JPH05286865A - 選択的に血中脂質の準位を降下させる製剤組成物の製造法 - Google Patents
選択的に血中脂質の準位を降下させる製剤組成物の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】アルファルファから、選択的に血中脂質の準位
を低下させる製剤組成物を製造する方法を提供する。 【構成】最低45℃の温度及び最高8のpHの水又は水溶液
を用いて、アルファルファの種子、根、葉柄及び(又は)
葉の抽出を実施する段階と、得られた抽出物を単独で、
又は消化できない多糖類とともに、かつ一般的に用いら
れる担体とともに製剤組成物へと変換する段階とを含む
製剤組成物の製造法。 【効果】親油性溶媒を使用しないので、有害な副作用を
有するカナバニン及びクメストロールの混入を極めて少
量に抑えることが可能であり、アルファルファサポニン
の作用を効果的に発揮させることが可能となる。
を低下させる製剤組成物を製造する方法を提供する。 【構成】最低45℃の温度及び最高8のpHの水又は水溶液
を用いて、アルファルファの種子、根、葉柄及び(又は)
葉の抽出を実施する段階と、得られた抽出物を単独で、
又は消化できない多糖類とともに、かつ一般的に用いら
れる担体とともに製剤組成物へと変換する段階とを含む
製剤組成物の製造法。 【効果】親油性溶媒を使用しないので、有害な副作用を
有するカナバニン及びクメストロールの混入を極めて少
量に抑えることが可能であり、アルファルファサポニン
の作用を効果的に発揮させることが可能となる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、アルファルファの種
子、根、葉柄及び(又は)葉の抽出、その抽出物の任意の
濃縮、並びにその濃縮された抽出物からの乾燥粉末又は
顆粒の任意の製造による選択的に血中脂質の準位を降下
させる製剤組成物の製造法に関する。
子、根、葉柄及び(又は)葉の抽出、その抽出物の任意の
濃縮、並びにその濃縮された抽出物からの乾燥粉末又は
顆粒の任意の製造による選択的に血中脂質の準位を降下
させる製剤組成物の製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】ヒトの死亡率統計に主導的な役割を果た
す、心血管系疾患及び心筋梗塞の最も重要な危険因子
は、健康に有害な影響を及ぼすある種の血中脂質成分の
量と密接な関係にあることが公知である。このことは、
ブラウン(Brown)及びゴールドスタイン(Goldstein)が、
コレステロールに起因する疾病に関連付けた彼らの新規
な認識に対して1985年にノーベル賞を授けられたことに
よっても強調された。この間に、文献中に公開された最
も重要な病理学的記述[ジャーナル・オブ・アメリカン
・メディカル・アソシエーション(J. Am. Med. Asso
c.)、第248巻(1982年)1,465ページ;同第256巻(1986年)
2.835ページ]から、かつては許容されていた血清コレス
テロール準位の上限、すなわち6.5ミリモル/リットル
において、虚血、すなわち生命を脅かす程の血液供給の
不足に陥る患者の比率は、それが約5ミリモル/リット
ルの濃度である患者の2倍であることが明らかになっ
た。
す、心血管系疾患及び心筋梗塞の最も重要な危険因子
は、健康に有害な影響を及ぼすある種の血中脂質成分の
量と密接な関係にあることが公知である。このことは、
ブラウン(Brown)及びゴールドスタイン(Goldstein)が、
コレステロールに起因する疾病に関連付けた彼らの新規
な認識に対して1985年にノーベル賞を授けられたことに
よっても強調された。この間に、文献中に公開された最
も重要な病理学的記述[ジャーナル・オブ・アメリカン
・メディカル・アソシエーション(J. Am. Med. Asso
c.)、第248巻(1982年)1,465ページ;同第256巻(1986年)
2.835ページ]から、かつては許容されていた血清コレス
テロール準位の上限、すなわち6.5ミリモル/リットル
において、虚血、すなわち生命を脅かす程の血液供給の
不足に陥る患者の比率は、それが約5ミリモル/リット
ルの濃度である患者の2倍であることが明らかになっ
た。
【0003】血中脂質の個々の成分の役割を究明する詳
細についての研究は、特に重要であった。その結果、血
清コレステロールの準位が高いこと(いわゆる過コレス
テロール血症)に加え、トリグリセリド型脂質の高準位
(過トリグリセリド血症)と並んで低密度リポ蛋白質(LD
L)に対する高密度リポ蛋白質(HDL)の比率の不適正な分
布、いわゆる血中リポ蛋白質異常症も、心臓の冠動脈疾
患に決定的な役割を果たすことが明らかとなっている。
とりわけ、上記の3種類の脂質型の濃度に好ましい影響
を及ぼす薬剤の投与によって、虚血性疾患及び死亡率の
半減どころか3分の1もの低下を達成できたことを示す
フリック(Frick)らの研究[ニューイングリッシュ・ジャ
ーナル・オブ・メディスン(New Eng. J. Med.)、第317
巻(1987年)1,237ページ]によって、このことは裏付けら
れた。
細についての研究は、特に重要であった。その結果、血
清コレステロールの準位が高いこと(いわゆる過コレス
テロール血症)に加え、トリグリセリド型脂質の高準位
(過トリグリセリド血症)と並んで低密度リポ蛋白質(LD
L)に対する高密度リポ蛋白質(HDL)の比率の不適正な分
布、いわゆる血中リポ蛋白質異常症も、心臓の冠動脈疾
患に決定的な役割を果たすことが明らかとなっている。
とりわけ、上記の3種類の脂質型の濃度に好ましい影響
を及ぼす薬剤の投与によって、虚血性疾患及び死亡率の
半減どころか3分の1もの低下を達成できたことを示す
フリック(Frick)らの研究[ニューイングリッシュ・ジャ
ーナル・オブ・メディスン(New Eng. J. Med.)、第317
巻(1987年)1,237ページ]によって、このことは裏付けら
れた。
【0004】数カ国での統計的推算によれば、成人人口
の約65〜76%の血中脂質の準位が高危険水準に近かった
と述べられている。ハンガリー人の血中脂質の準位の平
均は5.6〜5.7ミリモル/リットルである[マヂャール・
ツドマーニ(Magyar Tudomany、すなわち「ハンガリーの
科学」)、第3巻(1989年)265ページ]。米国では、3.4〜
4.1ミリモル/リットルというLDLコレステロールの準位
は健康上許容され得るが、より高い準位は危険であると
考えられている[アーカイブズ・オブ・インターナル・
メディスン(Arch. Internal Med.)、第148巻(1988年)36
ページ]。
の約65〜76%の血中脂質の準位が高危険水準に近かった
と述べられている。ハンガリー人の血中脂質の準位の平
均は5.6〜5.7ミリモル/リットルである[マヂャール・
ツドマーニ(Magyar Tudomany、すなわち「ハンガリーの
科学」)、第3巻(1989年)265ページ]。米国では、3.4〜
4.1ミリモル/リットルというLDLコレステロールの準位
は健康上許容され得るが、より高い準位は危険であると
考えられている[アーカイブズ・オブ・インターナル・
メディスン(Arch. Internal Med.)、第148巻(1988年)36
ページ]。
【0005】過リポ蛋白質血症及び血中リポ蛋白質異常
症は、主として脂肪代謝障害の結果として発症し、薬剤
によって抑えることが可能である。経口的に投与した場
合、これらの薬剤は吸収されてリポ蛋白質の生合成を阻
害し、その分解および排泄を増大させる(例えばクロフ
ィブレート又はニコチン酸誘導体など)か、腸管からは
吸収されないで、そこからの脂質の吸収を阻害する(イ
オン交換樹脂、シトステロール、硫酸デキストランその
他など)。しかし、これらの薬剤は、治癒するかもしれ
ないとして用いなければならず、その結果、吐き気、下
痢、場合によっては便秘、鼓腸、筋肉痛、性能力の障
害、結石形成、稀には脱毛、そして皮膚症状を伴う副作
用を発症することがある。
症は、主として脂肪代謝障害の結果として発症し、薬剤
によって抑えることが可能である。経口的に投与した場
合、これらの薬剤は吸収されてリポ蛋白質の生合成を阻
害し、その分解および排泄を増大させる(例えばクロフ
ィブレート又はニコチン酸誘導体など)か、腸管からは
吸収されないで、そこからの脂質の吸収を阻害する(イ
オン交換樹脂、シトステロール、硫酸デキストランその
他など)。しかし、これらの薬剤は、治癒するかもしれ
ないとして用いなければならず、その結果、吐き気、下
痢、場合によっては便秘、鼓腸、筋肉痛、性能力の障
害、結石形成、稀には脱毛、そして皮膚症状を伴う副作
用を発症することがある。
【0006】高い危険を意味する過リポ蛋白質血症の場
合は、副作用を伴う薬剤投与は低い危険を意味する。こ
れに反して、血中脂質の準位に関してのみ危機に直面し
ている被投与者にとっては、所望の有効性は保持するが
副作用とは無縁の、すなわち危険性のない組成物が要求
されるものと思われる。このような組成物は現在まで入
手可能ではなかった。本発明者の系統的研究の途上にお
いて、このような型式の一群の組成物の開発が意図され
たのである。
合は、副作用を伴う薬剤投与は低い危険を意味する。こ
れに反して、血中脂質の準位に関してのみ危機に直面し
ている被投与者にとっては、所望の有効性は保持するが
副作用とは無縁の、すなわち危険性のない組成物が要求
されるものと思われる。このような組成物は現在まで入
手可能ではなかった。本発明者の系統的研究の途上にお
いて、このような型式の一群の組成物の開発が意図され
たのである。
【0007】最も強い関心は、植物に由来する薬剤の中
でも有望な抗脂血症作用を有するサポニンに払われた。
でも有望な抗脂血症作用を有するサポニンに払われた。
【0008】サポニンは、その植物生理学上の役割は現
時点ではほとんど不明であるが、栽培される非常に多く
の植物種に見出される。数少ない例外はあるものの、こ
れらのサポニンは人体に有害である。
時点ではほとんど不明であるが、栽培される非常に多く
の植物種に見出される。数少ない例外はあるものの、こ
れらのサポニンは人体に有害である。
【0009】同様に、植物起源のいわゆる中性又は酸性
サポニンは、コール酸又はコレステロール及びその誘導
体と選択的に錯体を形成する能力があることが文献から
知られている[モノグラフ「植物におけるイソペンテノイ
ドの生化学及び機能(Biochemistry and Function of Is
opentenoids in Plants)」、マーセル・デッカー社、ニ
ューヨーク(1987年)229〜246ページ]。
サポニンは、コール酸又はコレステロール及びその誘導
体と選択的に錯体を形成する能力があることが文献から
知られている[モノグラフ「植物におけるイソペンテノイ
ドの生化学及び機能(Biochemistry and Function of Is
opentenoids in Plants)」、マーセル・デッカー社、ニ
ューヨーク(1987年)229〜246ページ]。
【0010】化学的に最も知られているサポゲニンとい
う構成要素[CRCクリティカル・レビューズ・イン・
フード・サイエンス・アンド・ニュートリション(CRC C
rit.Rev. Food Sci. Nutrition)、第26巻(1987年)27〜1
35ページ]は、ダイズのサポゲノールA、B、C、D、
E及びFであって、ある種の植物中に存在するいわゆる
中性サポニンでは、これに各種の糖部分が結合してい
る。これらすべてはダイズ及びアルファルファ中に存在
するが、それらの一部はインゲン、エンドウ及びクロー
バーの種属にも、またラッカセイ、ミヤコグサ(Lotus c
orniculatus)その他にも見出される。その他の中性サポ
ゲニンとしては、エンバクに含まれるアベナシンA及び
B、ヌアチゲニン、イソヌアチゲニンその他、バレイシ
ョ及びトウガラシの種属に含まれるソラゲニン、ネオク
ロロゲニン、ジトゲニン、カプシコシド、メロンゴシド
及びユルビン、トマトに含まれるトマチン、タマネギの
種属、主としてニンニクに含まれるシトステロール、ア
ミリン、ギトゲニンその他、アスパラガスの種属に含ま
れるオフィシナリズニン及びアスパラサポニン、チャノ
キの植物体に含まれるチャノキサポニン、特にヤマノイ
モの根に含まれるジオスゲニン、セイヨウトチノキに含
まれるエスシン、エスシニアリン及びクリプトエスシン
がある。その他の中性サポゲニンは、コロハ、イトラ
ン、カボチャ、キュウリ、セイヨウヤブイチゴ、クワの
実、コケモモ、イチゴ、トクサ及びバラの種属に、特に
イバラの実、普通のコンフリー、ヤクヨウニンジンの根
その他で見出すことができる。
う構成要素[CRCクリティカル・レビューズ・イン・
フード・サイエンス・アンド・ニュートリション(CRC C
rit.Rev. Food Sci. Nutrition)、第26巻(1987年)27〜1
35ページ]は、ダイズのサポゲノールA、B、C、D、
E及びFであって、ある種の植物中に存在するいわゆる
中性サポニンでは、これに各種の糖部分が結合してい
る。これらすべてはダイズ及びアルファルファ中に存在
するが、それらの一部はインゲン、エンドウ及びクロー
バーの種属にも、またラッカセイ、ミヤコグサ(Lotus c
orniculatus)その他にも見出される。その他の中性サポ
ゲニンとしては、エンバクに含まれるアベナシンA及び
B、ヌアチゲニン、イソヌアチゲニンその他、バレイシ
ョ及びトウガラシの種属に含まれるソラゲニン、ネオク
ロロゲニン、ジトゲニン、カプシコシド、メロンゴシド
及びユルビン、トマトに含まれるトマチン、タマネギの
種属、主としてニンニクに含まれるシトステロール、ア
ミリン、ギトゲニンその他、アスパラガスの種属に含ま
れるオフィシナリズニン及びアスパラサポニン、チャノ
キの植物体に含まれるチャノキサポニン、特にヤマノイ
モの根に含まれるジオスゲニン、セイヨウトチノキに含
まれるエスシン、エスシニアリン及びクリプトエスシン
がある。その他の中性サポゲニンは、コロハ、イトラ
ン、カボチャ、キュウリ、セイヨウヤブイチゴ、クワの
実、コケモモ、イチゴ、トクサ及びバラの種属に、特に
イバラの実、普通のコンフリー、ヤクヨウニンジンの根
その他で見出すことができる。
【0011】酸性サポゲニンの代表的なものは、オレア
ノール酸、オレアンジオール酸、メジカゲン酸、グリシ
レチン酸、エピカトン酸、エキノシスト酸、ヘデラゲニ
ン、ジプソゲニン、メジコシド、ヘリアントシド誘導体
その他であり、それぞれ各種の糖部分を有する。これら
は、クローバーの種属、アルファルファ、ヒマワリ、タ
マネギ、ニンニク、ニクズク、ホウレンソウ、テンサ
イ、カンゾウ、キラヤ皮、サボンソウ、ヤマユリ、セン
ニンソウその他に見出すことができる。
ノール酸、オレアンジオール酸、メジカゲン酸、グリシ
レチン酸、エピカトン酸、エキノシスト酸、ヘデラゲニ
ン、ジプソゲニン、メジコシド、ヘリアントシド誘導体
その他であり、それぞれ各種の糖部分を有する。これら
は、クローバーの種属、アルファルファ、ヒマワリ、タ
マネギ、ニンニク、ニクズク、ホウレンソウ、テンサ
イ、カンゾウ、キラヤ皮、サボンソウ、ヤマユリ、セン
ニンソウその他に見出すことができる。
【0012】抗脂血症活性の点からは、アルファルファ
が最も有用であるとみなすことができるが、そのサポニ
ンはすべてコレステロールと錯体を形成することが知ら
れるようになったことから、単一のサポニンを産生する
源泉ではない[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー(J. Am. Chem. Soc.)、第76巻(1954
年)2,271ページ]。この錯体の研究もまた詳細に発表さ
れている[ビオヒミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ(Bi
ochim. Biophys. Acta)、第270巻(1972年)1,818ペー
ジ]。
が最も有用であるとみなすことができるが、そのサポニ
ンはすべてコレステロールと錯体を形成することが知ら
れるようになったことから、単一のサポニンを産生する
源泉ではない[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー(J. Am. Chem. Soc.)、第76巻(1954
年)2,271ページ]。この錯体の研究もまた詳細に発表さ
れている[ビオヒミカ・エト・ビオフィジカ・アクタ(Bi
ochim. Biophys. Acta)、第270巻(1972年)1,818ペー
ジ]。
【0013】アルファルファ(alfalfa、medic)は、広義
にはウマゴヤシ属(Medicago L.)を意味するが、狭義に
は、この属中の最もよく知られていて一般的に栽培され
る種である飼料用アルファルファ(ムラサキウマゴヤ
シ:Medicago sativa L.)を指す。それに近縁の、家庭
で栽培される別の重要な種は、砂質土壌に生育するもの
(すなわちゴーディアルファルファ:gaudy alfalfa)、
シックル(sickle)アルファルファ又はイエローアルファ
ルファ及びブラックアルファルファである。
にはウマゴヤシ属(Medicago L.)を意味するが、狭義に
は、この属中の最もよく知られていて一般的に栽培され
る種である飼料用アルファルファ(ムラサキウマゴヤ
シ:Medicago sativa L.)を指す。それに近縁の、家庭
で栽培される別の重要な種は、砂質土壌に生育するもの
(すなわちゴーディアルファルファ:gaudy alfalfa)、
シックル(sickle)アルファルファ又はイエローアルファ
ルファ及びブラックアルファルファである。
【0014】ムラサキウマゴヤシ及びゴーディアルファ
ルファの苗条系の軸は、基部で分岐する根茎から発生し
た茎からなる。この種のアルファルファの普通葉は、指
状に突起する三出葉である。あれこれの位置にある葉は
葉柄によって支えられている。ムラサキウマゴヤシの低
出葉では、肩部は楔形をなし、葉は逆卵形を示す。
ルファの苗条系の軸は、基部で分岐する根茎から発生し
た茎からなる。この種のアルファルファの普通葉は、指
状に突起する三出葉である。あれこれの位置にある葉は
葉柄によって支えられている。ムラサキウマゴヤシの低
出葉では、肩部は楔形をなし、葉は逆卵形を示す。
【0015】ムラサキウマゴヤシの花序は、通常、8〜
25輪の花を有する密集した房である。花序の軸は、葉柄
及び葉身の全長より長いことが多い。花は特徴的な蝶形
構造を有する。緑色のがくは5枚の葉からなり、その表
面は僅かに多毛であるのを常とする。花の大きさは約10
mmである。ムラサキウマゴヤシの花冠の色は、明青色か
ら暗青紫色までの多くの色合いを示すことがある。
25輪の花を有する密集した房である。花序の軸は、葉柄
及び葉身の全長より長いことが多い。花は特徴的な蝶形
構造を有する。緑色のがくは5枚の葉からなり、その表
面は僅かに多毛であるのを常とする。花の大きさは約10
mmである。ムラサキウマゴヤシの花冠の色は、明青色か
ら暗青紫色までの多くの色合いを示すことがある。
【0016】ムラサキウマゴヤシの種子は、長さ2〜2.
8mm、幅1.5〜1.7mm、厚さが1.1〜1.2mmで、インゲンマ
メ若しくは腎臓形、又は側方に圧縮された歪んだ対称形
の鈍角三角形の形状である。
8mm、幅1.5〜1.7mm、厚さが1.1〜1.2mmで、インゲンマ
メ若しくは腎臓形、又は側方に圧縮された歪んだ対称形
の鈍角三角形の形状である。
【0017】アルファルファに見出される主な成分は下
記のとおりである: (a) 普遍的蛋白質原アミノ酸:グルタミン、アスパラ
ギン、アラニン、アルギニン、システイン、グリシン、
ヒスチジン、ロイシン、リシン、メチオニン、プロリ
ン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、
フェニルアラニン及びバリン、(b) 特異的アミノ酸
(その大部分は遊離アミノ酸であるが、ある種の蛋白質
に組み込まれた形態で見出されることもある):オルニ
チン、シトルリン、γ-アミノ酪酸、γ-メチレングルタ
ミン酸、δ−ヒドロキシリシン、ε-アミノ-α-ヒドロ
キシカプロン酸及びカナバニン、(c) アミン:コリン
及びトリメチルアミン、(d) 脂肪酸:リノール酸、オ
レイン酸、リノレン酸及びステアリン酸、(e) リン脂
質:レシチン、ケファリン及びホスファチジン酸、(f)
イソプレノイド脂質:ステロール及びトリテルペノイ
ドサポニン、(g) カロテノイド:カロテン及びキサン
トフィル、(h) モノテルペン:オシメン(アルファル
ファの芳香の主成分)、(i) ジテルペン:フィトール
及びフィロキノン、(j) アントシアン:デルフィニジ
ン、ペツニジン及びマルビジンのジグリコシド (k) フロクマリンの中では、強い向子宮活性を有する
有意量のクメストロールが見出される。この事実のため
に、アルファルファを用いてヒツジを飼育することによ
って、この動物の黄体形成ホルモンの準位が変化し、不
妊性が誘発されることがあり、また、このことが、ヒト
が消費するのに用いられるアルファルファ料理に含まれ
る危険因子とさえなり得る[ボーチャ(I. Bocsa)及びサ
ボー(L. Szab )、「アルファルファ及びその類縁生物(原
文はハンガリー語)」、アカデーミアイ・キアードー社、
ブダペスト(1987年)79〜80ページ]。 (l) アルファルファはアルファルファサポニン、すな
わち、五員環のサポゲニンと各種の糖とから形成される
グリコシドに非常に富む。最も重要なサポゲニンは、ダ
イズサポゲノールA、B、C、D及びE、並びにアルフ
ァルファ酸及びメジカゲン酸である。その植物体のう
ち、葉は葉柄より約2倍もサポニンに富むのに対し、根
は苗条よりも約10倍も多量のサポゲニンを含有する。根
のサポニンの組成は苗条のそれらとは異なる。
記のとおりである: (a) 普遍的蛋白質原アミノ酸:グルタミン、アスパラ
ギン、アラニン、アルギニン、システイン、グリシン、
ヒスチジン、ロイシン、リシン、メチオニン、プロリ
ン、セリン、チロシン、トレオニン、トリプトファン、
フェニルアラニン及びバリン、(b) 特異的アミノ酸
(その大部分は遊離アミノ酸であるが、ある種の蛋白質
に組み込まれた形態で見出されることもある):オルニ
チン、シトルリン、γ-アミノ酪酸、γ-メチレングルタ
ミン酸、δ−ヒドロキシリシン、ε-アミノ-α-ヒドロ
キシカプロン酸及びカナバニン、(c) アミン:コリン
及びトリメチルアミン、(d) 脂肪酸:リノール酸、オ
レイン酸、リノレン酸及びステアリン酸、(e) リン脂
質:レシチン、ケファリン及びホスファチジン酸、(f)
イソプレノイド脂質:ステロール及びトリテルペノイ
ドサポニン、(g) カロテノイド:カロテン及びキサン
トフィル、(h) モノテルペン:オシメン(アルファル
ファの芳香の主成分)、(i) ジテルペン:フィトール
及びフィロキノン、(j) アントシアン:デルフィニジ
ン、ペツニジン及びマルビジンのジグリコシド (k) フロクマリンの中では、強い向子宮活性を有する
有意量のクメストロールが見出される。この事実のため
に、アルファルファを用いてヒツジを飼育することによ
って、この動物の黄体形成ホルモンの準位が変化し、不
妊性が誘発されることがあり、また、このことが、ヒト
が消費するのに用いられるアルファルファ料理に含まれ
る危険因子とさえなり得る[ボーチャ(I. Bocsa)及びサ
ボー(L. Szab )、「アルファルファ及びその類縁生物(原
文はハンガリー語)」、アカデーミアイ・キアードー社、
ブダペスト(1987年)79〜80ページ]。 (l) アルファルファはアルファルファサポニン、すな
わち、五員環のサポゲニンと各種の糖とから形成される
グリコシドに非常に富む。最も重要なサポゲニンは、ダ
イズサポゲノールA、B、C、D及びE、並びにアルフ
ァルファ酸及びメジカゲン酸である。その植物体のう
ち、葉は葉柄より約2倍もサポニンに富むのに対し、根
は苗条よりも約10倍も多量のサポゲニンを含有する。根
のサポニンの組成は苗条のそれらとは異なる。
【0018】先行技術によれば、サポニンは、アルファ
ルファの植物体の各部からアルコール水溶液を用い[ア
メリカン・ジャーナル・オブ・ニュートリション(Am.
J. Nutrition)、第30巻(1977年)2,061ページ];第2回
ミュンスター動脈硬化症国際シンポジウム:「動脈硬化
症に最近の研究結果の臨床的含意」、ウェストドイッチ
ェル・フェルラーク社、ミュンスター(1983年)242ペー
ジ]、又はアルコールを用いて[フィトケミストリー(Phy
tochemistry)、第13巻(1974年)2,253ページ]抽出され
る。
ルファの植物体の各部からアルコール水溶液を用い[ア
メリカン・ジャーナル・オブ・ニュートリション(Am.
J. Nutrition)、第30巻(1977年)2,061ページ];第2回
ミュンスター動脈硬化症国際シンポジウム:「動脈硬化
症に最近の研究結果の臨床的含意」、ウェストドイッチ
ェル・フェルラーク社、ミュンスター(1983年)242ペー
ジ]、又はアルコールを用いて[フィトケミストリー(Phy
tochemistry)、第13巻(1974年)2,253ページ]抽出され
る。
【0019】アルファルファの葉柄及び葉から抽出した
全サポニンの、サルに対する血中コレステロール準位及
び脂質準位の降下作用が明らかにされている[ジャーナ
ル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J. Cl
in. Invest.)、第67巻(1981年)156ページ;「動脈硬化症
に最近の研究結果の臨床的含意」、241〜254ページ]。ア
ルファルファの種子の挽き粉の、ヒトにおける血中コレ
ステロール準位及びアポリポ蛋白質準位の降下作用はカ
ロリンスカ大学(スエーデン)で研究され、挽き粉を毎日
40g投与することによって、非常に高濃度(9.58〜8.00
ミリモル/リットル)の値を約17〜18%も減少させるこ
とができたと述べられている[アセロスクレローシス(At
herosclerosis)、第65巻(1987年)173ページ]。しかし、
この作用は治療上充分であるとは考えられ得なかった。
全サポニンの、サルに対する血中コレステロール準位及
び脂質準位の降下作用が明らかにされている[ジャーナ
ル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション(J. Cl
in. Invest.)、第67巻(1981年)156ページ;「動脈硬化症
に最近の研究結果の臨床的含意」、241〜254ページ]。ア
ルファルファの種子の挽き粉の、ヒトにおける血中コレ
ステロール準位及びアポリポ蛋白質準位の降下作用はカ
ロリンスカ大学(スエーデン)で研究され、挽き粉を毎日
40g投与することによって、非常に高濃度(9.58〜8.00
ミリモル/リットル)の値を約17〜18%も減少させるこ
とができたと述べられている[アセロスクレローシス(At
herosclerosis)、第65巻(1987年)173ページ]。しかし、
この作用は治療上充分であるとは考えられ得なかった。
【0020】血中コレステロール及び脂質の準位を下げ
るのに、アルファルファの植物体の各部(種子、根、葉
柄及び葉)から公知の方法で、すなわちアルコール又は
アルコール水溶液を用いた抽出によって得られた抽出物
を利用することは可能であるが、これらの植物体部は、
有毒なカナバニン[2-アミノ-4-(グアニジノオキシ)-酪
酸][メルク・インデックス第11版、米国ニュージャージ
ー州ラーウェイ(1989年)263ページ]、及び有害な植物エ
ストロゲン、主としてクメストロール[メルク・インデ
ックス、401ページ]を含有することが知られている。し
たがって、このような抽出物を治療目的に使用すること
には有害な副作用が付随する。
るのに、アルファルファの植物体の各部(種子、根、葉
柄及び葉)から公知の方法で、すなわちアルコール又は
アルコール水溶液を用いた抽出によって得られた抽出物
を利用することは可能であるが、これらの植物体部は、
有毒なカナバニン[2-アミノ-4-(グアニジノオキシ)-酪
酸][メルク・インデックス第11版、米国ニュージャージ
ー州ラーウェイ(1989年)263ページ]、及び有害な植物エ
ストロゲン、主としてクメストロール[メルク・インデ
ックス、401ページ]を含有することが知られている。し
たがって、このような抽出物を治療目的に使用すること
には有害な副作用が付随する。
【0021】カナバニンは、アルファルファの植物体の
種子及び幼若な苗条中に乾燥重量で1.5%の量が存在
し、アルファルファで飼育したサルに紅斑性狼瘡に似た
症状を誘発する[サイエンス(Science)、第216巻(1982
年)415ページ]。
種子及び幼若な苗条中に乾燥重量で1.5%の量が存在
し、アルファルファで飼育したサルに紅斑性狼瘡に似た
症状を誘発する[サイエンス(Science)、第216巻(1982
年)415ページ]。
【0022】乾燥アルファルファから製造された商業的
に入手可能なアルファルファ錠剤は、20〜190ppmのクメ
ストロールを含有する。このことは、これを規定食とし
て摂取するアルファルファ錠剤服用者の体内に、毎日1
mg以上のクメストロールが取り込まれることを意味し、
このエストロゲン性ホルモンのこのような量は、病的な
副作用を引き起こす可能性がある[ジャーナル・オブ・
アグリカルチュラル・アンド・フード・ケミストリー
(J. Agric. Food Chem.)、第32巻(1984年)173〜ペー
ジ]。
に入手可能なアルファルファ錠剤は、20〜190ppmのクメ
ストロールを含有する。このことは、これを規定食とし
て摂取するアルファルファ錠剤服用者の体内に、毎日1
mg以上のクメストロールが取り込まれることを意味し、
このエストロゲン性ホルモンのこのような量は、病的な
副作用を引き起こす可能性がある[ジャーナル・オブ・
アグリカルチュラル・アンド・フード・ケミストリー
(J. Agric. Food Chem.)、第32巻(1984年)173〜ペー
ジ]。
【0023】現在までに公知となっているアルファルフ
ァの抽出方法で、抽出物の有害なクメストロール及びカ
ナバニンの含有を排除できるものは皆無である。
ァの抽出方法で、抽出物の有害なクメストロール及びカ
ナバニンの含有を排除できるものは皆無である。
【0024】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルファル
ファの植物体部から、植物エストロゲン及びカナバニン
のいずれをも含まぬ抽出物を製造することを可能にする
方法の開発を目的とする。
ファの植物体部から、植物エストロゲン及びカナバニン
のいずれをも含まぬ抽出物を製造することを可能にする
方法の開発を目的とする。
【0025】
【課題を解決するための手段】本発明は、アルファルフ
ァの植物体部を最低40℃の温度及び最高8のpHの水又は
水溶液を用いて抽出することによって、上記の目的を達
成することが可能であるとの認識に基づく。
ァの植物体部を最低40℃の温度及び最高8のpHの水又は
水溶液を用いて抽出することによって、上記の目的を達
成することが可能であるとの認識に基づく。
【0026】したがって、本発明は、アルファルファの
植物体の種子、根、葉柄及び(又は)葉を抽出し、その抽
出物を任意に濃縮し、かつその濃縮された抽出物から乾
燥粉末又は顆粒を任意に製造することによって、選択的
に血中脂質の準位を降下させる製剤組成物の製造法であ
る。本発明によれば、最低40℃の温度及び最高8のpHの
水又は水溶液を用いる段階と、上記により得られた抽出
物を単独で、又はほとんど若しくは全く消化できない多
糖類、コロイド安定剤、及び、任意には製薬業界に一般
的に用いられる担体とともに製剤組成物へと変換する段
階とによってこの抽出を実施する。
植物体の種子、根、葉柄及び(又は)葉を抽出し、その抽
出物を任意に濃縮し、かつその濃縮された抽出物から乾
燥粉末又は顆粒を任意に製造することによって、選択的
に血中脂質の準位を降下させる製剤組成物の製造法であ
る。本発明によれば、最低40℃の温度及び最高8のpHの
水又は水溶液を用いる段階と、上記により得られた抽出
物を単独で、又はほとんど若しくは全く消化できない多
糖類、コロイド安定剤、及び、任意には製薬業界に一般
的に用いられる担体とともに製剤組成物へと変換する段
階とによってこの抽出を実施する。
【0027】本発明の方法の好適な実施態様によれば、
50〜120℃の温度及び5.5〜6.5のpH、より好ましくは60
〜70℃の温度及び5.8〜6.2のpHの水溶液を用いて抽出を
実施する。
50〜120℃の温度及び5.5〜6.5のpH、より好ましくは60
〜70℃の温度及び5.8〜6.2のpHの水溶液を用いて抽出を
実施する。
【0028】水溶液としては酸性の緩衝液を用いるのが
適当であり、好ましくは酢酸と酢酸ナトリウム、リン酸
二水素カリウムとリン酸水素二ナトリウム、又はリン酸
水素二ナトリウムとクエン酸を含有する水溶液を用い
る。
適当であり、好ましくは酢酸と酢酸ナトリウム、リン酸
二水素カリウムとリン酸水素二ナトリウム、又はリン酸
水素二ナトリウムとクエン酸を含有する水溶液を用い
る。
【0029】抽出には、塩酸、酢酸、クエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、コハク酸若しくはアスコルビン酸、又は、
これらの酸若しくは硫酸と鉄、マグネシウム、カルシウ
ム、マンガン、セレン、亜鉛、コバルト及び(若しくは)
銅のイオンとで形成される塩又は上記のイオンとアスパ
ラギン酸若しくはグルタミン酸とで形成される塩の水溶
液を用いるのが好適である。
酸、酒石酸、コハク酸若しくはアスコルビン酸、又は、
これらの酸若しくは硫酸と鉄、マグネシウム、カルシウ
ム、マンガン、セレン、亜鉛、コバルト及び(若しくは)
銅のイオンとで形成される塩又は上記のイオンとアスパ
ラギン酸若しくはグルタミン酸とで形成される塩の水溶
液を用いるのが好適である。
【0030】95〜100℃の温度の10倍量の水を用いた25
〜35分間の抽出によって、アルファルファの葉又は葉の
乾燥粉末から抽出物を製造するのが好適である。抽出物
を濾過した後、数部に分けた半量のブタノールを用いて
界面活性剤の全量を抽出する。ブタノール相を併せ、蒸
発させて完全に乾燥させる。
〜35分間の抽出によって、アルファルファの葉又は葉の
乾燥粉末から抽出物を製造するのが好適である。抽出物
を濾過した後、数部に分けた半量のブタノールを用いて
界面活性剤の全量を抽出する。ブタノール相を併せ、蒸
発させて完全に乾燥させる。
【0031】乾燥抽出物には、酸性の調味料、好ましく
はクエン酸、甘味料、適切にはアスパルテーム、着香
料、好ましくはスペアミント及びタイム抽出物、更には
コロイド乳濁液安定剤、好ましくはマルトデキストリン
を、重量分析で秤量したサポニンの全量が最終生成物中
の乾燥物質に対して1.5〜30重量%、好ましくは14重量
%の量となるような比率で加える。
はクエン酸、甘味料、適切にはアスパルテーム、着香
料、好ましくはスペアミント及びタイム抽出物、更には
コロイド乳濁液安定剤、好ましくはマルトデキストリン
を、重量分析で秤量したサポニンの全量が最終生成物中
の乾燥物質に対して1.5〜30重量%、好ましくは14重量
%の量となるような比率で加える。
【0032】上記により得られた14重量%のサポニンを
含有する生成物を各種の検査に付した。初めに、文献か
ら公知の方法[アナリスト(Analyst)、第114巻(1989年)9
65ページ]を用いて、アルファルファに見出される有毒
アミノ酸であるカナバニンは生成物中に発見できないこ
とを探知した。同様に、生成物にはクメストロール、す
なわちアルファルファに特徴的であるもう1種類の有毒
物質[ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド
・フード・ケミストリー、第32巻(1984年)173ページ]が
含まれているか否かを調べた。クメストロールも全く検
出できなかった。
含有する生成物を各種の検査に付した。初めに、文献か
ら公知の方法[アナリスト(Analyst)、第114巻(1989年)9
65ページ]を用いて、アルファルファに見出される有毒
アミノ酸であるカナバニンは生成物中に発見できないこ
とを探知した。同様に、生成物にはクメストロール、す
なわちアルファルファに特徴的であるもう1種類の有毒
物質[ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド
・フード・ケミストリー、第32巻(1984年)173ページ]が
含まれているか否かを調べた。クメストロールも全く検
出できなかった。
【0033】生成物は、いわゆる急性毒性、すなわち50
%の致死率(LD50)を生起させる量を測定できなかった程
度にまで無害であることから、それぞれ体重が約160g
の雄のスプレイグドーリー(Sprague-Dawley)種のラット
に対する生成物の、70日間のいわゆる亜慢性毒性の調査
を実施した。それぞれ12匹のラットからなる2群を形成
して、うち1群を対照群として利用し、乾燥物質につい
て計算して15重量%の上記生成物を別の1群の飼料に混
合した。
%の致死率(LD50)を生起させる量を測定できなかった程
度にまで無害であることから、それぞれ体重が約160g
の雄のスプレイグドーリー(Sprague-Dawley)種のラット
に対する生成物の、70日間のいわゆる亜慢性毒性の調査
を実施した。それぞれ12匹のラットからなる2群を形成
して、うち1群を対照群として利用し、乾燥物質につい
て計算して15重量%の上記生成物を別の1群の飼料に混
合した。
【0034】飼料の日次平均消費量は両群で一致し、1
日あたり平均28.0g(日量の下限及び上限はそれぞれ21.
4g及び37.3gであった)に達した。したがって、この亜
慢性毒性調査の投与量の準位は、体重1kgあたりサポニ
ン総量3.67g/日(下限値及び上限値はそれぞれ2.81g
及び4.81gである)に相当する。
日あたり平均28.0g(日量の下限及び上限はそれぞれ21.
4g及び37.3gであった)に達した。したがって、この亜
慢性毒性調査の投与量の準位は、体重1kgあたりサポニ
ン総量3.67g/日(下限値及び上限値はそれぞれ2.81g
及び4.81gである)に相当する。
【0035】70日の調査の間に、両群のいずれにおいて
も死亡は全く観察されなかった。血液学的状態の指標で
ある血糖、尿素、尿酸、クレアチニン、ナトリウム、カ
リウム、塩化物、二酸化炭素、カルシウム、リン、全蛋
白質、アルブミン、ビリルビン、アルカリ性ホスファタ
ーゼ、赤血球、ヘマトクリット及びヘモグロビン値につ
いては、2群の間に有意差は全く認められなかった。し
かし、サポニンを与えて飼育した群では、対照群と比較
して18.7%も低い血中コレステロールの準位、及び5.6
%も低いトリグリセリドの準位が発生した。
も死亡は全く観察されなかった。血液学的状態の指標で
ある血糖、尿素、尿酸、クレアチニン、ナトリウム、カ
リウム、塩化物、二酸化炭素、カルシウム、リン、全蛋
白質、アルブミン、ビリルビン、アルカリ性ホスファタ
ーゼ、赤血球、ヘマトクリット及びヘモグロビン値につ
いては、2群の間に有意差は全く認められなかった。し
かし、サポニンを与えて飼育した群では、対照群と比較
して18.7%も低い血中コレステロールの準位、及び5.6
%も低いトリグリセリドの準位が発生した。
【0036】器官検査では、肝臓、胃、腎臓、脾臓、
肺、心臓及び脳には視認できる病変は全く検出されず、
2群の間に器官重量の有意差も全く認められなかった。
したがって、組織学的検査は実施しなかった。
肺、心臓及び脳には視認できる病変は全く検出されず、
2群の間に器官重量の有意差も全く認められなかった。
したがって、組織学的検査は実施しなかった。
【0037】生成物の全活性成分中の中性サポニン及び
酸性サポニンは、薄相クロマトグラフィー(TLC)を用い
て下記のとおり検定した。
酸性サポニンは、薄相クロマトグラフィー(TLC)を用い
て下記のとおり検定した。
【0038】1.0gの生成物を100mlの蒸留水に加熱しつ
つ溶解させ、それぞれ10mlのn-ブタノールを用いて5回
抽出した。加え併せたブタノール相を減圧下で蒸発させ
て、分析学的精度で完全に乾燥させた。残渣は、重量分
析で秤量した全サポニン活性成分の含有量を示す。この
残渣を50mlのメタノールに溶解させ、以下に記載する条
件下でのクロマトグラフィーによる検定に用いた。
つ溶解させ、それぞれ10mlのn-ブタノールを用いて5回
抽出した。加え併せたブタノール相を減圧下で蒸発させ
て、分析学的精度で完全に乾燥させた。残渣は、重量分
析で秤量した全サポニン活性成分の含有量を示す。この
残渣を50mlのメタノールに溶解させ、以下に記載する条
件下でのクロマトグラフィーによる検定に用いた。
【0039】層: シリカゲルG(メルク社) 展開系: ブタノール+エタノール+濃アンモニ
ア(35+15+30) 飽和させた時間:濾紙で被覆した槽内で60分 展開させた時間:4時間 移動距離: 160mm 適用: 25μlのメタノール溶液
ア(35+15+30) 飽和させた時間:濾紙で被覆した槽内で60分 展開させた時間:4時間 移動距離: 160mm 適用: 25μlのメタノール溶液
【0040】酸性サポニン又は中性サポニンは、コレス
テロール又はコール酸との乳濁錯体を選択的に形成する
ことができること、かつそのために胃腸系からの脂質の
吸収を阻害することから、全サポニン量の乳化能を測定
するための生体外での定量法を開発した。
テロール又はコール酸との乳濁錯体を選択的に形成する
ことができること、かつそのために胃腸系からの脂質の
吸収を阻害することから、全サポニン量の乳化能を測定
するための生体外での定量法を開発した。
【0041】クロマトグラフィーによる検査によれば、
本発明の方法を用いて製造した上記生成物で重量分析で
測定された14(±0.2)重量%の全サポニン量は、あれこ
れの比率で存在する8種類のサポニンで構成されてい
た。200mgのこの生成物を10.0mlの水に溶解させ、各種
の量(mg)のヒマワリ油[ヒマワリ種子油シグマS5007、
シグマ社、米国ミズーリ州セントルイス]と混合した。
試料を研究室の攪拌器にかけて、35℃で1分間活発に攪
拌し、次いで、形成された乳濁液の相対的濁度を、油を
含有する試料との比較した百分比(%)として測定した
[物理化学的実践(原文はハンガリー語)、タンケニブキ
アードー社、ブダペスト(1968年)第2巻316ページ]。測
定データを下記の表に要約して示す。
本発明の方法を用いて製造した上記生成物で重量分析で
測定された14(±0.2)重量%の全サポニン量は、あれこ
れの比率で存在する8種類のサポニンで構成されてい
た。200mgのこの生成物を10.0mlの水に溶解させ、各種
の量(mg)のヒマワリ油[ヒマワリ種子油シグマS5007、
シグマ社、米国ミズーリ州セントルイス]と混合した。
試料を研究室の攪拌器にかけて、35℃で1分間活発に攪
拌し、次いで、形成された乳濁液の相対的濁度を、油を
含有する試料との比較した百分比(%)として測定した
[物理化学的実践(原文はハンガリー語)、タンケニブキ
アードー社、ブダペスト(1968年)第2巻316ページ]。測
定データを下記の表に要約して示す。
【0042】
【表1】 [mg] 0 10 20 40 60 80 100 ──────────────────────────────── [z%] 60 8.5 4.5 2.5 1.7 1.3 1.1
【0043】これらのデータ対は、飽和関数をその特徴
として示す下記の一般的等式で表すことが可能である。 [z%]=a・[mg]-1/n ここで、a及びnは、測定方法及び被験物質の乳化能に
依存する助変数であって、その値は、本発明者らの測定
ではそれぞれa=60及びn=1.19に達した。
として示す下記の一般的等式で表すことが可能である。 [z%]=a・[mg]-1/n ここで、a及びnは、測定方法及び被験物質の乳化能に
依存する助変数であって、その値は、本発明者らの測定
ではそれぞれa=60及びn=1.19に達した。
【0044】非常に多数の試料についての検定に基づ
き、助変数nは、重量比、及び試験に用いた物理的攪拌
の方式(例えば機械的攪拌、磁気歪みによる攪拌、超音
波で生起される攪拌など)に左右されるが、被験試料の
乳化能は、(同一方式で実施した)比較試験を用いること
によって正確に判定できると断定されている。したがっ
て、上記の一般的等式を用いて実験データを表すことが
常に可能であり、nの値は乳化能に反比例した。非常に
界面活性の弱い試料は、低い乳化能を有し、この場合、
nは10〜15という値にさえ達した。非常に界面活性の強
い試料を用いることによって、nは1に接近し、結局1
を下回った。
き、助変数nは、重量比、及び試験に用いた物理的攪拌
の方式(例えば機械的攪拌、磁気歪みによる攪拌、超音
波で生起される攪拌など)に左右されるが、被験試料の
乳化能は、(同一方式で実施した)比較試験を用いること
によって正確に判定できると断定されている。したがっ
て、上記の一般的等式を用いて実験データを表すことが
常に可能であり、nの値は乳化能に反比例した。非常に
界面活性の弱い試料は、低い乳化能を有し、この場合、
nは10〜15という値にさえ達した。非常に界面活性の強
い試料を用いることによって、nは1に接近し、結局1
を下回った。
【0045】この方法を用いることによって、ほとんど
又は全く消化できない多糖類は、乳化されたコロイド粒
子を安定させ、そのためサポニン及び親水親油型の成分
(例えばフラボノイド、カロテノイド、テルペノイドな
ど)の乳化能を相乗的に増大させることから、サポニン
全体の乳化能を増大させることが可能であった。その結
果、すべての活性成分の脂肪血症に拮抗する生物学的有
効性が高められた。
又は全く消化できない多糖類は、乳化されたコロイド粒
子を安定させ、そのためサポニン及び親水親油型の成分
(例えばフラボノイド、カロテノイド、テルペノイドな
ど)の乳化能を相乗的に増大させることから、サポニン
全体の乳化能を増大させることが可能であった。その結
果、すべての活性成分の脂肪血症に拮抗する生物学的有
効性が高められた。
【0046】これらの所見に基づき、本発明の方法の別
の好適な実施態様によれば、生成物は、酸性サポニン及
び中性サポニンに加えて、極性溶媒に溶解し、非極性溶
媒に適度に溶解する、ほとんど又は全く消化できない多
糖類も含有する。この生成物は、精製されたアルファル
ファの葉付きの苗条を乾燥状態で摩砕し、次いで、10倍
量の沸騰水を用いて1時間浸出させ、冷却後に濾過する
ようにして製造するのが好都合である。次いで、全サポ
ニン含有量25重量部に対して、55重量部と計算されるマ
ルトデキストリン、5重量部のオオムギβ-グルカン、
5重量部のエンバクβ-グルカン、4重量部のリンゴペ
クチン、4重量部のクエン酸、1.5重量部のアスコルビ
ン酸及び0.5重量部の人工甘味料を濾液に加える。この
液相の中間体を、減圧下でマイクロウェーブを用い、あ
るいは単純に蒸発させることによってスプレー乾燥又は
乾燥させて完全に乾燥させ、固相の生成物へと加工す
る。
の好適な実施態様によれば、生成物は、酸性サポニン及
び中性サポニンに加えて、極性溶媒に溶解し、非極性溶
媒に適度に溶解する、ほとんど又は全く消化できない多
糖類も含有する。この生成物は、精製されたアルファル
ファの葉付きの苗条を乾燥状態で摩砕し、次いで、10倍
量の沸騰水を用いて1時間浸出させ、冷却後に濾過する
ようにして製造するのが好都合である。次いで、全サポ
ニン含有量25重量部に対して、55重量部と計算されるマ
ルトデキストリン、5重量部のオオムギβ-グルカン、
5重量部のエンバクβ-グルカン、4重量部のリンゴペ
クチン、4重量部のクエン酸、1.5重量部のアスコルビ
ン酸及び0.5重量部の人工甘味料を濾液に加える。この
液相の中間体を、減圧下でマイクロウェーブを用い、あ
るいは単純に蒸発させることによってスプレー乾燥又は
乾燥させて完全に乾燥させ、固相の生成物へと加工す
る。
【0047】このようにして製造した生成物の脂質吸収
の阻害能を、上記の生体外の方法を用いて調べた。乳化
能を特徴付ける助変数nのこの試験方法による値は、1.
05であることが判明したが、これは、非常に良質である
ことを示す値である。
の阻害能を、上記の生体外の方法を用いて調べた。乳化
能を特徴付ける助変数nのこの試験方法による値は、1.
05であることが判明したが、これは、非常に良質である
ことを示す値である。
【0048】この生成物について、1カ月間にわたる検
査を実施した。年齢31才から63才までの19人の志願者
(男子14人、女子5人)に、この生成物1gを100mlの水
に分散させたものを朝晩の食後の2回、毎日服用させ
た。この調査の前及び終了時点で、血中脂質の諸元(ミ
リモル/リットルとして)について下記の結果が得られ
た。
査を実施した。年齢31才から63才までの19人の志願者
(男子14人、女子5人)に、この生成物1gを100mlの水
に分散させたものを朝晩の食後の2回、毎日服用させ
た。この調査の前及び終了時点で、血中脂質の諸元(ミ
リモル/リットルとして)について下記の結果が得られ
た。
【0049】
【表2】 * BC:血中コレステロール ** TG:トリグリセリド
【0050】本発明の方法に従って製造した組成物は、
肝臓を刺激して血中コレステロールの分解を促進すると
断定されている。本発明者の推測では、これは現在まで
文献中に公表されていない選択的な特異的刺激作用に起
因すると考えることができる。この作用の結果として、
過脂肪血症、及び大体において危険な血中リポ蛋白質異
常症を好都合にも選択的に左右することが可能となるの
であって、それは、全コレステロール準位、及びその中
でもLDL準位は下げられるが、HDL準位は高められるから
である。この分解が更に進展することによって、トリグ
リセリド準位が下げられる。
肝臓を刺激して血中コレステロールの分解を促進すると
断定されている。本発明者の推測では、これは現在まで
文献中に公表されていない選択的な特異的刺激作用に起
因すると考えることができる。この作用の結果として、
過脂肪血症、及び大体において危険な血中リポ蛋白質異
常症を好都合にも選択的に左右することが可能となるの
であって、それは、全コレステロール準位、及びその中
でもLDL準位は下げられるが、HDL準位は高められるから
である。この分解が更に進展することによって、トリグ
リセリド準位が下げられる。
【0051】本発明の方法に従って製造した抽出物は、
単独で、あるいは、血中脂質の準位を降下させるのに役
立つ他の公知の活性薬剤とともに用いることが可能であ
る。本発明者の上記の実験が明確に示すとおり、本発明
の方法を用いて製造した抽出物をポリオキシド及び(又
は)炭水化物形態のコロイド安定剤とともに用いること
によって、特に好適な作用を発揮させることが可能であ
る。
単独で、あるいは、血中脂質の準位を降下させるのに役
立つ他の公知の活性薬剤とともに用いることが可能であ
る。本発明者の上記の実験が明確に示すとおり、本発明
の方法を用いて製造した抽出物をポリオキシド及び(又
は)炭水化物形態のコロイド安定剤とともに用いること
によって、特に好適な作用を発揮させることが可能であ
る。
【0052】治療に用いるには、本発明の方法を用いて
製造した抽出物を単独で、あるいは同様に作用する別の
薬剤と組み合わせて、これを製薬業界で一般的に用いら
れる無害の固体若しくは液体の担体及び(又は)他の添加
物と混合し、得られた混合物を液体組成物、適切には溶
液、シロップ、懸濁液又はゲルへと変換することによっ
て、主として経口投与に役立つ製剤組成物へと変換す
る。同様にして、水と混和できる固相の顆粒、錠剤、ハ
ードゼラチン又はソフトゼラチンのカプセル、坐薬その
他を製造することが可能である。
製造した抽出物を単独で、あるいは同様に作用する別の
薬剤と組み合わせて、これを製薬業界で一般的に用いら
れる無害の固体若しくは液体の担体及び(又は)他の添加
物と混合し、得られた混合物を液体組成物、適切には溶
液、シロップ、懸濁液又はゲルへと変換することによっ
て、主として経口投与に役立つ製剤組成物へと変換す
る。同様にして、水と混和できる固相の顆粒、錠剤、ハ
ードゼラチン又はソフトゼラチンのカプセル、坐薬その
他を製造することが可能である。
【0053】製剤組成物の製造は、製薬業界に公知の方
法を用いて、本抽出物を不活性の無機又は有機の固体又
は液体担体と混合し、次いで、この混合物を生薬形態へ
と変換することによって実施する。
法を用いて、本抽出物を不活性の無機又は有機の固体又
は液体担体と混合し、次いで、この混合物を生薬形態へ
と変換することによって実施する。
【0054】乳糖、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱
粉、タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸及びステアリン酸
の塩が、錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルの製
造に役立つ担体である。ソフトゼラチンカプセルの担体
には、植物油、脂肪、ろう又は適当な多価アルコールを
用いるのが適切である。溶液及びシロップの製造には、
水、多価アルコール、蔗糖又はブドウ糖が適切な担体で
ある。坐薬の製造のための担体としては、適当な粘稠度
を有する油、ろう、脂肪又は多価アルコールを用いるこ
とが可能である。
粉、タルク、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウム、ステアリン酸及びステアリン酸
の塩が、錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルの製
造に役立つ担体である。ソフトゼラチンカプセルの担体
には、植物油、脂肪、ろう又は適当な多価アルコールを
用いるのが適切である。溶液及びシロップの製造には、
水、多価アルコール、蔗糖又はブドウ糖が適切な担体で
ある。坐薬の製造のための担体としては、適当な粘稠度
を有する油、ろう、脂肪又は多価アルコールを用いるこ
とが可能である。
【0055】本製剤組成物には、医薬品の製造に一般的
に用いられる他の添加物、例えば湿潤剤、甘味料及び着
香料、緩衝液その他を含ませることもできる。
に用いられる他の添加物、例えば湿潤剤、甘味料及び着
香料、緩衝液その他を含ませることもできる。
【0056】本発明の方法を用いて製造した抽出物を含
有する製剤組成物の日次投与量は、いくつかの要因、例
えば、活性薬剤の活性、患者の状態及び年齢その他に応
じて広範囲の限度内で変化させることが可能である。成
人の患者に対しては、30〜1,200mg、好ましくは300〜40
0mgのサポニンを含有する組成物で経口投与量を構成す
る。しかし、これらの投与量は、報知的性格のものであ
るに過ぎず、投与すべき量は、症例ごとに内科医によっ
て決定されなければならない。
有する製剤組成物の日次投与量は、いくつかの要因、例
えば、活性薬剤の活性、患者の状態及び年齢その他に応
じて広範囲の限度内で変化させることが可能である。成
人の患者に対しては、30〜1,200mg、好ましくは300〜40
0mgのサポニンを含有する組成物で経口投与量を構成す
る。しかし、これらの投与量は、報知的性格のものであ
るに過ぎず、投与すべき量は、症例ごとに内科医によっ
て決定されなければならない。
【0057】治療に用いる場合、本発明の方法を用いて
製造した抽出物を、錠剤若しくはカプセル、又は水溶性
の顆粒若しくは錠剤の形態で、主として経口的に投与す
る。
製造した抽出物を、錠剤若しくはカプセル、又は水溶性
の顆粒若しくは錠剤の形態で、主として経口的に投与す
る。
【0058】本発明の方法の主な利点は下記の通りであ
る。
る。
【0059】(a) 多くとも9ppmのクメストロール、
及び多くとも1ppmのカナバニンを含有するアルファル
ファ抽出物の製造を可能にする。
及び多くとも1ppmのカナバニンを含有するアルファル
ファ抽出物の製造を可能にする。
【0060】(b) 本発明の方法を用いて製造した抽出
物は、アルファルファ植物体の各部に好都合な比率で存
在する中性及び酸性サポニンを含有する。したがって、
現在までに公知であるアルファルファ抽出物と比較する
と、過リポ蛋白質血症及び血中リポ蛋白質異常症の治療
にこの抽出物を用いることによって、著しく良好な治療
結果を得ることが可能となる。
物は、アルファルファ植物体の各部に好都合な比率で存
在する中性及び酸性サポニンを含有する。したがって、
現在までに公知であるアルファルファ抽出物と比較する
と、過リポ蛋白質血症及び血中リポ蛋白質異常症の治療
にこの抽出物を用いることによって、著しく良好な治療
結果を得ることが可能となる。
【0061】(c) こうして製造された抽出物をほとん
ど又は全く消化できない多糖類と組み合わせることによ
って、血中脂質の準位に影響を及ぼす特異的な作用を相
乗的に強めることが可能となる。
ど又は全く消化できない多糖類と組み合わせることによ
って、血中脂質の準位に影響を及ぼす特異的な作用を相
乗的に強めることが可能となる。
【0062】
【実施例】以下、非限定的な実施例を援用して、本発明
の方法を詳細に説明する。
の方法を詳細に説明する。
【0063】実施例1 等級IIIのふるいの網目を通過するまで摩砕した乾燥ア
ルファルファの葉又は苗条を100kgずつ5回処理する。
容積が4m3の耐酸性の円筒形抽出器で抽出を実行す
る。90℃に予め加熱した1m3の水をこの装置に導入し
た後、蒸気を直接導入することによって、水温を100℃
まで上昇させ、次いで、植物体部分の最初の100kgを仕
込み、攪拌しつつ100℃にて10分間、抽出を実行する。
ルファルファの葉又は苗条を100kgずつ5回処理する。
容積が4m3の耐酸性の円筒形抽出器で抽出を実行す
る。90℃に予め加熱した1m3の水をこの装置に導入し
た後、蒸気を直接導入することによって、水温を100℃
まで上昇させ、次いで、植物体部分の最初の100kgを仕
込み、攪拌しつつ100℃にて10分間、抽出を実行する。
【0064】アルファ-ラヴァル(Alfa-Laval)スクリュ
ーデカンタを用いて、抽出物を残渣植物体から分離す
る。得られた溶液の乾燥物質含量は、屈折率測定器によ
る定量によって、2.5〜3重量%であると判明した。100
kgの残りの4部もそれぞれ同様にして抽出し、デカンテ
ーションを施し、次いで、得られた溶液を併せる。
ーデカンタを用いて、抽出物を残渣植物体から分離す
る。得られた溶液の乾燥物質含量は、屈折率測定器によ
る定量によって、2.5〜3重量%であると判明した。100
kgの残りの4部もそれぞれ同様にして抽出し、デカンテ
ーションを施し、次いで、得られた溶液を併せる。
【0065】併せたpH5.9の溶液を、連続操作の蒸発装
置内で、減圧しつつ40〜45℃で濃縮して、22〜28重量%
の乾燥物質含量を得た。乾燥物質含量は、屈折率測定に
よって観測した。体積及び比重を測定した後、全乾燥物
質含量を算出した。
置内で、減圧しつつ40〜45℃で濃縮して、22〜28重量%
の乾燥物質含量を得た。乾燥物質含量は、屈折率測定に
よって観測した。体積及び比重を測定した後、全乾燥物
質含量を算出した。
【0066】この濃縮物に、水に溶かした13.5重量%の
マルトデキストリン(植物体の乾燥物質含量に対して算
定)をスプレー乾燥用添加剤として加え、次いで、170〜
180℃の入口温度及び90℃の出口温度でスプレー乾燥さ
せる。
マルトデキストリン(植物体の乾燥物質含量に対して算
定)をスプレー乾燥用添加剤として加え、次いで、170〜
180℃の入口温度及び90℃の出口温度でスプレー乾燥さ
せる。
【0067】得られた粉末に、17.5重量%の摩砕したク
エン酸一水和物、及び1.2重量%のアスパルテームを滴
加し、レーディゲ(L dige)型ホモジナイザ中で、これら
の成分を基剤粉末と均一に混合する。
エン酸一水和物、及び1.2重量%のアスパルテームを滴
加し、レーディゲ(L dige)型ホモジナイザ中で、これら
の成分を基剤粉末と均一に混合する。
【0068】顆粒化した後は、上記により得られた粉末
をインスタントティー形式の組成物として直接的に配合
することが可能である。
をインスタントティー形式の組成物として直接的に配合
することが可能である。
【0069】実施例2 実施例1に記載の方法を踏襲するが、0.1モル/リット
ルの酢酸及び0.1モル/リットルの酢酸ナトリウムを含
有するpH4.6の水溶液を沸騰させることによって抽出を
実行する点が異なる。
ルの酢酸及び0.1モル/リットルの酢酸ナトリウムを含
有するpH4.6の水溶液を沸騰させることによって抽出を
実行する点が異なる。
【0070】実施例3 実施例1に記載の方法を踏襲するが、0.01モル/リット
ルの塩酸を含有するpH2.0の水溶液を用いて抽出を実行
する点が異なる。
ルの塩酸を含有するpH2.0の水溶液を用いて抽出を実行
する点が異なる。
【0071】実施例4 実施例1に記載の方法を踏襲するが、40℃に予め加熱し
た水を用いて15分間抽出を実行し、デカンテーション後
に得られた併せた溶液を加熱して沸騰させ、フィルター
プレスを通して濾過する点が異なる。実施例1に記載の
とおりに濃縮した後、濾液をスプレー乾燥させる。顆粒
化した後、得られた粉末を打錠して、それぞれ800mgの
重量の錠剤とする。
た水を用いて15分間抽出を実行し、デカンテーション後
に得られた併せた溶液を加熱して沸騰させ、フィルター
プレスを通して濾過する点が異なる。実施例1に記載の
とおりに濃縮した後、濾液をスプレー乾燥させる。顆粒
化した後、得られた粉末を打錠して、それぞれ800mgの
重量の錠剤とする。
【0072】実施例5 実施例4に記載の方法を踏襲するが、2g/リットルの
アスパラギン酸セレンを含有するpH5.8の水溶液を用い
て抽出を実行し、濃縮後はスプレー乾燥を行わずに、0.
5重量%のソルビン酸カリウム及び0.5重量%のアスパル
テームを濃縮物に加える点が異なる。
アスパラギン酸セレンを含有するpH5.8の水溶液を用い
て抽出を実行し、濃縮後はスプレー乾燥を行わずに、0.
5重量%のソルビン酸カリウム及び0.5重量%のアスパル
テームを濃縮物に加える点が異なる。
【0073】得られた溶液は、シロップとして用いるこ
とが可能である。
とが可能である。
【0074】実施例6 精製し、摩砕した葉つきアルファルファの挽き粉800kg
から50kgを部分的に取り出し、これを3m3の40℃の水
とともに1時間攪拌し、次いで、濾過する。粥状の植物
体を圧搾し、濾液と併せた後、必要ならば、この搾り汁
を水を加えて3m3とし、アルファルファの挽き粉の次
の50kgの部分をこれに懸濁させる。攪拌、濾過及び圧搾
を反復した後、800kgのアルファルファの挽き粉の全量
を処理するまで、この操作を反復する。最後の段階で得
られたpH6.0の濾液を加熱して沸騰させ、濾過する。68k
gの乳濁液安定用の多糖類、25kgのクエン酸一水和物及
び4kgのアスパルテームを加えた後、濾液にオートクレ
ーブ中で120℃にて40分間の熱処理を施す。15℃まで冷
却後、混合物を濾過し、無菌条件下で気密の瓶に充填す
る。これに代えて、瓶に充填する前に、微生物学的安定
剤を生成物に加えることも可能である。 実施例7 精製し、乾燥し、かつ摩砕した100kgの葉つきアルファ
ルファの葉柄に1m3の沸騰水を加えた後、混合物を、
穏やかに攪拌しつつ煎出する。濾過した後、溶液を50リ
ットルの最終容積となるまで減圧下で蒸発させ、得られ
た濃縮物に、それぞれ5リットルのn-ブタノールを用い
て5回、抽出を施す。ブタノール性抽出物を併せた後、
蒸発させて完全に乾燥させる。得られた残渣を細かく摩
砕し、30倍の重量の(薬局方品質の)アマニ油、同一のオ
レイン酸成分を含有する天然油、タラ肝油、又はそれら
の混合物に懸濁させ、次いで、製薬業界に公知の方法に
従って、ソフトゼラチンを用いてカプセル化する。 実施例8 40kgの乾燥アルファルファの根及び60kgの乾燥アルファ
ルファの苗条から製造した挽き粉を、12g/リットルの
リンゴ酸を含有する500リットルの水とともに、オート
クレーブ中で120℃にて30分間加熱する。得られた抽出
物を、サック式遠心分離機を用いて植物体残渣から分離
し、14〜16重量%の乾燥物質含量となるまで減圧下で濃
縮し、最後に凍結乾燥させる。
から50kgを部分的に取り出し、これを3m3の40℃の水
とともに1時間攪拌し、次いで、濾過する。粥状の植物
体を圧搾し、濾液と併せた後、必要ならば、この搾り汁
を水を加えて3m3とし、アルファルファの挽き粉の次
の50kgの部分をこれに懸濁させる。攪拌、濾過及び圧搾
を反復した後、800kgのアルファルファの挽き粉の全量
を処理するまで、この操作を反復する。最後の段階で得
られたpH6.0の濾液を加熱して沸騰させ、濾過する。68k
gの乳濁液安定用の多糖類、25kgのクエン酸一水和物及
び4kgのアスパルテームを加えた後、濾液にオートクレ
ーブ中で120℃にて40分間の熱処理を施す。15℃まで冷
却後、混合物を濾過し、無菌条件下で気密の瓶に充填す
る。これに代えて、瓶に充填する前に、微生物学的安定
剤を生成物に加えることも可能である。 実施例7 精製し、乾燥し、かつ摩砕した100kgの葉つきアルファ
ルファの葉柄に1m3の沸騰水を加えた後、混合物を、
穏やかに攪拌しつつ煎出する。濾過した後、溶液を50リ
ットルの最終容積となるまで減圧下で蒸発させ、得られ
た濃縮物に、それぞれ5リットルのn-ブタノールを用い
て5回、抽出を施す。ブタノール性抽出物を併せた後、
蒸発させて完全に乾燥させる。得られた残渣を細かく摩
砕し、30倍の重量の(薬局方品質の)アマニ油、同一のオ
レイン酸成分を含有する天然油、タラ肝油、又はそれら
の混合物に懸濁させ、次いで、製薬業界に公知の方法に
従って、ソフトゼラチンを用いてカプセル化する。 実施例8 40kgの乾燥アルファルファの根及び60kgの乾燥アルファ
ルファの苗条から製造した挽き粉を、12g/リットルの
リンゴ酸を含有する500リットルの水とともに、オート
クレーブ中で120℃にて30分間加熱する。得られた抽出
物を、サック式遠心分離機を用いて植物体残渣から分離
し、14〜16重量%の乾燥物質含量となるまで減圧下で濃
縮し、最後に凍結乾燥させる。
【0075】得られた顆粒を打錠し、あるいはハードゼ
ラチンカプセルの製造に用いる。
ラチンカプセルの製造に用いる。
Claims (10)
- 【請求項1】 アルファルファの種子、根、葉柄及び
(又は)葉の抽出、その抽出物の任意の濃縮、並びにその
濃縮された抽出物からの乾燥粉末又は顆粒の任意の製造
による選択的に血中脂質の準位を降下させる製剤組成物
の製造法において、最低45℃の温度及び最高8のpHの水
又は水溶液を用いて前記抽出を実施する段階と、上記に
より得られた抽出物を単独で、又はほとんど若しくは全
く消化できない多糖類とともに、かつ任意には製薬業界
に一般的に用いられる担体とともに製剤組成物へと変換
する段階とが含まれることを特徴とする製剤組成物の製
造法。 - 【請求項2】 50〜120℃の温度及び5.5〜6.5のpHの水
溶液を用いて抽出を実施する段階が含まれる請求項1記
載の製剤組成物の製造法。 - 【請求項3】 60〜70℃の温度及び5.8〜6.2のpHの水溶
液を用いて抽出を実施する段階が含まれる請求項2記載
の製剤組成物の製造法。 - 【請求項4】 塩酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、コハク酸又はアスコルビン酸の水溶液を用いる段階
が含まれる請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤組
成物の製造法。 - 【請求項5】 塩酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、コハク酸、アスコルビン酸又は硫酸と、鉄、マグネ
シウム、カルシウム、マンガン、セレン、亜鉛、コバル
ト及び(又は)銅のイオンとで形成される塩を含有する水
溶液を用いる段階が含まれる請求項1又は2記載の製剤
組成物の製造法。 - 【請求項6】 鉄、マグネシウム、カルシウム、マンガ
ン、セレン、亜鉛、コバルト及び(又は)銅のイオンと、
アスパラギン酸又はグルタミン酸とで形成される塩の水
溶液を用いる段階が含まれる請求項1又は2載の製剤組
成物の製造法。 - 【請求項7】 水溶液として酸性緩衝液を用いる段階が
含まれる請求項1又は2記載の製剤組成物の製造法。 - 【請求項8】 酸性緩衝液として、酢酸と酢酸ナトリウ
ム、リン酸二水素カリウムとリン酸水素二ナトリウム、
リン酸水素二ナトリウムとクエン酸又は酢酸ナトリウム
を含有する水溶液を用いる段階が含まれる請求項7記載
の製剤組成物の製造法。 - 【請求項9】 請求項1〜8のいずれか一項に記載の方
法を用いて製造される選択的に血中脂質の準位を降下さ
せる組成物。 - 【請求項10】 多くとも1ppmのカナバニン及び多くと
も9ppmのクメストロールを含有する選択的に血中脂質
の準位を降下させるアルファルファ抽出物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU3928/91 | 1991-12-12 | ||
HU913928A HU208256B (en) | 1991-12-12 | 1991-12-12 | Process for producing pharmaceutical compositions suitable for the selective reduction of lipoid level of blood |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05286865A true JPH05286865A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=10966105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4352421A Pending JPH05286865A (ja) | 1991-12-12 | 1992-12-11 | 選択的に血中脂質の準位を降下させる製剤組成物の製造法 |
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Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPH05286865A (ja) |
KR (1) | KR930012033A (ja) |
CN (1) | CN1074123A (ja) |
AT (1) | ATA243992A (ja) |
AU (1) | AU657822B2 (ja) |
BE (1) | BE1006341A3 (ja) |
CA (1) | CA2085215A1 (ja) |
CZ (1) | CZ363492A3 (ja) |
DE (1) | DE4242149A1 (ja) |
DK (1) | DK148092A (ja) |
ES (1) | ES2055659B1 (ja) |
FI (1) | FI925633A (ja) |
FR (1) | FR2684877B1 (ja) |
GB (1) | GB2262230B (ja) |
GR (1) | GR920100548A (ja) |
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IL (1) | IL104067A0 (ja) |
IT (1) | IT1256652B (ja) |
LU (1) | LU88200A1 (ja) |
MX (1) | MX9207222A (ja) |
NL (1) | NL9202144A (ja) |
PL (1) | PL296972A1 (ja) |
SE (1) | SE9203744L (ja) |
ZA (1) | ZA929622B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2020076104A1 (ko) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | (주)아모레퍼시픽 | 코티존 환원효소 저해용 조성물 |
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