンバ２０へと、超臨
界ガスの連続体を含むように制御された速度で供給され
る。 【００１５】結晶化装置チャンバ２０において、超臨界
耐溶剤性ガスは、流れまたは液滴の幾何、温度および濃
度に依存する制御された速度で、タンパク溶液中へ溶解
する。溶液が膨脹した際に、可溶性物質が沈降してく
る。超臨界流体の連続体の使用、ならびにこの超臨界ガ
スに微小流れ、薄膜または液滴を通過させることは、液
状溶液の迅速膨脹並びに、溶解していた物質の、特に球
状に沈降する可溶性物質に関しての、１０μｍ未満、好
ましくは３μｍ未満、最も好ましくは１μｍの均質な直
径の非常に微細な粒子としての沈降をもたらす。針状沈
降物は、約３μｍ未満、より好ましくは１μｍ未満の直
径と、５μｍ未満、より好ましくは３μｍ未満の長さを
有する。迅速沈降は、実験されそして図２〜７に示した
ように狭い粒径分布を有する。 【００１６】消耗された溶液および使用された超臨界耐
溶剤性ガスは、減圧タンク２２へと供給され、雰囲気条
件へと戻される。沈降化結晶は、結晶採集口２６におい
て結晶化装置１０より採集される。結晶は、フィルタお
よび／またはガラスプレート上のような、任意の適当な
手段によって採集されることができる。 【００１７】使用した溶剤および超臨界流体の流体混合
物は、結晶化装置チャンバ２０の底部からライン５０を
通って採集されることができる。この流体混合物は、バ
ルブＶ７を通って採集タンク５２へ、さらにバルブＶ４
を通って減圧タンク２２へと運ばれる。減圧タンク２２
では、該混合物が、減圧されそして大気圧へと膨脹され
る。 【００１８】このシステムは、６０００ｐｓｉまでの圧
力、好ましくは大気圧から６０００ｐｓｉまで範囲の圧
力で、２０℃〜６０℃、より好ましくは３０℃〜５０℃
の範囲の温度を取扱うような大きさとすべきである。 【００１９】結晶化装置１０内において、異なった流れ
パターン群が用いられることが出来る。結晶化装置内に
おける耐溶剤性超臨界ガスの流れの方向（上向きまたは
下向き）は、結晶化装置の前後にあるバルブ群によって
決定することができる。結晶化装置内における上向き流
れのためには、バルブＶ２およびバルブＶ３が開かれ、
バルブＶ１およびバルブＶ４が閉じられる。耐溶剤流体
を下向きに流すべき場合には、これらのバルブ群が反対
とされる。タンパク溶液の流れは耐溶剤流体の流れに対
し並行流とすることもあるいは対向流とすることもでき
る。連続的操作における好ましい態様において、タンパ
ク溶液は高圧液体ポンプ３２によって結晶化装置中へと
圧送され、そしてその瞬間流量が液体ロタメータ３０に
より計測される。圧力は逆圧レギュレータ３４を用いて
制御され、そして加圧されたタンパク溶液が結晶化装置
の頂部へと注入される。いずれも頂部から底部への、結
晶化装置を通じての超臨界溶剤流体の連続体および結晶
化装置を通じてのタンパク溶液の並行流を形成するため
に、耐溶剤性ガスがまた結晶化装置の頂部へと注入され
る。結晶化装置は、バッチ式、セミバッチ式または連続
式操作によって操作可能である。可溶性物質の溶液は耐
溶剤性超臨界ガスの連続流れに関して、並行流としてあ
るいは対向流として通過可能である。 【００２０】好ましい可溶性物質は、タンパク、特に、
インスリン、カタラーゼ、副腎皮質刺激ホルモンおよび
ペルオキシダーセなどのような疎水性酵素である。しか
しながら、この方法は実質上任意のタンパクに適用可能
であり、またその化学的特性あるいは生物学的活性に依
存しないものである。 【００２１】タンパクに関して有用な溶液は、エタノー
ル、ホルムアミド、ジエチルスルフォキシド、テトラヒ
ドロフラン、酢酸、ジメチルホルムアミド、エチレング
リコール、液状ポリエチレングリコールおよびジメチル
アニリンなどのような少なくとも１つの非水溶性溶剤か
ら構成される。 【００２２】使用可能な超臨界ガス（その臨界温度
（℃）および臨界圧力（ａｔｍ）の表示と共に示す。）
は、エタン（３２．２℃、４８．１ａｔｍ）、エチレン
（９．２１℃、３９．７ａｔｍ）、六弗化硫黄（４５．
５℃、３７．１ａｔｍ）、亜酸化窒素（３６．５℃、７
１．７ａｔｍ）、クロロトリフルオロメタン（２８℃、
３８．７ａｔｍ）およびフルオロメタン（４４．５℃、
５８ａｔｍ）を含むものである。従来、水とエタノール
の溶液が用いられていたが、このような溶液における水
の存在は微小粒子タンパクの製造を低下してしまうこと
が見出された。 【００２３】本発明によれば、実質的に全てのタンパク
粒子が人工的に単離されそして均質な５μｍ未満、より
好ましくは３μｍ未満、最も好ましくは１μｍ未満の直
径を有するタンパク粒子からなるタンパク組成物が得ら
れるものである。このタンパク組成物は図２〜７に示す
ような狭い粒径分布を有している。これらのタンパクは
均一ないしは制御された化学組成を有している。これゆ
え、所望のあるタンパクから本質的に構成される組成物
の試料が、単離されそして調製され得る。 【００２４】本発明の単離化タンパクは、時制的薬剤放
出組成物を調製するために使用可能である。このような
組成物は、生侵食性ポリマーマトリックスおよび少なく
とも１つの３μｍ未満の均質な直径を有するタンパクか
ら構成されることができる。好ましいポリマーとして
は、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）およびポ
リ（グリコール酸）からなる群から選ばれるもののよう
なポリヒドロキシ酸である。該組成物は、０．１〜５０
重量％のタンパクを含有することができる。 【００２５】好ましい薬剤放出組成物は、生侵食性ポリ
マーマトリックスの連続体とこれに分散してなるタンパ
ク粒子とを有するポリマーマトリックスを含有するもの
である。このような組成物の粒子は、上記に述べたよう
な公知の方法によって調製可能である。 【００２６】 【実施例】以下は、本発明の本質とこれを実施可能とす
る方法を例示するいくつかの実施例である。図１におい
て、タンク１８中の液状二酸化炭素が、アメリカン レ
ワ プランジャ メータリング ポンプ モデル ＥＬ
−１[American Lewa Plunger Metering Pump, Model EL
-1] からなり、６０００ｐｓｉおよび２ガロン／時に設
定された、高圧液体ポンプ４０によって加圧された。圧
力は、テスコム モデル ５４−２１００シリーズ[Tes
com, Model 54-2100 Series]からなり、６０００ｐｓｉ
に設定された逆圧レギュレータ４２によって制御され
た。この圧縮された二酸化炭素は、オートクレーブ エ
ンジニアリング マイクロメタリング バルブ６０ＶＲ
ＭＭ[Autoclave Engineering Micrometering Valve 60V
RMM]からなる微計量バルブ４６を通して、ジェルグソン
ゲージ モデル１９Ｔ４０、３１６ステンレス鋼 ５
０００ｐｓｉ、縦１．３ｃｍ×横１．３ｃｍ、長さ３
１．８ｃｍ、容積５０ｃｍ3 からなる可視結晶化装置２
０へと導入された。圧縮された二酸化炭素はコイルチュ
ーブ４８中で予め加熱されていた。 【００２７】この結晶化装置における圧力は、バードン
ゲージ オメガモデル ＰＧＪ−４５Ｂ−５０００[Bou
rdon Gauge, Omega Model PGJ-45B-5000] からなり、５
０００ｐｓｉに設定された結晶化装置圧力ゲージ５４に
よって示され、そしてテスコム ２６−１７００シリー
ズ[Tescom 26-1700 Series] からなり、６０００ｐｓｉ
に設定された逆圧レギュレータ５９によって制御され
た。 【００２８】タンパク溶液タンク１４からのタンパク溶
液は、ミルトン ロイ ＬＤＣ デュプレックス メタ
リング ポンプ[Milton Roy LDC Duplex Metering Pum
p] からなる高圧ポンプによって連続的操作において圧
送された。瞬間流量はフィッシャ アンド ポータ モ
デル １０Ａ６１３２[Fischer and Porter; Model 10A
6132] 、水流量０〜１４ｃｍ3 ／分からなる液体ロタメ
ータ３０によって測定された。タンパク溶液の圧力はテ
スコム ２６−１７００シリーズ[Tescom 26-1700 Seri
es] からなり、１００００ｐｓｉに設定された逆圧レギ
ュレータ３４によって制御された。タンパク溶液はコイ
ルチューブ３６によって予め加熱されていた。 【００２９】加圧されたタンパク溶液はテッド ペラ[T
ed Pella] 、外径３ｍｍ×肉厚０．２４ｍｍ、直径２０
μｍからなるレーザ穿孔プラチナディスク５３を通して
結晶化装置１０の頂部へと注入された。 【００３０】結晶化装置の底部において、結晶化の後に
タンパク粒子が沈降しそして傾斜したガラススライド上
に堆積した。ガラススライド５５の面は、タンパク溶液
の流れの方向に対して１０°の角度を有していた。付加
的に、モット メタルルージカル[Mott Metallurgica
l]、３１６ステンレス鋼 直径１．６ｃｍ、孔径０．５
〜２μｍからなるフィルタ５７が、全てのタンパク粒子
を採集するためにガラススライドの下に配置されてい
た。オメガ エンジニアリング タイプＪ[Omega Engin
eering Type J]からなる熱電対５６が、温度を観測する
ために結晶化装置の中央部に配置されていた。 【００３１】ガラススライド上に採集されたタンパク粒
子は、カール ゼイス ユニヴァーサル オプチカル
ミクロスコープ[Carl Zeiss Universal Optical Micros
cope] および走査型電子顕微鏡 ＪＥＯＬ ＪＳＭ−８
４０Ａ[Scanning Electron Microscopy JEOL JSM-840A]
によって、金−パラジウムで被覆された試料を用いて調
べられた。ミクロフィルタ上の粒子はまた前記走査型電
子顕微鏡を用いて調べられた。 【００３２】結晶化装置より導出される二酸化炭素、エ
タノールおよび水の混合物は、スワゲロック[Swagelo
k]、１５０ｍｌ、５０００ｐｓｉからなる筒状減圧タン
ク２２およびテスコム ２６−１７００シリーズからな
り６０００ｐｓｉに設定された逆圧レギュレータ５８を
通過させることにより減圧され、大気圧まで膨脹され
た。 【００３３】溶質を含有しないＣＯ2 ガスの瞬間流量お
よび全流量は、ロタメータ６０（フィッシャ アンド
ポータ モデル １０Ａ４５５５[Fischer and Porter;
Model 10A6132] 、０〜３．３５ ＳＣＦＭ ＡＩＲ）
およびドライテストメータ６２（アメリカン メータ
モデル ＤＴＭ２００Ａ[American Meter; Model DTM20
0A] によってそれぞれ計測された。 【００３４】実験の間、タンパク溶液および耐溶剤性ガ
スの正常流量は、それぞれ０．３５ｃｍ3 ／分および３
５ｇ／分であり、また連続操作に関する操作時間は代表
的に４時間であった。全システムは、温度がＰＩＤ温度
コントローラ、オメガ エンジニアリング モデルＣＮ
９０００[Omega Engineering Model CN9000]およびスト
リップヒータ群を用いて制御されたエアチャンバ内に収
納されていた。 【００３５】ＣＯ2 −エタノール溶液の膨脹挙動を計測
するために、２０ｍｌのエタノール溶液が結晶化装置中
へと予め負荷されており、そして圧力がバルブＶ２およ
びＶ７を通して２００ｐｓｉの増加量によって増加され
た。次いで、ガス状溶剤は、該システムが平衡状態に達
しそして残存する溶液レベルが一定となるまで、バルブ
Ｖ６およびＶ７を閉塞した状態で高圧圧縮機（ハスケ
ル、ダブル アクティング シングル ステージ モデ
ル ＡＣＤ−６２[Haskell; Double Acting Single Sta
ge Model ACD-62]を用いて、バルブＶ８、結晶化装置２
０およびバルブＶ５を通過して循環された。 【００３６】実施例１ 図２〜５のカタラーゼ粒子が、１μｍ未満の均質な直径
を有して製造された。２０ｍｇのカタラーゼ（ウシ肝臓
より得られた。）（シグマ ケミカルズ Ｃ−４０[Sig
ma Chemicals C-40]）を９０％エタノール（ファームコ
プロダクツカンパニー[Pharmco Products Co.]、２０
０プルーフ）および１０％水（逆浸透装置ハイドロ ピ
コシステム[Hydoro Picosystem] を通して脱イオン化さ
れた。）の２００ｍｌ中に溶解した溶液を用いた。 【００３７】液状二酸化炭素（エムジー インダストリ
ーズ、ボーン−ドライ グレード[MG Industries; Bone
-dry grade] 、＞９９．８％）が、高圧液体ポンプ４０
によって圧縮された。供給圧力（１６００ｐｓｉ）は逆
圧レギュレータ４２によって制御された。この加圧液体
は、超臨界温度（３５℃）へと予備加熱され、そして結
晶化装置１０へ導入される前にコイルチューブ４８中を
流された。囲われかつ恒温化されたシステムは、ストリ
ップヒータ群による加熱を行ないながら、温度制御の下
に加熱空気を循環させること（オメガ エンジニアリン
グ モデル ＣＮ９０００）により達成された。可視結
晶化装置チャンバ２０は３５℃に保たれた。 【００３８】超臨界流体は、バルブＶ１およびＶ４を解
放し、パルブＶ２およびＶ３を閉じた状態で、微計量バ
ルブ４６を通して結晶化装置へと供給された。結晶化装
置内部の圧力は逆圧レギュレータ５９によって１３００
ｐｓｉに保たれた。超臨界流体の瞬間および総流量は、
それぞれロタメータ６０およびドライテストメータ６２
によって計測された。超臨界流体の流量は３３ｇ／分で
あった。 【００３９】前記酵素を含有する液状溶液は、液体ポン
プ３２および逆圧レギュレータによる制御（１４３０〜
１５３０ｐｓｉ）によって加圧され循環された。該溶液
はコイル３６中を循環し、３５℃に予備加熱された。そ
してレーザ穿孔プラチナディスク（テッド ペラ[Ted P
ella] 、外径３ｍｍ×肉厚０．２４ｍｍ、直径２０μ
ｍ）を通して、結晶化装置の頂部へ導入され、非常に微
細な液滴として出現した。この液体流速は０．３５ｃｃ
／分であった。この液体と超臨界流体の流れは、並行流
として下方へ向って循環された。 【００４０】結晶化装置より排出される二酸化炭素、エ
タノールおよび水の流体混合物は、筒状減圧タンク２２
および逆圧レギュレータ５８を通して流すことにより減
圧されそして大気圧まで膨脹された。 【００４１】超臨界流体が膨脹され、そして結局、液状
溶剤のほとんどを分解させて、酵素粒子が沈降すること
をもたらした。粒子は、タンパク溶液の流れに対して約
１０°の角度を形成するように、結晶化装置の底部に配
置された傾斜ガラススライド上に集められた。粒子はま
た、フィルタ（モット メタルルージカル[Mott Metall
urgical]、３１６ステンレス鋼 直径１．６ｃｍ、孔径
０．５μｍ）上にも集められた。この実験の時間は２６
０分間であった。 【００４２】図２および３はガラススライドの上部（ノ
ズルに面する位置）に集められた粒子である。図４およ
び５はフィルタ上に集められた粒子である。 【００４３】実施例２ ２０ｍｇの亜鉛インスリン（マイルズ、ロウ エンドト
キシン ８６−００３[Miles; low endotoxin 86-003]
）を９０％エタノール（ファームコ プロダクツ カ
ンパニー[Pharmco Products Co.]、２００プルーフ）お
よび１０％水（逆浸透装置ハイドロ ピコシステム[Hyd
oro Picosystem] を通して脱イオン化された。）の２０
０ｍｌ中に溶解した溶液のｐＨを、塩酸で２．５６に調
製した。 【００４４】液状二酸化炭素（エムジー インダストリ
ーズ、ボーン−ドライ グレード[MG Industries; Bone
-dry grade] 、＞９９．８％）が、高圧液体ポンプ４０
によって圧縮された。供給圧力（２０００ｐｓｉ）は逆
圧レギュレータ４２によって制御された。この加圧液体
は、結晶化装置１０へ導入される前に、コイルチューブ
４８中を流れた際に、超臨界温度（３５℃）へと予備加
熱された。囲われかつ恒温化されたシステムは、ストリ
ップヒータ群による加熱を行ないながら、温度制御の下
に加熱空気を循環させること（オメガ エンジニアリン
グ モデル ＣＮ９０００）により達成された。可視結
晶化装置チャンバ２０は３５℃に保たれた。 【００４５】超臨界流体は、バルブＶ１およびＶ４を解
放し、パルブＶ２およびＶ３を閉じた状態で、微計量バ
ルブ４６を通して結晶化装置へと供給された。結晶化装
置内部の圧力は逆圧レギュレータ５９によって１３００
ｐｓｉに保たれた。超臨界流体の瞬間および総流量は、
それぞれロタメータ６０およびドライテストメータ６２
によって計測された。超臨界流体の流量は３５．６ｇ／
分であった。 【００４６】前記酵素を含有する液状溶液は、液体ポン
プ３２および逆圧レギュレータによる制御（１４５０ｐ
ｓｉ）によって加圧され循環された。該溶液はコイル３
６中を循環し、３５℃に予備加熱された。そしてレーザ
穿孔プラチナディスク（テッド ペラ[Ted Pella] 、外
径３ｍｍ×肉厚０．２４ｍｍ、直径２０μｍ）を通し
て、結晶化装置の頂部へ導入され、非常に微細な液滴と
して出現した。この液体流速は０．３９ｃｃ／分であっ
た。この液体と超臨界流体の流れは、並行流として下方
へ向って循環された。 【００４７】結晶化装置より排出される二酸化炭素、エ
タノールおよび水の流体混合物は、筒状減圧タンク２２
および逆圧レギュレータ５８を通して流すことにより減
圧されそして大気圧まで膨脹された。 【００４８】超臨界流体が膨脹され、そして結局、液状
溶剤のほとんどを分解させて、酵素粒子が沈降すること
をもたらした。粒子は、タンパク溶液の流れに対して約
１０°の角度を形成するように、結晶化装置の底部に配
置された傾斜ガラススライド上に集められた。粒子はま
た、フィルタ（モット メタルルージカル[Mott Metall
urgical]、３１６ステンレス鋼 直径１．６ｃｍ、孔径
０．５μｍ）上にも集められた。二酸化炭素出口はフィ
ルタの約６０ｍｍ下に配置された。 【００４９】この実験の時間は、二酸化炭素導入に関し
２９６分間、液体導入に関し２３７分であり、続いて溶
解した酵素を含まない液状溶液に関する１７分間であっ
た。図６は直径１μｍ未満で３μｍ未満の長さを有する
針状のものである、フィルタ上に集められた粒子を示す
ものである。図７は、約１μｍ未満の均質な直径を有す
る球状の採集された粒子を示すものである。 【００５０】本発明の例示的な実施態様が述べられてき
たが、本発明の真の範囲は、特許請求の範囲によって決
定されるものである。 【００５１】 【発明の効果】このように本発明によれば、溶液中に溶
解していた物質を極めて迅速に沈降させることができ、
これによって該物質の極めて微細でかつ均一な粒径の微
粒子を製造することが可能となり、このようにして得ら
れた微粒子は、例えば、制御された薬剤放出速度を有す
る手段を調製する上で特に有用なものである。
【図面の簡単な説明】 【図１】は、本発明において好ましく用いられる耐溶剤
性ガス再結晶化および溶液膨脹のための実験装置の概略
図、 【図２】は、実施例１において製造され、ガラススライ
ド上部に集められたカタラーゼ粒子を示す８０００倍に
拡大された顕微鏡写真、 【図３】は、図２におけるものと同じ物質の８０００倍
に拡大された顕微鏡写真、 【図４】は、図３におけるものと同じ物質でフィルタ上
に集められた粒子の１００００倍に拡大された顕微鏡写
真、 【図５】は、図４に示すものの１５０００倍に拡大され
た顕微鏡写真、 【図６】は、実施例２において製造され、フィルタ上に
集められたインスリン粒子の１００００倍に拡大された
顕微鏡写真、 【図７】は、実施例２において製造され、フィルタ上に
集められたインスリン粒子の５５００倍に拡大された顕
微鏡写真である。 【符号の説明】 １０…結晶化装置、１４…溶液タンク、１８…耐溶剤性
ガスタンク、２０…結晶化装置チャンバ、２２…減圧タ
ンク、２６…結晶採集口、３０…ロタメータ、３２…高
圧液体ポンプ、３４…逆圧レギュレータ、３６…コイ
ル、４０…耐溶剤性ガス圧縮ポンプ、４２…ガス逆圧レ
ギュレータ、４４…熱交換器、４６…微計量バルブ、４
８…コイル、５０…ライン、５２…採集タンク、５３…
レーザ穿孔プラチナディスク、５４…結晶化装置圧力ゲ
ージ、５５…ガラススライド、５６…熱電対、５７…フ
ィルタ、５８…逆圧レギュレータ、５９…逆圧レギュレ
ータ、６０…ロタメータ、６２…ドライテストメータ、
Ｖ…バルブ、ＰＩ…圧力センサ、ＴＩ…温度センサ。
フロントページの続き (72)発明者 ジオ−ビン リム 大韓民国 ソウル、カンナム−グ、アピュ ジャン−ドング、ハニャング アパートメ ント ２−1101 (72)発明者 ロバート ケイ プラウドホーム アメリカ合衆国 ニュージャージー 08550、プリンストン ジャンクション、 ライリイ ストリート 61

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 超臨界耐溶剤性ガスを、ある物質を溶剤
    中に溶解してなる溶液と、前記溶液を膨脹させかつ前記
    物質を沈降させることが可能な割合で、接触させること
    よりなる前記物質の微粒子を形成する方法。 【請求項２】 前記物質がタンパクである請求項１に記
    載の方法。 【請求項３】 前記タンパクが疎水性酵素である請求項
    ２に記載の方法。 【請求項４】 前記タンパクが、インスリン、カタラー
    ゼ、副腎皮質刺激ホルモンおよびペルオキシダーゼから
    なる群から選ばれたものである請求項２に記載の方法。 【請求項５】 前記溶剤が、エタノール、ジメチルスル
    フォキシド、テトラヒドロフラン、酢酸、ホルムアミ
    ド、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、液状
    ポリエチレングリコールおよびジメチルアニリンの少な
    くとも１つを含むものである請求項２に記載の方法。 【請求項６】 二酸化炭素、エタン、エチレン、六弗化
    硫黄、亜酸化窒素、クロロトリフルオロメタンおよびモ
    ノフルオロメタンの少なくとも１つを含む少なくとも１
    つの耐溶剤性ガスが用いられるものである請求項２に記
    載の方法。 【請求項７】 耐溶剤性ガスが実質的に全ての粒子が５
    μｍ未満の均質な直径で沈降するのに十分な割合で添加
    されるものである請求項２に記載の方法。 【請求項８】 タンパクが１μｍ未満の均質な直径を有
    するほぼ球状の粒子を形成するものである請求項７に記
    載の方法。 【請求項９】 タンパクが１μｍ未満の平均直径と３μ
    ｍ未満の長さを有する針状の粒子を形成するものである
    請求項７に記載の方法。 【請求項１０】 溶液が液滴の形態とされるものである
    請求項１に記載の方法。 【請求項１１】 複数の液滴を耐溶剤性ガスの流れと並
    行流として連続的に通過させることよりなる請求項１に
    記載の方法。 【請求項１０】 複数の液滴を耐溶剤性ガスの流れと対
    向流として連続的に通過させることよりなる請求項１に
    記載の方法。
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