JP4673474B2

JP4673474B2 - 新規肝障害抑制剤

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Publication number: JP4673474B2
Application number: JP2000239064A
Authority: JP
Inventors: 大行菅沼; 隆博稲熊; 公男杉山; 普明何
Original assignee: Kagome Co Ltd
Current assignee: Kagome Co Ltd
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2000-08-07
Publication date: 2011-04-20
Anticipated expiration: 2020-08-07
Also published as: JP2002053473A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アボカド植物の肝障害抑制作用を有する物質を有効成分として含有する肝障害抑制剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
肝障害のうち急性肝障害についてはある程度研究も進み種々の治療が行われているが、慢性肝障害については原因等、不明な点が多く効果的な治療方法は確立されていない。この慢性肝障害は免疫系を介する肝障害であると考えられている。
【０００３】
このような慢性肝障害に対しては漢方薬を用いた治療が行われている。この漢方療法においては、大柴胡湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂姜湯、四逆散等が用いられている（「一般用漢方処方（漢方２１０処方）」日本製薬団体連合会漢方専門委員会（１９７５）、「漢方概論」藤平健、小倉重成著、創元社（１９７９））。これらの漢方薬に含まれている生薬の有効成分については不明な点が多いが、例えば三七人参については、その成分に肝保護作用が認められている（特願平８−４６１５４）。また、これらの生薬は、副作用が少ないと言うメリットが知られている。
【０００４】
しかし、これらの生薬は、海外に原料を依存するものが多いため入手が困難であり、且つ野生のものを採取するものもあり作用が一定ではない（「生薬学第４版」北川勲ら著（廣川書店）ｐｐ３８４−３８７（１９９２）、「漢方薬の評価と開発技術」東京生薬研究会編（（株）シーエムシー）ｐｐ３５３−３５４（１９８３））という問題がある。すなわち、漢方薬は一般的に高価であり、日常的な摂取が困難であるというデメリットがある。
【０００５】
また、野菜を原料に、肝障害抑制作用を有する有効成分の抽出も試みられている。野菜では、ニンニク(Kagawa, K. et al. Japan. J. Pharmacol.,Vol. 42, p.19-26(1986), Nakagawa, S. et al. Hiroshima J. Med. Sci., Vol. 34, p.303-309(1985))、人参(Bishayee, A. et al. J. Ethnopharmacl., Vol.47, p.69-74(1995)、オオヒジキ(САРТИКОВ, А.С.et al. Khim. Farm. Zh., Vol. 24, p.38-40(1990)）が急性肝障害抑制効果を示す事が知られているが、慢性肝障害抑制効果を示すものは知られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、安全かつ調製が容易な肝障害抑制剤、特に慢性肝障害抑制剤を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するため精鋭探索したところ、アボカド植物の抽出物に優れた肝障害抑制作用があること見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下に示すものである。
【０００８】
（１）アボカド植物および／またはその処理物から有機溶媒を用いて抽出することによって得られる肝障害抑制作用を有する物質を、有効成分として含有する肝障害抑制剤。
（２）アボカド植物および／またはその処理物から有機溶媒を用いて抽出された抽出物をクロマトグラフ分画し、かかる分画によって得られる肝障害抑制作用を有する物質を有効成分として含有する肝障害抑制剤であって、該肝障害抑制作用を有する物質は、ヘキサン／酢酸エチルの混合比が４／１の有機溶媒を展開溶媒として、メルク社製シリカゲル６０を用いて薄層クロマトグラフィーを行った時、Ｒｆ値が０．１９〜０．２５の範囲にある、肝障害抑制剤。
（３）前記有機溶媒は無極性有機溶媒である、（１）又は（２）に記載の肝障害抑制剤。（４）前記有機溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素からなる群から選択される１種または２種以上である、（１）〜（３）の何れか一に記載の肝障害抑制剤。
【０００９】
（５）前記有機溶媒はｎ−ヘキサンである、（１）〜（３）の何れか一に記載の肝障害抑制剤。
（６）前記クロマトグラフ分画はシリカゲルカラムを用いて行われる、（２）〜（５）の何れか一に記載の肝障害抑制剤。
（７）前記（１）〜（６）の何れか一に記載の肝障害抑制剤を含有する、肝障害抑制用医薬用組成物。
（８）前記（１）〜（６）の何れか一に記載の肝障害抑制剤を含有する、肝障害抑制用食品用組成物。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
＜１＞本発明の肝障害抑制剤
本発明の肝障害抑制剤は、アボカド植物の肝障害抑制作用を有する物質を有効成分として含有する。本発明において用いるアボカド植物はクスノキ科ワニナシ、アボカド属（M. shearei, Persea）に属する植物である。ワニナシ、アボカド属としては、アメリカナ（P. americana）、メキシコ系（Mexican race）、ガテマラ系（Guatemalan race）、西インド諸島系（Indian race）等が挙げられ、特にアメリカナ（P. americana）が好ましい。
【００１１】
本発明の肝障害抑制作用を有する物質は、アボカド植物の果肉、果皮、種子、葉、葉柄、枝等、並びにそれらを粉砕、乾燥、濃縮等を行った処理物に含まれているが、特に該物質は果肉、果皮に多く含まれているため、それら組織およびそれら組織の処理物が好ましい。
【００１２】
上述した処理、無処理のアボカド植物を、肝障害抑制剤の有効成分とすることも可能であるが、さらにこれらから抽出を行い、肝障害抑制作用を有する物質を含む抽出物を本発明の肝障害抑制剤の成分とすることが好ましい。
【００１３】
アボカド植物の抽出処理は、連続式、バッチ式等の方法で、常法により冷浸または温浸にて任意の時間行う。例えば、アボカド植物の乾燥粉末を、細かく粉砕し、抽出溶媒に、室温で１〜４８時間、浸漬及び又は振とうして行う。その後、抽出液から抽出残渣を除いて、減圧または限外濾過を行い抽出物を濃縮する。さらに、必要に応じて溶媒を留去する。
【００１４】
このような抽出に用いる溶媒としては、有機溶媒が好ましく、より好ましくは無極性有機溶媒であり、具体的には、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素等が挙げられ、中でもｎ−ヘキサンが好ましい。
【００１５】
本発明の肝障害抑制作用を有する物質の抽出例を以下に例示するが、本発明はこの抽出例に限定されるものではない。まず、アボカド植物を凍結乾燥し、この乾燥粉末に非水溶性の無極性有機溶媒を加え、この溶媒に可溶性の成分を抽出する。この際に用いる非水溶性の無極性有機溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等が好ましくは例示できる。アボカド植物に加える溶媒の量は、乾燥粉末１ｇ当たり、１〜２００ｍｌであるのが好ましく、５〜５０ｍｌであるのが更に好ましい。操作はアボカド植物にこの溶媒を加えた後、スターラー等でよく攪拌し、無極性有機溶媒に可溶性の画分を抽出する。この操作は、通常２回〜５回繰り返すのが好ましい。この様にして得られた抽出画分の溶媒を除去することにより油状の抽出物が得られる。溶媒の除去方法としては、常圧または減圧条件下で溶媒を蒸発させる等の、通常に用いられる各種の除去方法により行うことができる。
【００１６】
さらに、上述した抽出物を吸着クロマトグラフィー、分配クロマトグラフィー等の各種クロマトグラフィーを単独あるいは組み合わせて使用してクロマトグラフ分画することによりさらに分離・精製を行い、かかる分画により得られた肝障害抑制作用を有する物質を含む分画物を本発明の肝障害抑制剤の成分とすることが好ましい。ここで、肝障害抑制作用を有する物質を含む分画物は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）におけるＲｆ値が０．１９〜０．２５の範囲内の値であるといった特徴を有しているため、これを指標として分画物の選別を行うことができる。
【００１７】
本発明の肝障害抑制作用を有する物質のクロマトグラフ分画の例を以下に例示するが、これらに限定されるものではない。
上述した抽出物を溶出力の低い溶出液に溶解し、吸着クロマトグラフィーとしてシリカゲルカラムに供する。溶出力を段階的に高くした溶出液で溶出させ、経時的に溶出液を採取することにより分画して分離・精製する。この分画した画分中の溶媒を除去し、肝障害抑制作用を有する物質を含む分画物を得ることができる。溶媒の除去方法としては、常圧または減圧条件下で溶媒を蒸発させる等の、通常に用いられる各種の除去方法により行うことができる。また、分画物の選別は上述した方法により行うことができる。
【００１８】
また、上述した抽出物および分画物に肝障害抑制作用を有する物質が含まれているか否かを判断する方法としては、公知の肝障害作用を検定する方法を用いることができる。例えば、マウス等のモデル動物に、かかる抽出物または分画物を一定期間投与した群と、投与しなかった群とを作製し、これら各群にＤ−ガラクトサミン等の肝障害を誘発する物質を投与し、各群のモデル動物におけるＧＴＰ、ＧＯＰ等を測定する。かかる測定値を肝障害の指標として効果の有無を判別し、肝障害抑制作用を有する物質含まれているか否かを判断することができる。
【００１９】
＜２＞本発明の肝障害抑制剤を含有する肝障害抑制用医薬用組成物
本発明の医薬用組成物は、上記の肝障害抑制剤を、常法にしたがって配合したものであり、肝障害抑制作用が期待できるものであれば特に限定されるものではない。
【００２０】
本発明の医薬組成物の剤型は、特に限定されないが、一般に製剤上許容される１または２種類以上の担体、賦形剤、統合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に混合して、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、水薬、ドリンク剤等の内服剤型とすることが好ましい。このような製剤化は、通常、医薬の製造に用いられる方法にしたがって製剤化することができる。
【００２１】
上記医薬用組成物の投与量としては、疾患の種類、症状、患者の年齢、体重等に異なるが、成人１日当たり、アボカド植物の無極性有機溶媒抽出物として１００〜５０００ｍｇを、また該抽出物をクロマトグラフ分画を行うことにより得られた分画物として１０〜５００ｍｇを、１回ないし数回に分けて経口投与するのが好ましい。
【００２２】
＜３＞本発明の肝障害抑制剤を含有する肝障害抑制用食品用組成物
本発明の食品用組成物は、上記の肝障害抑制剤を、常法にしたがって配合したものである。本発明の食品用組成物としては、上記の肝障害抑制剤を含有するものであれば特に限定されるものではないが、種々の食品に、食品として通常用いられている任意成分とともに、食品原料に抽出物を所要量配合することができる。この抽出物を配合する際に特に留意することはなく、通常の製造方法により加工製造することにより、健康食品、機能性食品を製造することができる。配合量は、食品の種類のより異なるが、食品の味を損なわず、且つ十分な肝障害抑制効果を得るためには、食品全量に対して、０．０１〜１０重量％の割合で配合するのが好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下実施例により、本発明を更に具体的に説明する。
【実施例１】
＜本発明の有効成分の抽出＞
アボカドの果肉部分を凍結乾燥し、乾燥粉末を得た。この乾燥粉末を、以下の図１に示す流れに従って分画し、後の評価に使用した。
【００２４】
（ａ）ヘキサンによる分画
アボカドの果肉部分を凍結乾燥して得た乾燥粉末１００ｇに１Ｌのｎ−ヘキサンを加え十分に攪拌後、残渣を取り除いた上清をヘキサン抽出液として得た。この操作を更に２回繰り返し、計３回の操作により、３０００ｍｌのヘキサン抽出液を得た。この抽出液をエバポレーターを用いて濃縮させることにより、５８．６ｇの油状濃縮物がヘキサン画分から得られた。
【００２５】
（ｂ）酢酸エチルによる分画
次に上記の操作（ａ）の残渣４１．４ｇに酢酸エチル１Ｌを加え十分に攪拌後、残渣を取り除いた上清を酢酸エチル抽出液として得た。この操作を更に２回繰り返し、計３回の操作により、３０００ｍｌの酢酸エチル抽出液を得た。この抽出液をエバポレーターを用いて濃縮乾固させることにより、０．８ｇの固形物が酢酸エチル画分から得られた。
【００２６】
（ｃ）７０％エタノールによる分画
次に上記の操作（ｂ）の残渣４０．６ｇに７０％エタノール１Ｌを加え十分に攪拌後、残渣を取り除いた上清を７０％エタノール抽出液として得た。この操作を更に４回繰り返し、計５回の操作により、５０００ｍｌの７０％エタノール抽出液を得た。この抽出液をエバポレーターを用いて濃縮乾固させることにより１６．０ｇの固形物が７０％エタノール画分から得られた。また、操作（ｃ）により、２４．６ｇのエタノール残渣が得られた。
【００２７】
（ｄ）ブチルアルコール（ブタノール）による分画
次に上記の操作（ｃ）による濃縮乾固物１６．０ｇを５００ｍｌの蒸留水に溶解させた。そして、この溶液に５００ｍｌのｎ−ブタノールを加え十分に攪拌後、分液ロートを用いた向流分配によりブタノール層を抽出した。残った水層には、更に５００ｍｌのｎ−ブチルアルコールを加え十分に攪拌後、ｎ−ブチルアルコールによる抽出を行った。この抽出を更に３回繰り返し、計５回の抽出操作により、２５００ｍｌのブチルアルコール抽出液を得た。このブチルアルコール抽出液をエバポレーターを用いて濃縮乾固させることにより２．８ｇの固形物がブチルアルコール画分から得られた。
【００２８】
また、操作（ｄ）で水層部分の溶液を凍結乾燥装置を用いて濃縮乾固させることにより１３．２ｇの固形物が水溶性画分から得られた。
上記の操作による分画により得られた各分画への分配率（重量％）を表１に示す。ここで、分配率とは、各分画から得られた固形物の重量を、分画開始前の重量（１００ｇ）で除した値に１００を乗じて％表示したものである。
【００２９】
【表１】

【００３０】
（ｅ）ヘキサン画分のシリカゲルカラムによる分画
再び操作（ａ）と同様の操作を規模拡大して行い、ヘキサン画分の油状濃縮物を得た。得られた乾燥固形物１００ｇを、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（５／１）５００ｍｌに再溶解し、シリカゲルカラム（メルク社製シリカゲル６０、８×７３ｃｍ）に供し、組成を変化させた溶媒をにより溶出させた。ここで使用した溶出溶媒は、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）、ヘキサン／酢酸エチル（３／２）、ヘキサン／酢酸エチル（２／３）、酢酸エチル、メタノールであり、この順にカラムに供し、溶出液を経時的に採取することにより分画した。これらの抽出物について薄層クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を行い、紫外吸収を有するバンドが確認できなくなった時点で、次の溶出溶媒に変更した。これら分画された溶出液の分画物について薄層クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル６０、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を行い、このＲｆ値の結果を指標として、最終的に７画分に分けた。それぞれの画分の収量は、画分〔１〕は８４．１ｇ、画分〔２〕は１．２ｇ、画分〔３〕は１．８ｇ、画分〔４〕は７．１ｇ、画分〔５〕は１．９ｇ、画分〔６〕は１．５ｇ、画分〔７〕は２．４ｇであった。各画分の薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値、分配率および溶出溶媒の組成は表２に示す通りである。
【００３１】
【表２】

【００３２】
【実施例２】
＜肝障害抑制効果の評価＞
慢性肝炎に対する肝保護作用は、ラットを用いたＤ−ガラクトサミン誘導性の肝障害モデルにより評価した。四塩化炭素誘導性の肝障害モデルが急性毒性的な肝障害モデルであるのに対して、このＤ−ガラクトサミン誘導性の肝障害モデルは、免疫系を介しての肝障害作用が示唆される慢性肝炎のモデルとされており、臨床試験での評価結果と相関性が高い。
【００３３】
評価には、５週齢の雄性ウィスター系ラットを用いた。４〜５日間の予備飼育の後、各群の平均体重がほぼ等しくなるように各群７匹として群分けを行い、それぞれに各試験飼料を２週間摂取させた。試験飼料の摂取期間を通じて、毎日、飼料摂取量および体重を測定した。
【００３４】
試験に用いた飼料組成を表３に示す。また、実施例１における各画分を試験添加物として使用しており、かかる試験添加物の添加量を表４および５に示す。ここで表３における各組成物の量は、飼料１ｋｇ当たりのｇ量で示されている。また、表３における試験添加物およびコーンスターチは、それぞれ表４および表５に記載の添加量の試験添加物にコーンスターチを加え、合計して４０１ｇ／ｋｇとなるように調製している。なお、対照群に摂取させた飼料は、試験添加物を含まずコーンスターチのみで４０１ｇ／ｋｇとなるように調製している。
【００３５】
尚、表４における各試験添加物の添加量は、共にアボカド果肉部分乾燥粉末の５重量％添加に相当する添加量となっており、表５における各試験添加物の添加量は、共にヘキサン画分の３．８重量％添加に相当する添加量となっている。
【００３６】
【表３】

【００３７】
【表４】

【００３８】
【表５】

【００３９】
上記の試験飼料を２週間摂取させた後に、肝障害を誘発するＤ−ガラクトサミンを３５０ｍｇ／ｋｇ腹膜内投与した。そして、その２２時間後に被検ラットを屠殺し、採血及び肝臓摘出を行った。
【００４０】
この採血した血液を用いて、肝細胞の脱落により血中濃度が上昇することが知られている酵素、すなわち、ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＧＰＴ）活性と、ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＧＯＴ）活性を市販の測定キット（和光純薬）により測定した。そして、この酵素活性の増減を肝障害の指標とした。酵素活性の増減の結果を図２および３にそれぞれ示す。
【００４１】
図２に示したとおり、対照群では顕著に両酵素の活性値が上昇しており、肝細胞の壊死がおきていることが示唆された。一方、アボカド溶媒抽出物の各画分添加飼料で飼育した群の中では、ヘキサン画分において、明かな肝障害抑制作用が観察された。
【００４２】
尚、図２中に示しているアルファベット（ａ，ｂ）は、共通するアルファベットを有していない群間で、危険率５％未満で、統計的に有意な差があることを示す（分散分析後、事後検定法としてＤｕｎｃａｎ法で検定）。
【００４３】
また、試験飼料に切替えた後３日間の各群の体重増加量と飼料摂取量、および体重１００ｇ当たりの肝臓重量を表６に示す。肝障害抑制作用が認められたのと同じヘキサン画分において、飼料摂取量および体重増加量が他の群よりも有意に少なく、３日間の摂取により減少していることが観察され、ヘキサン抽出画分が摂食抑制作用を有することが明かとなった。また、コントロールに対しヘキサン画分を与えた群の肝臓重量は有意に重く、肝細胞の壊死による脱落が抑制された。
【００４４】
【表６】

【００４５】
さらに、図３に示したとおり、対照群では顕著に両酵素の活性値が上昇しており、肝細胞の壊死がおきていることが示唆された。一方アボカド溶媒抽出物の各画分添加飼料で飼育した群の中では、ヘキサン画分をさらに分画して得られた画分〔４〕において、明かな肝障害抑制作用が観察された。
【００４６】
尚、図３中に示しているアルファベット（ａ，ｂ）は、共通するアルファベットを有していない群間で、危険率５％未満で、統計的に有意な差があることを示す（分散分析後、事後検定法としてＤｕｎｃａｎ法で検定）。
【００４７】
また、試験飼料に切替えた後３日間の各群の体重増加量と飼料摂取量、および体重１００ｇ当たりの肝臓重量を表７に示す。肝障害抑制作用が認められたのと同じ画分〔４〕において、飼料摂取量および体重増加量が他の群よりも有意に少なく、３日間の摂取により減少していることが観察され、画分〔４〕が摂食抑制作用を有することが明かとなった。また、コントロールに対し、画分〔４〕を与えた群の肝臓重量は有意に重く、肝細胞の壊死による脱落が抑制された。
【００４８】
【表７】

【００４９】
【実施例３】
＜他の肝障害抑制作用を有する植物との比較＞
これまでに四塩化炭素誘導性の肝障害に対して抑制作用を有すると報告されているオカヒジキ、ニンジン、ニンニクについて、アボカドとの比較試験を行った。いずれの植物とも、可食部分の凍結乾燥粉末を試験添加物とした。
【００５０】
慢性肝炎に対する肝保護作用は、各群７匹のラットを用いたＤ−ガラクトサミン誘導性の肝障害モデルにより評価した。試験に用いた飼料の組成は前出の表３の通りである。また、試験添加物としての各植物の乾燥粉末の飼料への添加は、いずれも３０ｇ／ｋｇとし、粉末とコーンスターチの含有量を４０１ｇ／ｋｇ（粉末３０ｇ／ｋｇ＋コーンスターチ３７１ｇ／ｋｇ）とした。また対照群においては試験添加物を含まず、コーンスターチのみで４０１ｇ／ｋｇとした。
実施例２と同様の方法により酵素活性の測定を行い、結果を表８に示す。ここで表８における各群の値は、対照群における測定値を１００とした場合に対応する値であり、平均値±標準偏差として示されている。
【００５１】
【表８】

【００５２】
オカヒジキやニンジンを、アボカドと同量添加しても、有意な肝保護作用は認められなかった。ニンニクを添加した群は、対照群と比較して、有意にＤ−ガラクトサミン誘導性の肝障害を抑制したが、アボカドを添加した群よりもその抑制の程度は低かった。
【００５３】
【発明の効果】
本発明のアボカドの抽出物を有効成分として含有する肝障害抑制剤は、優れた肝障害抑制効果、特に慢性肝障害抑制効果を有する。また、本発明の肝障害抑制剤は植物由来であるため安全であり、且つその抽出が容易であるため、処方が容易な、該肝障害抑制剤を含む医薬用または食品用組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】アボカドから肝障害抑制剤の有効成分を抽出する一例を示す図である。
【図２】アボカド溶媒抽出物の各画分群における、薬物投与２２時間後のＡＬＴ（ＧＰＴ）およびＡＳＴ（ＧＯＴ）活性値を示す図である。
【図３】アボカドクロマトグラフ分画物の各画分群における、薬物投与２２時間後のＡＬＴ（ＧＰＴ）およびＡＳＴ（ＧＯＴ）活性値を示す図である。

Claims

アボカド植物および／またはその処理物から有機溶媒を用いて抽出することによって得られる肝障害抑制作用を有する物質を、有効成分として含有する肝障害抑制剤。
アボカド植物および／またはその処理物から有機溶媒を用いて抽出された抽出物をクロマトグラフ分画し、かかる分画によって得られる肝障害抑制作用を有する物質を有効成分として含有する肝障害抑制剤であって、該肝障害抑制作用を有する物質は、ヘキサン／酢酸エチルの混合比が４／１の有機溶媒を展開溶媒として、メルク社製シリカゲル６０を用いて薄層クロマトグラフィーを行った時、Ｒｆ値が０．１９〜０．２５の範囲にある、肝障害抑制剤。
前記有機溶媒は無極性有機溶媒である、請求項１又は２に記載の肝障害抑制剤。
前記有機溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素からなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１〜３の何れか一項に記載の肝障害抑制剤。
前記有機溶媒はｎ−ヘキサンである、請求項１〜３の何れか一項に記載の肝障害抑制剤。
前記クロマトグラフ分画はシリカゲルカラムを用いて行われる、請求項２〜５の何れか一項に記載の肝障害抑制剤。
前記請求項１〜６の何れか一項に記載の肝障害抑制剤を含有する、肝障害抑制用医薬用組成物。