WO2007114262A1 - カゼインナノ粒子 - Google Patents

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WO2007114262A1
WO2007114262A1 PCT/JP2007/056893 JP2007056893W WO2007114262A1 WO 2007114262 A1 WO2007114262 A1 WO 2007114262A1 JP 2007056893 W JP2007056893 W JP 2007056893W WO 2007114262 A1 WO2007114262 A1 WO 2007114262A1
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WO
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casein
active substance
weight
agents
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PCT/JP2007/056893
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Makiko Aimi
Ryoichi Nemori
Kazutaka Ogiwara
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Fujifilm Corporation
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    • A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm

Definitions

  • the present invention relates to nanoparticles for use in fields such as life science or medical diagnosis. More particularly, the present invention relates to casein nanoparticles containing an active substance.
  • Fine particle materials are expected to be widely used in biotechnology.
  • the application of nanoparticulate materials created by the advancement of nanotechnology to biotechnology and medical treatment has been actively studied, and many research results have been reported.
  • Non-Patent Document 1 various materials such as ultra-fine emulsification and ribosome are being studied (for example, Non-Patent Document 1).
  • the surfactants used for emulsification have safety concerns and are The structure formation by the complex is also less stable than the covalent bond.
  • Natural polymers show the same structural stability as synthetic polymers, but also have the advantage of being a DDS carrier that is much safer than synthetic polymers.
  • the difficulty of natural polymer carriers compared to synthetic polymers is the method of particle preparation. As a method for producing natural high-molecular particles, spray drying, freeze-drying, and jet mill can be used. In most cases, the particle size is micron, and it is difficult to control the size.
  • Patent Document 1 proposes a solid preparation having a multi-core structure containing an active compound.
  • the force particle size is 5 to 3000 m.
  • Patent Document 2 proposes a nanoparticle transdermal absorbent using a polymer material. This is an emulsion using a surfactant, and as mentioned above, it is safe and stable. There are concerns.
  • Patent Document 3 describes spherical protein particles, but the particle size as a composition containing a drug is 1 ⁇ m or more.
  • the polymer nanoparticles known so far, including those mentioned above, are not limited to synthetic polymers, and even natural polymers may contain surfactants, polymerizable monomers, chemicals, There is a concern about safety because it uses a crosslinking agent.
  • Casein is a protein that is insoluble in water contained in milk. Since the hydrophobic part faces the outside, 10-100 caseins gather as soon as the aggregate is formed, forming sub micelles of about 20 nm, and further 100-1000 caseins gather to form 90-150 nm. Casein micelles are formed. Casein micelles further gather to form a micelle aggregate of about 500 nm. Therefore, the size of casein micelles is agglomerated when a salt such as sodium or magnesium is added, or when the pH is acidified.
  • a salt such as sodium or magnesium
  • Non-Patent Document 1 Mitsuhiro Nishida, Frederance Journal, November, 17 (2005)
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-204673
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-308728
  • Patent Document 3 Japanese Translation of Special Publication 2005-500304 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to solve the problems of the prior art described above. That is, the present invention provides a nanoparticle that can be produced without using a surfactant or a synthetic polymer, can control the size, is acidic and stable, and further contains an active substance, and a method for producing the nanoparticle. It was set as a problem to be solved.
  • the present inventors have mixed casein with a basic aqueous medium having a pH of 8 or more and less than pH 11, added at least one active substance, and the resulting solution has a pH of 3 It was found that by injecting into an acidic aqueous medium of .5 to 7.5, or by lowering the solution to a pH that is more than pH 1 away from the isoelectric point, nanoparticles containing the active substance can be produced. It came to be completed.
  • nanoparticles produced by the following steps (a) to (c) and having an average particle size of lOnm or more and less than 300 nm including an active substance.
  • step (b) adding at least one active substance to the solution obtained in step (a);
  • step (c) Step of injecting the solution obtained in step (b) into an acidic aqueous medium having a pH of 3.5 to 7.5:
  • casein nanoparticles produced by the following steps (a) to (c) and having an average particle size of lOnm or more and less than 50 nm encapsulating an active substance.
  • step (b) adding at least one active substance to the solution obtained in step (a);
  • step (c) A step of lowering the pH of the solution obtained in step (b) to a pH separated from the isoelectric point by at least pH 1 while stirring the solution:
  • the active substance is an ionic substance or a fat-soluble substance.
  • the active substance is a cosmetic ingredient, a functional food ingredient, or a pharmaceutical ingredient.
  • the cosmetic ingredients include moisturizers, whitening agents, hair growth agents, hair nourishing agents, hair growth agents, anti-whitening agents, anti-aging agents, antioxidants, collagen synthesis promoters, anti-wrinkle agents, Ki And vitamins, UV absorbers, fragrances, pigments, antiperspirants, cooling agents, warming agents, melanin inhibitors, melanocyte activators, cleansing agents, slimming agents.
  • Ingredients for dietary foods can include vitamins, minerals, antioxidants, anti-stress agents, nutritional supplements, amino acids, carotenoids, fruit and plant extracts, and pharmaceutical ingredients include hair restorers, hair nourishing agents, cosmetics.
  • Hair agent Antibacterial agent, Anticancer agent, Anti-inflammatory agent, Antiallergic agent, Hormone agent, Antithrombotic agent, Immunosuppressant agent, Skin disease treatment agent, Antifungal agent, Nucleic acid agent, Anesthetic agent, Antipyretic agent, Analgesic agent, Antipruritic agent, Anti-edema agent, antitussive agent, antiepileptic agent, anti-parkinsonian agent, hypnotic sedative agent, anxiolytic agent, stimulant agent, neuropsychiatric agent, muscle relaxant agent, antidepressant agent, general cold agent, autonomic nervous system agent , Antispasmodic, sweating agent, antiperspirant, Cardiac agent, arrhythmia agent, antiarrhythmic agent, vasoconstrictor, vasodilator, antiarrhythmic agent, antihypertensive agent, antidiabetic agent, hyperlipidemic agent, respiratory stimulant, antitussive agent, vitamin agent, parasitic skin Examples thereof include a disease agent,
  • the casein nanoparticles of the present invention contain 0.1 to:% LOO weight% active substance, based on the weight of casein.
  • step (b) a solution of the active substance dissolved in water or an organic solvent miscible with water at least 10% by weight is added.
  • an organic solvent that is miscible with at least 10% by weight of water from 0.1 to: LOO% by weight, based on the weight of the basic aqueous medium, is added.
  • step (b) an aqueous ribosome dispersion encapsulating the active substance is added.
  • 0.1 to: LOO wt% of the active substance is encapsulated relative to the weight of casein.
  • the added liposomes are added! RU
  • step (b) a cyclodextrin solution of the active substance is added.
  • 0.1 to: LOO wt% of cyclodextrin is added to the weight of casein.
  • 0.1 to: LOO wt% lipid is added to the weight of casein
  • another type protein of 0.1 to LOO% by weight is added to the weight of casein.
  • 0.1 to: L00% by weight of cationic or cationic polysaccharide is added to the weight of casein.
  • 0.1 to L00% by weight of cationic protein or key protein is added to the weight of casein! RU
  • a drug delivery agent comprising the casein nanoparticles of the present invention described above.
  • the drug delivery agent is used as a transdermal absorption agent, a topical therapeutic agent, an oral therapeutic agent, a cosmetic, a functional food, or a supplement.
  • ethanol contained in the drug delivery agent is 20% or less.
  • the drug delivery agent includes an additive.
  • the additive is one or more humectants, softeners, transdermal absorption enhancers, preservatives, dyes, fragrances, or pH modifiers.
  • step (b) adding at least one active substance to the solution obtained in step (a);
  • step (c) Step of injecting the solution obtained in step (b) into an acidic aqueous medium having a pH of 3.5 to 7.5:
  • step (b) adding at least one active substance to the solution obtained in step (a);
  • step (c) A step of lowering the pH of the solution obtained in step (b) to a pH separated from the isoelectric point by at least pH 1 while stirring the solution:
  • the present invention is a casein nanoparticle having an average particle size of lOnm or more and less than 300 nm encapsulating an active substance, which is produced by the following steps (a) to (c).
  • step (b) adding at least one active substance to the solution obtained in step (a);
  • step (c) Injecting the solution obtained in step (b) into an acidic aqueous medium having a pH of 3.5 to 7.5, or stirring the solution obtained in step (b), the pH of the solution is adjusted to the isoelectricity of casein. Lowering to a pH that is more than pHl away from the point:
  • casein nanoparticles of a desired size can be produced. It was also found that the active substance can be encapsulated in the casein nanoparticles by utilizing the interaction between the fat-soluble active substance and the casein hydrophobic portion. Furthermore, it was found that these particles exist stably in an aqueous solution.
  • ClogP is preferably larger than 0, more preferably ClogP is 1 or more, and further preferably CLogP is 3 or more.
  • mixed particles of casein and an ionic polysaccharide or another type of ionic protein are mixed particles of casein and an ionic polysaccharide or another type of ionic protein
  • nanoparticles encapsulating a highly safe active substance without using a surfactant or a synthetic polymer can be produced.
  • the average particle size of the casein nanoparticles of the present invention is usually lOnm or more and less than 300 nm, preferably 10 to: LOOnm, and more preferably 10 to 50 nm.
  • the casein nanoparticles of the present invention contain at least one active substance.
  • the amount of the active substance is not particularly limited, it generally contains 0.1 to L00% by weight of the active substance relative to the weight of casein.
  • casein used in the present invention is not particularly limited, and it may be derived from milk or bean.
  • ⁇ -casein, 13-casein, ⁇ -casein, ⁇ -casein and mixtures thereof Things can be used.
  • Genetically modified organisms can also be used.
  • it can be used in the form of force zein sodium.
  • Casein can be used alone or in combination of two or more.
  • casein is mixed with a basic aqueous medium solution.
  • a method of injecting into an acidic aqueous medium and a method of mixing casein with a basic aqueous medium solution and lowering the pH while stirring.
  • the temperature of the aqueous medium can be appropriately set, but it can be normally 0 ° C to 80 ° C, preferably 25 ° C force can also be 60 ° C.
  • the stirring speed is a force that can be appropriately set.
  • lOOrpm can be set to 3000rpm, and preferably 200rpm to 2000rpm.
  • the temperature of the basic aqueous medium can be set as appropriate, but typically, the 0 ° C force can also be 80 ° C, and preferably 25 ° C to 70 ° C.
  • the stirring speed is a force that can be appropriately set. Typically, lOOrpm can be set to 3000 rpm, and preferably 200 rpm to 2000 rpm.
  • aqueous medium used in the present invention an organic acid or base, an inorganic acid or inorganic base aqueous solution, or a buffer solution can be used.
  • the concentration of the aqueous medium used in the present invention is preferably about 10 mM force and about 500 mM. More preferably, it is about 10 mM to about 200 mM.
  • the pH of the basic aqueous medium used in the present invention is preferably 8 or more and less than 11, more preferably 9 or more and less than 11. More preferably, the pH is 9.5 to 10.5. If the pH is too high, there is a concern about hydrolysis and handling! /, and the above range is preferred.
  • the temperature at which casein is mixed with a basic aqueous medium having a pH of 8 or more is preferably 0 to 80 ° C, and more preferably 10 to 60 ° C. More preferably, it is 20 to 40 ° C.
  • the pH of the acidic aqueous medium used in the present invention is preferably 3.5 to 7.5. More preferably the pH is 4-6. More preferably, it is 5-6. When the pH is 3 or less, the particle size tends to increase.
  • the preferred pH after the lowering is pH 8 from 1 or more away from the isoelectric point.
  • the type of the active substance used in the present invention can be selected from, for example, cosmetic ingredients or pharmaceutical ingredients.
  • cosmetic ingredients include moisturizers, whitening agents, hair growth agents, hair nourishing agents, hair growth agents, anti-whitening agents, anti-aging agents, antioxidants, collagen synthesis accelerators, anti-wrinkle agents, anti-acne agents, Vitamins, UV absorbers, fragrances, pigments, antiperspirants, cooling agents, warming agents, melanin production inhibitors, melanocyte activators, cleansing agents, slimming agents and the like can be mentioned.
  • Ingredients for functional foods include vitamins, minerals, antioxidants, anti-stress agents, nutritional supplements, amino acids, carotenoids, fruit and plant extracts.
  • Pharmaceutical components include hair restorers, hair nourishing agents, hair growth agents, antibiotics, anticancer agents, anti-inflammatory agents, antiallergic agents, hormonal agents, antithrombotic agents, immunosuppressive agents, skin disease therapeutic agents, antifungal agents, nucleic acids Medicine, anesthetic, antipyretic, analgesic, antipruritic, antiedema, antitussive heel, antiepileptic, antiparkinsonian, hypnotic sedative, anxiolytic, stimulant, neuropsychiatric, muscle relaxant, Antidepressant, General cold drug, Autonomic nervous system agent, Antispasmodic agent, Antiperspirant, Antiperspirant, Cardiotonic agent, Arrhythmic agent, Antiarrhythmic agent, Vasoconstrictor, Vasodilator, Antiarrhythmic agent, Antihypertensive agent, Diabetes Examples include therapeutic agents, high-fat plasma agents, respiratory stimulants, antitussives, vitamins, parasitic skin disease agents, homeostatic agents, polypeptides, hormones,
  • moisturizers used in the present invention are not limited to these compounds. Examples include hyaluronic acid, ceramide, lipidine, isoflavone, amino acid, collagen and the like.
  • the above moisturizing may be used alone,
  • Two or more kinds can be used in combination.
  • whitening agent used in the present invention examples include vitamin C derivatives, rhodium, idroquinones, arbutin, lucinol, and ellagic acid.
  • the above-described whitening components may be used alone or in combination of two or more.
  • Anti-aging agents used in the present invention * Specific examples are listed as antioxidants, but the present invention is not limited to these compounds. Carotenes, retinoic acid, retinol, vitamin C derivatives, strength rice, staxanthin, tretinoin, vitamin E and its derivatives, sesamin, hypolipoic acid, coenzyme Q 10, flavonoids, etc.
  • the above-mentioned anti-aging agent 'antioxidant may be used alone or in combination of two or more.
  • anti-acne agents used in the present invention is not limited to these compounds in the present invention.
  • the above-mentioned anti-acne agents may be used alone or in combination of two or more.
  • Fluoropyrimidine antimetabolites such as 5-fluorouracil (5FU), tegafur, doxyfluridine, force pecitabine); antibiotics (such as mitomycin (MMC) and adriacin (DXR)); purine antimetabolites (such as methotrexate) Antifolate antimetabolites, mercaptopurines, etc.); active metabolites of vitamin A (antimetabolites such as hydroxycarbamide, tretinoin, tamibarotene, etc.); molecular targeting drugs (such as Herceptin-N-Mesylate); Bribratin, Randa (CDDP), Paraplatin (CB DC), Elprat (Oxa), Axpra, etc .; Plant alkaloid drugs (Topotecin, Campto (CPT), Taxol (PTX), Taxotere (DTX),
  • Mediator release inhibitors such as sodium cromoglycate and tralast, histamine HI-antagonists such as ketotifen fumarate and azelastine hydrochloride, thromboxane inhibitors such as ozadarel hydrochloride, leukotriene antagonists such as pranlukast, tosylic acid Examples include suplatast.
  • One antiallergic agent described above may be used alone or in combination of two or more.
  • immunosuppressant used in the present invention is listed, but the present invention is not limited to these compounds. Rapamycin, tacrolimus, cyclosporine, predo-zolone, methylpredo-zolone, mofethyl mycophenolate, azathioprine, mizoribine and the like.
  • the above immunosuppressive agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the type of hair-restoring ingredients used in the present invention is not particularly limited, and for example, cosmetic ingredients or pharmaceutical ingredient strengths can be selected.
  • specific examples of the hair-growth component encapsulated in protein nanoparticles include glycyrrhetinic acid or a derivative thereof, glycyrrhizic acid or a derivative thereof, hinokitiol, vitamin E or a derivative thereof, vitamin C derivative, 6-benzylaminopurine, Nicotinamide, benzyl nicotinate, tocopherol nicotinate, nicotinic acid j8-butoxy ester, isopropylmethylphenol, pentadecanoic acid or its derivatives, cephalatin, finasteride, t-flavanone, antioxidants such as carotenoids and quinine Etulestradiol, pantol alcohol, pantotellyl ether, minoxidil or its analogs, calpe chloride, adenosine and the
  • the above hair-growth ingredients may be used alone or in combination of two or more.
  • organic solvents that are miscible with water at least 10% by weight used in the present invention are listed, but the present invention is not limited to these compounds.
  • Water-soluble organic solvents such as ethanol, isopropanol, ethylene glycol, glycerin, acetone and THF are preferred.
  • the active substance can be added as a ribosome aqueous dispersion containing the active substance.
  • lipids for forming ribosomes used in the present invention are not limited to these compounds in the present invention. Examples include egg yolk lecithin, soybean lecithin, egg yolk phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphatidylcholine, dimyristoyl phosphatidylcholine, and the like.
  • phosphatidylserines, phosphatidylethanolamines, cholesterol, etc. may be included.
  • lipids used in the present invention is not limited to these compounds in the present invention.
  • Phosphatidylcholine (lecithin) phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, diphosphatidylglycerol, sphingosines, ceramide, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, palmitic acid, myristic acid, stearic acid, soybean oil, olive oil Oil, squalane, and the like.
  • the type of another type of protein used in the present invention is not particularly limited, but it is preferable to use a protein having a molecular weight of about 10,000 to 1,000,000.
  • the origin of the protein is not particularly limited, but it is preferable to use a human-derived protein. List specific examples of proteins In the present invention, the present invention is not limited to these compounds. Collagen, gelatin, albumin, transferrin, fibrin, fibrinogen, globulin, fibrin, laminin, fibronectin, or vitronectin can be used.
  • the origin of the protein is not particularly limited, and any of cows, pigs, fish, and recombinants can be used. Of these, gelatin and albumin are preferred.
  • the eron polysaccharide used in the present invention is a polysaccharide having an acidic polar group such as a carboxyl group, a sulfate group or a phosphate group. Specific examples are listed below, but the present invention is not limited to these compounds. Examples thereof include chondroitin sulfate, dextran sulfate, carboxymethyl dextran, alginic acid, pectin, carrageenan, fucoidan, agaropectin, volphilan, caraja gum, dielan gum, xanthan gum, and hyaluronic acid.
  • an acidic polar group such as a carboxyl group, a sulfate group or a phosphate group. Specific examples are listed below, but the present invention is not limited to these compounds. Examples thereof include chondroitin sulfate, dextran sulfate, carboxymethyl dextran, alginic acid, pectin, carrageenan, fuco
  • the cationic polysaccharide used in the present invention is a polysaccharide having a basic polar group such as an amino group. Specific examples are listed below, but the present invention is not limited to these compounds. Examples include dalcosamines such as chitin and chitosan, which contain galactosamine as a constituent monosaccharide.
  • the key protein used in the present invention is a protein or lipoprotein whose isoelectric point is on the basic side of physiological pH. Specific examples are listed, but the present invention is not limited to these compounds. Examples include polyglutamic acid, polyaspartic acid, cytochrome C, ribonuclease, trypsinogen, chymotrypsinogen, and OC-chymotrypsin.
  • the cationic proteins used in the present invention are proteins and lipoproteins whose isoelectric point is on the acidic side of physiological pH. Power to List Specific Examples In the present invention, the present invention is not limited to these compounds. Examples include polylysine, polyarginine, histone, protamine, and ovalbumin.
  • the ionic protein and polysaccharide used in the present invention have a charge opposite to that of the active substance, and the addition amount is 0.1 to 100% by weight relative to the weight of casein. I prefer to be there!
  • the casein nanoparticle of the present invention contains an active substance therein, and the casein nanoparticle containing such an active substance can be used by being administered to a disease site. That is, the casein nanoparticle of the present invention is useful as a drug delivery agent.
  • the use of the drug delivery agent is not particularly limited.
  • Topical therapeutic agents topical therapeutic agents, oral therapeutic agents, cosmetics, supplements and the like.
  • the drug delivery agent preferably contains 0.01 to 50% by weight of protein nanoparticles, more preferably 0.1 to: LO% by weight of protein nanoparticles.
  • ethanol contained in the drug delivery agent is 20% or less. More preferably, it is 10% or less.
  • the drug delivery agent may contain an additive.
  • an additive A moisturizer, a softener, a percutaneous absorption enhancer, antiseptic
  • humectants that can be used in the present invention.
  • the present invention is not limited to these compounds. Examples include agar, diglycerin, distearyl dimethyl hectorite, butylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, sodium hyaluronate, hexylene glycol, octyne extract and petrolatum.
  • the softening agent is listed, but the present invention is not limited to these compounds.
  • Glycerin, mineral oil, emollient ingredients e.g., isopropyl isostearate, polyglyceryl isostearate, isotridecyl isononanoate, octyl isononanoate, oleic acid, glyceryl oleate, cocoa butter, cholesterol, mixed fatty acid triglyceride, dioctyl succinate, acetic acid Sucrose stearate, cyclopentacyclohexane, sucrose distearate, octyl palmitate, octyl hydroxystearate, aralkyl behenate, sucrose polybehenate, polymethylsilsesquioxane, myristyl alcohol, cetyl myristate, myristyl myristate, laurin Acid hexyl).
  • emollient ingredients e
  • transdermal absorption enhancer examples include It is not limited. Ethanol, isopropyl myristate, citrate, squalane, oleic acid, menthol, N-methyl-2-pyrrolidone, jetyl adipate, diisopropyl adipate, jetyl sebacate, diisopropyl sebacate, isopropyl palmitate, isopropyl oleate, Examples include otatildodecyl oleate, isostearyl alcohol, 2-octyldodecanol, urea, vegetable oils and animal oils.
  • preservative examples include benzoic acid, sodium benzoate, ethylparaben, potassium sorbate, sodium sorbate, sorbic acid, sodium dehydroacetate, and methylparaben.
  • coloring agent examples include kaolin, carmine, gundiio, acid chrome, and iron oxide.
  • pH adjusting agent examples include sodium citrate, sodium acetate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and phosphoric acid.
  • a preferred method for administering the casein nanoparticles of the present invention is transdermal transmucosal absorption. Specific examples are listed as administration methods, but the present invention is not limited to these.
  • Solution for external use poultice, coating agent, wiping agent, bath agent, disinfectant, ointment, gel, cream, plaster, poultice, plaster, wound covering, wound covering-gauze type, hemostasis Agents, adhesives, adhesive tapes, transdermal adhesive tapes, wound protection agents, aerosols, lotions, tonics, liniments, emulsions, suspensions, saturants, tinctures, powders, foams, cosmetics Water, massage cream, nutrition cream, pack, sheet-type skin external preparation, skin adhesive type cosmetics, lipstick, makeup base, foundation, shampoo, rinse, body soap, sarcophagus, bath preparation, nail preparation, nose Examples include mucosa, oral mucosa, rectal mucosa, vaginal mucosa, ophthalmic muco
  • the dosage of the casein nanoparticles of the present invention can be set appropriately according to the patient's weight, disease state, etc. Generally, about 10 g to 100 mgZkg per administration. Preferably, about 20 / ⁇ to 50 ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 can be administered.
  • the following examples further illustrate the present invention in detail but are not to be construed to limit the scope thereof.
  • Casein milk-derived 'Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 20 mg, chondroitin sulfate-C (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 2 mg is mixed with pHIO phosphorus and 50 mM acid buffer lmL. Dissolve 5 mg of Tocopherol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) in 1 mL of ethanol. After mixing these two solutions and applying ultrasound, lmL was injected into 10 mL of phosphate buffered water at pH 5 and 200 mM using a microsyringe under stirring conditions of 40 ° C and 800 rpm. As a result, casein nanoparticles were obtained.
  • the average particle size of the above particles was 57 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • the average particle size of the above particles was 60 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • Casein milk-derived 'Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 20mg, protamine sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) lmg is mixed with pH10, 50mM phosphate buffer ImL. 1 mg of ⁇ -lipoic acid is dissolved in ion-exchanged water. When these two solutions were mixed and ImL was injected into 10 mL of phosphate buffer at pH 5 and 200 mM using a microsyringe with external stirring at 40 ° C and 800 rpm, force zein nanoparticles were obtained. It was.
  • the average particle size of the above particles was 48 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • the average particle size of the above particles was 32 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • Casein milk-derived 'Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • lOOmg is mixed with 10mL of pH10, 50mM phosphate buffer.
  • hydrochloric acid was added with stirring to adjust the pH to 7, casein nanoparticle was obtained.
  • the average particle size of the above particles was 23 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • the average particle size of the above particles was 27 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • casein sodium milk-derived 'Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • 10 mL of pH 10 and 25 mM phosphate buffer Dissolve 1.7 mg of hinokitiol in O.lmL of ethanol.
  • hydrochloric acid was added with stirring to adjust the pH to 7, casein nanoparticles were obtained.
  • the average particle size of the above particles was 16 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • the average particle size of the above particles was 327 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd.
  • Casein milk-derived 'Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • lOOmg is mixed with pH10, 50mM phosphate buffer lOmL.
  • hydrochloric acid was added with stirring to adjust the pH to 4, the solution became cloudy and aggregated.
  • Test Example 1 The average particle size of the above particles was 485 nm as measured using a light scattering photometer and Nanotrack manufactured by Nikkiso Co., Ltd. [0077] Test Example 1
  • the nanoparticles of Examples 5 to 8 were centrifuged using Hitachi Koki's ultracentrifuge CS100GXL, and the HPLC analysis result of the supernatant liquid and the amount of added force were obtained. The entrapment ratio of the active substance contained in the particles was determined. It was.
  • the casein nanoparticles of the present invention use casein that does not have a problem in biocompatibility without using a surfactant or a synthetic polymer, and thus has high safety.
  • the casein nanoparticles of the present invention can be controlled in size, and are acidic and stable, so that the absorption rate and feeling of use can be improved.
  • the active substance since the active substance is encapsulated, the active substance that is insoluble or only partially soluble in water can be stably dispersed in water.

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Abstract

　本発明の目的は、界面活性剤や合成高分子を使用することなく製造でき、サイズをコントロールできて、かつ酸性で安定であり、さらに活性物質を内包したナノ粒子、並びにその製造方法を提供することである。本発明によれば、下記の工程（ａ）から（ｃ）によって作製される、活性物質を内包した平均粒経１０nm以上３００nm未満のカゼインナノ粒子が提供される。 （ａ）カゼインをpH８以上pH１１未満の塩基性水性媒体に混合させる工程； （ｂ）工程（ａ）で得た溶液に少なくとも１種の活性物質を添加する工程；及び （ｃ）工程（ｂ）で得た溶液を pH3.5～7.5の酸性水性媒体に注入する工程：

Description

明 細 書
カゼインナノ粒子
技術分野
[0001] 本発明は、ライフサイエンス又は医療診断などの分野において使用するためのナノ 粒子に関する。より詳細には、本発明は、活性物質を含有するカゼインナノ粒子に関 する。
背景技術
[0002] 微粒子材料は、バイオテクノロジーにおいて幅広い利用が期待されている。特に近 年、ナノテクノロジーの進展によって生み出されたナノ微粒子材料をバイオテクノロジ 一や医療に応用することが活発に検討され、研究成果も数多く報告されている。
[0003] 薬剤送達システム (DDS)の分野では早くからナノ粒子への期待が強ぐ薬剤や遺 伝子のキャリア一としてナノ粒子が極めて有望である。中でも、高分子ミセルを用いた 研究は盛んに行われている力 ほとんどの場合、 AB型力 ABA型のブロックコポリマー がその構造の単純さから用いられている。高分子ミセルの特徴として、大きな薬物容 量、高い水溶性、高い構造安定性、非蓄積性、小さな粒経 (lOOnm以下)、機能分離 性がある。このことから、標的部位へのターゲティングや、疎水性薬物の可溶化を目 的とした研究が行われて ヽる。
[0004] 近年、化粧品においては、ナノテクノロジーをはじめ様々な新しい技術を取り入れる ことにより、機能性'使用性の向上、他社品との差別ィ匕が計られており、より明確な肌 効果が求められるようになってきている。肌は一般的に、角質層がバリアーとして存在 するために薬物の皮膚への浸透性が低い。肌効果を十分に発揮させるためには、有 効成分の皮膚透過性の改善が不可欠である。また、皮膚に対して高い有効性を持つ ていても、保存安定性が悪力つたり、皮膚に刺激を起こしやす力つたりするために製 剤化が困難な成分も多い。これらを解決すベぐ経皮吸収性の改善および保存安定 性の向上、皮膚刺激性の低減など目的とした、様々なカプセルの開発が進められて いる。現在、超微細乳化やリボソームなど各種素材が研究されている（例えば、非特 許文献 1)。しかし、乳化に用いられる界面活性剤は安全性に懸念があり、またイオン コンプレックスによる構造形成は共有結合に比べて安定性も劣る。
[0005] 高分子材料を用いれば、保存安定性や生体内における粒子の安定性の点で、大 きく改善されることが予想される。しかし、ほとんどの研究は乳化重合をはじめとする 合成高分子を用いたものであり、低分子に比べれば毒性は軽減されるものの、ある 程度の毒性は覚悟しなければならず、より安全なキャリアーが求められている。
天然高分子は合成高分子と同様に高い構造安定性を示しながら、合成高分子より も格段に安全性が高ぐ DDSキャリアーとしての利点を兼ね備えている。しかし、合成 高分子に比べて天然高分子キャリアーの困難な点は、粒子作製方法である。天然高 分子の粒子作製方法としては、噴霧乾燥、凍結乾燥およびジェットミルが利用できる 力 ほとんどの場合、粒子サイズはミクロンサイズであり、大きさの制御が困難である。
[0006] 特許文献 1では、活性化合物を含むマルチコア構造の固体調製物を提案している 力 粒子サイズは 5〜3000 mである。また、特許文献 2では、高分子材料を用いた ナノ粒子経皮吸収剤を提案して ヽるが、これは界面活性剤を使用した乳化物であり、 前述のように安全性および安定性に懸念がある。さらに特許文献 3には、球状タンパ ク質粒子が記載されているが、薬物を含有する組成物としての粒子サイズは 1 μ m以 上である。上記のものを含め、これまで知られている高分子ナノ粒子は、合成高分子 は言うに及ばず、天然高分子であっても、粒子形成過程で、界面活性剤や重合性モ ノマー、化学架橋剤などを使用しており、安全性に懸念がある。
[0007] ところで、カゼインは、ミルクに含まれる水に不溶性のタンパク質である。疎水性部 分が外に面しているため、集合体を作りやすぐ 10-100個のカゼインが集まり、 20nm 程のサブミセルを形成し、更には 100-1000個のカゼインが集まって 90-150nmのカゼ インミセルを形成する。カゼインミセルがさらに集まって、 500nm程のミセル会合体を 形成する。したがって、カゼインミセルのサイズは分布が広ぐナトリウムやマグネシゥ ムなどの塩の添加や、 pHを酸性にすると凝集が起こる。
[0008] 非特許文献 1：西田 光広、フレダランスジャーナル、 11月、 17 (2005)
特許文献 1：特開 2002— 204673公報
特許文献 2：特開 2002— 308728公報
特許文献 3：特表 2005 - 500304号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、上記した従来技術の問題点を解消することを解決すべき課題とする。即 ち、本発明は、界面活性剤や合成高分子を使用することなく製造でき、サイズをコン トロールできて、かつ酸性で安定であり、さらに活性物質を内包したナノ粒子、並びに その製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、カゼインを pH8以上 p H11未満の塩基性水性媒体に混合させ、少なくとも 1種の活性物質を添加し、その 溶液を pH3.5〜7.5の酸性水性媒体に注入することによって、あるいはその溶液を等 電点から pHl以上離れた pHまで降下させることによって、活性物質を内包したナノ粒 子を作製できることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0011] 即ち、本発明によれば、下記の工程 (a)から (c)によって作製される、活性物質を内 包した平均粒経 lOnm以上 300nm未満のカゼインナノ粒子が提供される。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を pH3.5〜7.5の酸性水性媒体に注入する工程：
[0012] 本発明の別の側面によれば、下記の工程 (a)から (c)によって作製される、活性物 質を内包した平均粒経 lOnm以上 50nm未満のカゼインナノ粒子が提供される。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を攪拌しながら、該溶液の pHを等電点から pHl以上離れた pHまで下降させる工程：
[0013] 好ましくは、活性物質は、イオン性物質または脂溶性物質である。
好ましくは、活性物質は、化粧品用成分、機能性食品用成分、又は医薬品成分で ある。
[0014] 好ましくは、化粧品用成分としては、保湿剤、美白剤、育毛剤、養毛剤、発毛剤、抗 白髪剤、アンチエイジング剤、抗酸化剤、コラーゲン合成促進剤、抗しわ剤、抗にき び剤、ビタミン剤、紫外線吸収剤、香料、色素剤、制汗剤、冷感剤、温感剤、メラニン 生成抑制剤、メラノサイト活性化剤、クレンジング剤、痩身剤を挙げることができ、機 能性食品用成分としてはビタミン、ミネラル、抗酸化剤、抗ストレス剤、栄養補助剤、 アミノ酸類、カロテノイド、果実および植物の抽出物を挙げることができ、医薬品成分 としては、育毛剤、養毛剤、発毛剤、抗生剤、制癌剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、 ホルモン剤、抗血栓剤、免疫抑制剤、皮膚疾患治療薬、抗真菌薬、核酸医薬、麻酔 薬、解熱剤、鎮痛剤、鎮痒剤、抗浮腫剤、鎮咳裾痰剤、抗てんかん剤、抗パーキンソ ン剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、興奮剤、精神神経用剤、筋弛緩剤、抗鬱剤、総合感 冒薬剤、自律神経系剤、鎮けい剤、発汗剤、止汗剤、強心剤、不整脈用剤、抗不整 脈剤、血管収縮剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、血圧降下剤、糖尿治療剤、高脂血 漿剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、ビタミン剤、寄生性皮膚疾患用剤、恒常性剤、ポリぺプ チド、ホルモン、不全角化抑制剤、ワクチン、又は皮膚軟化剤などを挙げることができ る。
好ましくは、本発明のカゼインナノ粒子は、カゼインの重量に対して、 0. 1〜： LOO重 量％の活性物質を含有する。
[0015] 好ましくは、工程 (b)において、水または水と少なくとも 10重量％混和性である有機 溶剤に溶解した活性物質の溶液を添加する。
好ましくは、塩基性水性媒体の重量に対して、 0. 1〜： LOO重量％の水と少なくとも 1 0重量％混和性である有機溶剤が添加されている。
[0016] 好ましくは、工程 (b)にお 、て、活性物質を内包したリボソーム水分散液を添加する 好ましくは、カゼインの重量に対して、 0. 1〜： LOO重量％の活性物質を内包したリ ポソームが添加されて！、る。
好ましくは、工程 (b)において、活性物質のシクロデキストリン溶液を添加する。
[0017] 好ましくは、カゼインの重量に対して、 0. 1〜： LOO重量％のシクロデキストリンが添 加されている。
好ましくは、カゼインの重量に対して、 0. 1〜： LOO重量％の脂質が添加されている 好ましくは、カゼインの重量に対して、 0. 1〜： LOO重量％の別種のタンパク質が添 加されている。
好ましくは、カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％のカチオン性またはァ- オン性多糖が添加されて 、る。
好ましくは、カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％のカチオン性タンパク質ま たはァ-オン性タンパク質が添加されて！、る。
[0018] 本発明の別の側面によれば、上記した本発明のカゼインナノ粒子を含む、薬物送 達剤が提供される。
好ましくは、薬物送達剤が、経皮吸収剤、局所治療剤、経口治療剤、化粧品、機能 性食品、又はサプリメントとして使用される。
好ましくは、薬物送達剤に含まれるエタノールが 20%以下である。
好ましくは、薬物送達剤に、添加物が含まれている。
好ましくは、添加物は、保湿剤、柔軟剤、経皮吸収促進剤、防腐剤、色素剤、香料 、又は pH調整剤力も選択される 1種以上のものである。
[0019] 本発明のさらに別の側面によれば、下記の工程 (a)から (c)を含む、活性物質を内 包した平均粒経 lOnm以上 300nm未満のカゼインナノ粒子の製造方法が提供される
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を pH3.5〜7.5の酸性水性媒体に注入する工程：
[0020] 本発明のさらに別の側面によれば、下記の工程 (a)から (c)を含む、活性物質を内 包した平均粒経 lOnm以上 50nm未満のカゼインナノ粒子の製造方法が提供される。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を攪拌しながら、該溶液の pHを等電点から pHl以上離れた pHまで下降させる工程：
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。 本発明は、活性物質を内包した平均粒経 lOnm以上 300nm未満のカゼインナノ粒 子であって、下記の工程 (a)から (c)によって作製されるものである。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を pH3.5〜7.5の酸性水性媒体に注入する工程、あるいはェ 程 (b)で得た溶液を攪拌しながら、該溶液の pHをカゼインの等電点から pHl以上離 れた pHまで下降させる工程：
[0022] 本発明においては、所望のサイズのカゼインナノ粒子を作製できることが見出され た。また、脂溶性の活性物質とカゼイン疎水性部分の相互作用を利用して、カゼイン ナノ粒子内に活性物質を内包できることが見出された。さらに、これらの粒子は水溶 液中で安定に存在することが見出された。
脂溶性の物質としては、好ましくは ClogPが 0より大きぐより好ましくは ClogPが 1以 上であり、さらに好ましくは CLogPが 3以上である。
[0023] また、カゼインとイオン性多糖または別種のイオン性タンパク質との混合粒子により
、イオン性活性物質を内包することも見出された。
[0024] すなわち、本発明によれば、界面活性剤や合成高分子を使用することなぐ安全性 の高い活性物質を内包したナノ粒子を作製することができる。
[0025] 本発明のカゼインナノ粒子の平均粒子サイズは、通常は lOnm以上 300nm未満で あり、好ましくは 10〜： LOOnmであり、さらに好ましくは、 10〜50nmである。
本発明のカゼインナノ粒子は、少なくとも 1種の活性物質を含む。活性物質の量は 特に限定されないが、一般的には、カゼインの重量に対して、 0.1〜： L00重量％の活 性物質を含有する。
[0026] 本発明で用いるカゼインの由来は特に限定されず、乳由来であっても、豆由来であ つてもよく、 α -カゼイン、 13 -カゼイン、 γ -カゼイン、 κ -カゼインおよびそれらの混合 物を使用することができる。遺伝子組み換え体を使用することもできる。好ましくは、力 ゼインナトリウムの形態で用いることができる。カゼインは、単独で、または 2種以上を 組み合わせて用いることができる。
[0027] 本発明のカゼインナノ粒子の作製方法は、カゼインを塩基性水性媒体液に混合し 、酸性水性媒体中に注入する方法と、カゼインを塩基性水性媒体液に混合し、攪拌 しながら、 pHを下降させる方法が挙げられる。
[0028] カゼインを塩基性水性媒体液に混合し、酸性水性媒体中に注入する方法としては 、シリンジによるのが簡便で好ましいが、注入速度、溶解性、温度、撹拌状態を満足 する方法であれば特に限定しない。一般的には、注入速度は、 lmL/minから lOOmL/ minで注入することができる。塩基性水性媒体の温度は、適宜設定することができる 力 標準的には、 0°Cから 80°Cにすることができ、好ましくは、 25°Cから 70°Cにするこ とができる。水性媒体の温度は、適宜設定することができるが、標準的には、 0°Cから 80°Cにすることができ、好ましくは、 25°C力も 60°Cですることができる。攪拌速度は、 適宜設定することができる力 標準的には、 lOOrpmから 3000rpmにすることができ、好 ましくは、 200rpmから 2000rpmである。
[0029] カゼインを塩基性水性媒体液に混合し、攪拌しながら、 pHを下降させる方法として は、酸を滴下するのが簡便で好ましいが、溶解性、温度、撹拌状態を満足する方法 であれば特に限定しない。塩基性水性媒体の温度は、適宜設定することができるが 、標準的には、 0°C力も 80°Cにすることができ、好ましくは、 25°Cから 70°Cにすること ができる。攪拌速度は、適宜設定することができる力 標準的には、 lOOrpmから 3000r pmにすることができ、好ましくは、 200rpmから 2000rpmである。
[0030] 本発明に用いる水性媒体は、有機酸または塩基、無機酸または無機塩基の水溶 液、又は緩衝液を用いることができる。
[0031] 具体的には、クェン酸、ァスコルビン酸、ダルコン酸、カルボン酸、酒石酸、コハク 酸、酢酸またはフタル酸、トリフルォロ酢酸、モルホリノエタンスルホン酸、 2-〔4-(2-ヒ ドロキシェチル) -1-ピペラジ -ル〕エタンスルホン酸のような有機酸；トリス（ヒドロキシメ チル）、ァミノメタン、アンモニアのような有機塩基;塩酸、過塩素酸、炭酸のような無 機酸;燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸ィ匕マグネシウムのような無機塩基を用いた水溶液が挙げられるが、これら に限定されるものではない。
[0032] 本発明に用いる水性媒体の濃度は、約 10mM力 約 500mMが好まし 、。より好まし くは、約 10mMから約 200mMである。 [0033] 本発明に用いる塩基性水性媒体の pHは、 8以上 11未満が好ましぐ 9以上から 11 未満がより好ましい。さらに好ましくは pH9.5から 10.5である。 pHが高すぎると加水分 解の懸念や取り扱!/、上の危険性があるため、上述の範囲が好ま U、。
本発明において、カゼインを pH8以上の塩基性水性媒体に混合させる温度は、 0 〜80°Cが好ましぐ 10〜60°Cが好ましい。より好ましくは、 20〜40°Cである。
[0034] 本発明に用いる酸性水性媒体の pHは、好ましい pHは 3.5〜7.5である。より好ましく は pHは 4〜6である。さらに好ましくは、 5〜6である。 pHが 3以下では粒子サイズが大 きくなる傾向が見られる。カゼインを塩基性水性媒体液に混合し、攪拌しながら、 pH を下降させる方法においては、下降した後の好ましい pHは等電点から 1以上離れた p Hから 8である。
[0035] 本発明で用いる活性物質の種類は、例えば、化粧品用成分又は医薬品成分から 選ぶことができる。化粧品用成分としては、例えば、保湿剤、美白剤、育毛剤、養毛 剤、発毛剤、抗白髪剤、アンチエイジング剤、抗酸化剤、コラーゲン合成促進剤、抗 しわ剤、抗にきび剤、ビタミン剤、紫外線吸収剤、香料、色素剤、制汗剤、冷感剤、温 感剤、メラニン生成抑制剤、メラノサイト活性化剤、クレンジング剤、痩身剤などを挙 げることができる。機能性食品用成分としてはビタミン、ミネラル、抗酸化剤、抗ストレ ス剤、栄養補助剤、アミノ酸類、カロテノイド、果実および植物の抽出物を挙げること 力 Sできる。また、医薬品成分としては、育毛剤、養毛剤、発毛剤、抗生剤、制癌剤、抗 炎症剤、抗アレルギー剤、ホルモン剤、抗血栓剤、免疫抑制剤、皮膚疾患治療薬、 抗真菌薬、核酸医薬、麻酔薬、解熱剤、鎮痛剤、鎮痒剤、抗浮腫剤、鎮咳裾痰剤、 抗てんかん剤、抗パーキンソン剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、興奮剤、精神神経用剤 、筋弛緩剤、抗鬱剤、総合感冒薬剤、自律神経系剤、鎮けい剤、発汗剤、止汗剤、 強心剤、不整脈用剤、抗不整脈剤、血管収縮剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、血圧 降下剤、糖尿治療剤、高脂血漿剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、ビタミン剤、寄生性皮膚 疾患用剤、恒常性剤、ポリペプチド、ホルモン、不全角化抑制剤、ワクチン、又は皮 膚軟化剤などを挙げることができる。上記した活性物質は、単独で使用してもよいし、 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0036] 本発明に用いられる保湿剤として具体例を列挙する力 本発明にお 、てはこれら の化合物に限定されるものではない。ヒアルロン酸、セラミド、リピジユア、イソフラボン 、アミノ酸、コラーゲンなどが挙げられる。上記した保湿は、単独で使用してもよいし、
2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0037] 本発明に用いられる美白剤として具体例を列挙するが、本発明においてはこれら の化合物に限定されるものではない。ビタミン C誘導体、ノ、イドロキノン類、アルブチ ン、ルシノール、エラグ酸などが挙げられる。上記した美白成分は、単独で使用しても よいし、 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0038] 本発明に用いられるアンチエイジング剤 *抗酸化剤として具体例を列挙するが、本 発明においてはこれらの化合物に限定されるものではない。カロテン類、レチノイン 酸、レチノール、ビタミン C誘導体、力イネチン、ァスタキサンチン、トレチノイン、ビタミ ン Eおよびその誘導体、セサミン、 ひ—リポ酸、コェンザィム Q 10、フラボノイド類、な ど。上記したアンチエイジング剤 '抗酸化剤は、単独で使用してもよいし、 2種以上を 組み合わせて用いることもできる。
[0039] 本発明に用いられる抗にきび剤として具体例を列挙する力 本発明においてはこ れらの化合物に限定されるものではない。サリチル酸、レゾルシン、レチノイン酸、ナ ジフロキサシン、アミノグリコシド系の抗生物質、テトラサイクリン系の抗生物質、リンコ マイシン系の抗生物質など。上記した抗にきび剤は、単独で使用してもよいし、 2種 以上を組み合わせて用いることもできる。
[0040] 本発明に用いられる制癌剤として具体例を列挙する力 本発明にお 、てはこれら の化合物に限定されるものではない。フッ化ピリミジン系代謝拮抗薬 (5-フルォロゥラ シル（5FU)やテガフール、ドキシフルリジン、力ぺシタビンなど）；抗生物質（マイトマイ シン (MMC)やアドリアシン (DXR)など）；プリン代謝拮抗薬 (メソトレキサートなどの葉 酸代謝拮抗薬、メルカプトプリンなど）；ビタミン Aの活性代謝物 (ヒドロキシカルバミド などの代謝拮抗薬、トレチノインやタミバロテンなど）；分子標的薬 (ハーセプチンゃメ シル酸ィマチ-ブなど）；白金製剤（ブリブラチンやランダ (CDDP)、パラプラチン (CB DC)、エルプラット（Oxa)、ァクプラなど）；植物アルカロイド薬（トポテシンやカンプト（ CPT)、タキソール（PTX)、タキソテール（DTX)、エトポシドなど）；アルキル化剤（ブス ルファンゃシクロホスフアミド、ィホマイドなど）；抗男性ホルモン薬（ビカルタミドゃフル タミドなど）；女性ホルモン薬（ホスフェストロールや酢酸クロルマジノン、リン酸エストラ ムスチンなど）； LH-RH薬（リュープリンゃゾラデックスなど）；抗エストロゲン薬（タエン 酸タモキシフェンやタエン酸トレミフェンなど）；ァロマターゼ阻害薬（塩酸フアドロゾー ルゃアナストロゾール、ェキセメスタンなど）；黄体ホルモン薬（酢酸メドロキシプロゲス テロンなど）； BCGなどが挙げられる力 これに限定されない。上記した制癌剤は、単 独で使用してもょ 、し、 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0041] 本発明に用いられる抗アレルギー剤として具体例を列挙する力 本発明にお！/ヽて はこれらの化合物に限定されるものではない。クロモグリク酸ナトリウムやトラ-ラストな どのメディエーター遊離抑制薬、フマル酸ケトチフェンや塩酸ァゼラスチンなどのヒス タミン HI-措抗薬、塩酸ォザダレルなどのトロンボキサン阻害薬、プランルカストなど のロイコトリェン拮抗薬、トシル酸スプラタストなどが挙げられる。上記した抗アレルギ 一剤は、単独で使用してもよいし、 2種以上を組み合わせて用いることもできる。
[0042] 本発明に用いられる免疫抑制剤として具体例を列挙するが、本発明にお 、てはこ れらの化合物に限定されるものではない。ラパマイシン、タクロリムス、シクロスポリン、 プレド-ゾロン、メチルプレド-ゾロン、ミコフエノール酸モフエチル、ァザチォプリン、 ミゾリビンなどが挙げられる。上記した免疫抑制剤は、単独で使用してもよいし、 2種 以上を組み合わせて用いることもできる。
[0043] 本発明で用いる育毛成分の種類は、特に限定されないが、例えば、化粧品用成分 又は医薬品成分力も選ぶことができる。本発明において、タンパク質ナノ粒子に内包 される育毛成分の具体例としては、グリチルレチン酸又はその誘導体、グリチルリチン 酸又はその誘導体、ヒノキチオール、ビタミン E又はその誘導体、ビタミン C誘導体、 6 -ベンジルァミノプリン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸トコフエ口 ール、ニコチン酸 j8 -ブトキシエステル、イソプロピルメチルフエノール、ペンタデカン 酸又はその誘導体、セファラチン、フィナステリド、 t-フラバノン、カロテノイドやキネチ ンなどの抗酸化剤、ェチュルエストラジオール、パントテュルアルコール、パントテ- ルェチルエーテル、ミノキシジルまたはその類縁体、塩化カルプ口-ゥム、アデノシン などを挙げることができる。上記した育毛成分は、単独で使用してもよいし、 2種以上 を組み合わせて用いることもできる。 [0044] 本発明に用いられる水と少なくとも 10重量％混和性である有機溶剤として具体例を 列挙するが、本発明においてはこれらの化合物に限定されるものではない。エタノー ル、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリン、アセトン、 THFなどの水溶性有 機溶媒が好ましい。
[0045] 本発明にお 、て、活性物質は、活性物質を内包したリボソーム水分散液として添カロ することができる。本発明に用いられるリボソームを形成するための脂質として具体例 を列挙する力 本発明においてはこれらの化合物に限定されるものではない。卵黄レ シチン、大豆レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン 、ジミリストイルホスファチジルコリン、などが挙げられる。これらの他にホスファチジル セリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、コレステロールなどを含んでいてもよい
[0046] 本発明に用いられるシクロデキストリンとして具体例を列挙する力 本発明にお!/、て はこれらの化合物に限定されるものではない。 α -シクロデキストリン、 β -シクロデキ ストリン、 γ -シクロデキストリン、 2,6-ジ- 0-メチル - α -シクロデキストリン、 2,6-ジ- 0- メチル- β -シクロデキストリン、グルクロ-ルダルコシル- β -シクロデキストリン、ヘプタ キス (2,6-ジ- 0-メチル)- β -シクロデキストリン、 2-ヒドロキシェチル- 13 -シクロデキスト リン、ヒドロキシプロピル β -シクロデキストリン、 6-0- a -マルトシル- a -シクロデキスト リン、メチル- β -シクロデキストリン、 2,3,6-トリ- 0-メチル- 13 -シクロデキストリン、 6-0- a -D -ダルコシル- a -シクロデキストリン、などが挙げられる。
[0047] 本発明に用いられる脂質として具体例を列挙する力 本発明においてはこれらの 化合物に限定されるものではない。ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジル エタノールァミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジル グリセロール、ジホスファチジルグリセロール、スフインゴシン類、セラミド、ォレイン酸 、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、大豆油、ォリーブ 油、スクヮラン、などが挙げられる。
[0048] 本発明で用いる別種のタンパク質の種類は特に限定されないが、分子量 1万から 1 00万程度のタンパク質を用いることが好まし 、。タンパク質の由来は特に限定されな いが、ヒト由来のタンパク質を用いることが好ましい。タンパク質として具体例を列挙す る力 本発明においてはこれらの化合物に限定されるものではない。コラーゲン、ゼ ラチン、アルブミン、トランスフェリン、フイブリン、フイブリノ一ゲン、グロブリン、フイブ口 イン、ラミニン、フイブロネクチン、又はビトロネクチンなどを使用することができる。また 、タンパク質の由来は特に限定するものではなぐ牛、豚、魚、および遺伝子組み換 え体のいずれも用いることができる。その中で好ましいものは、ゼラチン、アルブミン である。
[0049] 本発明に用いられるァ-オン性多糖とはカルボキシル基、硫酸基又はリン酸基等 の酸性極性基を有する多糖類である。以下に具体例を列挙するが、本発明において はこれらの化合物に限定されるものではない。コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸 、カルボキシメチルデキストラン、アルギン酸、ぺクチン、カラギーナン、フコィダン、ァ ガロぺクチン、ボルフイラン、カラャガム、ジエランガム、キサンタンガム、ヒアルロン酸 類等が挙げられる。
[0050] 本発明に用いられるカチオン性多糖とは、アミノ基等の塩基性極性基を有する多糖 類である。以下に具体例を列挙するが、本発明においてはこれらの化合物に限定さ れるものではない。キチン、キトサンなどのダルコサミンゃガラクトサミンを構成単糖と して含むものなどが挙げられる。
[0051] 本発明に用いられるァ-オン性タンパク質とは等電点が生理的 pHよりも塩基性側 にあるタンパク質およびリポタンパク質である。具体例を列挙するが、本発明におい てはこれらの化合物に限定されるものではない。ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン 酸、チトクロム C、リボヌクレアーゼ、トリプシノーゲン、キモトリプシノーゲン、 OC—キモ トリプシンなどが挙げられる。
[0052] 本発明に用いられるカチオンタンパク質とは等電点が生理的 pHよりも酸性側にあ るタンパク質およびリポタンパク質である。具体例を列挙する力 本発明においてはこ れらの化合物に限定されるものではない。ポリリジン、ポリアルギニン、ヒストン、プロタ ミン、ォバルブミンなどが挙げられる。
[0053] 本発明に用いられるイオン性タンパク質および多糖は、活性物質のチャージと反対 のチャージを持つことが好ましぐ添加量は、カゼインの重量に対して、 0. 1〜100重 量％であることが好まし!/、。 [0054] 本発明のカゼインナノ粒子は、その中に活性物質を含むものであり、そのような活 性物質を含むカゼインナノ粒子は、疾患部位に投与して用いることができる。即ち、 本発明のカゼインナノ粒子は、薬物送達剤として有用である。
[0055] 本発明においては、薬物送達剤の使用は特に限定することはないが、経皮吸収剤
、局所治療剤、経口治療剤、化粧品、サプリメントなどが挙げられる。
本発明においては、薬物送達剤は 0. 01〜50重量％のタンパク質ナノ粒子を含有 することが好ましぐ 0. 1〜： LO重量％のタンパク質ナノ粒子を含有することがさらに好 ましい。
好ましくは、薬物送達剤に含まれるエタノールが 20%以下である。より好ましくは 10 %以下である。
[0056] 本発明においては、薬物送達剤には添加物を含むことができる。添加物としては特 に限定することはないが、保湿剤、柔軟剤、経皮吸収促進剤、防腐剤、色素剤、香料 、又は pH調整剤などが挙げられる。
[0057] 本発明で用いることができる保湿剤として具体例を列挙する力 本発明にお 、ては これらの化合物に限定されるものではない。カンテン、ジグリセリン、ジステアリルジモ -ゥムヘクトライト、ブチレングリコーノレ、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール 、ヒアルロン酸ナトリウム、へキシレングリコール、ョクイ-ンエキス、ワセリンが挙げられ る。
[0058] 柔軟剤として具体例を列挙するが、本発明においてはこれらの化合物に限定され るものではない。グリセリン、ミネラルオイル、ェモリエント成分 (例えば、イソステアリン 酸イソプロピル、イソステアリン酸ポリグリセリル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナ ン酸ォクチル、ォレイン酸、ォレイン酸グリセリル、カカオ脂、コレステロール、混合脂 肪酸トリグリセリド、コハク酸ジォクチル、酢酸ステアリン酸スクロース、シクロペンタシ ロキサン、ジステアリン酸スクロース、パルミチン酸ォクチル、ヒドロキシステアリン酸ォ クチル、ベヘン酸ァラキル、ポリべヘン酸スクロース、ポリメチルシルセスキォキサン、 ミリスチルアルコール、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸へキシ ル）が挙げられる。
[0059] 経皮吸収促進剤として具体例を列挙する力 本発明にお 、てはこれらの化合物に 限定されるものではない。エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、クェン酸、スクヮラン 、ォレイン酸、メントール、 N-メチル -2-ピロリドン、アジピン酸ジェチル、アジピン酸ジ イソプロピル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロ ピル、ォレイン酸イソプロピル、ォレイン酸オタチルドデシル、イソステアリルアルコー ル、 2-オタチルドデカノール、尿素、植物油、動物油が挙げられる。
[0060] 防腐剤として具体例を列挙するが、本発明においてはこれらの化合物に限定され るものではない。安息香酸、安息香酸ナトリウム、ェチルパラベン、ソルビン酸カリウム 、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、メチルパラベンが挙げあ れる。
[0061] 色素剤として具体例を列挙するが、本発明においてはこれらの化合物に限定され るものではない。カオリン、カルミン、グンジヨウ、酸ィ匕クロム、酸化鉄が挙げられる。
[0062] pH調整剤として具体例を列挙するが、本発明にお 、てはこれらの化合物に限定さ れるものではない。クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、リン酸が挙げられる。
[0063] 本発明のカゼインナノ粒子の投与方法として好ま ヽものは、経皮'経粘膜吸収が 挙げられる。投与方法として具体例を列挙するが、本発明においてはこれらに限定さ れるものではない。外用液剤、湿布剤、塗布剤、清拭剤、浴剤、消毒剤、軟膏剤、ゲ ル剤、クリーム剤、泥膏剤、パップ剤、硬膏剤、創面被覆剤、創面被覆剤-ガーゼ型、 止血剤、接着剤、粘着テープ剤、経皮吸収型粘着テープ、創傷保護剤、エアゾール 剤、ローション剤、トニック剤、リニメント剤、乳剤、懸濁剤、飽和剤、チンキ剤、粉剤、 泡剤、化粧水、マッサージクリーム、栄養クリーム、パック、シート状皮膚外用剤、皮膚 粘着タイプの化粧料、口紅、メークアップベース、ファンデーション、シャンプー、リン ス、ボディーソープ、石鹼、浴用剤、経爪剤、鼻粘膜剤、口腔粘膜剤、直腸粘膜剤、 膣粘膜剤、眼粘膜剤および肺粘膜剤などが挙げられる。
[0064] 本発明のカゼインナノ粒子の投与量は、患者の体重、疾患の状態などに応じて適 宜設定することができる力 一般的には、 1回の投与につき、 10 g〜100mgZkg 程度を投与することができ、好ましくは、 20 /^〜50π^Ζΐ¾程度を投与することがで きる。 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例
[0065] 実施例 1 :
カゼイン (乳由来'和光純薬製） 20mg、コンドロイチン硫酸- C (和光純薬製） 2mgを pHIOリン、 50mM酸バッファー lmLに混合させる。トコフエロール（和光純薬製） 5mg をエタノール lmLに溶解させる。この 2種の溶液を混合し、超音波をあてた後、外設 4 0°C、 800rpmの攪拌条件で、 lmLをマイクロシリンジを用いて、 pH5、 200mMのリン 酸バッファ一水 10mL中に注入したところ、カゼインナノ粒子が得られた。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 57nmであった。
[0066] 実施例 2 :
50mLナスフラスコに、レチノール（和光純薬製）を lmg、卵黄ホスファチジルコリン（ 日本油脂製） 20mgを入れ、 5mLのエタノールに溶かした後、ロータリーエバポレー ターでエタノールを減圧除去する。これ〖こ PH9、 lOOmMリン酸ノ ッファー水 5mLをカロ え、ボルテックスミキサーで振とうし、得られた懸濁液に超音波を照射することで、リポ ソーム分散液が得られた。得られたリボソーム分散液 lmL、カゼイン (乳由来 '和光純 薬製） 20mg、 pH10、 200mMリン酸バッファ一水 lmL混合する。前記溶液 lmLを、 外設 40°C、 800rpmの攪拌条件で、マイクロシリンジを用いて、 pH5のリン酸バッファ 一水 lOmL中に注入したところ、カゼインナノ粒子が得られた。
[0067] 上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 60nmであった。
[0068] 実施例 3 :
-カロテン（和光純薬製） 5mg、エタノール 0.5mL、カゼイン（乳由来 ·和光純薬製 ) 20mg、シクロデキストリン（和光純薬製） 5mg、 pH10、 50mMリン酸バッファー lmL を混合し、超音波をあてる。前記溶液 lmLを、外設 40°C、 800rpmの攪拌条件で、マ イク口シリンジを用いて、 pH5、 300mMのリン酸バッファ一水 lOmL中に注入すること で、カゼインナノ粒子が得られた。 上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 88nmであった。
[0069] 実施例 4 :
カゼイン (乳由来'和光純薬製） 20mg、プロタミン硫酸塩 (和光純薬製） lmgを pHl 0、 50mMリン酸バッファー ImLに混合させる。 α -リポ酸 lmgをイオン交換水に溶解 させる。この 2種の溶液を混合し、外設 40°C、 800rpmの攪拌条件で、 ImLをマイクロ シリンジを用いて、 pH5、 200mMのリン酸バッファ一水 10mL中に注入したところ、力 ゼインナノ粒子が得られた。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 48nmであった。
*粒径測定器を変えた所、小さい値になり、電子顕微鏡写真もこの値に近い
[0070] 実施例 5
カゼインナトリウム（乳由来.和光純薬製） lOOmgを pH10、 lOOmMホウ酸バッファ 一 lOmLに混合させる。酢酸トコフエロール lmgをエタノール 0. ImLに溶解させる。 グリチルレチン酸 5mgをエタノール ImLに溶解させる。この 2種の溶液を混合し、攪 拌下、塩酸を加え pHを 7に調整したところ、カゼインナノ粒子が得られた。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 32nmであった。
[0071] 実施例 6
カゼイン（乳由来'和光純薬製） lOOmgを、 pH10、 50mMリン酸バッファー 10mLに 混合させる。グリチルレチン酸（和光純薬製） 3.4mgをエタノール O.lmLに溶解させる 。この 2種の溶液を混合し、攪拌下、塩酸を加え pHを 7に調整したところ、カゼインナ ノ粒子が得られた。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 23nmであった。
[0072] 実施例 7
カゼインナトリウム（乳由来'和光純薬製） 200mgを pH10、 200mMリン酸バッファー 10mLに混合させる。ニコチン酸べンジル 8.5mgをエタノール 0.15mLに溶解させる 。この 2種の溶液を混合し、攪拌下、塩酸を加え pHを 7に調整したところ、カゼインナ ノ粒子が得られた。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 27nmであった。
[0073] 実施例 8
カゼインナトリウム（乳由来'和光純薬製） 50mgを pH10、 25mMリン酸バッファー 10 mLに混合させる。ヒノキチオール 1.7mgをエタノール O.lmLに溶解させる。この 2種 の溶液を混合し、攪拌下、塩酸を加え pHを 7に調整したところ、カゼインナノ粒子が 得られた。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 16nmであった。
[0074] 比較例 1
カゼインナトリウム (乳由来 '和光純薬製） lOOmgを蒸留水 lOmLに混合させる。グ リチルレチン酸（和光純薬製） 3.4mgをエタノール O.lmLに溶解させる。この 2種の溶 液を混合した。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 327nmであった。
[0075] 比較例 2
カゼイン（乳由来'和光純薬製） lOOmgを、 pH10、 50mMリン酸バッファー lOmLに 混合させる。グリチルレチン酸（和光純薬製） 3.4mgをエタノール O.lmLに溶解させる 。この 2種の溶液を混合し、攪拌下、塩酸を加え pHを 4に調整したところ、白濁、凝集 した。
[0076] 比較例 3
カゼインナトリウム（乳由来'和光純薬製） lOOmgを pH12、 50mMリン酸バッファー 1 OmLに混合させた。グリチルレチン酸（和光純薬製） 3.4mgをエタノール O.lmLに溶 解させる。この 2種の溶液を混合し、攪拌下、塩酸を加え pHを 7に調整した。
上記粒子の平均粒経は、光散乱光度計、 日機装 (株)製ナノトラックを用い測定した ところ、 485nmであった。 [0077] 試験例 1
実施例 5から 8のナノ粒子を、 日立工機社製超遠心機 CS100GXLを用いて遠心 分離し、上澄み液の HPLC分析結果と添加量力 粒子内に内包されている活性物 質の内包率を求めた。
[0078] [表 1]
Figure imgf000019_0001
[0079] 本発明のカゼインナノ粒子においては、界面活性剤、合成高分子を使用することな く生体適合性に問題のないカゼインを用いているので、安全性が高い。また、本発明 のカゼインナノ粒子は、サイズをコントロールでき、かつ酸性で安定であるため、吸収 率や使用感を改善することができる。さらに、本発明のカゼインナノ粒子においては、 活性物質は内包されて ヽるため、水に不溶性または部分的にのみ可溶性な活性物 質を水に安定に分散することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 下記の工程 (a)から (c)によって作製される、活性物質を内包した平均粒経 10應以 上 300nm未満のカゼインナノ粒子。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を pH3.5〜7.5の酸性水性媒体に注入する工程：
[2] 下記の工程 (a)から (c)によって作製される、活性物質を内包した平均粒経 10應以 上 50nm未満のカゼインナノ粒子。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を攪拌しながら、該溶液の pHをカゼインの等電点から pHl 以上離れた pHまで下降させる工程：
[3] 活性物質が、イオン性物質または脂溶性物質である、請求項 1又は 2に記載のカゼィ ンナノ粒子。
[4] 活性物質が、化粧品用成分、機能性食品用成分、又は医薬品成分である、請求項 1 力 3の何れかに記載のカゼインナノ粒子。
[5] 活性物質が、保湿剤、美白剤、育毛剤、養毛剤、発毛剤、抗白髪剤、アンチエイジン グ剤、抗酸化剤、コラーゲン合成促進剤、抗しわ剤、抗にきび剤、ビタミン剤、紫外線 吸収剤、香料、色素剤、制汗剤、冷感剤、温感剤、メラニン生成抑制剤、メラノサイト 活性化剤、クレンジング剤、痩身剤であり、機能性食品用成分としてはビタミン、ミネラ ル、抗酸化剤、抗ストレス剤、栄養補助剤、アミノ酸類、カロテノイド、果実および植物 の抽出物であり、医薬品成分としては、育毛剤、養毛剤、発毛剤、抗生剤、制癌剤、 抗炎症剤、抗アレルギー剤、ホルモン剤、抗血栓剤、免疫抑制剤、皮膚疾患治療薬 、抗真菌薬、核酸医薬、麻酔薬、解熱剤、鎮痛剤、鎮痒剤、抗浮腫剤、鎮咳裾痰剤 、抗てんかん剤、抗パーキンソン剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、興奮剤、精神神経用 剤、筋弛緩剤、抗鬱剤、総合感冒薬剤、自律神経系剤、鎮けい剤、発汗剤、止汗剤 、強心剤、不整脈用剤、抗不整脈剤、血管収縮剤、血管拡張剤、抗不整脈剤、血圧 降下剤、糖尿治療剤、高脂血漿剤、呼吸促進剤、鎮咳剤、ビタミン剤、寄生性皮膚 疾患用剤、恒常性剤、ポリペプチド、ホルモン、不全角化抑制剤、ワクチン、又は皮 膚軟化剤である、請求項 4に記載のカゼインナノ粒子。
[6] カゼインの重量に対して、 0. 1〜： LOO重量％の活性物質を含有する、請求項 1から 5 の何れか〖こ記載のカゼインナノ粒子。
[7] 工程 (b)において、水または水と少なくとも 10重量％混和性である有機溶剤に溶解 した活性物質の溶液を添加する、請求項 1から 6の何れか〖こ記載のカゼインナノ粒子
[8] 塩基性水性媒体の重量に対して、 0. 1〜： L00重量％の水と少なくとも 10重量％混和 性である有機溶剤が添加されて ヽる、請求項 7に記載のカゼインナノ粒子。
[9] 工程 (b)にお 、て、活性物質を内包したリボソーム水分散液を添加する、請求項 1か ら 8の何れか〖こ記載のカゼインナノ粒子。
[10] カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％の活性物質を内包したリボソームが添 カロされている、請求項 9に記載のカゼインナノ粒子。
[11] 工程 (b)において、活性物質のシクロデキストリン溶液を添加する、請求項 1から 8の 何れかに記載のカゼインナノ粒子。
[12] カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％のシクロデキストリンが添加されている、 請求項 11に記載のカゼインナノ粒子。
[13] カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％の脂質が添加されている、請求項 1から
12の何れか〖こ記載のカゼインナノ粒子。
[14] カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％の別種のタンパク質が添加されている、 請求項 1から 13の何れかに記載のカゼインナノ粒子。
[15] カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％のカチオン性またはァ-オン性多糖が 添加されている、請求項 1から 14の何れかに記載のカゼインナノ粒子。
[16] カゼインの重量に対して、 0. 1〜： L00重量％のカチオン性タンパク質またはァ-オン 性タンパク質が添加されている、請求項 1から 15の何れかに記載のカゼインナノ粒子
[17] 請求項 1から 16の何れかに記載のカゼインナノ粒子を含む、薬物送達剤。
[18] 経皮吸収剤、局所治療剤、経口治療剤、又はサプリメントとして使用される、請求項 1 7に記載の薬物送達剤。
[19] エタノール含有量が 20%以下である、請求項 17又は 18に記載の薬物送達剤。
[20] 薬物送達剤に、添加物が含まれている、請求項 17から 19の何れかに記載の薬物送 達剤。
[21] 添加物が、保湿剤、柔軟剤、経皮吸収促進剤、防腐剤、色素剤、香料、又は pH調整 剤から選択される 1種以上のものである、請求項 20に記載の薬物送達剤。
[22] 下記の工程 (a)から (c)を含む、活性物質を内包した平均粒経 10應以上 300nm未 満のカゼインナノ粒子の製造方法。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を pH3.5〜7.5の酸性水性媒体に注入する工程：
[23] 下記の工程 (a)から (c)を含む、活性物質を内包した平均粒経 10應以上 50nm未満 のカゼインナノ粒子の製造方法。
(a)カゼインを pH8以上 pH 11未満の塩基性水性媒体に混合させる工程；
(b)工程 (a)で得た溶液に少なくとも 1種の活性物質を添加する工程；及び
(c)工程 (b)で得た溶液を攪拌しながら、該溶液の pHを pH3.5〜7.5まで下降させる 工程：
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