JP2005500304A - 球状タンパク質粒子およびそれらの作製方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(発明の技術分野)
本発明は、球状タンパク質粒子(「SPP」)、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPP、それらを生成するための方法ならびにそれらを使用するための方法および組成物(処方物を含む)に関する。
【0002】
より詳細には、本発明はさらに、ヒトおよび動物への生物学的送達のためのSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPの使用方法に関する。より具体的には、本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPを使用して、生物学的に活性な薬学的タンパク質の送達のための代替の投薬/送達形態(例えば、エアロゾル、針なし(needleless)注射)を提供し得る。
【0003】
本発明はさらに、生物医学的適用のためのSPP、球状ナノクリスタル複合粒子あるいは結晶性SPP、またはこれらを含有する組成物(処方物を含む)(より詳細には、高濃度のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの組成物(処方物を含む)を含む)の使用する方法に関し、これらは、被験体が必要とする時間および場所で、被験体に小さい体積で多量のタンパク質を送達するのに有用である。本発明の1つの実施形態に従って、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、被験体が必要とする時間および場所で、被験体に生物学的に活性なタンパク質をゆっくりと放出し得るキャリアを含まない送達系として使用される。本発明の代替の実施形態に従って、薬学的成分または賦形剤を、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに添加し、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを含有する組成物を作製し得る。本発明に従う組成物の1つの実施形態は、処方物である。処方物は、生体適合性ポリマーキャリアにカプセル化されるSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを含む。別の実施形態において、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPならびにそれらを含む組成物および処方物は、生物医学的適用(治療用タンパク質およびワクチンの送達を含む)のために使用される。
【0004】
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの安定化した組成物(処方物を含む)を調製する方法、および生物医学的適用(治療用タンパク質およびワクチンの送達を含む)のための、このようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの使用方法もまた提供される。
【0005】
タンパク質が植物、山羊乳、牛乳、細胞培養物、組織培養物および卵において発現する場合、このようなタンパク質の複合混合物由来の目的の所望のタンパク質を抽出するために、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPを使用する方法もまた提供される。
【背景技術】
【0006】
(発明の背景)
タンパク質薬物は、それらの非常に乏しいバイオアベイラビリティーのために、一般的に、非経口的投与(すなわち、注射または注入)のために処方される。タンパク質薬物の非経口的投与は、通常、医者、またはある場合、病院への訪問を必要とする。結果として、タンパク質薬物の非経口的投与を必要とする患者に対する医療は、しばしば費用が高く、そして時間がかかる。さらに、患者のコンプライアンスは、しばしば問題であり、特に長期の処置を必要とする患者のコンプライアンスは問題である。
【0007】
この問題に対処するために、針なし注射技術(例えば、針なし皮下投与)ならびに代替の薬物投薬および送達の方法および形態(例えば、乾燥パウダー吸入、皮膚エレクトロポレーションおよび徐放性薬物または制御放出薬物)が利用される。
【0008】
針なし注射技術ならびに代替の薬物投薬および送達の方法および形態における使用のために、タンパク質薬物は、必要な安定性を達成するために、固体粒子として製造されなければならない。多くの適用のために、使用されるべきタンパク質粒子は、十分に定義された制限された大きさおよび形態学を有さなければならない。例えば、吸入を介するタンパク質薬物の送達のために、作用の主要な部位(肺胞)に到達される場合、吸入されるべきタンパク質粒子の直径は、約2〜3ミクロンでなければならない。多数の方法(噴霧乾燥、凍結乾燥およびジェットミルが挙げられる)が、ミクロンサイズのタンパク質粒子を調製するために利用される。これらの方法は、典型的に熱および機械的応力によってタンパク質を変性するので、これらの方法は問題である。従って、タンパク質の生物学的活性を失うことなく、ミクロンサイズまたはナノメーターサイズのタンパク質粒子を調製する代替の方法が必要である。本発明に従うSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、この問題ならびに以下に議論される問題を解決する。
【0009】
Ruthら、Acta Crystallographica D56:524−28(2000)(「Ruth」)は、結晶化のハングドロップ(hanging drop)方法を使用して作製されたα−L−イズロニダーゼ半結晶性スフェルライトに関する。pH3.0〜8.5で結晶化溶液がカルシウム塩および亜鉛塩の存在下で使用された場合、α−L−イズロニダーゼスフェルライトが、形成した。しかし、スフェルライトを形成するプロセスの間、α−L−イズロニダーゼタンパク質の部分的変性または展開におそらく起因して、α−L−イズロニダーゼタンパク質は配座変化を起こした。本発明の方法は、配座のあらゆる変化または生物学的活性の損失を生じることを避ける。
【0010】
米国特許番号6,063,910(’910特許)は、超臨界流体沈殿によるタンパク質微粒子の調製方法に関する。この方法は、本発明によって克服される多数の欠点を有する。’910特許に開示される方法は、90%有機溶媒中への目的のタンパク質の懸濁を必要とし、これは、多数のタンパク質に対して適切ではない。従って、’910特許に開示される方法は、本発明の方法とは異なり、沈殿物の粒子を生じ、いくつかの実施形態において、本質的には、結晶性であるSPPを生じ得る。さらに、’910特許の方法から得られる粒子は、5ミクロン未満の直径を有するが、本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、直径が約0.04〜約200ミクロンおよびおそらくより大きな範囲にある粒子を形成する。
【0011】
タンパク質粒子を調製するさらなる方法はまた、例えば、Bustami R.T.ら、Pharmaceutical Research 17:1360−66(2000)(「Bustami」)に開示される。Bustamiは、高圧改変二酸化炭素を使用するタンパク質の球状微粒子を形成する方法を言及する。Bustamiの方法を使用して形成された粒子は、たった約0.1〜0.5ミクロンの直径であるが、本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを生成する方法は、直径が約0.04〜約300ミクロンの範囲である粒子をもたらす。さらに、Bustamiにおいて、微粒子中に形成されたタンパク質は、結果としてそれらの生物学的活性の60%(組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ(rhDNase)に対して)までを損失した。本発明の方法を使用して、生物学的活性の損失は、予想されない。最後に、Bustamiの方法は、明らかにタンパク質凝集を誘導するが、本発明の方法は誘導しない。
【0012】
原則として、乾燥のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPはまた、凍結乾燥によって調製され得る。例えば、Morita T.ら、Pharmaceutical Research 17:1367−73(2000)(「Morita」)を参照のこと。Moritaは、タンパク質−ポリエチレングリコール(PEG)水性混合物の凍結乾燥によって球状の微細なタンパク質微粒子を形成する方法を言及する。Moritaの方法は、相分離(本明細書中の方法とは異なる)、続く凍結乾燥に依存して、2〜3ミクロンの直径を有する球を得る。本発明の方法は、遠心分離、濾過または凍結乾燥によって単離され得る異なる粒子の形態をもたらす。また、本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、直径が約0.04〜約300ミクロンの範囲である粒子を形成する。さらに、Moritaに開示される方法は、以前の工程に使用されたPEGを除去するために、さらなる有機溶媒(例えば、塩化メチレン)(上記のように、多数のタンパク質に対して適切でない)を必要とする。さらに、本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、これらの形態に使用される母液外および他の溶媒(例えば、水性イソプロピルアルコール)への移動に対して適切である。また、Moritaに開示される方法は、PEGの使用を必要とし、これは使用されるタンパク質を安定化してもよいし、安定化しなくてもよい。対照的に、本発明の方法は、PEG以外の試薬の使用を可能にし、このPEGは目的のタンパク質をより安定化し得る。例えば、本発明の方法は、一般的にタンパク質を安定化し、そしてMoritaの開示される方法において使用され得ない硫酸アンモニウムを使用し得る。
【0013】
Moritaの方法の別の限定は、開示される技術が材料の急速な冷却に関し、そして安定な生成物を凍結することのみに適用され得ることである。水溶液を始めに、−40℃〜−50℃の間に凍結する。次いで、この氷を減圧下で除去する。氷形成は、通常タンパク質結晶格子にとって破壊的であり、タンパク質分子を不安定化し、そして時々アモルファス沈殿の形成を導く。本発明の方法は、この問題を避ける。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0014】
(発明の要旨)
本発明は、上記の障害を克服する。
【0015】
より詳細には、本発明は、直径が約0.5〜約50ミクロンの範囲、より好ましくは直径が約0.04〜約300ミクロンのサイズの範囲である、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPを作製する、単純で、効率的で、高収率の方法に関する。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPは、タンパク質の下流プロセッシング、目的のタンパク質の抽出および凝集体の除去を可能にするバッチにおいて、作製され得る。緩衝剤(例えば、グリシン、酢酸ナトリウム、リン酸塩、クエン酸塩、Tirs、ホウ酸塩およびタンパク質結晶化試薬(例えば、硫酸アンモニウムのような沈殿剤、ポリエチレングリコール(PEG)、PEGモノメチルエーテル、ギ酸ナトリウムおよび時々他の添加剤(例えば、プロピレングリコールまたはエチレングリコール))は、本発明に従うSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPの首尾よい形成に対して重要であると考えられる。これらの試薬は、ゆっくりと添加され、沈殿剤の濃度の非常に漸進的な増加をもたらす。透析は、この目的に特に適しているが、制御された様式における直接的な添加はまた、本発明に従うSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPを生じる。
【0016】
本発明の方法において、試薬がタンパク質溶液に直接適用される場合、即時の沈殿を引き起こす傾向がある試薬(例えば、硫酸アンモニウム、ポリエチレングリコール(PEG)、PEGモノメチルエーテル(PEG MME)およびギ酸ナトリム)は、代わりに、透析によって時間をかけてゆっくりと平衡化される。本質的に、目的のタンパク質を含む、より濃縮されていない溶液で平衡化する場合、より濃縮された結晶化緩衝液は、透析膜を通してゆっくりと通過される。時間をかけてこのプロセスは、目的のタンパク質の効率的な濃度を生じ、それによってSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPの形成をもたらすゆっくりとした沈殿を引き起こす。
【0017】
このプロセスの重要な要素は、タンパク質が、特定のレベルでpHを支持し得る緩衝液(例えば、pH5.5の酢酸ナトリウム)中に存在することである。さらに、特定の添加剤(例えば、ポリエリレングリコール)は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPの首尾よい形成のために重要であると考えられる。本発明の方法は、広範囲の分子量(MW)、等電点(pI)および純度を有する広範囲のタンパク質に適用可能である。本方法に適切なタンパク質としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:抗体および抗体フラグメント、糖タンパク質、酵素、タンパク質ホルモン、ウイルスおよびウイルスタンパク質、レセプター、診断用タンパク質およびペプチド。本発明の方法は、約4.0〜約10.0で変化するpIを有する、多数のモノクローナル抗体および密にグリコシル化された糖タンパク質に対しての、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPの生産を可能にする。本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPは、非常に安定性であり、そして希釈緩衝液系においてもなお完全に溶解性を維持したままである。
【0018】
本発明のさらなる実施形態は、方法に関し、この方法によって、例えば、タンパク質が細胞(特に、細菌、卵、山羊乳および牛乳、植物、細胞培養物および組織培養物などを含む)において発現される場合、特定のタンパク質が複合タンパク質混合物から精製され得る。
【0019】
さらなる実施形態は、凝集したタンパク質および凝集していないタンパク質を含有する溶液から凝集したタンパク質を除去する方法に関する。
【0020】
本発明のさらなる実施形態は、架橋されたおよび/またはカプセル化されたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPを包含する。
【0021】
本発明はまた、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを含有する、生物学的に活性なタンパク質または組成物(処方物を含む)のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに関する。
【0022】
(発明の詳細な説明)
本明細書中に記載される本発明をより十分に理解するために、以下の詳細な説明を記載する。この説明において、以下の用語を用いる:
非晶質固体−−タンパク質の非結晶性固体形態であって、時折、非晶質沈殿物と称される。これは、結晶性固体状態に特徴的な分子格子構造を有さない。
【0023】
抗体−−身体中の異種分子の存在に応答して、脊椎動物の免疫系のいわゆる液性アームにより生成する約MW150kDの糖タンパク質。抗体は、微生物(例えば、寄生生物、細菌およびウイルス)による感染の予防および回復のために必須である。抗体は、侵入した微生物およびその産物上の、抗原(またはエピトープ)と呼ばれるタンパク質(または時折、他の有機分子(ポリサッカリド、糖タンパク質、脂質または核酸を含む))構造を、非常に特異的な様式で認識しそして結合することによって、その機能を発揮する。抗体は、抗体上の超可変ドメイン(抗原結合部位と呼ばれる)とエピトープ自体との間の非常に特異的な相互作用によって、それらの標的抗原に結合する。抗原に結合すると、抗体は、感染している微生物の中和、破壊および除去に寄与する免疫系の多くのエフェクター系の1つ以上を活性化する。
【0024】
抗体はまた、疾患状態に関与する細胞標的との特異的結合、続くその中和によって、癌、炎症、心臓血管疾患および移植拒絶の処置のために使用される。例えば、モノクローナル抗体のインフリキシマブは、腫瘍壊死因子に結合し、細胞表面レセプターとのその相互作用をブロックすることによって、その炎症における役割を中和する;一方、リツキシマブは、悪性Bリンパ球の細胞表面CD20抗原に結合することによって、この悪性Bリンパ球を標的化する。
【0025】
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいは本発明に従うこれらを含む組成物(処方物を含む)に組み込まれ得る、特異的抗体の例としては、とりわけ、抗TNF抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗CD25抗体、抗CD33抗体、抗CD40抗体、抗HER2抗体、抗HBV抗体、抗HAV抗体、抗HCV抗体、抗GPIIb/IIIaレセプター抗体、抗RSV抗体、抗HIV抗体、抗HSV抗体および抗EBV抗体が挙げられる。
【0026】
1つの抗体分子は、互いに共有結合した2つの同一の重鎖(各々、約MW50kD)、および2つの同一の軽鎖(各々、約MW25kD)(各々が、これらの重鎖の一方に共有結合している)から構成される構造を有する。これら4つの鎖は、標準的な「Y」モチーフに配置される。「Y」の底の「脚」は、Fc領域(この「c」は、「結晶性」を表す)と呼ばれ、そして抗体を細胞膜内に固定するため、そしてまたマクロファージ細胞に結合しそして補体を活性化するために使用される。「Y」の上部の2つの「アーム」は、Fab領域(この「ab」は、「抗原結合(antigen−binding)」を表す)と呼ばれる。各Fab領域は、定常領域(Fab領域とFc領域の接合部において)、および可変領域(これは「Y」の先端部まで延びる)を含む。各可変領域は、「Y」の各先端部において、同一の抗原結合部位(「超可変」領域と呼ばれる、この可変領域内の領域)を含む。従って、各Fab領域は、1つの抗原結合部位を有し、従って、この完全抗体分子は、2つの結合部位を有する(すなわち、「二重特異性」である)。天然に存在する抗体上の2つの抗原結合部位は、互いに同一であり、従って、この抗体は、1つの抗原に対して特異的である(すなわち、「単一特異性」である)。現在まで、抗体分子の多数の分子フラグメントが、単離されている。これらは、天然には存在しないが、1つ以上の完全抗体分子から操作される。これらのフラグメントとしては、Fabフラグメント(酵素パパインでの消化により、完全抗体から単離される単一のFab)、およびF(ab’)2フラグメント(酵素ペプシンでこの抗体を消化することにより生成する、互いに共有結合した2つのFab)が挙げられる。Fabフラグメントは、単一特異性であり、一方、F(ab’)2フラグメントは、二重特異性である。最近多くの操作された抗体フラグメントが、紹介されている。これには、二重鎖Fv(dsFv)フラグメントおよび単鎖Fv(scFv)フラグメント(両方の場合で、この「v」は、「可変」を表す)が挙げられる。dsFvフラグメントは、Fabフラグメント−定常領域から構成される(すなわち、互いに共有結合した重鎖および軽鎖の可変領域のみから構成される)。scFvフラグメントは、ペプチドリンカーを介して、軽鎖可変領域に結合した重鎖の可変領域から構成される、単一のポリペプチド鎖である。古典的に、dsFVおよびscFvの両方は、一価(従って、単一特異性)である。しかし、2つのdsFvフラグメントまたは2つのscFvフラグメントは、それ自体が連結して、二重特異性フラグメント(これは、定常領域を有さないF(ab’)2フラグメントと類似している)を形成し得る。さらに、2つのdsFvフラグメントまたはscFvフラグメントを異なる抗原結合部位(すなわち、異なる特異性)に連結して、二重特異性フラグメントを形成することが可能である。このようなフラグメントを、研究手段または治療用試薬もしくは診断用試薬のいずれかとして使用し得る。
【0027】
ヒトにおいて、5種類の抗体(免疫グロブリンとも呼ばれる):IgG、igM、IgA、IgDおよびIgEがあり、これらの各々は、その固有の特性および機能を有する。IgG、IgDおよびIgEは、全て、1つの抗体分子から構成され、一方、IgAは、このような分子の1つ、2つまたは3つから構成され、そしてIgMは、5つの抗体分子から構成される。さらに、ヒトにおいて、IgGの4つのサブクラス(IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4)、およびIgMおよびIgAの各々の2つのサブクラス(それぞれ、1および2)が存在する。例えば、モノクローナル抗体のリツキシマブ(RituxanTM)は、IgG1抗体である。
【0028】
天然に存在する抗体は、単一の種由来であるが、操作された抗体および抗体フラグメントは、1種より多い動物由来であり得る(すなわち、キメラであり得る)。現在まで、マウス/ヒトキメラ抗体が、作製されているが、他の種の組合せが可能である。キメラ抗体は、さらに2つのサブタイプ:キメラおよびヒト化、に分類されている。キメラのマウス/ヒト抗体は、それぞれ、約75%のヒトアミノ酸配列および約25%のマウスアミノ酸配列を含む。ヒト配列は、その抗体の定常領域を表し、一方、マウス配列は、その抗体の可変領域を表す(従って、抗原結合部位を含む)。このようなキメラを使用するための原理は、マウス抗体の抗原特異性を保持するが、マウス抗体の免疫原性を減少させることであり(マウス抗体は、マウス以外の種において、このマウス抗体に対する免疫応答を起こす)、従って、ヒトの治療においてこのキメラを用い得る。キメラ抗体はまた、異なるヒト抗体由来のCDR領域を含む抗体を含む。
【0029】
あるいは、キメラ抗体は、ある抗体由来のフレームワーク領域、および別の抗体由来のCDR領域を含む。キメラ抗体はまた、少なくとも2種の異なるヒト抗体由来のCDR領域を含む抗体を含む。ヒト化抗体は、約90%(またはそれ以上)のヒトアミノ酸配列を含む。存在するマウス配列のみが、超可変領域についての配列(これは、その可変領域に含まれる実際の抗原結合部位である)である。ヒト化抗体は、キメラ抗体と比較して、最小のマウス免疫原性を有する。
【0030】
操作された抗体および抗体フラグメントとしてはまた、とりわけ、非グリコシル化抗体および抗体フラグメントが挙げられる。
【0031】
一般に、2つのタイプの抗体が存在し、これらはその特異性(ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体)により区別され得る。ポリクローナル抗体は、血液の免疫グロブリン画分として見出される抗体であり、本質的に、個体が曝された異なる抗原に特異的な多くの異なるタイプの抗体のポリクローナル混合物である(すなわち、これらは、抗体を産生する細胞であるBリンパ球(またはB細胞)の多くの異なるクローン由来である)。
【0032】
モノクローナル抗体は、単一の特異性の抗体である(すなわち、これらはBリンパ球(B細胞)の単一のクローン由来である)。これらの抗体は、その標的抗原に対する精巧な特異性を有し、そしてまたは大量で(すなわち高力価で)産生され得る。これらは、特定の抗原(例えば、癌抗原)に対するマーカーとして、診断剤として(例えば、HIV−1のようなウイルスを検出するためのアッセイにおいて)、および治療剤として、有用である。インタクトなモノクローナル抗体は、2つの完全な重鎖および2つの完全な軽鎖を含む古典的な分子構造を有する抗体である。これは、抗体フラグメント(例えば、Fab、F(ab’)2、Fcフラグメント、dsFvフラグメントおよびscFvフラグメントと区別される。
【0033】
従来的に、モノクローナル抗体は、抗体産生B細胞を不死化ハイブリドーマ細胞と融合して、細胞培養物中でモノクローナル抗体を連続的に産生するB細胞ハイブリドーマを生成することにより作製されている。しかし、現在、モノクローナル抗体は、遺伝子改変動物(例えば、ウシおよびヤギ(Genzyme Trasgenics)、ブタおよびウサギ(Pharmingen,PPL Therapeutics)、ニワトリ(Tranxenogen))において、ならびに植物(例えば、タバコおよびトウモロコシ(Epicyte,Integrated Protein Technologies,Meristem Croptech、他)において、インビトロで大量生産され得る。例えば、多量のモノクローナル抗体は、ヤギの乳汁(Genzyme Trasgenics)において見出され得る。全てのこのような供給源由来の抗体は、本発明に従って、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPを調製するために使用され得る。さらに、トランスジェニック体の結果として、マウスは、ヒトB細胞ゲノム全体(これはヒト抗体をコードする)を含みそして発現するように改変されている。従って、このようなトランスジェニックマウス(Abgenix)は、本発明に従うヒト抗体の供給源である。グリコシル化が、この抗体を産生する動物に特異的であることに注意すべきである。例えば、このことは、ヒト以外の供給源由来のヒト抗体が、微妙に異なるグリコシル化特性を有することを意味する。従って、本発明において有用なインタクトな抗体または単鎖Fvフラグメントは、改変されたグリコシル化を示し得るか、または脱グリコシル化され得る。本発明に従って作製され得る、抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子および結晶性抗体SPPはまた、誘導体化抗体を含む。このような抗体としては、ポリエチレングリコール、あるいは少なくとも1つの糖部分または少なくとも1つのメチル基もしくはエチル基で誘導体化された抗体が挙げられる。
【0034】
臨床的に適切な抗体はまた、これらの抗体が使用される治療領域に従って分類され得る。このような抗体としては、例えば、癌(例えば、膵臓癌)、炎症疾患(例えば、自己免疫疾患、関節炎)、心血管疾患(例えば、発作)、感染疾患(例えば、HIV/AIDS)、呼吸疾患(例えば、喘息)、組織移植拒絶および器官移植拒絶を処置するための抗体が挙げられる。このような抗体はまた、放射線免疫療法のための抗体も含む。本発明に従って結晶化され得る抗体としては、例えば、Abciximab、Palivizumab、Murumonab−CD3、Gemtuzumab、Trastuzumab、Basiliximab、Daclizumab、EtanerceptおよびZevalinが挙げられる。
【0035】
抗体活性放出速度−単位時間当たり溶解したインタクトな抗体の量。単位時間当たり溶解した単鎖Fv抗体フラグメントの量は、「単鎖Fv抗体フラグメント放出速度」である。
【0036】
抗体SPP−抗体もしくは抗体の組み合わせの、ゆっくりとした制御された沈殿によって形成される、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶性SPP。抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子または結晶性抗体SPPは、任意の他の薬学的または診断的二受容可能な第二の成分と合わされて、組成物を形成し得る。あるいは、抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子または結晶性抗体SPPは、ポリマー性キャリア内にカプセル化されて、被覆された粒子(組成物の1実施形態である処方物)を形成し得る。
【0037】
あるいは、抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子もしくは結晶性抗体SPP、またはその組成物もしくは処方物は、抗体フラグメント(とりわけ、単鎖Fv抗体フラグメント)から形成され得る。
【0038】
抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子または結晶性抗体SPPは、球状形態を有し、そして直径約0.04ミクロン〜約300ミクロンの範囲のサイズを有する。
【0039】
抗原−抗体によって特異的に認識される任意の物質(substance)または物質(material)。抗原は、代表的に、細胞または侵入する微生物の表面上に見出されるタンパク質の小さい断片(ペプチド)である。抗体は、4アミノ酸長ほどの小さい抗原を特異的に認識し得ると考えられ、そしてたった1つのアミノ酸の置換が、その特定の抗原の抗体認識を破壊し得る。
【0040】
抗原性−その抗原に対して以前に惹起された抗体により結合される、抗原の能力。抗原は、その抗原に対して標的化された抗体によって結合され得る場合に、その抗原性コンフォメーションにあるといわれる。これは、免疫原性(これは、そのネイティブのコンフォメーションで抗原を提示している微生物を次に中和する抗体の産生を誘発する、抗原の能力である)とは異なる。
【0041】
抗イディオタイプ抗体−他の抗体の抗原結合部位に対する特異性を有する抗体。抗イディオタイプ抗体は、以下の様式で産生される:抗原は、その抗原に特異的な抗体(Ab−1またはイディオタイプと称される)の産生を誘発する。次いで、これらの抗体(イディオタイプ)は、それ自体免疫原として使用されて、Ab−1に特異的な第二世代の抗体を誘発する。これらの第二世代の抗体(Ab−2)は、抗イディオタイプ抗体(すなわち、抗イディオタイプ)と称され、そしてAb−1を産生するために最初に使用された抗原を模倣するかまたはこの抗原に密接に関連するかのいずれかである。このような反応は、抗原性刺激に応答してインビボでも天然に生じ、そしてこれらの抗体−抗体相互作用によって、免疫系は、本質的にそれ自体と相互作用し得る。この能力を利用することによって、抗イディオタイプ抗体が、特定の感染を予防するため、そして数種の癌ならびに種々の免疫疾患および自己免疫疾患を処置するために使用され得ることが想定される。
【0042】
抗体半減期−インビボの抗体についての、所定量の抗体がその最初の濃度の50%にまで減少する時間。IgGは、代表的に、約21日間の半減期を有する(しかし、IgG3は、たった7日間の半減期を有する)が、一方でIgM、IgA、IgDおよびIgEは、それぞれ、10日間、6日間、3日間および2日間の代表的な半減期を有する。所定量の単鎖Fv抗体フラグメントが、その最初の濃度の50%にまで減少する時間は、「単鎖Fv抗体フラグメント半減期」である。
【0043】
抗体負荷−乾燥組成物の重量に対する抗体の重量%として計算されるような、抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子または結晶性抗体SPPの組成物(処方物を含む)の抗体含量。抗体負荷の代表的な範囲は、約1%〜約80%である。乾燥組成物の重量に対するフラグメントの重量%として計算されるような、Fv抗体フラグメントSPP、球状ナノクリスタル複合Fv抗体フラグメント粒子または結晶性Fv抗体フラグメントSPPの、組成物(処方物を含む)の単鎖Fv抗体フラグメント含量は、「単鎖Fv抗体フラグメント負荷」である。
【0044】
抗体放出−以下の要因のうち1つ以上によって制御されるような、ポリマー性キャリアからの活性タンパク質の放出:(1)ポリマーマトリックスの分解;(2)ポリマーマトリックス内の結晶溶解速度;(3)ポリマーマトリックスを介した溶解タンパク質の拡散;(4)タンパク質負荷;および(5)抗体結晶/ポリマーマトリックス中への生物学的媒体の拡散。
【0045】
生体適合性ポリマー−非抗原性(アジュバントとして使用されない場合)、非発癌性、非毒性であり、さもなければ生きている生物と本質的に非適合性ではない、ポリマー。例としては、以下が挙げられる:ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)(例えば、ポリ(乳酸)すなわちPLA、ポリ(ラクチック−co−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(β−ヒドロキシブチレート(hydroxybutryate))、ポリ(カプロラクトン)およびポリ(ジオキサン));ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(有機)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギネート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン(glycaminoglycan)、硫酸化多糖、これらのブレンドおよびコポリマー。
【0046】
生分解性ポリマー−加水分解または可溶化によって分解するポリマー。分解は、不均一(粒子表面にで主に生じる)もしくは均一(ポリマーマトリックス全体での均一な分解)、またはこのようなプロセスの組み合わせであり得る。
【0047】
抗体の生物学的活性の決定のためのバイオイムノアッセイ−抗体の生物学的活性(とりわけ、直接的細胞傷害性、補体依存的細胞傷害性(CDC)および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を含む)を決定するために使用され得る、任意のイムノアッセイ。実施例15〜18および図9および図10を参照のこと。
【0048】
生物学的高分子−タンパク質、デオキシリボ核酸(DNA)およびリボ核酸(RNA)のような生物学的ポリマー。本出願の目的について、生物学的高分子は、高分子とも称される。
【0049】
補体−免疫の主なエフェクター機構の1つを形成する、約20種の酵素、プロ酵素および他のタンパク質についての集合的な用語。それ自体は非抗原特異的であるが、補体系は、高度に特異的な抗体媒介性の免疫応答の最終的なエフェクター機構である。
【0050】
組成物−規定された比率で維持された異なる成分の混合物。SPP組成物、球状ナノクリスタル複合粒子組成物、または結晶性SPP組成物は、1種以上の薬学的もしくは診断的に受容可能な成分もしくは賦形剤(糖および生体適合性ポリマーを含む)と組み合わせた、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶性SPPを含む。組成物の1実施形態は、処方物であり、これは、本発明に従うSPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶性SPPであり、ポリマー性キャリア内にカプセル化されて、被覆された粒子を形成している(すなわち、少なくとも1つの成分が、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶性SPPに添加された、組成物)。賦形剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Associationおよびthe Pharmaceutical Society of Great Britainの共同出版)に記載される。「除染のための処方物」とは、以下からなる群より選択される処方物である:化学廃棄物、除草剤、殺虫剤、農薬および環境危険の除染のための処方物。
【0051】
制御された溶解−制御された様式での、タンパク質(とりわけ、インタクトな抗体または単鎖Fv抗体フラグメントを含む)のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPの溶解、またはこのようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPを含む組成物もしくは処方物の溶解。溶解は、以下からなる群より選択される因子によって、制御される:上記SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPの表面積;上記SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPのサイズ;上記SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPの形状;SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPの組成物もしくは処方物の、賦形剤成分の濃度;賦形剤成分の数および性質;賦形剤成分の分子量;ポリマー性キャリアの性質;ならびにこれらの組み合わせ。
【0052】
コポリマー−1種以上のモノマー種から形成されるポリマー。
【0053】
結晶−結晶、例えば、結晶性SPPまたはナノクリスタル(球状ナノクリスタル複合粒子を形成する単一のナノクリスタルまたはナノクリスタルの凝集体)は、物質の固体状態の1形態であり、第二の形態(非晶性固体状態(これは、本質的に、組織化されていない固体として存在する))とは別個である。結晶は、原子、イオン、分子(例えば、抗体のようなタンパク質)または分子アセンブリ(例えば、抗原/抗体複合体)の規則的な三次元アレイである。結晶は、非対称単位と称される構築ブロック(これは、結晶化される物質からなる)(これは、三次元で反復される単位格子へと、十分規定された対称性に従って配置される)の格子アレイである。Giege,R.およびDucruix,A.Barrett,Crystallization of Nucleic Acids and Proteins,a Practical approach,第二版,pp.1−16,Oxford University Press,New York,New York(1999)を参照のこと。
【0054】
診断的有効量−いくらかの期間にわたってそれが投与される生きた生物において、微生物による感染を診断するために有効な、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPP、またはこれらの組成物もしくは処方物の量。
【0055】
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの乾燥−N2、空気もしくは不活性気体での乾燥、減圧オーブン乾燥、凍結乾燥、揮発性有機溶媒での洗浄およびその後の溶媒のエバポレーション、またはヒュームフードにおけるエバポレーションを含む手段による、水、有機溶媒または液体ポリマーの除去。代表的には、乾燥は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが、自由に流動する粉末となる場合に達成される。乾燥は、湿ったSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP上に、気体の流れを通過させることによって実施され得る。この気体は、以下からなる群より選択され得る:窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素、空気またはこれらの組み合わせ。
【0056】
有効量−いくらかの期間にわたってそれが投与される被験体もしくは領域を、処置、免疫、ブースト、保護、修復または解毒するのに有効な、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPP、またはこれらの組成物もしくは処方物の量。
【0057】
乳化剤−SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPと溶液との間の界面張力を低減する、界面活性剤。あるいは、乳化剤は、ポリマー被覆されたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPと溶液との間の界面張力を低減する。
【0058】
糖タンパク質−糖質に共有結合したタンパク質またはペプチド。この糖質は、モノマーであっても、オリゴ糖から構成されてもよい。
【0059】
ホモポリマー−単一のモノマー種から形成されるポリマー。
【0060】
免疫療法タンパク質−腫瘍細胞、ウイルスもしくは細菌に対する保護免疫を誘導する活性、またはこの腫瘍細胞、ウイルスもしくは細菌を減少または排除するように、免疫系を刺激する活性を有する場合、タンパク質は免疫療法的である。
【0061】
不溶性形態および安定形態−水性溶媒、有機溶媒または水性−有機性溶媒混合物中で不溶性であり、そしてSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPのタンパク質の成分の不溶性形態よりもより高い安定性を示す、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの形態。任意の実施形態において、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、不溶性形態で活性であり得る。そして1実施形態において、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、不溶性形態で活性であり得、次いで一旦その機能が完了すると、溶解するか、または除去もしくは消化される。
【0062】
標識−SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPへの標識の取り込み。標識は、放射性標識、酵素標識、毒素、磁性因子または薬物結合体からなる群より選択され得る。
【0063】
液体ポリマー−水性溶媒および有機溶媒の非存在下での、純粋な液相の合成ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))。
【0064】
高分子−タンパク質分子、糖タンパク質分子、ペプチド分子、治療タンパク質分子、DNA分子またはRNA分子。
【0065】
投与方法−SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPP、またはこれらを含む組成物もしくは処方物は、種々の投与様式に適切であり得る。これらとしては、経口投与および非経口投与が挙げられる。非経口投与の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:皮下、静脈内、経皮、筋内、肺吸入、病変内、局所的投与、針なし注射、皮下注射、針なし皮下投与またはエアロゾル送達。
【0066】
母液−高分子(例えば、タンパク質、核酸)のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを作製するために使用される、調製緩衝液。
【0067】
有機溶媒−液体ポリマーおよびその混合物を含む、非水性起源の任意の溶媒。本発明に適切な有機溶媒としては、以下が挙げられる:アセトン、メチルアルコール、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、1−プロパノール、イソプロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、1−ブタノール、2−ブタノール、エチルアルコール、シクロヘキサン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、ヘキサン、イソオクタン、塩化メチレン、tert−ブチルアルコール、トルエン、四塩化炭素またはこれらの組み合わせ。
【0068】
ペプチド−小さい〜中間の分子量、通常3〜35アミノ酸残基であり、そしてしばしばより大きいタンパク質のフラグメントを示すが、必ずしもそうではない、ポリペプチド。
【0069】
薬学的有効量−いくらかの期間にわたってそれが投与される生きた生物においてある状態を処置するために有効な、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPP、またはこれらの組成物もしくは処方物の量。
【0070】
予防的有効量−いくらかの期間にわたってそれが投与される個体において感染を予防するために有効な、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPP、またはこれらの組成物もしくは処方物の量。
【0071】
成分−薬学的成分または賦形剤を含む、任意の成分または賦形剤。賦形剤としては、例えば、以下が挙げられる:
(酸性化剤)
酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸。
【0072】
(エアロゾル噴霧体)
ブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン
(空気置換)
二酸化炭素、窒素
(アルコール変性剤)
安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、スクロースオクトアセテート(octacetate)
(アルカリ化剤)
強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン
(抗ケーキング剤) (流動促進剤(glidant)を参照のこと)
(消泡剤)
ジメチコーン、シメチコン
(抗菌保存剤)
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼルトニウム(benzelthonium chloride)、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール
(抗酸化剤)
アスコルビン酸、アスコルビル酸パルミテート(acorbyl palmitate)、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄(sufur dioxide)、トコフェロール、トコフェロール賦形剤
(緩衝化剤)
酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、一塩基のリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、二塩基のリン酸ナトリウム、一塩基のリン酸ナトリウム
(カプセル潤滑剤)
(錠剤およびカプセル潤滑剤を参照のこと)
(キレート剤)
エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩、エデト酸
(コーティング化剤)
カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、製薬グレイズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルフタレート、セラック、ショ糖、二酸化チタン、カルナバワックス、微結晶性ワックス(microcystalline wax)、ゼイン
(着色剤)
キャラメル、赤、黄色、黒またはブレンド、酸化鉄
(錯化剤)
エチレンジアミン四酢酸および塩(EDTA)、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド(ethanolmaide)、硫酸オキシキノリン(oxyquinoline sulfate)
(乾燥剤)
塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化シリコン
(乳化剤および/または可溶化剤)
アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン(添加剤)、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンアルコール、レシチン、モノグリセリドおよびジグリセリド、モノエタノールアミン(添加剤)、オレイン酸 (添加剤)、オレイルアルコール(安定化剤)、ポロキサマー(poloxamer)、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシル35ヒマシ油(caster oil)、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20セトステアリルエーテル(cetostearyl ether)、ポリオキシル40ステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタン(soritan)モノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ステアリン酸、トロラミン、乳化蝋
(濾過助剤)
粉末セルロース、精製ケイソウ土(siliceous earth)
(風味剤および芳香剤)
アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、メチルサリチラート、グルタミン酸一ナトリウム、橙花油、ペパーミント、ペパーミント油、ペパーミントスピリット(spirit)、ローズ油、強ローズ水(stronger rose water)、チモール、トルーバルサムチンクチャー、バニラ、バニラチンクチャー、バニリン
(流動促進剤および/または抗ケーキング剤)
ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク
(湿潤剤)
グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール
(軟膏基剤)
ラノリン、無水ラノリン、親水軟膏、白色軟膏、黄色軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水ペトロラタム、白色ペトロラタム、ローズ水軟膏、スクアレン
(可塑剤)
ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、グリセリン、モノアセチル化モノグリセリドおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル
(ポリマー膜)
酢酸セルロース
(溶媒)
アセトン、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、ベンジルベンゾエート、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、コーン油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、プロピレンカルボネート、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用水、注射用滅菌水、灌流用滅菌水、精製水
(吸収剤)
粉末セルロース、チャーコウル、精製ケイソウ土
(二酸化炭素吸収剤)
バリウムヒドロキシライム(barium hydroxide lime)、ソーダ石灰
(硬化剤)
硬化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエーテルワックス、固い脂肪(hard fat)、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化蝋、白色ワックス、黄色ワックス
(座剤基剤)
カカオバター、固い脂肪、ポリエチレングリコール
(懸濁剤および/または増粘剤)
アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアレートアンモニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー934p、カルボキシメチルセルロース カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース(carboxymethycellulose)ナトリウム12、カラゲニン、微結晶性ナトリウムセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレン酸化物、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールアルギネート、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムアルギネート、トラガカント、キサンタンガム
(甘味剤)
アスパラテーム、デキストレート(dextrates)、デキストロース、賦形剤デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、カルシウムサッカリン、ナトリウムサッカリン、ソルビトール、溶液ソルビトール、ショ糖、圧縮性糖、粉砂糖、シロップ
(錠剤結合剤)
アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアールガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース(methycellulose)、ポリエチレン酸化物、ポビドン、予めゼラチン化したデンプン、シロップ
(錠剤および/またはカプセル希釈剤)
炭酸カルシウム、二塩基のリン酸カルシウム、三塩基のリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース 賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化したデンプン、ショ糖、圧縮性糖、粉砂糖
(錠剤崩壊剤(table disintegrants))
アルギン酸、微結晶性セルロース、クロスカルメローゼ(croscarmellose)ナトリウム、クロスポビドン(corspovidone)、ポルアクリリン(polacrilin)カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、予めゼラチン化したデンプン
(錠剤および/またはカプセル化潤滑剤)
ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘナート(glyceryl behenate)、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、ナトリウムステアリルフマレート(sodium stearyl fumarate)、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛
(張度剤(tonicity agent))
デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム
(ビヒクル:風味付けおよび/または甘味付け)
芳香エリキシル、化合物ベンズアルデヒドエリキシル、イソ−アルコールエリキシル、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、トルーバルサムシロップ
(ビヒクル:油性)
アーモンド油、コーン油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチル酸イソプロピル、イソプロピルパルミテート、鉱油、軽油、ミリスチル(myristyl)アルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナッツ油、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクアレン
(ビヒクル:固形キャリア)
糖スフィア
(ビヒクル:無菌)
注射用静菌性水、注射用静菌性塩化ナトリウム
増粘剤(懸濁剤を参照のこと)
撥水剤(Water repelling agent)
シクロメチコーン(cyclomethicone)、ジメチコーン、シメチコン
(湿潤剤および/または可溶化剤)
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ノノキシノール9、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリキサマー、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40、硬化ヒマシ油、ポリオキシル50ステアレート、ポリオキシル10オレイルエーテル、ポリオキシル20、セトステアリルエーテル、ポリオキシル40ステアレート、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート(monolaureate)、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、チロキサポール
好ましい成分または賦形剤としては、以下の塩が挙げられる:
1)アミノ酸(例えば、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アスパラギン、グルタミン、プロリン)、2)炭水化物、単糖(例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、キシロース、リボース)、および3)二糖(例えば、ラクトース、トレハロース、マルトース、ショ糖)および4)多糖(例えば、マルトデキストリン(maltodextrin)、デキストラン、デンプン、グリコーゲン)、および5)アラビトール(例えば、マンニトール、キシリトール、ラクチトール(lactitol)、ソルビトール)、6)グルクロン酸、ガラクツロン酸、7)シクロデキストリン(例えば、メチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ならびに同様に8)無機塩類(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウム、ホウ酸炭酸アンモニウムおよびリン酸アンモニウム、ならびに9)有機塩類(例えば、酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩)、10)乳化剤または可溶化剤(アカシア、ジエタノールアミン、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、モノエタノールアミン、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリキサマー、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、および他のソルビタン誘導体、ポリオキシル誘導体、ワックス、ポリオキシエチレン誘導体、ソルビタン誘導体のような)、11)増粘剤(寒天、アルギン酸およびその塩、グアールガム、ペクチン、ポリビニルアルコール、ポリエチレン酸化物、セルロースおよびその塩の誘導体、炭酸プロピレン、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、チロキサポールのような)。賦形剤または成分のさらに好ましい群としては、以下が挙げられる:ショ糖、トレハロース、ラクトース、ソルビトール、ラクチトール、イノシトール、(酢酸、リン酸、クエン酸、ホウ酸のような)ナトリウムおよびカリウムの塩、グリシン、アルギニン、ポリエチレン酸化物、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。
【0073】
(ポリマー)
高分子は、小さな単純な化学単位の繰り返しによって構築される。この繰り返し単位は、相互連絡ネットワークを形成するために直線または分枝であり得る。この繰り返し単位は、通常、このモノマーに等価かまたはほぼ等価である。
【0074】
(ポリマーキャリア)
SPPタンパク質成分の送達(生物学的送達を含む)のための、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子(spherical nanocrystalline composite particle)または結晶SPPのカプセル化に使用されたこのようなポリマーとしては、生物適合性ポリマーおよび生分解性ポリマーが挙げられる。ポリマーキャリアは、単一のポリマー型であり得るか、またはポリマー型の混合物からなり得る。ポリマーキャリアとして有用なポリマーとしては、例えば、以下が挙げられる:ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)(例えば、ポリ(乳酸)もしくはPLA、ポリ(乳酸−co−グリコール酸(lactic−co−glycolic acid))もしくはPLGA、ポリ(B−ヒドロキシ酪酸)、ポリ(カプロラクトン)およびポリ(ジオキサノン));ポリ(エチレングリコール)、ポリ((ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレインアルキル(maleic anhydridealkyl)ビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール)、アルブミン、天然ポリペプチドおよび合成ポリペプチド、アルギネート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン(glycaminoglycan)、硫酸化多糖、修飾したデンプン(例えば、アミロースデンプン、アミロペクチンデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、メタクリレートデンプン、および他のデンプン、ならびにタンパク質SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPをカプセル化し得る慣習的な材料。
【0075】
(タンパク質)
炭素、水素、酸素、窒素および通常、硫酸を含む複合体高ポリマーであり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖からなる。タンパク質の分子量の範囲は、1000ダルトンのペプチドから600〜1000キロダルトンの糖タンパク質を含む。
【0076】
(タンパク質送達系)
タンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPP、あるいはそれらの組成物または処方物の1つ以上を、生物学的存在(biological entity)に対して投与するための方法または手段。
【0077】
(予防的(prophylactically)有効量)
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPP、あるいはそれらの組成物または処方物の、生存する生物における微生物による感染を防ぐのに有効な量。これは、ある期間にわたって投与される。
【0078】
(放射標識)
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPへの放射標識の組み込み。放射標識の半減期が短い場合(131Iまたは90Yのように)、この放射標識はまた、治療剤(例えば、癌に対する放射免疫療法において使用される)となり得る。ポリペプチドおよび糖タンパク質を標識する種々の方法は、当業者に公知であり、使用され得る。標識の例としては、以下の放射性同位体または放射線核種が挙げられるが、これらに限定されない:3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125Iおよび131I。
【0079】
(再構成)
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPP、あるいはそれらの組成物または処方物の、適切な緩衝剤または薬学的賦形剤または成分中における分解。
【0080】
(貯蔵安定性の欠如)
特定の条件下でインキュベートした時間にわたる、可溶性タンパク質相対物との比較としての、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分の比活性および/または二次構造または三次構造の変化の欠如。
【0081】
(球状タンパク質粒子(SPP))
天然の粗い球状であり、そして遠心分離および濾過のような方法によって単離され得る形態を有する別個のタンパク質粒子。SPPまたは結晶SPPの1実施形態は、いわゆる「球状ナノクリスタル複合粒子(spherical nanocrystalline composite particle)」である。球状ナノクリスタル複合粒子は、直径約1〜約300マイクロメートル(μm)の全体の直径を有するタンパク質粒子である。球状ナノ粒子複合粒子は、約40〜約999ナノメートル(nm)の直径を有する、「ナノクリスタル」と言われるタンパク質結晶を含む。これらのタンパク質ナノクリスタルは、巨大な球状ナノクリスタル複合粒子の全体にわたって不均質にアレンジされ得るか、または層状の殻構造においてアレンジされ得る。さらに、このナノクリスタルは、孔および直径(across)(端から端まで)約1nm〜約100nmの開口部を備えるチャネルを形成するような方法において、球状ナノクリスタル複合粒子内でアレンジされ得る。
【0082】
(結晶性球状タンパク質粒子(SPP))
タンパク質が結晶性形態であるか、天然の結晶性であるSPP。約40nm〜約999nmの範囲の直径を有する結晶SPPは、「ナノクリスタル」SPPである。
【0083】
(安定性の欠如)
特定の条件下での溶液中での時間にわたる、可溶性タンパク質相対物との比較としての、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分の比活性および/または二次構造または三次構造の変化の欠如。
【0084】
(安定性)
凝集を防ぐプロセス。賦形剤または成分を有するSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの組成物または処方物を調製することによる、可溶性タンパク質相対物との比較としての、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分の比活性および/または二次構造または三次構造の変化の欠如。
【0085】
(治療用SPP、治療用球状ナノクリスタル複合粒子または治療用結晶SPP)
上記のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、組成物もしくは処方物、または薬学的組成物もしくは薬学的処方物において、生存する生物に投与される。
【0086】
(ワクチンSPPまたはワクチン球状ナノクリスタル複合粒子またはワクチン結晶性SPP)
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、病原因子(例えば、ウイルス、寄生生物、細菌または腫瘍細胞)由来の抗原のタンパク質成分。このようなワクチンSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPのタンパク質活性は、病原因子または腫瘍に特異的な保護免疫応答の誘導である。
【0087】
(本発明の方法に従うSPPの処方物)
本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、沈殿剤濃度の非常に漸増的な増加を生じるような、タンパク質結晶化剤/沈殿剤のゆっくりとした添加によって作製され得る。透析は、このようなゆっくりとした変化を生じるために使用され得る。しかし、制御された様式での直接添加は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPもまた生じ得る方法である。透析において、目的の高分子(例えば、酵素、抗体、ホルモン)は、低イオン強度溶液中に存在する。高分子溶液は、半透膜区画を生じる膜またはそれを有する容器中に包まれる。透析の間、透析膜は、低分子およびイオンの通過を選択的に可能にするが、孔の大きさによって、より大きな高分子の通過を妨げる。タンパク質を含む容器または透析チューブは、所望の、pH、イオン強度、リガンド濃度などの特性を有する、より大きな容積の液体中に沈められる。タンパク質溶液は、所望の特徴および成分を徐々に獲得する。透析は、本発明の好ましい方法である。
【0088】
あるいは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、制御された様式での沈殿剤/緩衝液の直接添加によって生成され得る(実施例6を参照のこと)。
【0089】
(生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはこれらを含む組成物または処方物の産生)
(透析方法:)
透析は、タンパク質溶液の成分および飽和度を改変する方法である。高分子(例えば、酵素、抗体またはホルモン)溶液は、半透膜区画を生じる膜またはそれを有する容器中に囲われる。膜は、低分子およびイオンの通過を選択的に可能にするが、孔の大きさによって、より大きな高分子の通過を妨げる。タンパク質を含む容器または透析チューブは、所望の、pH、イオン強度、リガンド濃度などの特性を有する、より大きな容積の液体中に沈められる。タンパク質溶液は、所望の特徴および成分を徐々に獲得する。
【0090】
(Slide−A−Lyzerを使用する透析)
A.この透析方法は、Slide−A−Lyzerと呼ばれるデバイスを使用する(Pierce Chemicals,カタログ番号69570)。本明細書中で使用されるSlide−A−Lyzerは、10kDに分子量カットオフ点を有する。
【0091】
B.手順:
1.Slide−A−Lyzerユニットを取り、一晩蒸留水中に浸す。
【0092】
2.別のチューブ(例えば、小さなCentriconデバイス(Amicon、カタログ番号4208)の下部分)を取り、3.8〜3.9mlの、例えば、2.05M 硫酸アンモニウム(室温での飽和硫酸アンモニウムが4.1M溶液であると仮定して計算された)、0.1M 緩衝液(酢酸、リン酸、Tris)、および1.5% プロピレングリコールで満たす。
試薬を以下の順に添加する:1)水、2)緩衝液、3)プロピレングリコール、および4)飽和硫酸アンモニウム。
【0093】
3.3.5mm×3.5mmの攪拌子を、デバイスの下部分に配置する。この攪拌子が、中央で着実に(壁にくっつかない)かき回していることを確実にする。
【0094】
4.ほぼ10〜20mg/mlに等しいタンパク質濃度の150〜410μlの所望のタンパク質溶液を、Slide−A−Lyzerに入れる。緩衝液/プロピレングリコール/硫酸アンモニウム溶液のレベルの1mmまたは2mm下であるように、膜を浸す。
【0095】
5.エバポレーションを防止するように堅く、Slide−A−Lyzerに蓋をする。適当な温度で、適当な時間透析する。
【0096】
6.透析後、HPLCおよび顕微鏡検査を使用して、透析の結果を確認し、上清のタンパク質含量を、280nmの光学密度での吸光度を測定することによって決定する。適切な場合はいつでもであるが、沈渣の上の液体の層が消えたすぐ後に、確認し回収する。このことは、以下の理由で重大である:
a)タンパク質がその上で凝集する場合、この凝集物は、まず球体を形成し、上清にモノマーとして所望のタンパク質を残す。この場合、上清が、回収され、別の膜に移され、球体を形成するまで透析を進行させる。
b)抗体が、清浄化非トランスジェニックミルク中でスパイクされる場合、このミルクタンパク質は、最後に球体を形成する傾向があり、従って、所望のタンパク質の効率的な分画を達成するために正確な時間で、透析を停止することは重要である。
【0097】
(非透析方法:)
本発明に従う、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを産生するさらなる方法は、透析を包含しない。代わりに、沈殿性試薬(例えば、硫酸アンモニウム)を、漸増的にゆっくりと添加し、それによって、逐次的様式で、タンパク質溶液の濃度を増加し得る。タンパク質溶液混合物は、各々の濃度で1時間、平衡化される。サンプルを、顕微鏡検査によって周期的に分析し、球体形成を決定する。上清中に残存するタンパク質含量、収量、タンパク質の量を、280nmの光学密度(OD)での分光学およびHPLCによって測定する。
【0098】
(SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPの組成物または処方物の調製:)
本発明の1つの実施形態に従って、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはこれらを含む組成物または処方物は、以下のプロセスによって調製される。
【0099】
まず、目的の生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが、生成される。次に、糖、糖アルコール、増粘剤、湿潤剤、可溶化剤、緩衝液塩、乳化剤、抗菌剤、抗酸化剤、およびコーティング剤から選択される賦形剤または成分が、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP処方物に直接添加される。賦形剤濃度は、代表的に、約0.01〜30%W/Wの間であり、もっとも好ましくは、約0.1〜10%の間である。成分濃度は、約0.01〜90%の間である。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP濃度は、約0.01〜99%の間である。
【0100】
次いで、処方物緩衝液は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPから、濾過または濃縮のいずれかによって除去される。続いて、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、室温または約−20℃〜約25℃との間の温度のいずれかで、必要に応じて、1つ以上の有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、または酢酸エチル)の約50〜約100%の溶液で、洗浄される。
【0101】
次いで、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの上を、窒素、空気、または希ガスのいずれかの流れを通過させることによって乾燥される。あるいは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、空気乾燥、スプレー乾燥、凍結乾燥または真空乾燥によって乾燥される。乾燥は、最終生成物の水分含有量が、約10重量%未満になり、最も好ましくは約5%未満になるまで、洗浄後、少なくとも約1時間〜最大で約72時間実施される。最後に、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの微粉化(大きさを減少すること)は、所望される場合、実施され得る。
【0102】
本発明の1つの実施形態に従うと、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはこれらを含む組成物または処方物を調製する場合、促進剤(例えば、界面活性剤)は、調製の間に添加されない。賦形剤または成分は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが、約1〜10%W/Wの間の濃度で、あるいは約0.1〜25%W/Wの間の濃度で、あるいは約0.1〜50%W/Wの間の濃度で調製された後、調製緩衝液に添加される。賦形剤または成分は、約0.1〜3時間、調製緩衝液中で、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPとインキュベートされ、あるいはインキュベーションは、0.1〜12時間実施され、あるいはインキュベーションは、0.1〜24時間実施される。
【0103】
本発明の別の実施形態において、成分または賦形剤は、調製緩衝液以外の溶液に溶解され、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、調製緩衝液から取り除かれ、賦形剤溶液または成分溶液中に懸濁される。成分濃度または賦形剤濃度およびインキュベーション時間は、上記されるものと同じである。
【0104】
本発明の別の実施形態に従って、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPのタンパク質成分は、以下の1つ以外のタンパク質である:α−L−イズロニダーゼまたはリゾチームまたはアルブミンまたはインシュリンまたはヒト(rh)デオキシリボヌクレアーゼ(DNase)またはカタラーゼ。
【0105】
本発明の別の実施形態に従うと、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPのタンパク質成分は、以下の全て以外のタンパク質である:α−L−イズロニダーゼ、リゾチーム、アルブミン、インシュリン、ヒト(rh)デオキシリボヌクレアーゼ(DNase)およびカタラーゼ。
【0106】
(本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに対する使用)
本発明は、有利には、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはこれらを含む組成物または処方物を提供する。周囲温度または極限温度での貯蔵条件下で、純粋かつ安定である、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを産生することが望ましい。このようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、治療薬またはワクチンの用量処方物のために特に有利な形態を構成する。本発明はまた、固体粒子または非水性溶媒中に分散された粒子のいずれかとして、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの貯蔵のための組成物または処方物を提供する。さらに、本発明は、単一の生物学的に活性なタンパク質の混合物の貯蔵、または互いに相互作用し得るか、もしくはし得ないタンパク質の混合物の貯蔵、に適用され得る。
【0107】
また、固体の、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP調製物は、容易に再構成され、非常に高いタンパク質濃度を有する、すぐに使用できる非経口組成物および処方物を生成する。このようなタンパク質の濃度は、処方物が皮下投与に指向される場合、特に有用であると考えられる。皮下投与について、約1.5ml以下の注射体積が、許容される。従って、毎週、約1mg/kgで投薬されるタンパク質について、少なくとも約50mg/mlのタンパク質濃度が必要とされ、約100〜200mg/mlが好ましい。最も好ましい実施形態は、約400mg/mlまでのタンパク質濃度を有する、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの組成物または処方物である。これらの濃度は、凝集体問題に起因して、液体処方物中で達成されることは困難である。これらは、本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPおよびこれらの組成物または処方物において容易に達成され得る。
【0108】
別の実施形態において、本発明は、抗体のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを生成するための方法を提供し、この抗体としては、モノクローナル抗体、および、また抗体の単鎖Fv(scFv)フラグメントが挙げられ、種々の生物医学的適用において、このようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを使用する。このようなscFvフラグメントは、抗体重鎖の可変領域を、抗体軽鎖の可変領域に、リンカーペプチドを使用して連結することによって構築される。これらの小さな大きさに起因して、scFvフラグメントは、インタクトな抗体よりも容易に組織に貫通し得、従って、特定の適応症に関する有益な治療適用を有し得る。
【0109】
本発明は、全ての免疫グロブリンクラス(IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、および血清IgA(sIgA))およびサブクラス(IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4、IgM1およびIgM2、ならびにIgA1およびIgA2)、ならびに全ての免疫グロブリンクラスおよびサブクラス由来のscFvフラグメントの、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを含む。
【0110】
別の実施形態において、本発明は、生物学的に活性な、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを、貯蔵に適切にするための方法を提供する。
【0111】
本発明のさらに別の実施形態において、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの水性調製物は、第1の溶媒を除去し、残存するSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの固体を、第2の有機溶媒を使用して洗浄して水を除去し、その後の非水性溶媒のエバポレーションによって固体にされる。
【0112】
生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの非水性調製物は、非経口的投与(例えば、皮下的送達および筋内的送達を含む)に特に有用であり、一方、処方物の固体組成物は、肺投与に理想的に適している。当業者に理解されるように、肺送達は、他の投与経路によって送達されることが困難である生体高分子に特に有用である。
【0113】
別の実施形態において、本発明に従う、単鎖抗体フラグメントの、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP(インタクトな抗体を含む)および単鎖抗体フラグメントの、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、診断法および診断キットに有用である。例えば、このようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、患者または別の標本由来のサンプル中の、標的抗原または抗体の存在を診断するためのキットにおいて使用され得る。このようなキットは、容器を含み、必要に応じて、使用のための指示書を含み得る。キット中のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、検出可能な標識で標識され得る。サンプル(例えば、血液サンプル、腫瘍サンプル、細胞サンプル、または組織サンプル)中の標的抗原または抗体を検出するための方法は、サンプルを、本発明に従うタンパク質またはインタクトな抗体もしくは単鎖抗体フラグメントの、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPと混合し、サンプルが、タンパク質、抗体またはフラグメントに結合するかどうかを決定することによって実施され得る。このような方法において使用される、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、検出可能な標識で標識され得る。
【0114】
あるいは、本発明に従う、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子またはタンパク質の結晶SPP(例えば、インタクトな抗体または単鎖抗体フラグメント)は、クロマトグラフィーおよび精製方法(例えば、アフィニティクロマトグラフィー)において有用である。例えば、タンパク質のアフィニティマトリクス精製は、以下:
(a)結合緩衝液SPP、インタクトな抗体もしくはSPPの球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、単鎖Fv抗体フラグメントの球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPPと混合する工程であって、ここでそのような抗体または抗体フラグメントは、精製されるタンパク質に対する親和性を有する、工程;
(b)この結晶/緩衝液混合物に、精製されるタンパク質を含むタンパク質溶液を添加する工程;
(c)この混合物全体を、抗体または抗体フラグメントへのこのタンパク質の結合を可能にするのに十分な時間および温度で、インキュベートする工程;
(d)混合物を、洗浄緩衝液で洗浄する工程;ならびに
(e)タンパク質を、抽出緩衝液を用いて抽出する工程、
により実施され得る。
【0115】
(投与および生物学的送達)
現在までのところ、治療的タンパク質(例えば、インタクトな抗体)は、一般的に、これらに特徴的な、わずかな経口のバイオアベイラビリティーおよび短い結晶の持続時間に起因して、頻繁な注射または注入により投与されている。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶SPP、およびこれらを含む組成物または処方物(これらは、生物学的に活性なタンパク質のマイクロ粒子ベースの持続性放出系を含む)は、有利に、改善された患者のコンプライアンスおよび簡便さ、より安定な血中レベルおよび潜在的な容量の減少を可能にする。このことによりなされる、徐放性能力および定常放出能力は、活性タンパク質のより効率的な送達に起因して、減少された投与量を可能にする。有意な経費の削減が、本明細書中に記載されるSPP、球状ナノクリスタル複合粒子、結晶SPPおよび組成物または処方物を用いることにより達成され得る。
【0116】
本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPおよび組成物または処方物は、ネイティブの生物学的に活性なタンパク質の生物学的に活性な二次構造および三次構造の保存を増強する。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分の生物学的活性およびコンフォメーションが、多数の方法(とりわけ以下の方法)を用いて、測定され得、そしてそのネイティブの、可溶性対応物と比較され得る。
【0117】
(1.二次構造を測定するためのフーリエ変換赤外(FTIR)分光法)
FTIR分光法は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分の二次構造の特徴を測定し、そしてそれをそのネイティブの可溶性対応物の二次構造の特徴と比較するための有用な方法である。より詳細には、FTIR分光法は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPP由来のタンパク質のαへリックスまたはβシート成分を測定し得、そしてそれを、そのネイティブの可溶性対応物のαへリックスまたはβシート成分と比較し得る。実施例13を参照のこと。
【0118】
(2.三次構造を測定するためのフーリエ変換赤外(FTIR)分光法)
FTIR分光法はまた、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分の三次構造の特徴を測定し、そしてそれをそのネイティブの可溶性対応物の三次構造の特徴と比較するのに有用である。実施例46を参照のこと。
【0119】
(3.円二色性(CD)分光法)
CD分光法は、分子構造の特徴の迅速決定のための有用な方法である。CD分光法は、タンパク質の二次構造(とりわけ、アッセイされるタンパク質のβシート成分、αへリックス成分、βターン成分およびランダムコイル成分)の特徴付けを可能にする。CDスペクトルは、核酸の構造(とりわけ、その核酸分子がA型(A−DNAまたはA−RNA)、B型(B−DNA)またはZ型(Z−DNA)のいずれかである)の型の特徴付けをさらに可能にする。この様式において、溶解したSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPまたは球状核酸粒子、球状ナノクリスタル核酸粒子または結晶球状核酸粒子由来のタンパク質または核酸の二次構造が、それらの可溶性対応物と比較され得る。実施例44を参照のこと。
【0120】
(4.モノクローナル抗体の、その抗原への特異的結合を測定するためのELISA)
酵素連結免疫吸着剤アッセイが、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPP由来のタンパク質の抗原性コンフォメーションを、そのネイティブの可溶性対応物の抗原性コンフォメーションと比較するために、そのネイティブの可溶性対応物に特異的に結合するモノクローナル抗体を使用することによって用いられ得る。実施例45を参照のこと。
【0121】
(5.抗体の生物学的活性を決定するためのバイオイムノアッセイ)
あるいは、抗体SPP、抗体球状ナノクリスタル複合粒子または抗体結晶SPPのタンパク質成分の生物学的活性が、バイオイムノアッセイによって決定され得る。バイオイムノアッセイは、抗体の生物学的活性を測定するために有用である。抗体の生物学的活性を測定するためのバイオイムノアッセイとしては、とりわけ、下記の直接的細胞傷害、補体依存性細胞傷害(CDC)、および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)が挙げられる。これらのアッセイは、抗体SPP、抗体球状ナノクリスタル複合粒子または抗体結晶SPPの由来抗体の残余の生物学的活性を、これらの可溶性抗体の対応物の残余の生物学的活性と比較するのに有用である。この様式において、抗体由来のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの作製、短期または長期にわたる保存、乾燥、ならびにSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶SPPの組成物または処方物の形成および引き続くその溶解の効果が、決定され得、そして問題の抗体の可溶性対応物と比較され得る。
【0122】
その抗原保有標的細胞上の抗体の細胞傷害が、3つのアッセイ(例えば、直接的細胞傷害、補体依存性細胞傷害(CDC)、および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC))により特徴付けられ得る。Rituxanについての標的細胞は、それらの表面上のCD−20抗原を過剰発現(overexpress)する細胞であり、それらの細胞としては、Raji、Daudi、JOK1、およびWT100が挙げられる。Herceptinに特異的な抗原は、HER2(ヒト表皮増殖因子レセプター2タンパク質)であり、これは、ヒト胸部腺癌細胞株(SK−BR−3、BT474、およびMCF/HER2を含む)において過剰発現される。
【0123】
本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPならびにそれらの組成物および処方物は、活性タンパク質を、被験体に対してそれらが必要とされる場所および時間に叙放し得るレザバを作製する。次いで、生物学的に活性なタンパク質が、特定のカプセル化技術、ポリマー処方物、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの大きさ、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの可溶性、ならびに用いられる任意の賦形剤の存在および性質により規定される期間にわたり、制御された様式で放出される。本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPならびにそれらの組成物および処方物は、生物学的に活性なタンパク質の非経口投与のための希釈剤を用いて再構築され得る。
【0124】
本発明に従う組成物の1つの実施形態は、処方物である。本発明に従うポリマー送達キャリア中に生物学的に活性なタンパク質SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPを含む処方物はまた、ワクチン、医薬、個人医療用(personal care)の処方物もしくは処方物、獣医学的処方物もしくは組成物、または経口酵素補充において用いられる任意の従来のキャリアまたはアジュバントを含み得る。これらのキャリアおよびアジュバントとしては、例えば、フロイントアジュバント、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、緩衝物質(例えば、ホスフェート)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、塩化水素、亜鉛塩、コロイドシリカ、マグネシウム、トリシリケート、セルロースベース物質およびポリエチレングリコールが挙げられる。局所形態およびゲルベースの形態のためのアジュバントとしては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびウッドワックスアルコール(wood wax alcohol)が挙げられ得る。
【0125】
本発明の1つの実施形態に従って、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPP(インタクトな抗体または単鎖Fv抗体フラグメントを含む)は、放出制御投与(薬学的放出制御投与およびキャリアを含まない薬学敵放出制御投与)を含む)のための用いられる任意の従来の物質と組み合わせられ得る。そのような物質としては、例えば、コーティング、シェル、およびフィルム(例えば、腸溶コーティングおよびポリマーコーティングおよびフィルム)が挙げられる。
【0126】
組成物(SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPを含む処方物を含む)は、ヒト、動物、または植物に、本発明に従う所望の送達部位で送達され得る。そのような送達としては、非経口投与、(例えば、皮下注射、静脈注射、または筋肉内注射を含む)、もしくはデバイス(例えば、移植可能なデバイス)の使用が挙げられ得るか、または、他の送達システム(例えば、経口投与、経肺投与、吸入、経皮投与、針無しの注射および針無しの皮下投与)が挙げられ得る。
【0127】
本発明の1つの実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約300μmの間の直径を有する。本発明の別の実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約200μmの間の直径を有する。本発明の別の実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約100μmの間の直径を有する。本発明の別の実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約10μmの間の直径を有する。本発明の最も好ましい実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約5μmの間の直径を有する。本発明の別の実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約1μmの間の直径を有する。本発明の別の実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約999nmの間の直径を有する。本発明の別の実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPは、約0.04μm〜約499nmの間の直径を有する。
【0128】
本発明に従う球状ナノクリスタル複合粒子の好ましい実施形態において、この粒子は、直径約1μm〜約300μmであり、そして約40nm〜約999nmの直径を有するタンパク質ナノクリスタルを含む。本発明に従うナノクリスタル複合粒子の最も好ましい実施形態は、この球状ナノクリスタル複合粒子が、直径、約1μm〜約300μmであり、そして約40nm〜約499nmの直径を有するタンパク質ナノクリスタルを含むことである。
【0129】
本発明の1つの実施形態において、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPを含む組成物(処方物を含む)は、溶液中で約1mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。あるいは、本発明の組成物(処方物を含む)は、溶液中で約10mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。あるいは、本発明の組成物(処方物を含む)は、溶液中で約20mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。あるいは、本発明の組成物(処方物を含む)は、溶液中で約50mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。あるいは、本発明の組成物(処方物を含む)は、溶液中で約100mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。あるいは、本発明の組成物(処方物を含む)は、溶液中で約120mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。あるいは、本発明の組成物(処方物を含む)は、溶液中で約200mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。あるいは、本発明の組成物(処方物を含む)は、溶液中で約400mg/mlより高いタンパク質濃度を有する。
【0130】
本発明に従い、任意の個体(ヒト、動物および植物を含む)が、薬学的有効量の生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそのようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPPを含む組成物もしくは処方物を用いて、幾分かの期間にわたりそれらが投与される個体における状態を処置するのに十分な期間にわたり、薬学的に受容可能な様式で処置され得る。あるいは、個体は、幾分かの期間にわたり予防有効量の生物学的に活性なSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそのようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPPを含む組成物もしくは処方物が投与される個体における状態を予防するために有効である、それらの粒子または組成物もしくは処方物を受容し得る。
【0131】
生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらを含む組成物もしくは処方物が、単独でか、薬学的な、個人医療用もしくは獣医学的な調製物の一部としてか、個人的医療用もしくは獣医学的な調製物としてか、または予防的調製物の一部として、アジュバンドと共にか、またはそれを伴わずに投与され得る。これらは、非経口経路または経口経路により投与され得る。例えば、これらは、経口経路、経腸経路、経鼻腔経路、経耳経路、経肛門経路、経皮(dermal and transdermal)経路、経眼経路、経静脈経路、筋肉内経路、経大動脈経路、経腹膜経路、経粘膜経路、舌下経路、皮下経路、経皮経路または経頭蓋経路により投与され得る。薬学的、個人医療用または獣医学的な適用のいずれかにおいて、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらの組成物もしくは処方物は、任意の上皮表面に局所投与され得る。そのような上皮表面としては、口腔表面、眼の表面、耳の表面、肛門表面、および鼻腔表面が挙げられ、これらは、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらの組成物もしくは処方物の適用により、処置、保護、修復または解毒され得る。
【0132】
生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらを含む組成物もしくは処方物を含む薬学的、獣医学的、または予防的な組成物または処方物はまた、錠剤、リポソーム、顆粒剤、球体、微粒子、微小球体、エアロゾルおよびカプセル剤からなる群より選択され得る。
【0133】
本発明に従うそのような使用、および他の使用において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらを含む組成物もしくは処方物は、錠剤へと処方され得る。そのような錠剤は、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらを含む組成物もしくは処方物の貯蔵のための、液体を含まず、粉塵を含まない形態から構成され、それらは、容易に扱われ、そして受容可能なレベルの活性または能力を維持する。
【0134】
あるいは、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらを含む組成物もしくは処方物は、反応性の組成物または処方物を提供するための投与のために利用される種々の従来の形態で用いられ得る。これらとしては、例えば、固体、半固体および液体(例えば、液体状溶液または懸濁液)、スラリー、ゲル、クリーム、香油、エマルジョン、ローション、散剤、スプレー剤、フォーム、ペースト、軟膏剤(ointment)、軟膏剤(salve)、香油および滴下剤の投薬形態が挙げられる。
【0135】
生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶SPP、またはそれらを含む組成物もしくは処方物はまた、薬学的、個人医療用の組成物もしくは処方物または獣医学的な組成物もしくは処方物において使用される、任意の従来のキャリアまたはアジュバントを含み得る。これらのキャリアおよびアジュバントとしては、例えば、フロイントアジュバント、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、緩衝物質(例えば、ホスフェート)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、マグネシウム、トリシリケート、セルロースベース物質およびポリエチレングリコールが挙げられる。局所形態およびゲルベースの形態のためのアジュバントとしては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよびウッドワックスアルコール(wood wax alcohol)が挙げられ得る。
【0136】
生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物の投与および投薬レジメンの最も有効な様式は、所望の効果、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの投与の結果、もしあれば以前の治療、個体の健康状態または状態(condtion)自体の状態(status)および生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物に対する応答、ならびに処置する医師または臨床家の判断に依存する。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物は、一度にまたは一連の処置にわたって、医薬品、免疫療法、または獣医学的な組成物または処方物に受容可能な任意の投薬形態で投与され得る。
【0137】
生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物の量(単一投薬を提供する)は、投与の特定の様式、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらの組成物または処方物の特定のタイプ、ならびに用量レベルまたは投薬頻度に依存して変化する。代表的な調製物は、約0.01%と約99%の間、好ましくは、約1%と約50%の間の生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP(w/w)を含む。あるいは、調製物は、約0.01%と約80%の間のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、好ましくは、約1%と約50%との間の生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP(w/w)を含む。
【0138】
個体の状態の改善において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物の維持用量が、必要に応じて投与され得る。引き続いて、投与の投薬量または頻度、あるいはその両方が、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで減少され得る。状態が所望のレベルに軽減した場合、処置は、やめるべきである。しかし、個体が、その状態または症状の任意の再発において、長期の基準で、断続的な処置を必要とし得る。
【0139】
本発明はまた、徐放性の方法論(例えば、シリコーンベースのリングまたはロッド(これは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物を予め装填され、従って、送達のための移植片として作用し得る))を利用し得る。この技術の目的は、週または月の期間にわたって、タンパク質の一定レベルを血流に提供することである。このような移植片は、皮内に挿入され得、そして必要な場合に、安全に取り出され、そして置換され得る。
【0140】
本発明に従う他の組成物または処方物は、抗原性タンパク質、アジュバント、および必要に応じてカプセル化ポリマーのSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを含むワクチン組成物または処方物を含む。本発明の1つの実施形態において、インタクトな抗イディオタイプ抗体自体は、免疫原であり、従って、目的は、インタクトな抗体のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物が、抗イディオタイプが模倣するかまたは密接に関連する抗原に対する応答を誘発することである。従って、抗イディオタイプ抗体は、癌および自己免疫疾患(例えば、アレルギー)ならびにB型肝炎ウイルスのようなウイルスに対するある型のワクチンまたは治療法として作用し得る。
【0141】
このような組成物または処方物の1つの実施形態は、3つ以上の異なる放出プロフィールを有するミクロスフェアを含む単一ワクチン注射を含む。この方法において、タンパク質抗原、または抗原に類似して作用する抗イディオタイプ抗体のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、持続する免疫性を形成するのに十分な持続時間にわたって放出され得る。この組成物または処方物によって、複数の抗原ブーストが、単一単位形態で可能であり得る。このような系の1つの利点は、抗原性タンパク質、または抗原に類似して作用する抗イディオタイプ抗体のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを使用することによって、抗原のネイティブな3次元構造が維持され、そしてそれらのネイティブな形態で免疫系に提示されることである。
【0142】
一旦、免疫系がプライムされると、アジュバント効果についてあまり必要でなくても良い。従って、ゆっくり分解する接種物において、あまり免疫原性でないアジュバントが含まれ得、おそらく、組成物または処方物の最もゆっくり分解するミクロスフェアにおいては必要とされなくても良い。この方法において、遠隔領域における患者集団は、感染性疾患に対する保護を提供するために、複数回処置されなければならないという必要がない。タンパク質抗原、または抗原のように作用する抗イディオタイプ抗体の生物学的送達分野の当業者は、このテーマについて多くの変更が実施可能であることを理解する。
【0143】
本発明の別の利点は、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物が、凍結乾燥によって乾燥され得ることである(実施例26、方法3を参照のこと)。凍結乾燥(lyophilization)または凍結乾燥(freeze−drying)によって、水が組成物または処方物から分離され得る。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物は、最初に凍結され、次いで、高真空に置かれる。真空において、結晶性H2Oは昇華し、強固に結合した水のみを含む、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらの組成物または処方物をインタクトなままで残す。このような処理は、さらに、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらの組成物または処方物を安定化し、そして代表的に遭遇する周囲温度において、より簡単な貯蔵および輸送を可能にする。
【0144】
本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPはまた、噴霧乾燥され得る(実施例26、方法6を参照のこと)。噴霧乾燥によって、水が、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらの組成物または処方物から分離され得る。これは、溶液、エマルジョン、およびポンプ輸送可能懸濁液のような液体フィードストックから、粉末、顆粒または凝集塊のいずれかの形態で乾燥固体を連続製造するために特に適する。噴霧乾燥は、液体フィードストックの液滴の噴霧への微粒化、および乾燥チャンバにおけるこの液滴と熱空気との接触を包含する。噴霧は、ローターリー(ホイール)またはノズル噴霧器のいずれかによって製造される。液滴からの水分のエバポレーションおよび乾燥粒子の形成は、制御された温度および気流条件下で進行する。比較的高い温度が、噴霧乾燥操作に必要である。しかし、生成物に対する熱損傷は、一般的に、ほんのわずかである。なぜなら、臨界乾燥時間の間にエバポレーションの冷却効果があり、そして引き続く、乾燥物質の高温への曝露の時間が、非常に短くあり得るからである。粉末は、乾燥チャンバから連続的に排出される。操作条件および乾燥機の設計は、生成物の乾燥特徴および粉末の仕様に従って選択される。噴霧乾燥は、粒子サイズ分布、残留水分含有量、バルク密度および粒子形状に関して、最終生成物が正確な品質基準に従う理想的なプロセスである。
【0145】
この特徴は、治療タンパク質およびタンパク質ワクチン(抗イディオタイプ抗体を含む)に特に望ましく、これは、単回用量滅菌容器(「アンプル」)あるいは任意の所望の増量の単回用量に、スラリーとして組成物または処方物中で、分配され得る。次いで、分配されたスラリーまたは組成物または処方物を含むアンプルは、滅菌条件下でキャップされ、バッチ凍結され、そして凍結乾燥され得る。このような滅菌容器は、世界中に輸送され得、そして周囲温度で貯蔵され得る。このようなシステムは、世界の遠隔部分および未開発部分に滅菌ワクチンおよび治療タンパク質を提供するために有用である。使用の点で、アンプルは、選択された滅菌溶媒または滅菌緩衝液で再水和され、そして分配される。このような調製物について、最小の冷蔵が必要とされるかまたは冷蔵が必要でない。
【0146】
本発明のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPはまた、窒素乾燥(実施例26、方法1を参照のこと)、空気乾燥(実施例26、方法5)、有機溶媒の添加後の空気乾燥(実施例26、方法4)、または真空オーブン乾燥(実施例26、方法2を参照のこと)され得る。
【0147】
本発明の別の実施形態において、本発明に従う生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、さらなる安定性のために架橋され得る。これによって、pH極限の領域(例えば、ヒトおよび動物の胃腸管)における、このようなSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはそれらを含む組成物または処方物の使用が可能である。例えば、生物学的に活性なタンパク質またはワクチンのSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP(例えば、モノクローナル抗体または抗イディオタイプ抗体のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP)は、以下を含むがこれらに限定されない種々の架橋剤のうちの1つを使用して架橋され得る:ジメチル3,3’−ジチオビスプロピオンイミデート.HCl(DTBP)、ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)(DSP)、ビスマレイミド−ヘキサン(BMH)、ビス[スルホスクシンイミジル]スベレート(BS)、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン(DFDNB)、ジメチルスベルイミデート(Dimethylsuberimidate).2HCl(DMS)、ジスクシンイミジルグルタレート(DSG)、ジスルホスクシンイミジルタータレート(Sulfo−DST)、1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC)、エチレングリコールビス[スルホスクシンイミジルスクシネート](Sulfo−EGS)、N−[g−マレイミドブチリルオキシ]スクシンイミドエステル(GMBS)、N−ヒドロキシスルホスクインイミジル−4−アジドベンゾエート(Sulfo−HSAB)、スルホスクシンイミジル−6−[a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(Sulfo−LC−SMPT)、ビス−[b−(4−アジドサリチルアミド)エチル]ジスルフィド(BASED)およびグルタルアルデヒド(GA)。
【0148】
本発明のさらなる実施形態において、タンパク質(例えば、インタクトな抗体または抗体のscFvフラグメント)のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、抗体放射線療法において使用されるように、放射標識され得る。このような治療において、例えば、放射標識された抗癌抗体またはscFvフラグメントを含むSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、またはそれらを含む組成物または処方物は、本発明に従って、癌の部位に送達され得る。送達後、放出された抗体またはscFvフラグメントは、その標的癌抗原に結合し、そして放射性同位体を癌性細胞または腫瘍に直接送達する。抗体の放出は、本発明に従って、時間を調節され得る。理論的に、有用な放射標識としては、以下の放射性同位体または放射性ヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない:3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I。しかし、実質的に、放射線療法におけるインビボの使用は、放射標識を、131I、90Y、または短い半減期によって規定される任意の他の放射標識に制限する。例えば、モノクローナル抗体Rituximabは、非ホジキンリンパ腫を有する患者において、放射免疫療法で使用されるために、90イットリウム(90Y)で標識されている。この化合物は、ZevalinTM(IDEC Pharmaceuticals,(San Diego,CA))として市販される。
【0149】
(ポリマー性キャリアにおける生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPのカプセル化)
本発明の1つの実施形態に従って、処方物は、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが少なくとも1つのポリマー性キャリア中にカプセル化されて、ポリマー性キャリアのマトリクス内にカプセル化によってミクロスフェアを形成し、それらのネイティブかつ生物学的に活性な三次構造を保存する。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、異なる生物学的環境に送達するためまたは特定の機能をもたらすために適切な独特の性質を有する種々の生体適合性および/または生分解性ポリマーを使用してカプセル化され得る。溶解速度および従って、活性タンパク質の送達の速度は、特定のカプセル化技術、ポリマー組成物、ポリマー架橋、ポリマー厚さ(thickness)、ポリマー溶解性、および抗体結晶形状によって決定される。
【0150】
カプセル化される、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、有機溶媒中に溶解されるポリマー性キャリア中に懸濁される。ポリマー溶液は、溶液に添加された後に、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを完全にコーティングするように十分に濃縮されなければならない。このような量は、約0.02〜約20の間、好ましくは、約0.1〜約2の間のポリマーに対するSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの重量比を提供する量である。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、約0.5分〜約30分の間、好ましくは、約1分〜約3分の間、溶液中でポリマーと接触される。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、それらがポリマーとの接触によってコーティングされる場合、懸濁を維持すべきであり、凝集させるべきではない
その接触の後、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、コーティングされ、そして発生期の(nascent)ミクロスフェアと呼ばれる。発生期のミクロスフェアは、コーティングが行われる間、サイズを増加する。本発明の好ましい実施形態において、懸濁された、コーティングされたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいは発生期のミクロスフェアは、ポリマー性キャリアおよび有機溶媒とともに、乳化剤として公知の界面活性剤を含むより大きな容積の水溶液に移される。水溶液において、懸濁された発生期のミクロスフェアは、水相に浸され、ここで、有機溶媒は、ポリマーからエバポレートされるかまたは拡散される。最終的に、ポリマーが、もはや可溶性でなく、そしてSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPをカプセル化して、処方物を形成する沈殿相を形成する点に達する。このプロセスのこの局面は、ポリマー性キャリアまたはポリマーの硬化と呼ばれる。乳化剤は、このプロセスの硬化相の間、システムにおいて種々の物質相の間の界面張力を減少させるのに役立つ。あるいは、コーティングポリマーは、いくらか固有の表面活性を有する場合、別の表面活性剤の添加のために必要でなくても良い。
【0151】
本発明に従う、生物学的に活性なタンパク質のカプセル化したSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを調製するために有用な乳化剤としては、ポリ(ビニルアルコール)(本明細書中において例示される)、界面活性剤、およびポリマーコーティングされたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPと溶液との間の表面張力を減少させ得る他の表面活性剤が挙げられる。
【0152】
本発明の好ましい実施形態において、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの結晶化度は、カプセル化処理の間、維持される。結晶化度は、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが可溶性でない有機溶媒を使用することによって、コーティングプロセスの間、維持される。引き続いて、一旦、コーティングされた球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが、水性溶媒に移され、ポリマー性キャリアが迅速に硬化し、そして先の工程における球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの十分なコーティングが、結晶性物質の溶解を防ぐ。
【0153】
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPをコーティングするためにポリマー性キャリアとして使用されるポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれかであり得る。ミクロスフェアの加水分解速度は、個々のポリマー種の加水分解速度によって大部分が決定される。一般的に、加水分解の速度は、以下のように減少する:ポリカルボネート>ポリエステル>ポリウレタン>ポリオルトエステル>ポリアミド。生分解性および生体適合性ポリマーの総説について、W.R.GombotzおよびD.K.Pettit、「Biodegradable polymers for protein and peptide drug delivery」、Bioconjugate Chemistry、第6巻、332〜351頁(1995)を参照のこと。
【0154】
本発明の好ましい実施形態において、ポリマー性キャリアは、単一のポリマー型(例えば、PLGA)を含む。次に好ましい実施形態において、ポリマー性キャリアは、ポリマーの混合物(例えば、50% PLGAおよび50%アルブミン)であり得る。
【0155】
本発明に従って、生物学的に活性なタンパク質のカプセル化されたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを調製するために、ポリマー性キャリアとして有用な他のポリマーとしては、以下が挙げられる:ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)(例えば、ポリ(乳酸)またはPLA)、ポリ(b−ヒドロキシブチレート)(b−hydroxybutryate)、ポリ(カプロラクトン)およびポリ(ジオキサン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸−アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニック(pluronic)ポリオール、アルブミン、アルギネート、セルロースおよびセルロース誘導体、デンプンおよびその誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸多糖類、これらのブレンドおよびコポリマーからなる群より選択される生体適合性/生分解性ポリマー。他の有用なポリマーは、J.HellerおよびR.W.Balar,「Theory and Practice of Controlled Drug Delivery from Biodegradable Polymers」、Academic Press,New York,NY,(1980);K.O.R.Lehmann,H.M.BosslerおよびD.K.Dreher、Biol.Macromol.Monog、第5巻、111〜19頁(1979);E.M.Ramadan,A.El−HelwおよびY.El−Said,Jornal of Microencapsulation、第5巻、125頁(1988)に記載される。好ましいポリマーは、使用されるSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの特定のタンパク質成分、およびカプセル化されるSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの意図される使用に依存する。あるいは、溶媒エバポレーション技術は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPをカプセル化するために使用され得る(D.Babay,A.HoffmannおよびS.Benita、Biomaterials、第9巻、482〜488頁(1988)を参照のこと)。
【0156】
本発明の好ましい実施形態において、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが、ポリマー(例えば、ポリ乳酸−コ−グリコール酸)を用いて本明細書中に示されるような二重エマルジョン法を使用して、少なくとも1つのポリマー性キャリアにカプセル化される。本発明の最も好ましい実施形態において、ポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸(「PLGA」)である。PLGAは、乳酸(「L」)およびグリコール酸(「G」)とのポリ縮合反応によって調製されるコポリマーである。種々の割合のLおよびGを使用して、PLGAポリマーの結晶性および疎水性を調節し得る。ポリマーのより高い結晶性は、より遅い溶解を生じる。20〜70%のG含量を有するPLGAポリマーは、非晶質性固体である傾向があるが、より高いレベルのGまたはLのいずれかは、よいポリマー結晶性を生じる。D.K.GildingおよびA.M.Reed,”Biodegradable polymers for use in surgery−poly(glycolic)/poly(lactic acid) homo and copolymers:1.,Polymer vol.20,pp.1459−1464(1981)を参照のこと。PLGAは、水への曝露後にエステル結合の加水分解によって分解して、乳酸およびグリコール酸の非毒性のモノマーを生じる。
【0157】
本発明の別の実施形態は、二重壁のポリマー被覆ミクロスフェアを含む。二重壁のポリマー被覆ミクロスフェアは、塩化メチレン、またはポリマーを溶解し得る他の溶媒中に、2つの別々のポリマー溶液を調製することによって生成され得る。生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPが、これらの溶液のうちの1つに添加され、そして分散される。ここで、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、第1のポリマーで被覆される。次いで、第1のポリマーに被覆されたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを含む溶液は、第2のポリマー溶液と合わせられる。[Pekarek,K.J.;Jacob,J.S.およびMathiowitz,E.Double−walled polymer microspheres for controlled drug release,Nature,367,258−260(1994年1月20日)を参照のこと]。結果として、第2のポリマーは、結晶をカプセル化する第1のポリマーをカプセル化する。典型的には、この溶液は、次いで表面活性剤または乳化剤を含む多量の水溶液中に滴下される。この水溶液において、溶媒を、2つのポリマー溶液から蒸発させ、そしてポリマーを沈殿させる。
【0158】
本発明に従う組成物は、生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、および少なくとも1つの成分を含む。本発明に従う処方物は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに添加される少なくとも1つの成分がポリマーである組成物である。
【0159】
本発明に従う生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、二次構造について特徴付けられ得る。より詳細には、このような生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPは、約0.8〜1.0の間のフーリエ変換赤外(FTIR)スペクトルによって決定される可溶性タンパク質対照物のスペクトルと比較した相関スペクトルによって示されるような、β−シートまたはα−ヘリックス構造含量によって特徴付けられ得る。約0.8未満の相関係数は、その二次構造含量がネイティブな生物学的に活性なタンパク質と比較して約20%を超えて変化した程度にまで変性したタンパク質サンプルを示す。このことは、タンパク質の凝集および沈降を生じても、単に生物学的活性の喪失を生じてもよい。
【0160】
約0.8と1.0との間にある相関係数は、そのタンパク質サンプルがそのネイティブで可溶性の対照物の二次構造含量と約80%〜約100%同一である二次構造含量を有することを示す。
【0161】
SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはこれらを含む組成物または処方物は、約4℃〜約50℃で約4日間〜約180日間の貯蔵の後に、そのタンパク質のα−ヘリックス構造含量を20%未満喪失することによって特徴付けられ得、ここで、このタンパク質の可溶性形態は、FTIRによって測定した場合、50℃で6時間の貯蔵の後にそのα−ヘリックス構造含量を50%より多く喪失する。あるいは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP、あるいはこれらを含む組成物または処方物は、50℃で4日間の貯蔵の後にタンパク質のα−ヘリックス構造含量を20%未満喪失することによって特徴付けられ、ここで、このタンパク質の可溶性形態は、FTIRによって測定した場合、50℃で6時間の貯蔵の後にそのα−ヘリックス構造含量を50%より多く喪失する。
【0162】
あるいは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPP、ならびにこれらを含む組成物または処方物は、50℃で貯蔵した場合、T1/2によって測定した場合、50℃の溶液中でのこのタンパク質の可溶性形態よりも少なくとも120倍高い貯蔵寿命によって特徴付けられ得る。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPP、ならびにこれらを含む組成物または処方物は、50℃で貯蔵した場合、T1/2によって測定した場合、50℃の溶液中でのこのタンパク質の可溶性形態よりも少なくとも60倍高い貯蔵寿命によって代替的に特徴付けられ得る。あるいは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPP、ならびにこれらを含む組成物または処方物は、50℃で貯蔵した場合、T1/2によって測定した場合、50℃の溶液中でのこのタンパク質の可溶性形態よりも少なくとも30倍高い貯蔵寿命によって特徴付けられ得る。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPP、ならびにこれらを含む組成物または処方物は、50℃で貯蔵した場合、T1/2によって測定した場合、50℃の溶液中でのこのタンパク質の可溶性形態よりも少なくとも10倍高い貯蔵寿命によって代替的に特徴付けられ得る。あるいは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPP、ならびにこれらを含む組成物または処方物は、50℃で貯蔵した場合、T1/2によって測定した場合、50℃の溶液中でのこのタンパク質の可溶性形態よりも高い貯蔵寿命によって特徴付けられ得る。
【0163】
あるいは、抗体を含むSPP、結晶性SPPまたは球状ナノクリスタル複合粒子の生物学的活性は、バイオイムノアッセイによって決定され得る。抗体の生物学的活性を測定するためのバイオイムノアッセイとしては、とりわけ以下に記載されるような、直接の細胞傷害性、補体依存的細胞傷害性(CDC)、および抗体依存的細胞媒介細胞傷害性(ADCC)が挙げられる。これらのアッセイは、抗体SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性抗体SPP由来の抗体の残存生物学的活性をこれらの可溶性抗体対照物と比較するために有用である。この方法において、抗体からSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを作製する効果、短期または長期の貯蔵、乾燥、および形成、ならびにその後のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子および結晶性SPPの組成物または処方物の溶解が、決定され得、そして問題の抗体の可溶性対照物と比較され得る。
【0164】
その抗原を保有する標的細胞に対する抗体の細胞傷害性は、3つのアッセイ(例えば、直接の細胞傷害性、補体依存的細胞傷害性(CDC)、および抗体依存的細胞媒介細胞傷害性(ADCC))によって特徴付けられ得る。Rituxanについての標的細胞は、CD−20抗原をそれらの表面上に過剰発現する細胞であり、Raji、Daudi、JOK1およびWT100が挙げられる。Herceptinについての特異的抗原は、HER2(ヒト上皮増殖因子レセプター2タンパク質)であり、これは、ヒト胸部腺癌細胞株(SK−BR−3、BT474およびMCF/HER2が挙げられる)において過剰発現される。
【0165】
好ましくは、抗体を含むSPP、結晶性SPPまたは球状ナノクリスタル複合粒子の溶解に由来するタンパク質抗体成分は、その可溶性抗体対照物の約50%の生物学的活性を有する。より好ましくは、抗体を含むSPP、結晶性SPPまたは球状ナノクリスタル複合粒子の溶解に由来するタンパク質抗体成分は、その可溶性抗体対照物の約60%の生物学的活性を有する。より好ましくは、抗体を含むSPP、結晶性SPPまたは球状ナノクリスタル複合粒子の溶解に由来するタンパク質抗体成分は、その可溶性抗体対照物の約70%の生物学的活性を有する。より好ましくは、抗体を含むSPP、結晶性SPPまたは球状ナノクリスタル複合粒子の溶解に由来するタンパク質抗体成分は、その可溶性抗体対照物の約80%の生物学的活性を有する。より好ましくは、抗体を含むSPP、結晶性SPPまたは球状ナノクリスタル複合粒子の溶解に由来するタンパク質抗体成分は、その可溶性抗体対照物の約90%の生物学的活性を有する。最も好ましくは、抗体を含むSPP、結晶性SPPまたは球状ナノクリスタル複合粒子の溶解に由来するタンパク質抗体成分は、その可溶性抗体対照物の約100%の生物学的活性を有する。
【0166】
(球状の核酸粒子)
本発明の別の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、核酸の球状粒子(すなわち、球状の核酸粒子(「SNAP」))を形成するために有用である。SNAPは、ワクチン抗原としてDNAワクチンの開発に有用であり得る。SNAPはまた、遺伝子治療ストラテジーにおける遺伝子の送達に有用であり得る。
【0167】
(生物学的に活性なタンパク質の、カプセル化したSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの安定性)
当業者は、タンパク質の安定性は、タンパク質の放出を制御するポリマー微粒子送達系の首尾よい処方に対する最も重要な障壁の1つであることを理解する。ポリマーキャリア中にカプセル化された生物学的に活性なタンパク質のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPのタンパク質安定性は、3つの別々の段階で調べられ得る:SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの組成物または処方物の製造;得られたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの組成物または処方物からのタンパク質の放出;および、このタンパク質放出の後のインビボでの安定性。可溶性タンパク質または非晶質タンパク質を含む微粒子またはミクロスフェアの調製の間、有機溶媒および凍結乾燥の使用は、タンパク質安定性に対して特に有害である。続いて、放出されたタンパク質は、水分誘導性凝集に感受性であり、よって恒久的不活性化を生じる。
【0168】
本発明に従ってSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの組成物または処方物を調製する間に高いタンパク質安定性を獲得するために、個々の生物学的に活性なタンパク質分子の可動性(SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの使用を介して達成し得る結果)を制限することが、必要である。
【0169】
(処方物を作製するときのSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの形態、結晶性および安定性の維持)
本発明に従ってタンパク質処方物を調製するためのタンパク質供給源としてSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを使用するために、透析手順の間に使用される母液の外でのSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの溶解の問題は、克服されなければならなかった。処方物の生成において使用されるSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの形態および/または結晶性および/または安定性を維持するために、いくつかのアプローチが使用され得る:
1.本発明に従ってSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの生成に使用される多くの化合物は、ポリマー処理条件と両立可能であり、それ故、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの処方物を作製する際に含まれ得る。これらとしては、とりわけ、塩、有機溶媒、金属およびPEGが挙げられる。
2.乾燥したSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP:調製用緩衝液(すなわち、母液)は、濾過によって除去され得、そして残存「ペースト」は、減圧下で空気によって、水混和性有機溶媒で洗浄することによって、および/または凍結乾燥もしくはスプレー乾燥によって、乾燥され得る。
3.SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPのサイズは、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの処方物を調製する過程において操作および制御され得る。従って、ある範囲のサイズが利用可能であり、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの処方物を使用して被験体にタンパク質を送達する場合、それぞれのサイズが、異なる溶解動力学、その後の異なる徐放性プロフィールを付与する。
【0170】
(抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子または結晶性抗体SPPを処方する間の抗体凝集物の除去)
凝集は、抗体調製においてしばしば遭遇する重大な問題であり、そしてこのような抗体調製物を受ける患者において有害な効果を生じ得る。本発明の別の実施形態において、抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子または結晶性抗体SPPを処方するプロセスは、抗体調製の間に形成し得る抗体凝集物を除去する(実施例13を参照のこと)。
【実施例】
【0171】
本発明がよりよく理解され得るために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみの目的のためであって、任意の様式において本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【0172】
(実施例1)
(Infliximabの球状タンパク質粒子の調製)
Infliximabは、RemicadeTM(Centocor,Leiden,the Netherlands)として市販されるマウス/ヒトキメラモノクローナル抗体である。このモノクローナル抗体は、慢性関節リウマチおよびクローン病を処置するために広範に使用されている。Infliximabは、TNFα抗原に結合するキメラIgG1κ免疫グロブリンである。これは、マウス軽鎖可変領域配列およびマウス重鎖可変領域配列ならびにヒト定常領域配列から構成される。Infliximab抗体は、149kDのおよその分子量(MWt)を有する。
【0173】
(Infliximab SPP調製物)
(材料:)
Infliximab抗体(各バイアルは、100mg Infliximab、500mg スクロース、0.5mg ポリソルベート80、2.2mg 一塩基性リン酸ナトリウムおよび6.1mg 二塩基性リン酸ナトリウムを含む)は、10mlの水(pH約7.2)中で再構成した(濃度は、10mg/mlに等しい)。
【0174】
(手順:)
Infliximab SPPを、Slide−A−Lyzer(Pierce Chemicals,カタログ番号69570)を以下のように使用して形成した:
[Slide−A−Lyzerを使用する透析:]
A.本実施例で使用されるSlide−A−Lyzerは、10kDに分子量カットオフ点を有した。
B.手順:
1.Slide−A−Lyzer膜単位を、蒸留水中に一晩浸した。
2.小さなCentriconチューブ(Amicon,カタログ番号4208)の下部分を、3.8〜3.9mlの適切な緩衝液(Infliximab用、以下を参照のこと)で充たした。
3.3.5mm×3.5mmの磁気攪拌バーを使用して、Centriconデバイスの下部分中の溶液を攪拌した。
4.150〜410μlの所望のタンパク質溶液(本実施例については、Infliximab)(約10〜20mg/mlに等しいタンパク質濃度)を、Slide−A−Lyzer装置に加えた。緩衝溶液のレベルの1mmまたは2mm下になるように、適切な膜ユニットを、Slide−A−Lyzer装置に置き、そしてキャップを、蒸発を防ぐように十分堅くSlide−A−Lyzerユニット上に置いた。
5.次いで、緩衝液/タンパク質混合物を適切な温度で適切な時間の間透析した。
6.透析後、HPLCおよび顕微鏡検査を使用して、SPPの存在または非存在を決定し、上清のタンパク質含量を、280nmの光学濃度(OD280)で吸光度を測定することによって決定した。SPPを、適切な時点で回収した。
[Infliximab SPPの処方:]
Infliximabの10mg/ml溶液150μlを、2.1M 硫酸アンモニウム、0.1M 酢酸ナトリウム(pH5.8)、1% プロピレングリコールから構成される3.9mlの溶液に対して透析した。(Slide−A−Lyzerにおいて)10,000MWカットオフ透析膜を使用した。混合物を、室温で28時間透析した。次いで、このタンパク質溶液を、2.42M 硫酸アンモニウム、1% プロピレングリコール、0.1M 酢酸ナトリウム(pH5.8)からなる800μlの溶液中で2回洗浄し、遠心分離し、そして約200μlの同一の溶液中に再懸濁した。
【0175】
(結果:)
Infliximab SPPは、28時間後に形成した。図1Aを参照のこと。
【0176】
(実施例2)
(Rituximabの球状タンパク質粒子の調製)
Rituximabは、RituxanTM(Genentech,Inc.,South San Francisco,CA)として市販されるマウス/ヒトキメラモノクローナル抗体である。このモノクローナル抗体は、非ホジキンリンパ腫を処置するために広範に使用されている。Rituximabは、正常および悪性のBリンパ球表面上のCD20抗原に結合するキメラIgG1κ免疫グロブリンである。これは、マウス軽鎖可変領域配列およびマウス重鎖可変領域配列ならびにヒト定常領域配列から構成される。Rituximab抗体は、145kDのおよその分子量(MWt)を有する。
【0177】
(Rituximab SPP調製物)
(材料:)
Rituximab抗体(9.0mg/ml 塩化ナトリウム、7.35mg/ml 無水クエン酸ナトリウム、0.7mg/ml ポリソルベート80および滅菌水(pH6.5)中10mg/mlで、4℃にて使用するまで貯蔵した)
(手順:)
Infliximabについて上記した方法(実施例1)に従って、10,000MWカットオフSlide−A−Lyzerを使用して、Rituximab SPPを形成した。
【0178】
Rituximabの5〜10mg/ml溶液100μlを、2.1M硫酸アンモニウムと0.1M酢酸ナトリウム(pH5.8)と1%プロピレングリコールとからなる溶液3.9mlに対して透析した。10,000MWカットオフ透析膜を使用した。その混合物を、室温にて28時間透析した。その後、そのタンパク質溶液を、2.42M硫酸アンモニウムと、1%プロピレングリコールと0.1M酢酸ナトリウム(pH5.8)とからなる溶液800μl中で2回洗浄し、遠心分離し、そして同じ溶液約200μl中に再懸濁した。
【0179】
(結果)
Rituximab SPPが、28時間後に形成した。図1Bを参照のこと。
【0180】
(実施例3 Trastuzumabの球状タンパク質粒子の調製)
Trastuzumabは、HerceptinTM(Genentech,Inc.,South San Francisco,CA)として市販されている、モノクローナル抗体である。
【0181】
(Trastuzumab SPP調製)
(材料)
1ml水(22mg/ml)(pH6)中に再構成した、Trastuzumab抗体(22mgのTrastuzumabと、1mgのL−ヒスチジンHClと、0.64mgのL−ヒスチジンと、40mgトレハロース二水和物と、0.18mgポリソルベート20とを含む、凍結乾燥粉末として入手可能)。
【0182】
(手順)
Trastuzumab SPPを、実施例1について上記した方法に従って10,000 MWカットオフSlide−A−Lyzerを使用して、形成した。
【0183】
100μlのTrastuzumab溶液(22mg/mlのTrastuzumab)を、2.1M硫酸アンモニウムと0.1M酢酸ナトリウム(pH5.8)と1%プロピレングリコールとからなる溶液3.9mlに対して透析した。10,000MWカットオフ透析膜を使用した。その混合物を、室温にて28時間透析した。その後、そのタンパク質溶液を、2.42M硫酸アンモニウムと、1%プロピレングリコールと0.1M酢酸ナトリウム(pH5.8)とからなる溶液800μl中で2回洗浄し、遠心分離し、そして同じ溶液約200μl中に再懸濁した。
【0184】
(結果)
Trastuzumab SPPが、28時間後に形成した。図1Cを参照のこと。
【0185】
(実施例4 Etanerceptの球状タンパク質粒子の調製)
Etanerceptは、EnbrelTM(Immunex,Seattle,WA)として入手可能な、モノクローナル抗体である。
【0186】
(Etanercept SPP調製)
(材料)
Etanercept抗体(40mgマンニトールと、10mgスクロースと、1.2mgトロメタミンとを含む溶液中)。
【0187】
(手順)
Etanercept SPPを、実施例1について上記した方法に従って10,000 MWカットオフSlide−A−Lyzerを使用して、形成した。25mg/mlのEtanercept溶液(40mgマンニトールと、10mgスクロースと、1.2mgトロメタミンとを含む)の200μlアリコートを、2.31M硫酸アンモニウムと0.1M酢酸ナトリウム(pH5.8)と1%プロピレングリコールとからなる溶液3.9mlに対して透析した。10,000MWカットオフ透析膜を使用した。その混合物を、4℃にて28時間透析した。その後、そのタンパク質溶液を、2.62M硫酸アンモニウムと、1%プロピレングリコールと0.1M酢酸ナトリウム(pH5.8)とからなる溶液800μl中で2回洗浄し、遠心分離し、そして同じ溶液約200μl中に再懸濁した。
【0188】
(結果)
Etanercept SPPが、28時間後に形成した。
【0189】
(実施例5 Etanerceptの球状タンパク質粒子の調製、番号2)
(Etanercept SPP調製、方法2)
(材料)
Etanercept SPPを、実施例1について上記した方法に従って10,000 MWカットオフSlide−A−Lyzerを使用して、形成した。Etanercept抗体(40mgマンニトールと、10mgスクロースと、1.2mgトロメタミンとを含む溶液中)。
【0190】
(手順)
25mg/mlのEtanercept溶液25μlを、6M蟻酸ナトリウム(pH7.5)からなる溶液3.9mlに対して透析した。10,000MWカットオフ透析膜を使用した。その混合物を、4℃にて28時間透析した。その後、そのタンパク質溶液を、6.5M硫酸アンモニウムからなる溶液800μl中で2回洗浄し、遠心分離し、そして同じ溶液約100μl中に再懸濁した。
【0191】
(結果)
Etanercept SPPが、28時間後に形成した。
【0192】
(実施例6 Rituximabの球状タンパク質粒子の調製、番号2:非透析法)
(Rituximab SPP調製)
(材料)
Rituximab抗体(9.0mg/ml塩化ナトリウムと、7.35mg/mlクエン酸ナトリウム無水物と、0.7mg/mlポリソルベート80と滅菌水(pH6.5)との中に、10mg/mlにて、使用するまで4℃で保存した)。
【0193】
(手順)
4M硫酸アンモニウムのアリコートを、10mg/mlのRituximab溶液200μlに添加し、濃度を段階的に0.2Mずつゆっくり増加させ、0.5Mから始めて2.2Mまで増加させた。その混合物を、各濃度にて1時間平衡化させた。サンプルを顕微鏡によって定期的に分析して、球状形成を測定した。タンパク質含量、収率、および上清中に残ったタンパク質の量を、光学密度(OD)280nmの分光光度計およびHPLCによって測定した。
【0194】
(結果)
Rituximab SPPが形成した。
【0195】
(実施例7 アルブミンSPPの調製)
アルブミンSPPを、蒸気拡散懸滴物から得た。
【0196】
(方法)
アルブミンの(水中)200mg/mlストック溶液のアリコートを、0.05Mリン酸二水素カリウム(pH5.5)と20%(w/v)ポリエチレングリコール(PEG)8000との溶液と1:1の比で混合し、プラスチックカバーガラス上に配置した。0.05Mリン酸二水素カリウム(pH5.5)と20%(w/v)PEG 8000とを含むレザバ溶液1mlを、24ウェルLinbroプレート(ICN Biomedicals,Inc.)のウェル(レザバ)中に配置した。その後、そのカバーガラスを、Linbroプレートのウェル(レザバ)の上に反転させ、そして真空グリースで密封した。その後、懸滴溶液を、レザバ溶液とゆっくり平衡化させた。
【0197】
(結果)
アルブミンSPPが、この懸滴において一晩で形成した。
【0198】
(実施例8 ポリエチレングリコール(PEG)を使用する球状タンパク質粒子、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの調製)
この実施例は、種々のタンパク質(特に、酵素(例えば、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼ)、タンパク質ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、ウイルス、ウイルスタンパク質、抗体(例えば、Infliximab、Rituximab、Trastuzumab)、抗体フラグメント、レセプター、およびペプチド(例えば、カルシトニン)が挙げられる)のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPを調製する方法を示す。
【0199】
(手順)
分子量2000〜8000の40% PEGのアリコートを、200μlのタンパク質溶液(溶液1mlあたり5〜20mgタンパク質)に添加し、濃度を、4% PEGから開始して1%ずつ段階的にゆっくり増加させ、16.5% PEGまで段階的に増加させる。この混合物を、各濃度にて1時間平衡化させる。サンプルを、顕微鏡により定期的に分析して、球状形成を測定する。その上清中のタンパク質含量、収量、および残っているタンパク質の量を、光学密度(OD)280nmの分光光度計およびHPLCによって測定する。
【0200】
(実施例9 PEG−モノメチルエーテル(PEG−ME)を使用する球状タンパク質粒子、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの調製)
この実施例は、種々のタンパク質(特に、酵素(例えば、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼ)、タンパク質ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、ウイルス、ウイルスタンパク質、抗体(例えば、Infliximab、Rituximab、Trastuzumab)、抗体フラグメント、レセプター、およびペプチド(例えば、カルシトニン)が挙げられる)のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPを調製する方法を示す。
【0201】
(手順)
分子量3350の40% PEGモノメチルエーテル(PEG−ME)のアリコートを、200μlのタンパク質溶液(溶液1mlあたり5〜20mgタンパク質)に添加し、濃度を、4% PEGを超えて12% PEGまで1%ずつ段階的にゆっくり増加させる。この混合物を、各濃度にて1時間平衡化させる。サンプルを、顕微鏡により定期的に分析して、球状形成を測定する。その上清中のタンパク質含量、収量、および残っているタンパク質の量を、光学密度(OD)280nmの分光光度計およびHPLCによって測定する。
【0202】
(実施例10)
上記に例示したSPP調製法、球状ナノクリスタル複合粒子調製法、または結晶SPP調製法を、硫酸アンモニウム以外、ギ酸ナトリウム以外、PEG以外、およびPEG−ME以外の緩衝液(特に、硫酸リチウムおよびMPDが挙げられる)を使用して実行し得る。
【0203】
(実施例11 SPPの調製による乳汁タンパク質からのInfliximab、Rituximab、およびTrastuzumabの選択的分画/精製)
この実施例は、SPPの調製によってInfliximab、RituximabおよびTrastuzumabを分画/精製する方法を包含する。この方法は、他の多数のタンパク質(特に、酵素(例えば、ウレアーゼ、グルコースオキシダーゼ)、タンパク質ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、ウイルス、ウイルスタンパク質、抗体、抗体フラグメント、レセプター、およびペプチド(例えば、カルシトニン)が挙げられる)を精製するために使用し得る。
【0204】
(材料)
生乳を、地方牧場(Crystal Brook Farm,Sterling,MA)から購入し、4℃にて保存した。
【0205】
(手順)
100mlの乳汁アリコートを、2つの50ml遠心管に移し(各50ml)、4℃にて9500rpmで15分間の遠心分離によって脱脂肪した。そのクリーム層に、鋭利なピペットチップを使用して穿刺し、その脱脂乳を、清浄なチューブにそのチューブの開口部を通してデカントした。その後、その脱脂乳を再遠心分離(4℃にて9500rpmで15分間)してすべての残留脂肪を除去した。その後、等容量の250mM EDTAを添加することによって、その脱脂乳を清澄化した。その乳状の外観が清浄になった。これは、ミセル状構造および凝集物の破壊を示す。その後、EDTA清澄化脱脂乳の各々50mlのアリコートを、4℃にて、1リットルのリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)に対して透析して、EDTAを除去した。その後、その透析後の溶液を、10,000rpmにて20分間遠心分離し、その後、0.2μmフィルターを通過させ、そしてタンパク質濃度についてアッセイした。その乳汁は、最終タンパク質濃度約7mg/mlを有した。その後、その清澄化した乳汁の3つのアリコートを、等容量のストックInfliximab溶液、ストックRituximab溶液、またはストックTrastuzumab溶液でスパイクして、最終濃度約5〜12mg/mlタンパク質にした。清澄化した乳汁にスパイクしたそのInfliximabタンパク質、Rituximabタンパク質、およびTrastuzumabタンパク質の精製を、以下のように実施した。
【0206】
200μlのタンパク質/清澄化乳汁溶液を、1.8M硫酸アンモニウムと、0.05M酢酸ナトリウム(pH5.8)と、0.5%プロピレングリコールとからなる緩衝液3.9mlに対して、4℃にて18時間、10,000MWカットオフを有する透析膜を使用して透析した。その後、18時間後に、そのタンパク質溶液を、1.8M硫酸アンモニウムと0.5%プロピレングリコールと0.05M酢酸ナトリウム(pH5.8)とを含む溶液800μl中で2回洗浄し、遠心分離し、同じ溶液約200μl中に再懸濁した。
【0207】
(結果)
Infliximab、Rituximab、およびTrastuzumabを、上記乳汁タンパク質から分画/精製した。図8を参照のこと。
【0208】
SPPを使用することに加えて、この実施例による方法を使用して、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの調製によってタンパク質を分画/精製し得る。
【0209】
(実施例12)
上記に例示したSPP調製条件、球状ナノクリスタル複合粒子調製条件、または結晶SPP調製条件は、臨床的に関連する任意のタンパク質にとって有用である。臨床的に関連するタンパク質は、使用されるべき治療領域によって分類し得る。そのようなタンパク質としては、市販のタンパク質が挙げられるがそれらに限定されず、そのような市販のタンパク質は、以下を包含するがこれらに限定されない、抗体を包含する:
(1)Abciximab(ReoProTM):(抗GPIIB/IIIaレセプター;心血管疾患の処置用),(Centocor,Leiden,The Netherlands)、
(2)Palivizumab(SynagisTM):(RSVにおける抗Fタンパク質;呼吸疾患)(MedImmune(Gaithersburg,MD)により製造))、
(3)Murumonab−CD3(OrthocloneTM):(抗CD3抗体;組織移植拒絶用)(OrthoBiotech,Raritan,NJ)、
(4)Gemtuzumab(MylotargTM):(癌)(Wyeth Labs,Philadelphia,PA)、
(5)Basiliximab(SimulectTM):(抗CD25抗体;組織移植拒絶用)(Novartis,Basal,Switzerland)、
(6)Daclizumab(ZenapaxTM):(抗CD25抗体;組織移植拒絶用)(Protein Design Labs,Fremont,CA)、
(7)Zevalin:(癌についての放射免疫療法)(IDEC Pharmaceuticals,San Diego,CA)、
(8)MylotargTM:(抗CD33抗体)。
【0210】
(実施例13 抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子または結晶抗体SPPの形成の間の抗体凝集物の除去)
この実施例は、抗体調製物から抗体凝集物を除去するための方法を示す。SPPを形成するために使用される沈殿物(特に、硫酸アンモニウム、ギ酸塩、およびPEGを含む)はまた、より低濃度でタンパク質凝集物を除去するために役立つ。
【0211】
(手順)
凝集物を含む抗体溶液(10mg/ml抗体)を得る。サイズ排除クロマトグラフィーによってタンパク質凝集の程度を決定する。増加分において、2M硫酸アンモニウム、40%PEG(問題となるタンパク質に依存して、6.5% PEGまでの最終濃度にする)、または8Mギ酸塩(問題となるタンパク質に依存して、最終濃度約0.9Mにする)のいずれかのストック溶液を添加する。凝集したタンパク質は、最初に析出する。非凝集タンパク質は、溶液中に残る。ペレットと溶液との間のタンパク質分配を、HPLCによって追跡する。
【0212】
(実施例14 FTIRによる二次構造特徴決定)
以下の方法は、タンパク質の二次構造を測定するために特に有用である。詳細には、以下の方法を、アッセイされるタンパク質のβ−シート含量またはα−ヘリックス含量を測定するために使用し得る。このようにして、母液中に維持されるSPP、母液中に維持される球状ナノクリスタル複合粒子または母液中に維持される結晶SPPのタンパク質成分の二次構造、あるいは溶存するSPP、溶存する球状ナノクリスタル複合粒子または溶存する結晶SPPに由来するタンパク質の二次構造を、そのネイティブの可溶性対応物と比較し得る。このようにして、ネイティブの生物学的に活性なタンパク質に対する、例えば、1)SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPを形成する効果、2)短期保存または長期保存の効果、および3)SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの組成物もしくは処方物を生成することの効果を、決定し得る。
【0213】
相関係数を、Nicoletから得られるタンパク質分析ソフトウェアを使用して計算する。このタンパク質分析ソフトウェアは、以前に保存された参照スペクトルとそのタンパク質スペクトルとの間の相関係数の決定を容易に可能にする(Garland,B.,FT−IR Studies of Protein Secondary Structure in Aqueous and Dried States,Nicoletアプリケーションノート番号AN9479)。ネイティブの水性タンパク質の二次導関数スペクトルを、参照スペクトルとして使用する。乾燥SPP、乾燥球状ナノクリスタル複合粒子または乾燥結晶SPP、および凍結乾燥固体タンパク質を、サンプルとして使用し得る。それらのタンパク質は、相関係数が1に近づくにつれ、漸増的に類似する二次立体構造を有する。相関係数0.8未満によって、変性が示される。相関係数0.8未満は、1)増加したネイティブタンパク質のβ−シート含量もしくは減少したネイティブタンパク質のβ−シート含量、または2)ネイティブタンパク質のα−ヘリックス含量が、減少のみしている(すなわち、タンパク質のβ−シート含量は、変性の際に増加または減少し得るが、タンパク質のα−ヘリックス含量は、変性の際に常に減少する)ことを示す。従って、相関係数0.8未満は、アッセイされているタンパク質のネイティブの生物学的に活性な形態と比較した、そのタンパク質の変性に起因する二次構造の変化を示す。
【0214】
相関係数0.8〜1.0は、アッセイされているタンパク質の二次構造(すなわち、β−シート含量および/またはα−ヘリックス含量)が、そのタンパク質のネイティブの生物学的に活性な形態の二次構造と、約80%から約100%同一であることを意味する。
【0215】
(手順)
実施例3の方法に従って生成したTrastuzumab SPP、実施例1の方法に従って生成したInfliximab SPP、および実施例2の方法に従って生成したRituximab SPPの各々の母液中で懸濁状態で維持される二次構造を、そのネイティブの可溶性対応物の二次構造と比較した。そのネイティブの可溶性抗体の懸濁状態のSPPのフーリエ変換赤外(FTIR)スペクトルを、Dongら[Dong,A.,Caughey,B.,Caughey,W.S.,Bhat,K.S.およびCoe,J.E.Biochemistry,1992;31:9364〜9370;Dong,A.,Prestrelski,S.J.,Allison,S.D.およびCarpenter,J.F.,J.Pharm.Sci.,1995;84:415〜424.]により記載されるようなNicoletモデル550 Magnaシリーズ分光光度計にて収集した。その後、懸濁状態にあるSPPのFTIRスペクトルを、それぞれのネイティブの可溶性対応物のFTIRスペクトルと比較した。
【0216】
その相関係数を、Nicoletから得られるタンパク質分析ソフトウェアを使用して計算した。このタンパク質分析ソフトウェアは、以前に保存した参照スペクトルとそのタンパク質スペクトルとの間の相関係数の決定を容易に可能にする(Garland,B.,FT−IR Studies of Protein Secondary Structure in Aqueous and Dried States.,Nicoletアプリケーションノート番号AN 9479)。
【0217】
(母液中の懸濁状態に維持された)1mlあたり約10mg SPPであるそのSPP溶液各々の1mlのFTIRスペクトルを、減衰反射法(ATR)を使用して分析した。そのスペクトルを収集し、その後、アミドI領域(1600〜1700cm−1)下の二次導関数および曲線適合プログラムを使用して、二次構造の個々の成分の相対面積を決定するために、Grams 32(Galactic Software,Salem,NH)を使用して処理した。
【0218】
(結果)
ネイティブの可溶性Trastuzumabと比較して、0.8より大きい相関係数を、Trastuzumab SPPについて得た。これは、Trastuzumab SPPを形成するプロセスが、インタクトな抗体の完全性を損なうものでもそのネイティブ構造を20%より大きく変化させるものでもなかったことを示す。これは、図2に示されるほぼ同一のスペクトルによって実証される。
【0219】
ネイティブの可溶性Infliximabと比較して、0.8より大きい相関係数を、Infliximab SPPについて得た。これは、Infliximab SPPを形成するプロセスが、インタクトな抗体の完全性を損なうものでもそのネイティブ構造を20%より大きく変化させるものでもなかったことを示す。これは、図3に示されるほぼ同一のスペクトルによって実証される。
【0220】
ネイティブの可溶性Rituximabと比較して、0.8より大きい相関係数を、Rituximab SPPについて得た。これは、Rituximab SPPを形成するプロセスが、インタクトな抗体の完全性を損なうものでもそのネイティブ構造を20%より大きく変化させるものでもなかったことを示す。これは、図4に示されるほぼ同一のスペクトルによって実証される。
【0221】
この実施例に従うFTIR分析は、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分として存在するすべてのタンパク質の二次構造を決定するために使用し得、ここで、そのSPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶SPPは、その母液中に維持されている。この実施例に従うFTIR分析は、溶存SPP、溶存球状ナノクリスタル複合粒子または溶存結晶SPPから得られるすべてのタンパク質のため、あるいは乾燥して固体サンプルにされたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのために、使用し得る。その固体サンプルのために、懸濁状態にあるタンパク質、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶SPPのために使用される減衰反射法(ATR)の代わりに、拡散反射法を使用する。固体サンプルのために、そのタンパク質を、350mgのKBr粉末を用いて軽く粉砕し、そして拡散反射アクセサリーのために使用する小さいカップ中に充填する。
【0222】
(実施例15 抗体の生物学的活性の決定のためのバイオイムノアッセイ)
抗体の生物学的活性を、いわゆるバイオイムノアッセイによって特徴付けおよび測定し得、このバイオイムノアッセイとしては、特に、下記の3つのバイオイムノアッセイが挙げられる。これらのアッセイは、抗体SPP、球状ナノクリスタル複合抗体粒子、または結晶抗体SPPに由来する抗体の残留する生物学的活性を、その可溶性抗体対応物と比較するために有用である。このようにして、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶SPPを抗体から生成する効果と、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、および結晶SPPの組成物もしくは処方物を短期保存もしくは長期保存し、乾燥し、そして形成し、その後溶解する効果を、決定し得、そして問題となる抗体の可溶性対応物と比較し得る。
【0223】
その抗原保有標的細胞に対する抗体の細胞傷害性を、これらのアッセイ(例えば、直接的細胞傷害性、補体依存性細胞傷害(CDC)、および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC))によって特徴付け得る。Rituxanのとっての標的細胞は、表面上にCD−20抗原を過剰発現する細胞であり、この細胞としては、Raji細胞、Daudi細胞、JOK1細胞およびWT100細胞が挙げられる。Herceptinについての特異的抗原は、HER2(ヒト上皮増殖因子レセプター2タンパク質)であり、このHER2は、ヒト乳腺癌細胞株(SK−BR−3、BT474、およびMCF/HER2が挙げられる)において過剰発現される。
【0224】
(実施例16 溶存したRituximab SPP由来のRituximabをネイティブの可溶性Rituximabと比較する、直接的細胞傷害性バイオイムノアッセイ)
(直接的細胞傷害)
直接的細胞傷害は、その名前が暗示するように、標的細胞を種々の濃度の抗体と同時インキュベートすることによって、その標的細胞に対する抗体の固有の毒性効果を測定する。細胞生存を、抗体との同時インキュベーションの後に計数する。
【0225】
(手順)
1)RAJIリンパ腫細胞(America Type Cell Collection(ATCC),Manassas,VA,ATCC番号CCL 86から得た)を、増殖培地中で培養し、そして同じ増殖培地中に最終濃度0.5×105細胞/mlまで希釈した。
【0226】
2)5000細胞(100μl)を、96ウェルアッセイプレートの各ウェルに移す。
【0227】
3)別の96ウェルプレートにおいて、実施例18によって溶存Rituximab SPP(実施例2の方法により生成した)から得たRituximab、およびネイティブの可溶性Rituximabを、細胞培養培地中で連続希釈した。
【0228】
4)その希釈した抗体溶液の100μlアリコートを、その細を含むアッセイプレートの各ウェルに移した。これによって、1ウェルあたり200μlの抗体/細胞溶液の最終アッセイ溶液を得た。抗体を含まずに細胞を含むウェル(100μlの増殖培地単独)を、コントロールとして使用した(「細胞のみ」コントロール)。そのプレートを、37℃において3日間インキュベートした。
【0229】
5)3日間後、20μlのPromega Substrate Cell Titer 96 Aqueous One Solution Reagentを、各ウェルに添加した。
【0230】
6)その後、490nmの光学密度(OD)を、37℃にて読み取った。溶存Rituximabまたはそのネイティブの可溶性対応物を含むウェル中の490nmでの吸光度を、「細胞のみ」コントロールと比較した。「細胞のみ」コントロールと比較した吸光度の減少は、RAJIリンパ腫細胞増殖阻害の指標であった。溶存Rituximab SPPから得たRituximabがRAJIリンパ腫細胞増殖を阻害する能力を、ネイティブの可溶性Rituximabの能力と比較した。
【0231】
(結果)
実施例18によって溶存Rituximab SPPから得たRituximabは、RAJIリンパ腫細胞の直接的細胞傷害を誘導した。これは、同じ条件下でアッセイしたネイティブの可溶性Rituximab対応物に匹敵した。図9を参照のこと。
【0232】
(実施例17 溶存したRituximab SPP由来のRituximabをネイティブの可溶性Rituximabと比較する、補体依存性細胞傷害(CDC)バイオイムノアッセイ)
(補体依存性細胞傷害(CDC))
補体依存性細胞傷害反応は、抗体がその細胞表面抗原に結合する場合に生じ、それによって、補体系(細胞を溶解し局所的炎症反応を誘発する、一連の相互作用タンパク質)を活性化することによって標的細胞破壊を誘導する。
【0233】
(手順)
1)RAJIリンパ腫細胞(America Type Cell Collection(ATCC),Manassas,VA,ATCC番号CCL 86から得た)を、増殖培地中で培養し、そして同じ増殖培地中に最終濃度0.5×105細胞/mlまで希釈した。
【0234】
2)5000細胞(100μl)を、96ウェルアッセイプレートの各ウェルに移し、実施例19により溶存Rituximab SPP(実施例2の方法により生成した)から得たRituximab(25μg/細胞培養培地1ml)、またはネイティブの可溶性Rituximab(25μg/細胞培養培地1ml)のいずれかと、種々の濃度のヒト血清との存在下で、培養した。抗体を含まずに細胞を含むウェルを、コントロールとして使用した(「細胞のみ」コントロール)。そのプレートを、37℃において3日間インキュベートした。
【0235】
3)3日間のインキュベーション期間の後、生存するRAJIリンパ腫細胞の数を、CellTiter 96−Aqueous One Solution Proligeration Assayキット(Promega Corp.,Madison,WI;Promega製品番号G3580)を使用して、各ウェルにおいて計数した。実施例18に従って溶存Rituximab SPPから得たRituximabを含むウェル中の生細胞の数を、ネイティブの可溶性Rituximabを含むウェル中の生細胞の数および抗体を含まない細胞(「細胞のみ」コントロール」)を含むウェル中の生細胞の数と、比較した。
【0236】
(結果)
図10を参照のこと。
【0237】
(実施例18 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)バイオイムノアッセイ)
(抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC))
CDCと類似して、ADCCは、モノクローナル抗体の細胞傷害を担う主要な機構のうちの1つである。CDCとは対照的に、ADCCにより引き起こされる標的細胞破壊は、抗体がその標的細胞上の特異的抗原に結合した後に、免疫細胞を動員することによって開始される。この免疫細胞は、腫瘍細胞を特異的に攻撃する。このADCCアッセイは、まず、ウェル/プレートに固定量の標的細胞(腫瘍細胞)を播種すること、その後、抗体およびエフェクター免疫細胞(通常は、単離した末梢血単核細胞(PBMC))とともに同時インキュベートすることによって、行う。その細胞生存を、同時インキュベーションの最後に測定する。コントロール(標的細胞+抗体のみ)の存在下と比較して、エフェクター免疫細胞の存在下では、細胞死は、有意に増加する。
【0238】
(手順)
末梢血単核細胞(PBMC)を、健常血液ドナーの軟膜から調製する。その軟膜を、まず、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中に希釈する。そして、Boyumら(Scand.J.,Clin.Lab.Invest.補遺97,77〜89(1968))の方法に従うFicoll−Hypaque密度勾配遠心分離によって、PBMCを調製する。その細胞を、熱非働化ウシ胎仔血清(FCS)と10%ジメチルスルホキシドとを含む培地中に懸濁し、その後、等分にし、さらに使用するまで液体窒素中に凍結保存する。PBMCを融解し、同じ培地中で3回洗浄し、PBS中で1回洗浄し、2μMの赤メンブレン色素PKH−26(Sigma Chemical Co.)とともに4分間インキュベートする。その反応チューブを、室温にてわずかに攪拌する。
【0239】
リンパ腫細胞株(例えば、RAJIおよびDUADI(DSMZ,Braunschweig、Germany)を、プラスチックの25cm2培養フラスコ(Greiner,Solingen,Germany)において、12.5ml培地中に対数増殖状態にて維持する。その細胞を採集し、PBS中で洗浄し、2μMのPKH−2(緑色蛍光)とともに10分間インキュベートする。FCSを添加することによって染色を停止し、標識細胞を、培地で3回洗浄する。細胞の計数を実施して、この染色プロセスを生存した生細胞数を測定する。細胞計数は、Neubauerチャンバー中でトリパンブルー染色を使用して実施する。均質な細胞標識を、UV蛍光顕微鏡によって確認する。リンパ腫細胞およびPBMCを、96ウェル平底マイクロタイタープレート(Nunc,Denmark)中に播種する。次いで、選択した抗体を、新鮮なヒト血清(補体供給源として)およびサイトカインとともに添加する。その後、そのプレートを、加湿雰囲気中にて、37℃および5% CO2にて3日間インキュベートする。インキュベーションの後、そのプレートを、PBS中で洗浄する。この洗浄工程の後、温EDTAを(最終濃度0.02%まで)補充しトリプシンを(最終濃度0.05%まで)補充した、PBSを50μl、各ウェルに添加する。10分間のインキュベーションの後、そのプレートを、プレート振盪器において1分間攪拌する。45%のFCSを含むPBSの200μlアリコートを、添加し(トリプシン活性をブロックし)、ヨウ化プロピジウム(12.5μg/ml)を、死細胞の標識のために添加し、そしてFITC標識慢性リンパ球白血病リンパ球(150,000細胞/ml(すなわち、200μlあたり30,000細胞))を、細胞数測定のための標準物として添加する。すべてのサンプル分析を、同一のゲートおよび機器設定を使用するFACScan(Becton Dickinson,San Jose,CA,USA)フローサイトメーターにおけるフローサイトメトリーによって、実施する。各ウェル中の生腫瘍細胞数を、以下の式:
生腫瘍細胞=30,000×(事象(腫瘍細胞ゲート))/事象(標準細胞ゲート))
を使用して計算する。ここで、30,000とは、各ウェルに添加する標準細胞の数である。
【0240】
(実施例19 可溶性タンパク質サンプル調製)
そのネイティブな可溶性対応物との比較のために、実施例1〜9において生成するSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分を、37℃の0.1% Tween 80および25mM Tris−HCl(pH7.0)中に最終濃度約10mg/ml〜約20mg/mlまでSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPを溶解(再懸濁)することによって、調製する。
【0241】
(実施例20 SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPの安定性)
実施例2および3に従って調製したRituximab SPPまたはTrastuzumab SPPの安定性を、そのネイティブの可溶性対応タンパク質の安定性と比較した。
【0242】
図5は、同じ期間4℃にて保存した、Rituximab SPPとネイティブの可溶性Rituximabとの安定性の比較を示す。このRituximab SPPは、実施例19における方法に従って溶解させた。この分析は、SEC−HPLCによって実施した。その結果は、Rituximab SPPが、保存中には分解しなかったことを示す。
【0243】
図7は、実施例3および実施例2に従ってそれぞれ生成したTrastumab SPPおよびRituximab SPPを、ネイティブの可溶性Trastuzumabおよびネイティブの可溶性Rituximabと同じ条件下で同じ時間4℃で保存した場合の、SDS−PAGEゲルの図である。保存した後、ネイティブの可溶性Trastuzumabおよびネイティブの可溶性Rituximab、ならびに溶存Trastuzumab SPPおよび溶存Rituximab SPP(実施例19に従って溶解した)を、SDS−PAGEを使用して電気泳動した。図7は、Trastuzumab SPPおよびRituximab SPPが、そのネイティブの可溶性対応物と同じ条件下で保存した場合に安定であることを、示す。
【0244】
本発明に従うどのSPP,球状ナノクリスタル複合粒子、もしくは結晶SPP、またはそれらの組成物もしくは処方物の安定性も、この実施例の方法を使用して、それらのネイティブの可溶性対応物に対して試験し得る。
【0245】
(実施例21)
(賦形剤としてポリエチレンオキシド(PEO)を使用する、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの処方)
乾燥および貯蔵の間、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの安定性を増強するために、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを賦形剤と共に処方し得る。SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを以下のように0.1%のポリエチレンオキシド水溶液を使用して処方し得る。このSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを、スウィングバケット回転子を備えつけたBeckman GS−6Rベンチトップ遠心機で1000rpmで遠心分離することによって、調製緩衝液から分離し得る。次に、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを、0.1%のポリエチレンオキシド中に3時間懸濁し(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)、次いで、遠心分離によって分離する。
【0246】
(実施例22)
(賦形剤としてスクロースを使用する、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの処方)
この実施例において、スクロース(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)を、賦形剤として、調製緩衝液中のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに添加する。十分なスクロースをSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに添加し、10%(w/v)の最終スクロース濃度に達する。次いで、得られた懸濁液を室温で3時間タンブリングする。スクロースでの処理後、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを、実施例21に記載するように、遠心分離によって液体から分離する。
【0247】
(実施例23)
(賦形剤としてトレハロースを使用する、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの処方)
スクロースの代わりにトレハロース(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)を加えて、調製緩衝液中の最終濃度を10%(w/v)にすることにより、実施例22のとおりにSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを処方しする。次いで、得られた懸濁液を室温で3時間タンブリングし、実施例21に記載したように、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを遠心分離によって液体から分離する。
【0248】
(実施例24)
(賦形剤としてメトキシポリエチレングリコール(MOPEG)を使用する、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの処方)
スクロースの代わりにメトキシポリエチレングリコール(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)を加えて、調製緩衝液中の最終濃度を10%(w/v)にし、そして実施例21に記載されるように3時間の遠心分離後に分離することによって、実施例22のとおりにSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを処方する。
【0249】
(実施例25)
(非経口注入に特に適切な安定なRituximab SPPおよびTrastuzumab SPPの作製)
実施例2および3それぞれの方法に従うRituximab SPPおよびTrastuzumab SPPの作製に使用する高い硫酸アンモニウム含量(2.1M)の濾過液は、SPPがヒトまたは別の動物に非経口注入を介して送達することを意図される場合には不利である。以下の方法を使用して動物(とりわけ、ヒトを含む)への非経口送達を意図するSPP溶液の硫酸アンモニウム含量を減少させた。
【0250】
Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPを、実施例2および3それぞれに従って作製した。濾過液を、室温での2000rpmで10分間の遠心分離によってRituximab SPP溶液およびTrastuzumab SPP溶液から除去した。Rituximab SPPを、16%のPEG1500、9%のエタノール、4.5%のグリコフロール(glycofurol)、4.5%のPluronic F127、および0.09Mのトレハロースからなる溶液中に再懸濁した。Trastuzumab SPPを、16%のPEG1500、9%のエタノール、4.5%のグリコフロール(glycofurol)、4.5%のPluronic F127、0.09Mのトレハロースおよび4.5%のプロピレングリコールからなる溶液中に再懸濁した。遠心分離工程を2度繰り返し、Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPを最終濃度(溶液中のタンパク質)が10mg/mlである同一の各溶液に再懸濁した。
【0251】
(結果:)
この実施例に従って作製されるRituximab SPP溶液およびTrastuzumab SPP溶液、ならびにこれらの可溶性対応物を26℃で2週間貯蔵した。1週目および2週目に、Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPの安定性が、それらの天然の安定性、可溶性対応物の安定性と同等であることが見出された。図16を参照のこと。
【0252】
(実施例26)
(SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPP、またはそれらの組成物もしくは処方物を乾燥する方法)
方法1.室温でのN2気体乾燥:SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPおよびそれらの組成物もしくは処方物を、50mlのFisherブランドの使い捨て遠心分離チューブ(ポリプロピレン)中にスウィングバケット回転子を備えるBeckman GS−6Rベンチトップ遠心機で、1000rpmでの遠心分離によって賦形剤を含有する調製緩衝液から分離する。次いで、このSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを、約10psiの圧力で窒素流をチューブに一晩流すことによって乾燥させる。
【0253】
方法2.真空炉乾燥:SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPおよびそれらの組成物もしくは処方物を、50mlのFisherブランドの使い捨てポリプロピレン遠心分離チューブ中にスウィングバケット回転子を備えるBeckman GS−6Rベンチトップ遠心機中で、1000rpmでの遠心分離を使用して、調製緩衝液/賦形剤溶液からまず分離する。次いで、湿潤のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを、室温で25mmの水銀圧(VWR Scientific Products)で真空炉中に配置し、少なくとも12時間乾燥させる。
【0254】
方法3.凍結乾燥:SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPまたはそれらの組成物および処方物を、50mlのFisherブランドの使い捨てポリプロピレン遠心分離チューブ中にスウィングバケット回転子を備えるBeckman GS−6Rベンチトップ遠心機中で、1000rpmでの遠心分離を使用して、調製緩衝液/賦形剤溶液からまず分離する。次いで、湿潤SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを、不十分に閉じたバイアル中でVirtis Lyophilizer Model24を使用して、凍結乾燥させる。凍結工程の間に、棚温度を−40℃まで徐々に下げる。この温度を16時間維持する。次いで、2次乾燥をさらに8時間実施し得る。
【0255】
方法4.有機溶媒乾燥および空気乾燥:SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPまたはそれらの組成物および処方物を、50mlのFisherブランドの使い捨てポリプロピレン遠心分離チューブ中にスウィングバケット回転子を備えるBeckman GS−6Rベンチトップ遠心機中で、1000rpmでの遠心分離を使用して、濾過液/賦形剤溶液からまず分離する。次いで、このSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPをエタノールまたはイソプロパノールまたは酢酸エチルまたは他の適切な溶媒のような有機溶媒中に懸濁し、遠心分離する。次いで、この上清をデカントし、SPPを換気フード中、室温で、約30分間〜約2日間(SPPサンプルのサイズに依存する)、SPPが完全に乾燥するまで、空気乾燥させるかまたは穏やかな窒素流下で乾燥させる。
【0256】
方法5.室温での空気乾燥:SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPまたはそれらの組成物および処方物を、50mlのFisherブランドの使い捨て遠心分離チューブ(ポリプロピレン)中にスウィングバケット回転子を備えるBeckman GS−6Rベンチトップ遠心機中で、1000rpmでの遠心分離によって、賦形剤を含む調製緩衝液から分離する。続いて、このSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを換気フード中で2日間空気乾燥させる。
【0257】
方法6.噴霧乾燥:SPP、球状ナノクリスタル複合粒子もしくは結晶性SPPまたはそれらの組成物および処方物を、Buchi Mini Spray Dryer Model B−191を使用して噴霧乾燥する。30〜50mg/mlの濃度のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを噴霧乾燥に使用する。
【0258】
(実施例27)
(Rituximab SPPの乾燥):
Rituximab結晶を、実施例6の方法に従って作製し、そして実施例26の方法4に従って乾燥する。
【0259】
Rituximab SPPの乾燥:
濾過液中にRituximab SPPを1.5mg含有する溶液を、室温で10分間1000rpmで遠心分離した。次いで、この濾過液をRituximab SPPから除去し、そしてRituximab SPPを、70%の2−プロパノール(イソプロパノール)中の6%のPluronic F127(界面活性剤)(BASF corporationからの贈り物)に再懸濁した。次いで、この溶液を、溶媒が除去され得るまで(室温で10分間)1000rpmで遠心分離した。溶媒を除去し、そしてRituximab SPPを25%のプロピレングリコール/75%の2−プロパノールの溶液中に再懸濁した。次いで、この溶媒を1000rpmでの遠心分離(室温で10分間)によってこの溶液から除去し、そしてRituximab SPPを100%の2−プロパノール中に再懸濁した。次いで、2−プロパノールを1000rpmでの遠心分離(室温で10分間)によってこの溶液から除去した。次いで、Rituximab SPPを穏やかな窒素流中で乾燥させた。このサンプルサイズは小さい(1.5mg)ので、SPPは、45分後に完全に乾燥した。
【0260】
(実施例28)
(ジメチル3,3’−ジチオビスイソプロピオンイミダート.HCl(DTBP)架橋)
ジメチル3,3’−ジチオビスイソプロピオンイミダート HCl(DTBP)溶液を、27.9mgのDTBPを60mlの水中に溶解することによって調製する。次いで、この溶液の40mlのアリコートをSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに加える(10mMの塩化カルシウムと20%のMPDを含有する、10mMのHEPES緩衝液(pH8.5)1.5ml中に21mg)。タンブリングをしながら24時間、周囲温度で架橋を実施する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mMの塩化カルシウムおよび20%のMPDを含有する10mMのHEPES緩衝液(pH7.5)に懸濁する。追加量のDTBP(20ml)を加え、架橋をさらに24時間続ける。架橋を、1回あたり1mlの10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8、10mM塩化カルシウムおよび20%MPDを含有)で5回、過剰な試薬を洗浄することによって終結する。
【0261】
(実施例29)
(ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)(DSP)架橋)
ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)(DSP)溶液を、60mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に36mgのDSPを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlのアリコートをSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに加える(10mMの塩化カルシウムと20%のMPDを含有する、10mMのHEPES緩衝液(pH8.5)1.5ml中に21mg)。タンブリングをしながら24時間、周囲温度で架橋を実施する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mMの塩化カルシウムおよび20%のMPDを単有する10mMのHEPES緩衝液(pH7.5)に懸濁する。追加量のDTBP(20ml)を加え、架橋をさらに24時間続ける。架橋を、10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8、10mM塩化カルシウムおよび20%MPDを含有)で(各回1mlの緩衝液で5回)、過剰な試薬を洗浄することによって終結する。
【0262】
(実施例30)
(ビスマレイミドヘキサン(BMH)架橋)
ビスマレイミドヘキサン(BMH)溶液を、40mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に12mgのBMHを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlのアリコートをSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに加える(10mMの塩化カルシウムと20%のMPDを含有する、10mMのHEPES緩衝液(pH7.5)1.5ml中に21mg)。タンブリングをしながら24時間、周囲温度で架橋を実施する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mMの塩化カルシウムおよび20%のMPDを含有する10mMのHEPES緩衝液(pH7.5)に懸濁する。追加量のBMH(20ml)を加え、架橋をさらに24時間続ける。架橋を、10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8、10mM塩化カルシウムおよび20%MPDを含有)で、過剰な試薬を洗浄する(1mlの緩衝液で5回)ことによって終結する。
【0263】
(実施例31)
(ビス[スルホスクシンイミジル]スベレート(BS)架橋)
ビス[スルホスクシンイミジル]スベレート(BS)溶液を、50mlの水中に29mgのBSを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlのアリコートをSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに加える(10mMの塩化カルシウムと20%のMPDを含有する、10mMのHEPES緩衝液(pH8.5)1.5ml中に21mg)。タンブリングをしながら24時間、周囲温度で架橋を実施する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mMの塩化カルシウムおよび20%のMPDを含有する10mMのHEPES緩衝液(pH7.5)に懸濁する。追加量のBS(20ml)を加え、架橋をさらに24時間続ける。架橋を、10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8、10mM塩化カルシウムおよび20%MPDを含有)で、過剰な試薬を洗浄する(1mlの緩衝液で5回)ことによって終結する。
【0264】
(実施例32)
(1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン(DFDNB)架橋)
1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン(DFDNB)溶液を、40mlのアセトン中に10mgのDFDNBを溶解させることによって調製する。この溶液の40mのアリコートをSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに加える(10mMの塩化カルシウムと20%のMPDを含有する、10mMのHEPES緩衝液(pH8.5)1.5ml中に21mg)。タンブリングをしながら24時間、周囲温度で架橋を実施する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mMの塩化カルシウムおよび20%のMPDを含有する10mMのHEPES緩衝液(pH7.5)に懸濁する。追加量のDFDNB(20ml)を加え、架橋をさらに24時間続ける。架橋を、10mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8、10mM塩化カルシウムおよび20%MPDを含有)で、過剰な試薬を洗浄する(1mlの緩衝液で5回)ことによって終結する。
【0265】
(実施例33 ジメチルスベルイミデート2HCl(DMS)の架橋:)
ジメチルスベルイミデート2HCl(DMS)溶液を、40mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に33mgのDMSを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、24時間回転させながら実行する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に懸濁する。さらなる量のDMS(20ml)を添加し、架橋をさらに24時間継続する。この架橋反応を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0266】
(実施例34 ジスクシンイミジルグルタレート(DSG)の架橋:)
ジスクシンイミジルグルタレート(DSG)溶液を、50mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に17mgのDSGを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、周囲温度で24時間回転させながら実行する。その後、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に懸濁する。さらなる量のDSG(20ml)を添加し、架橋をさらに24時間継続する。この架橋を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0267】
(実施例35 ジスルホスクシンイミジルタートレート(Sulfo−DST)の架橋:)
ジスルホスクシンイミジルタートレート(Sulfo−DST)溶液を、50mlの水中に27mgのSulfo−DSTを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、周囲温度で24時間回転させながら実行する。その後、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に懸濁する。さらなる量のSulfo−DST(20ml)を添加し、架橋をさらに24時間継続する。この架橋を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0268】
(実施例36 1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドヒドロクロライド(EDC)の架橋:)
1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドヒドロクロライド(EDC)溶液を、1mlの水中に10mgのEDCを溶解させることによって調製する。この溶液の200mlアリコートおよび5mgの固体Sulfo−NHSを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、周囲温度で24時間回転させながら実行する。24時間後、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む50mM MES緩衝液(pH6)中に懸濁する。さらなる量のEDCおよびSulfo−NHS(200mlおよび5mg Sulfo−NHS)を添加し、架橋をさらに24時間継続する。この架橋を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0269】
(実施例37 エチレングリコールビス[スルホスクシンイミジルスクシネート](Sulfo−EGS)の架橋:)
エチレングリコールビス[スルホスクシンイミジルスクシネート](Sulfo−EGS)溶液を、40mlの水中に33mgのSulfo−EGSを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、周囲温度で24時間回転させながら実行する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に懸濁する。さらなる量のSulfo−EGS(20ml)を添加し、架橋をさらに24時間継続する。この架橋を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0270】
(実施例38 N−[g−マレイミドブチリルオキシ]スクシンイミドエステル(GMBS)の架橋:)
N−[g−マレイミドブチリルオキシ]スクシンイミドエステル(GMBS)溶液を、50mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に23mgのGMBSを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、周囲温度で24時間回転させながら実行する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に懸濁する。さらなる量のGMBS(20ml)を添加し、架橋をさらに24時間継続する。この架橋反応を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0271】
(実施例39 N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル−4−アジドベンゾエート(Sulfo−HSAB)の架橋:)
N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル−4−アジドベンゾエート(Sulfo−HSAB)溶液を、40mlの水中に5mgのSulfo−HSABを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、周囲温度で24時間回転させながら実行する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に懸濁し、そして第2の架橋を、254nmのUV光を使用して(UVランプをサンプルから2.5cm離しておくことによって)、周囲温度で10分間振盪しながら実行する。10分後、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。この架橋を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0272】
(実施例40 スルホスクシンイミジル−6−[a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(Sulfo−LC−SMPT)の架橋:)
スルホスクシンイミジル−6−[a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(Sulfo−LC−SMPT)溶液を、60mlの水中に12mgのSulfo−LC−SMPTを溶解させることによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、周囲温度で24時間回転させながら実行する。次いで、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、ペレットを10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH7.5)中に懸濁する。さらなる量のSulfo−LC−SMPT(20ml)を添加し、架橋をさらに24時間継続する。この架橋を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0273】
(実施例41 ビス−[b−(4−アジドサリチルアミド)エチル]ジスルフィド(BASED)の架橋:)
ビス−[b−(4−アジドサリチルアミド)エチル]ジスルフィド(BASED)溶液を、40mlのジメチルスルホキシド(DMSO)中に3mgのBASEDを溶解することによって調製する。この溶液の40mlアリコートを、SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP(10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1.5mlの10mM HEPES緩衝液(pH8.5)中に21mg)に添加する。架橋を、365nmのUV光を使用して(UVランプをサンプルから2.5cm離しておくことによって)、周囲温度で30分間振盪しながら実行する。30分後、このスラリーを3000rpmで遠心分離し、そして上清を廃棄する。この架橋を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mM 酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)を用いて過剰な試薬を洗い落とすこと(1mlの緩衝液で5回)によって終結する。
【0274】
(実施例42 グルタルアルデヒドの架橋:)
Rituximab SPP(実施例2の方法に従って調製された)を、最終架橋剤濃度0.1%に未処理のニートグルタルアルデヒド(Sigma)を添加することによって架橋した。架橋を1時間進行させたままにした。このSPPまたは結晶SPPを低速遠心分離によって取り出し、そして10mM Tris緩衝液(pH7.0)で洗浄した。
【0275】
(実施例43 可逆性架橋剤−ジスルフィド架橋化SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPP)
SPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPPを、以下の架橋剤のうちの1つを使用して架橋し得る:
1) ジメチル3,3’−ジチオビスプロピオンイミデートHCl−(DTBP)(Pierce)
2) ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)−(DSP)(Pierce)。
【0276】
架橋を、1.5ml微量遠心チューブ(USA/Scientific)内で、500mlの緩衝液(10mM 酢酸カルシウムおよび20% MPDを含む10mM HEPES緩衝液(pH8.5))中に250mlのSPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPPの溶液(21mg)を入れることによって実行する。1つの架橋剤を、各チューブに以下のように添加した:A)DTBP(60mM)(27.9mgのDTBPを60mlの水中に溶解し、そして20mlのこの溶液を添加する);およびB)DSP(14.84mM)(36mgのDSPを120mlのDMSO中に溶解し、そして10mlのこの溶液を添加する)。
【0277】
このチューブを、周囲温度(24℃〜26℃)で、全てのサンプルが32mM NaOH中で不溶性であること(2日間)(150mlのNaOH中で50mlのサンプルを使用する)が決定されるまで回転させる。架橋されてないサンプルは、同濃度で32mM NaOH中に容易に溶解する。架橋を、3000rpmで5分間遠心分離すること、ならびに上清を廃棄し、そして10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む1mlの10mM Tris.HCl緩衝液(pH7.0)の添加によって停止させ、そして洗浄手順を3回繰り返す。
【0278】
(実施例44 ジスルフィド結合を含む、架橋されたSPPまたはSPP結晶の溶解)
200mM システイン溶液を、10mM 塩化カルシウムおよび20% MPDを含む10mlの10mM Tris.HCl緩衝液(pH7)中に242mgのシステインを溶解することによって調製する。架橋されたSPP、球状ナノクリスタルコンポジット粒子、または結晶SPPの200mlのサンプルを取り、そして3000rpmで5分間遠心分離し、そして上清を廃棄する。このペレットを、Tris緩衝液を含む200mM システイン中に溶解する。別の200mlの架橋されたサンプルを取り、そして3000rpmで5分間遠心分離し、そして上清を廃棄する。次いで、このペレットをシステインを含まない200mlのTris緩衝液中に懸濁する。全てのサンプルを37℃で1時間インキュンベートし、そして32mM NaOH中の溶解についてモニタリングする(直接の視覚的観察および顕微鏡観察)。
【0279】
37℃で1時間インキュベーション後、このDTBPサンプルは、システイン存在下では完全に可溶性であり、そしてシステイン非存在下では不溶性である。このDSPサンプルは、システイン存在下でほとんど溶解性がなく、そしてシステイン非存在下では不溶性である。
【0280】
(実施例45)
(架橋化SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの37℃でのpH溶解度の特徴づけ)
ジメチル3,3’−ジチオビスプロピオンイミダート.HCl(DTBP)、ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)(DSP)、ビスマレイミドヘキサン(BMH)、ビス[スルホスクシンイミジル]スベレート(BS)、1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼン(DFDNB)、ジメチルスベルイミダート.2HCl(DMS)、ジスクシンイミジルグルタレート(DSG)、ジスルホスクシンイミジルタータレート(スルホ−DST)、1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、エチレングリコビス[スルホスクシンイミジルスクシネート](スルホ−EGS)、N−[g−マレイミドブチリルオキシ]スクシンイミドエステル(GMBS)、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル−4−アジドベンゾエート(スルホ−HSAB)、スルホスクシンイミジル−6−[a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(スルホ−LC−SMPT)、ビス−[4−b−(アジドサリチルアミド)エチル]ジスルフィド(BASED)またはグルタルアルデヒド(GA)で架橋された種々のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの溶解度を、この方法を使用して研究し得る。
【0281】
1.5mlエッペンドルフチューブ中で、非架橋のSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPおよび架橋されたSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPP調製物(2.8mgタンパク質に相当)を、3000rpmで5分間微量遠心し、そしてその上清の液体を除去する。2つのpHを試験する:a)pH7.4およびb)pH2.0。
【0282】
pH7.4について、200mlアリコートのPBS緩衝液(0.01M リン酸、0.0027M塩化カリウム、0.137M塩化ナトリウム、pH7.4)を、各サンプルに添加し、タンパク質の濃度を14mg/mlにする。これらのサンプルを、37℃で24時間インキュベートする。
【0283】
pH2.0について、200mlアリコートのグリシンHCl緩衝液(pH2.0)を、各サンプルに添加し、タンパク質の濃度を14mg/mlにする。これらのサンプルを、37℃で5時間インキュベートする。最初に、これらのサンプルを、10mM塩化カルシウムおよび20%MPDを含む10mMグリシンHCl緩衝液(pH2.0)で、タンブルリングしながら25℃で一晩処理し、次いでグリシンHCl緩衝液のみで続行する。
【0284】
24時間/5時間後、サンプルを14,000rpmで5分間遠心分離することによる解離について、サンプルを研究し、そしてこの上清を、0.22mmフィルターに通す。2mlのアリコートを取り、それを798mlの脱イオン水中に入れることによって、このタンパク質を推算する。200mlアリコートのBio−Radプロテインアッセイ試薬を、このサンプルに添加し、次いで、このサンプルを周囲温度で5分間インキュベートし、そして595nm波長で測定する(Bradfordの方法によるBio−Radマイクロプロテインアッセイ)。標準として、Pierceからのウシ血清アルブミンを、約0〜20mgタンパク質の範囲内で使用する。
【0285】
(実施例46)
(FTIRによる三次構造の特徴づけ)
以下の方法は、アッセイされるタンパク質の三次構造を測定するために有用である。この方法において、溶解しているSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPに由来のタンパク質の三次構造を、それらのネイティブの可溶性対応物と比較し得る。この方法において、ネイティブの生物学的活性タンパク質に対する、例えば、1)SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPを形成すること、2)短期保存または長期保存、および3)SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPの組成物または処方物を作製すること、の効果を決定し得る。
【0286】
Dongらに記載されるように、フーリエ変換赤外線(FTIR)スペクトルを、Nicolet model 550 Magnaシリーズ分光光度計で収集する[Dong,A.,Caughey,B.,Caughey,W.S.,Bhat,K.S.およびCoe,J.E.Biochemistry,1992;31:9364−9370;Dong,A.Prestrelski,S.J.,Allison,S.D.およびCarpenter,J.F.J.Pharm.Sci.,1995;84:415−424]。
【0287】
固体サンプルについて、1〜2mgのタンパク質を、350mgのKBr粉末と共に軽く粉砕し、拡散反射率付属物のために使用される小さいカップに詰める。
【0288】
あるいは、溶液分析について、拡散反射法のかわりに、減衰全反射法(ATR)を使用する。
【0289】
このスペクトルを収集し、次いでGrams32(Galactic Softwareから)を使用して処理し、二次構造の個々の成分の相対領域の決定には、アミドI領域(1600〜1700cm−1)のもとで、二階微分および曲線当てはめ(curve−fitting)プログラムを使用する。
【0290】
Nicoletからのタンパク質分析ソフトウェアを使用して、相関係数が算出される。このソフトウェアは、予め保存された参照スペクトルと現在のタンパク質スペクトルとの間の相関係数の決定を容易に可能にする(Garland,B,FT−IR Studies of Protein Secondary Structure in Aqueous and Dried States.Nicolet application note # AN 9479)。ネイティブの水溶性タンパク質の二階微分スペクトルを参照スペクトルとして使用し、そして乾燥したSPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶性SPPおよび凍結乾燥した固体タンパク質を、サンプルとして使用し得る。相関係数が1に近づくにつれて、タンパク質はますます類似した三次立体配座構造を有する。変性は、0.8より小さい相関係数によって示される。これは、1)ネイティブタンパク質のβ−シート含量が、増加しているか、または減少しているかのいずれかであるか、あるいは2)ネイティブタンパク質のα−ヘリックス含量が減少しているのみであることを示す(すなわち、タンパク質のβ−シート含量は、変性の際に増加または減少し得るが、一方、タンパク質のα−ヘリックス含量は、変性の際には常に減少する)。従って、0.8より小さい相関係数は、このタンパク質のネイティブの生物学的活性形態に対して、アッセイされるタンパク質が変性していることに起因する三次構造の変化を示す。
【0291】
(実施例47)
(円二色性分光法による二次構造の特徴づけ)
円二色性(CD)は、分子の光学特徴であり、これは、分子構造の不斉特性を反映する。CD分光法は、CDを測定するための方法であり、そして分子の構造的特性の迅速な決定に有用である。CDスペクトルは、タンパク質の二次構造(アッセイされるタンパク質のβ−シート含量、α−ヘリックス含量、β−ターン含量およびランダムコイル含量を含む)の特徴づけを可能にする。CDスペクトルは、核酸の構造の型の特徴づけ(とりわけ、核酸分子がA型(A−DNAまたはA−RNA)、B型(B−DNA)あるいはZ型(Z−DNA)のいずれであるか、を含む)をさらに可能にする。この方法において、溶解しているSPP、球状ナノクリスタル複合粒子、結晶性SPPあるいは球状核酸粒子もしくは球状ナノクリスタル複合核酸粒子または結晶性球状核酸粒子に由来するタンパク質または核酸の二次構造を、それらの可溶性の対応物と比較し得る。この方法において、ネイティブの生物学的活性タンパク質に対する、例えば、1)SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶性SPPあるいは球状核酸粒子もしくは球状ナノクリスタル複合核酸粒子または結晶性球状核酸粒子を形成すること、2)短期保存または長期保存、および3)SPP、球状ナノクリスタル複合粒子、または結晶性SPPあるいは球状核酸粒子または球状ナノクリスタル複合核酸粒子、結晶性球状核酸粒子の組成物または処方物を作製すること、の効果を決定し得る。
【0292】
円二色性(CD)は、光学活性な物質が、左側円偏光または右側円偏光のどちらを優先的に吸収するかを示す。CDは、タンパク質およびペプチドの二次構造の特徴(αヘリックス、βシート、ターンおよびコイルを含む)を規定し得る。CD分光法は、以下のものをモニタリングするために使用されている:1)二次構造、2)立体配置変化、3)環境の影響、4)タンパク質の折りたたみおよび変性、ならびに5)動力学。
【0293】
(方法:)
Infliximab SPP、Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPを、各々、実施例1〜3の方法に従って作製した。Infliximab SPP、Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPを、実施例19の方法に従って溶解した。溶解したSPPから得た抗体の二次構造を、Jasco−810旋光分散計を用いて決定し、そして対応する市販の可溶性タンパク質と比較した。このタンパク質SPPサンプルを、脱イオン水で溶解および希釈し、終濃度を0.17〜0.33mg/mlとした。標準的な0.1cmパス長キュベット(200μlサンプルサイズ)を用いて、260〜195nm(ナノメートルでの波長)のスペクトルを得た。3セット全てのサンプル(Trastuzumab SPP、Rituximab SPPおよびInfliximab SPPの溶解SPPと可溶性タンパク質の両方)について、スペクトルは、溶解SPPのスペクトルと可溶性タンパク質サンプルのスペクトルとの間の有意な差異を示さなかった。
【0294】
結果:図11、図12および図13を参照のこと。
【0295】
(実施例48)
(ELISAによるコンフォメーション特徴付け)
ELISAは、モノクローナル抗体がタンパク質の特定のエピトープを認識しそして結合する能力を測定する。モノクローナル抗体は、主に、エピトープの全体的なコンフォメーションおよびエピトープを構成するアミノ酸の部分的なコンフォメーションに結合する。ネイティブタンパク質が変性した場合、またはそのコンフォメーションがある程度変化した場合、モノクローナル抗体は、もはやエピトープを認識できず、結合できない。従って、ネイティブの、可溶性の、SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPPのタンパク質成分の対照物に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いることによって、ELISAは、溶解SPP、球状ナノクリスタル複合粒子または結晶SPP由来のタンパク質の抗原構造と、そのネイティブの可溶性対照物抗原構造とを比較するのに役立つ。
【0296】
(方法)
(Trastuzumab ELISAのためのプロトコル)
Corning Costar 96−ウェルプレート(Corning,Life Sciences Division,Acton,MA)を、50μlのヤギ抗ヒトIgG(Pierce Biotechnology,Rockford,Illinois)(50mMカーボネート緩衝液(pH9.6)中の10μg/mlの濃度)でコーティングした。このプレートを、4℃で一晩コーティングした。
【0297】
次の日、この抗ヒト抗体を、プレートから吸引して除き、その後、プレートを、0.05%Tween 20(Sigma,St.Louis,MO)(TBST)でトリス緩衝化生理食塩水で3回洗浄した。
【0298】
次いで、これらのプレートを、プレートの各ウェルに200μlのブロッキング緩衝液(TBST中の再構築された3% 脱脂乾燥乳)を添加してブロックした。これらのプレートを、室温(21〜25℃)で2時間、暗所にてインキュベートした。
【0299】
プレートをブロッキングしている間、Trastuzumabサンプル(溶解Trastuzumab SPP(実施例3の方法に従って作成し、実施例19の方法に従って溶解した)か、またはネイティブの可溶性Trastuzumabのいずれかから得られるTrastuzumab SPP)を最終濃度(10ng/ml)まで希釈緩衝液(ブロッキング緩衝液 + 1% 正常マウス血清)中に希釈し、毎回1:1の希釈を続けて6回行った。Trastuzumabサンプルの最終濃度は、10ng/ml、5ng/ml、2.5ng/ml、1.25ng/ml、0.625ng/ml、0.3125ng/mlおよび0.15625ng/mlであった。
【0300】
これらのプレートを2時間ブロックした後、200μl/ウェルのTBSTで3回洗浄した。次いで、適切に希釈したサンプル(100μl)を、プレートの適切なウェルに添加した。ブロッキング緩衝液のみを含む(Trastuzumabなし)ウェルを、コントロールとして用いた。次いで、このプレートを、室温(21〜25℃)で1時間、暗所にてインキュベートした。
【0301】
インキュベーション期間の後、このプレートを200μl/ウェルのTBSTで3回洗浄した。次いで、100μlの西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Fc特異的抗ヒトIgG(Sigma,St.Louis,MO)を、プレートの各ウェルに添加した。次いでこれらのプレートを、室温(21〜25℃)で1時間、暗室にてインキュベートした。
【0302】
インキュベーション期間の後、これらのプレートを200μl/ウェルのTBSTで3回洗浄した。次いで、100μlの基質3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)(過酸化水素(H2O2)の存在下)を各ウェルに添加した。次いでこれらのプレートを、室温(21〜25℃)で30分間、暗室にてインキュベートし、発色させた。次いでこの呈色反応を、100μlの1N(規定)硫酸(H2SO4)を各ウェルに添加して停止した。各ウェル中の溶液の最適濃度(OD)を、Softmax Pro software Molecular Devices(Sunnyvale,CA)を備えた分子デバイス「SpectraMAX plus」自動プレートリーダーを用いて、450nm(OD450)の波長で測定した。各ウェルについて測定したOD450は、ウェルをコーティングしている抗ヒト抗体に結合するTrastuzumabの量に正比例した。
【0303】
(結果)
溶解Trastuzumab SPPから得たTrastuzumabは、そのネイティブの可溶性対照物と同じコンフォメーションを有し、TrastuzumabSPPを形成するプロセスは、ネイティブTrastuzumab抗体のコンフォメーションを変化させないことを立証した。図14を参照のこと。
【0304】
(実施例49)
(Trastuzumab動物モデル)
Trastuzumabは、乳癌の処置に用いられ得る[Pietras R.J.,Poen J.C.,Gallardo,D.,Wongvipat P.N.,Lee H.J.およびSlamon D.J.,Cancer Res,vol.59,1347〜55頁(1999);Baselga,J.,Norton L.,Albanell J.,Kim Y.M.,Mendelsohn J.,Cancer Reseach,vol.58,2825〜31頁(1998)]。
【0305】
(手順)
Trastuzumab SPPを、実施例3の方法に従って作成した。
【0306】
(ヌード・マウスにおける腫瘍形成の手順)
ヒト乳癌SK−BR3細胞またはヒト乳癌BT−474細胞(American Type Culture Collection(ATCC)(Manassas,Virginia,USA))を、10%ウシ胎仔血清(FBS)、2mM グルタミン、および1% ペニシリン G/ストレプトマイシン/菌食性溶液を加えたBRMI1640培地中で培養した。数細胞世代後、ヒト乳癌細胞を、3月齢メス胸腺欠損マウスの後肢大腿に皮下接種(s.c.)(5×107細胞/動物)した。
【0307】
接種の前に、マウスを、10〜14日間、生分解性キャリア結合体中の17β−エストラジオール(ペレット当り1.7mgのエストラジオール)を皮下に与えてプライミングし、エストロゲン依存性乳癌細胞の成長を促進した。腫瘍瘤塊を、その大きさ(mm)で測定することにより、モニターした。各処置群には、5〜6動物が含まれる。これらの動物を、各処置の開始時点での体重および腫瘍瘤塊サイズに関して、ランダムに選択した。1つのセットのサイズにおいて、腫瘍が20〜30mm3より大きく成長したとき、または第2のセットのサイズが350mm3より大きく成長したときに、抗体処置を開始した。組換ヒト(rhu)Mab HER−2抗体(Trastuzumab)SPP(懸濁状態)または「非SPP」結晶(これもまた懸濁状態)を、動物の体重1kgあたり10mgの用量で、1日に3回の投薬形態で、4日間隔で(12日にわたって)皮下投与した。コントロールの注射は、ヒトIgG1(30mg/kg)の注射であり、これもまた、同じ投与プロトコルを用いて皮下投与した。次いでマウスを、病理学実験のために屠殺した。
【0308】
(結果)
Trastuzumab SPPおよびTrastuzumab(非SPP)結晶の両方とも、生理食塩水(細胞送達ビヒクルとして用いられた)または非特異的IgGからなるコントロールと比較した場合、マウスへのBT474細胞の注射によって形成された腫瘍の大部分または全てを除去し、ヒト乳癌についてのマウス動物モデルにおいてTrastuzumab SPPが有効であることを明らかに示した。ヒト乳癌に対するTrastuzumab SPPの使用の有効性を、Trastuzumab結晶の使用の有効性と比較したときの結果を示した、図6を参照のこと。
【0309】
上記の動物実験は、本発明による他の抗体SPP、抗体球状ナノクリスタル複合粒子および結晶抗体SPP(とくに、InfliximabおよびRituximabが挙げられる)に対して適応する。
【0310】
(実施例50)
(ネイティブ(可溶性)および溶解したRituximabおよびTrastuzumabのオリゴ糖プロファイル)
オリゴ糖プロファイルを実施し、ネイティブの、可溶性Rituximabおよび可溶性Trastuzumabと、(溶解したRituximab SPPから得られたRituximab(実施例2の方法に従って作製した)および溶解したTrastuzumab SPPから得られたTrastuzumab(実施例3の方法に従って作製した)との炭水化物組成を比較した。Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPを、実施例19の方法に従って溶解した。
【0311】
(手順)
オリゴ糖プロファイルを、Beckman−Coulter P/ACE MDQ instrumentのキャピラリー電気泳動により実施し、続いてBeckman−Coulter E−CAPキットを用いて、炭水化物の標識および分析を行った。
【0312】
Trastuzumab SPPおよびRituximab SPP(それぞれ、実施例2および実施例3由来)を、洗浄し、溶解し、そしてddH2Oで透析し、(製造業者によって供給される)可溶性TrastuzumabサンプルおよびRituximabサンプルを、ddH2Oで透析した。各サンプルの200μgのアリコートを、50mM リン酸緩衝液(pH7.0)で再構成した。ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、(2−メルカプトエタノール)(β−ME)、およびNP−40(Tergitol)を添加し、N−結合オリゴ糖切断を改善した。引き続き、PNGase(アスパラギン結合オリゴ糖を切断する酵素)を、各サンプルに添加し、そしてそれらのサンプルを、37℃で一晩インキュベートした。次いで、タンパク質を、3倍量の冷却エタノールで沈殿させ、サンプルをスピンし、そして上清(オリゴ糖を含む)を回収しそして凍結乾燥した。オリゴ糖サンプルを、再構成し、そしてNaBH3CN(APTS処理後の再構成による標識試薬と炭水化物との間のイミン結合を減少させる還元剤である、シアノボロヒドリドナトリウム)存在下で、37℃で一晩、1−アミノピレン−3,6, 8−トリスホネート(APTS)を用いて蛍光標識した。これらのサンプルを、一晩インキュベートし、水中に希釈し、そしてレーザー誘起蛍光(LIF)検出器を用いたP/ACE MDQキャピラリー電気泳動装置で読み取った。キャピラリーは、e−CAP炭化水素分析キットを備えたBeckman−Coulterにより提供される、N−CHOコーティングキャピラリーを用いた。
【0313】
(結果)
これらの結果は、溶解抗体SPPから得た抗体は、それらのネイティブの、可溶性対照物と同じ炭化水素含有量を有することを示し、Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPの形成プロセスは、ネイティブのRituximab抗体およびTrastuzumab抗体の炭水化物含有量を変化させないことを実証した。図15を参照のこと。
【0314】
(実施例51)
(透過電子顕微鏡(TEM)を用いて観察したRituximab SPP)
透過電子顕微鏡法:
実施例2の方法に従って作製したRituximab SPPサンプルを、エポキシ樹脂に包埋し、固めた。このRituximab SPP試料をミクロトーム切断し、そして炭素電子顕微鏡グリッド上に置いた。高倍率TEM画像を、60kVでのPhillips CM10透過電子顕微鏡操作を用いて得た。
(結果)
電子顕微鏡は、Rituximab SPPの層状殻構造を示した。この電子顕微鏡写真はまた、Rituximab SPPの結晶領域における4nm格子空間を示した。
【0315】
(実施例52)
(走査電子顕微鏡(SEM)を用いて観察したRituximab SPPおよびTrastuzumab SPP)
走査電子顕微鏡法:
それぞれ実施例2および実施例3の方法に従って作製した、Rituximab SPPまたはTrastuzumab SPPのサンプルを、新たに準備した炭素コーティングした金支持グリッド上に置いた。過剰量の緩衝液を、濾紙を用いて除いた。固形物を、減圧下にて、パラジウム/金でコーティングした。コーティングした試料を、ETEC自動走査電子顕微鏡を用いて分析した。
【0316】
(実施例53)
(Rituximab SPPおよびTrastuzumab SPPの電子回析)
電子回析法:
電子回析像を、長さ640mmのカメラで、60Kvで、4にセットしたスポットサイズにて録画した。
【0317】
(結果)
電子ビームを、実施例2および3の方法に従って作製したRituximab SPPまたはTrastuzumab SPPに焦点を合わせたときに得られた回析パターンは、それぞれ、分析したSPPの領域における結晶の存在を示す。対照的に、電子ビームを、TEMサンプルグリッド上のホルムバール支持ポリマーからなる非結晶個体に焦点を合わせたとき、非結晶物質を示す回析パターンは得られなかった。
【0318】
発明者らが、本発明の多数の実施形態を記載してきた一方で、本発明の生成物およびプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、基本的な実験を変化させ得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例により表される特定の実施形態ではなく、添付した特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【0319】
【図1】図1は、記載されるようにして調製された、モノクローナル抗体(Mab)SPPの形態を示す。A:インフリキシマブ(infliximab)(RemicadeTM)SPP(実施例1を参照のこと);B:リツキシマブ(rituximab)(RituxanTM)SPP(実施例2を参照のこと);C:トラスツズマブ(trastuzumab)(HerceptinTM)SPP(実施例3を参照のこと)。
【図2】図2は、母液に懸濁したトラスツズマブ(HerceptinTM)抗体SPPのフーリエ変換赤外線スペクトル(FTIR)と、ネイティブの可溶性トラスツズマブ対応物のFTIRとの間の比較を示す。SPPのトラスツズマブ成分は、そのネイティブの可溶性対応物とほぼ同じ二次構造を有し、このことは、トラスツズマブSPPの形成プロセスが、インタクトな抗体の完全性を損なうことも、その元の構造を変化させることもなかったことを示す。実施例14を参照のこと。
【図3】図3は、母液に懸濁したインフリキシマブ(RemicadeTM)抗体SPPのフーリエ変換赤外線スペクトル(FTIR)と、ネイティブの可溶性インフリキシマブ対応物のFTIRとの間の比較を示す。このSPPのインフリキシマブ成分は、そのネイティブの可溶性対応物とほぼ同じ二次構造を有し、このことは、インフリキシマブSPPの形成プロセスが、インタクトな抗体の完全性を損なうことも、その元の構造を変化させることもなかったことを示す。実施例14を参照のこと。
【図4】図4は、母液に懸濁したリツキシマブ(RituxanTM)抗体SPPのフーリエ変換赤外線スペクトル(FTIR)と、ネイティブの可溶性リツキシマブ対応物のFTIRとの間の比較を示す。このSPPのリツキシマブ成分は、そのネイティブの可溶性対応物とほぼ同じ二次構造を有し、このことは、リツキシマブSPPの形成プロセスが、インタクトな抗体の完全性を損なうことも、その元の構造を変化させることもなかったことを示す。実施例14を参照のこと。
【図5】図5は、4°センチグレードにおける、ネイティブの可溶性リツキシマブの安定性と比較した、溶解したリツキシマブSPPから得られたリツキシマブ(RituxanTM)の安定性の分析の結果を示す。実施例20を参照のこと。
【図6】図6は、ヒト乳癌のマウスモデルを処置するためにトラスツズマブSPPを使用することの有効性と、トラスツズマブ結晶を使用することの有効性とを比較するプロットである。ネイティブの可溶性非特異的IgGを、コントロールとして使用した。実施例49を参照のこと。
【図7】図7は、溶解したSPPから得られたリツキシマブ(RituxanTM)およびトラスツズマブ(HerceptinTM)の安定性と、それらのネイティブの可溶性リツキシマブおよびHerceptin対応物とを比較する、SDS−PAGEゲルを示す。実施例20を参照のこと。
【図8】図8は、SPPの調製による乳汁タンパク質からの、インフリキシマブ(RemicadeTM)、リツキシマブ(RituxanTM)およびトラスツズマブ(HerceptinTM)の選択的分画化/精製を示す、SDS−PAGEゲルを示す。実施例11を参照のこと。
【図9】図9は、実施例19に従って、溶解リツキシマブSPP(実施例2の方法に従って作製)から得られたリツキシマブが、RAJIリンパ腫細胞の直接的細胞傷害性を引き起こしたことを示すプロットであり、これは同じ条件下でアッセイされたそのネイティブの可溶性リツキシマブ対応物の直接的細胞傷害性に匹敵した。実施例16を参照のこと。
【図10】図10は、実施例19に従って、溶解リツキシマブSPP(実施例2の方法に従って作製)から得られたリツキシマブが、RAJIリンパ腫細胞の補体依存性細胞傷害性(CDC)を引き起こしたことを示すプロットであり、これは同じ条件下でアッセイされたそのネイティブの可溶性リツキシマブ対応物のCDCに匹敵した。実施例17を参照のこと。
【図11】図11は、トラスツズマブのCDスペクトルである。実施例47を参照のこと。
【図12】図12は、リツキシマブのCDスペクトルである。実施例47を参照のこと。
【図13】図13は、インフリキシマブのCDスペクトルである。実施例47を参照のこと。
【図14】図14は、溶解SPPから得られたトラスツズマブが抗ヒト抗体に結合する能力と、その可溶性対応物(ネイティブの可溶性トラスツズマブ)のその能力とを比較する、ELISAの結果を示すプロットである。この結果は、トラスツズマブSPPの形成プロセスが、ネイティブのトラスツズマブ抗体のコンフォメーションを変更しなかったことを実証する。実施例48を参照のこと。
【図15】図15は、溶解SPPから得られた、リツキシマブ(上側のプロフィール)およびトラスツズマブ(下側のプロフィール)の糖成分と、そのネイティブの可溶性対応物とを比較する糖プロフィールである。この結果は、溶解抗体SPPから得られた抗体が、そのネイティブの可溶性対応物と同じ糖含量を有することを示し、このことは、リツキシマブSPPおよびトラスツズマブSPPの形成プロセスが、ネイティブのリツキシマブ抗体およびトラスツズマブ抗体の糖含量を変更しなかったことを実証する。実施例50を参照のこと。
【図16】図16は、実施例25に従って、溶液中に再懸濁したリツキシマブSPPおよびトラスツズマブSPPの安定性と、そのネイティブの可溶性対応物の安定性とを比較する、プロットを示す。
Claims (97)
- 球状タンパク質粒子。
- 球状ナノクリスタル複合粒子である、請求項1に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記タンパク質が、抗体または該抗体の単鎖Fvフラグメントである、請求項1、または2に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約0.04ミクロンから約300ミクロンの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約0.04ミクロンから約200ミクロンの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約0.04ミクロンから約100ミクロンの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約0.04ミクロンから約10ミクロンの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約0.04ミクロンから約5ミクロンの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約0.04ミクロンから約1ミクロンの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約40ナノメートルから約999ナノメートルの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約40ナノメートルから約499ナノメートルの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約250ミクロンを超えて約300ミクロンまでの範囲の粒径を有している、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 直径にして約1μm〜約300μmであり、かつ約40nm〜約999nmの直径を有してるタンパク質ナノクリスタルを含む、請求項2に記載の球状ナノクリスタル複合粒子。
- 直径にして約1μm〜約300μmであり、かつ約40nm〜約499nmの直径を有してるタンパク質ナノクリスタルを含む、請求項2に記載の球状ナノクリスタル複合粒子。
- 請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子であって、ここで、前記タンパク質が該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物のコンフォメーションと同じであるコンフォメーションを有しており、これは、該ネイティブの可溶性である対応物に特異的に結合する、モノクローナル抗体を使用するELISAによって示される、球状タンパク質粒子。
- 請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子であって、ここで、前記タンパク質が該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物のβシート構造要素から約20%未満異なるβシート構造要素を有しており、かつ該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物のαへリックス構造要素から約20%未満異なるαへリックス構造要素を有しており、これは、FTIRまたは円二色性(CD)分光法によって示される、球状タンパク質粒子。
- 請求項16に記載の球状タンパク質粒子であって、ここで、前記タンパク質が該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物のβシート構造要素から約20%未満異なるβシート構造要素を有しており、これは、FTIRによって示されるような、該ネイティブタンパク質の可溶性である対応物と比較する相関スペクトルによって示される、球状タンパク質粒子。
- 請求項16に記載の球状タンパク質粒子であって、ここで、前記タンパク質が、同一条件で保存の後にそのネイティブの可溶性物と比較して、約4℃〜約50℃で、4日から180日間の保存の後にそのαへリックス構造要素の約20%未満を失っている、球状タンパク質粒子。
- 請求項16項に記載の球状タンパク質粒子であって、ここで、該タンパク質は、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物のβシート構造要素から約20%未満で異なるβシート構造要素を有しており、かつ該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物のαへリックス構造要素の約20%未満を失っており、これは、円二色性(CD)分光法によって示される、球状タンパク質粒子。
- 請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子であって、ここで、前記タンパク質が生物学的に活性なコンフォメーションを有しており、これは、そのネイティブで可溶性である対応物の生物学的活性と溶解している球状タンパク質粒子のタンパク質成分の生物学的活性とを比較することによって示される、球状タンパク質粒子。
- 前記タンパク質成分が、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物の約100%の生物学的活性を有する、請求項20に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記タンパク質成分が、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物の約90%の生物学的活性を有する、請求項20に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記タンパク質成分が、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物の約80%の生物学的活性を有する、請求項20に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記タンパク質成分が、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物の約70%の生物学的活性を有する、請求項20に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記タンパク質成分が、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物の約60%の生物学的活性を有する、請求項20に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記タンパク質成分が、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物の約50%の生物学的活性を有する、請求項20に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記抗体または前記抗体フラグメントが、該タンパク質のネイティブの可溶性である対応物の約50%を超えて約100%までの生物学的活性を有し、これは生物免疫アッセイによって決定付けられる、請求項3に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記生物免疫アッセイが直接的細胞傷害性生物免疫アッセイである、請求項27に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記生物免疫アッセイが補体依存性細胞傷害性(CDC)生物免疫アッセイである、請求項27に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記生物免疫アッセイが抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)生物免疫アッセイである、請求項27に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記抗体が治療用抗体である、請求項3に記載の球状タンパク質粒子。
- 請求項3に記載の球状タンパク質粒子であって、前記抗体が、以下:
IgG抗体、IgM抗体、IgA抗体、IgD抗体、IgE抗体、および血清IgA(sIgA)抗体ならびにサブクラスのIgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体およびIgG4抗体、IgM1抗体およびIgM2抗体、ならびにIgA1抗体およびIgA2抗体からなる群より選択される、球状タンパク質粒子。 - 前記抗体が該抗体の可溶性対応物よりもインビボでの長い半減期を有している、請求項3に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記抗体がポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、請求項3に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記抗体がRituximab、Infliximab、Trastuzumab、およびEtanerceptからなる群より選択される、請求項3に記載の球状タンパク質粒子。
- 前記抗体が、Abciximab、Palivizumab、Murumonab−CD3、Gemtuzumab、Basiliximab、DaclizumabおよびZevalinからなる群より選択される、請求項3に記載の球状タンパク質粒子。
- 請求項3に記載の球状タンパク質粒子であって、前記抗体が、以下:
心臓血管疾患を処置するための抗体、呼吸系疾患を処置するための抗体、組織移植拒絶反応を処置するための抗体、臓器移植拒絶反応を処置するための抗体、癌を処置するための抗体、炎症疾患を処置するための抗体、および放射線免疫療法において使用される抗体
からなる群より選択される、球状タンパク質粒子。 - 標識されている、請求項1、2または3のいずれかに記載の球状タンパク質粒子。
- 請求項38に記載の球状タンパク質粒子であって、
以下:
放射性標識、酵素標識、毒素、磁気試薬、および薬物結合体、
から選択される標識で標識される、球状タンパク質粒子。 - 請求項3に記載の球状タンパク質粒子であって、前記抗体が以下:
抗TNF抗体、抗CD3抗体、抗CD20抗体、抗CD25抗体、抗CD33抗体、抗CD40抗体、抗HER2抗体、抗HBV抗体、抗HAV抗体、抗HCV抗体、抗GPIIb/IIIaレセプター抗体、抗RSV抗体、抗HIV抗体、抗HSV抗体、および抗EBV抗体からなる群より選択される、球状タンパク質粒子。 - 乾燥した球状タンパク質粒子である、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- キャリアを含まない薬学的制御放出球状タンパク質粒子である、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載の球状タンパク質粒子。
- 請求項1または2の記載の球状タンパク質粒子であって、前記タンパク質は、以下:
酵素、タンパク質性ホルモン、ウイルス、ウイルスタンパク質、抗体、抗体フラグメント、レセプターおよびペプチド
からなる群より選択される、球状タンパク質粒子。 - 請求項3に記載の球状タンパク質粒子であって、前記抗体が以下:
キメラ抗体、ヒト化抗体、非グリコシル化抗体、二特異性抗体、ヒト抗体およびマウス抗体
からなる群より選択される、球状タンパク質粒子。 - 球状核酸粒子。
- 前記核酸が哺乳動物の予防接種に使用される、請求項45に記載の球状核酸粒子。
- 前記核酸が遺伝子である、請求項45に記載の球状核酸粒子。
- 組成物であって、該組成物は、以下:
(a)請求項1、2または3のいずれかに記載の球状タンパク質粒子、および
(b)少なくとも1つの成分
を含む、組成物。 - 前記タンパク質を放出し得る、請求項48に記載の組成物。
- 約1mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 約10mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 約20mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 約50mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 約100mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 約120mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 約200mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 約400mg/mlを超える球状タンパク質粒子濃度を有する、請求項48に記載の組成物。
- 前記成分がポリマー性キャリアである、請求項48に記載の組成物。
- 前記ポリマー性キャリアが生分解性ポリマーまたは生体適合性ポリマーである、請求項58に記載の組成物。
- 請求項58に記載の組成物であって、前記ポリマー性キャリアが以下:
ポリ(アクリル酸)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(デプシペプチド)、ポリ(エステル)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)すなわちPLGA、ポリ(b−ヒドロキシブチレート)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ジオキサノン);ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ[(オルガノ)ホスファゼン]、ポリ(オルトエステル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、無水マレイン酸アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギネート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴサッカリド、グリカミノグリカン、硫酸化ポリサッカリド、それらのブレンドならびにそれらのコポリマー
からなる群のうちの1以上から選択されたポリマーである、組成物。 - 前記ポリマー性キャリアがポリ(乳酸−co−グリコール酸)である、請求項58に記載の組成物。
- 前記ポリマー性キャリアがポリ(ビニルアルコール)で乳化されている、請求項58に記載の組成物。
- 前記ポリマー性キャリアがコポリマーである、請求項58に記載の組成物。
- 前記成分がアルブミンである、請求項48に記載の組成物。
- 前記タンパク質がインタクトな抗体または該抗体の単鎖Fvフラグメントである、請求項48に記載の組成物。
- 前記抗体が治療用抗体である、請求項48に記載の組成物。
- 請求項48の記載の組成物であって、前記成分が、以下:
スクロース、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール
からなる群より選択される、組成物。 - 哺乳動物を処置するための方法であって、該方法は、以下:
請求項1、2、または3のいずれかに記載の球状タンパク質粒子を含む有効量の溶液または有効量の請求項48に記載の組成物を該哺乳動物に投与する工程
を包含する、方法。 - 前記有効量が治療的有効量または薬学的有効量である、請求項68に記載の方法。
- 前記有効量が診断的有効量である、請求項68に記載の方法。
- 前記球状タンパク質粒子または前記組成物が、以下:
経口投与、筋内投与、静脈内投与、肺吸入投与、非経口投与、経皮投与、エアロゾル送達投与、無針注射投与ならびに皮下注射投与および皮下無針注射投与
からなる群より選択される経路によって投与される、請求項68に記載の方法。 - 請求項68に記載の方法であって、前記溶液は、前記球状タンパク質粒子の懸濁物または前記組成物の懸濁物を含み、ここで、溶液中の該タンパク質の濃度は少なくとも約10mg/mlである、方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記溶液は、前記球状タンパク質粒子の懸濁物または前記組成物の懸濁物を含み、ここで、溶液中の該タンパク質の濃度は少なくとも約50mg/mlである、方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記溶液は、前記球状タンパク質粒子の懸濁物または前記組成物の懸濁物を含み、ここで、溶液中の該タンパク質の濃度は少なくとも約100mg/mlである、方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記溶液は、前記球状タンパク質粒子の懸濁物または前記組成物の懸濁物を含み、ここで、溶液中の該タンパク質の濃度は少なくとも約200mg/mlである、方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記溶液は、前記球状タンパク質粒子の懸濁物または前記組成物の懸濁物を含み、ここで、溶液中の該タンパク質の濃度は少なくとも約400mg/mlである、方法。
- タンパク質のアフィニティーマトリックス精製のための方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)請求項3に記載の抗体または抗体フラグメントを含む球状タンパク質粒子と結合緩衝液とを混合して球状タンパク質粒子/緩衝液混合物を形成する工程であって、ここで、該抗体または該抗体フラグメントは精製されるタンパク質に対する親和性を有する、工程;
(b)該精製されるタンパク質を含むタンパク質溶液を該球状タンパク質粒子/緩衝液混合物に添加して、タンパク質溶液/球状タンパク質粒子/緩衝液混合物を形成する工程;
(c)該抗体または該抗体フラグメントへの該タンパク質の結合を可能にするのに十分な時間および温度で、該タンパク質溶液/球状タンパク質粒子/緩衝液混合物をインキュベートする工程;
(d)洗浄緩衝液で該混合物を洗浄する工程;および
(e)溶出緩衝液で該タンパク質を溶出する工程
を包含する、方法。 - サンプル中の抗原のインビトロ検出のための診断キットであって、該キットは、以下:
(a)請求項3に記載の抗体または抗体フラグメントを含む球状タンパク質粒子であって、該抗体または該抗体フラグメントは、該抗原に特異的に結合し得る、抗体または抗体フラグメント;および
(b)該サンプル中の任意の抗原に対する該抗体または該抗体フラグメントの結合を検出するための1以上の試薬;
を備える、キット。 - 前記抗原がウイルス抗原である、請求項78に記載の診断キット。
- 請求項79に記載の診断キットであって、前記ウイルス抗原は以下:
HIV−1抗原、HIV−2抗原、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)抗原、B型肝炎ウイルス(HBV)抗原、C型肝炎ウイルス(HCV)抗原、インフルエンザウイルス抗原、単純ヘルペス1型(HSV−1)抗原、単純ヘルペス2型(HSV−2)抗原、エプスタイン−バーウイルス(EBV)抗原、水痘−帯状疱疹ウイルス抗原、サイトメガロウイルス(CMV)抗原、ライノウイルス抗原、アデノウイルス抗原、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)抗原、ポリオウイルス抗原、コクサッキーウイルス抗原、および口蹄疫ウイルス(FMDV)抗原
からなる群より選択される、診断キット。 - 前記抗体または前記抗体フラグメントが標識されている、請求項78に記載の診断キット。
- サンプル中の抗原の存在を検出するためのインビトロ診断方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項3に記載の抗体または抗体フラグメントが該サンプル中の任意の抗原に結合することを可能にする条件下で、該抗体または該抗体フラグメントを含む球状タンパク質粒子と該サンプルを接触する工程であって、ここで、該抗体または該抗体フラグメントは、該抗原に特異的に結合し得る、工程;および
(b)該サンプル中の任意の抗原に対する該抗体または抗体フラグメントの結合を検出する工程;
を包含する、方法。 - 前記抗原がウイルス抗原である、請求項82に記載の診断方法。
- 請求項83に記載の診断方法であって、前記ウイルス抗原は、以下:
HIV−1抗原、HIV−2抗原、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)抗原、B型肝炎ウイルス(HBV)抗原、C型肝炎ウイルス(HCV)抗原、インフルエンザウイルス抗原、単純ヘルペス1型(HSV−1)抗原、単純ヘルペス2型(HSV−2)抗原、エプスタイン−バーウイルス(EBV)抗原、水痘−帯状疱疹ウイルス抗原、サイトメガロウイルス(CMV)抗原、ライノウイルス抗原、アデノウイルス抗原、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)抗原、ポリオウイルス抗原、コクサッキーウイルス抗原、および口蹄疫ウイルス(FMDV)抗原
からなる群より選択される、診断方法。 - 前記抗体または前記抗体フラグメントが標識されている、請求項82に記載の方法。
- サンプル中の抗体のインビトロ検出のための診断キットであって、該キットは、以下:
(a)請求項1または2に記載の球状タンパク質粒子であって、前記タンパク質は該抗体に特異的に結合し得る抗原である、球状タンパク質粒子;および
(b)該サンプル中の任意の抗体に対する該抗原の結合を検出するための1以上の試薬
を備える、キット。 - 前記抗体がウイルス抗原に特異的結合する抗体である、請求項86に記載の診断キット。
- 請求項87に記載の診断キットであって、前記ウイルス抗原が、以下:
HIV−1抗原、HIV−2抗原、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)抗原、B型肝炎ウイルス(HBV)抗原、C型肝炎ウイルス(HCV)抗原、インフルエンザウイルス抗原、単純ヘルペス1型(HSV−1)抗原、単純ヘルペス2型(HSV−2)抗原、エプスタイン−バーウイルス(EBV)抗原、水痘−帯状疱疹ウイルス抗原、サイトメガロウイルス(CMV)抗原、ライノウイルス抗原、アデノウイルス抗原、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)抗原、ポリオウイルス抗原、コクサッキーウイルス抗原、および口蹄疫ウイルス(FMDV)抗原
からなる群より選択される、診断キット。 - 前記抗原が標識されている、請求項86に記載の診断キット。
- サンプル中の抗体の存在を検出するためのインビトロ診断方法であって、該方法は、以下:
(a)前記抗原が該サンプル中の任意の抗体に結合することを可能にする条件下で、請求項1または2に記載の球状タンパク質粒子と該サンプルを接触する工程であって、ここで、前記タンパク質は、該抗体に特異的に結合し得る抗原である、工程;および
(b)該サンプル中の任意の抗体に対する該抗原の結合を検出する工程;
を包含する、診断方法。 - 前記抗体が、ウイルス抗原に特異的に結合する抗体である、請求項90に記載の診断方法。
- 請求項91に記載の診断方法であって、前記ウイルス抗原が、以下:
HIV−1抗原、HIV−2抗原、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)抗原、B型肝炎ウイルス(HBV)抗原、C型肝炎ウイルス(HCV)抗原、インフルエンザウイルス抗原、単純ヘルペス1型(HSV−1)抗原、単純ヘルペス2型(HSV−2)抗原、エプスタイン−バーウイルス(EBV)抗原、水痘−帯状疱疹ウイルス抗原、サイトメガロウイルス(CMV)抗原、ライノウイルス抗原、アデノウイルス抗原、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)抗原、ポリオウイルス抗原、コクサッキーウイルス抗原、および口蹄疫ウイルス(FMDV)抗原
からなる群より選択される、診断方法。 - 前記抗原が標識されている、請求項90に記載の診断方法。
- 哺乳動物中の抗原の存在を検出するためのインビボ診断方法であって、該方法は、以下の工程:
(a)請求項3に記載の抗体または抗体フラグメントが該サンプル中の任意の抗原に結合することを可能にする条件下で、該抗体または抗体フラグメントを含む診断的有効量の球状タンパク質を該哺乳動物に投与する工程であって、ここで、該抗体または抗体フラグメントは該抗原に特異的に結合し得る、工程;および
(b)該サンプル中の任意の抗原に対する該抗体または抗体フラグメントの結合を検出する工程;
を包含する、方法。 - 前記抗体または前記抗体フラグメントが標識されている、請求項94に記載の診断方法。
- サンプル中の抗体の存在を検出するためのインビボ診断方法であって、該方法は、以下:
(a)該抗原が該サンプル中の任意の抗体に結合することを可能にする条件下で、診断的有効量の請求項1または2のいずれかに記載の球状タンパク質粒子とを該哺乳動物に投与する工程であって、ここで、該タンパク質は、該抗体に特異的に結合し得る抗原である、工程;および
(b)該サンプル中の任意の抗体に対する該抗原の結合を検出する工程;
を包含する、診断方法。 - 前記抗原が標識されている、請求項96に記載の診断方法。
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