JPH048421B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は４−アロイルイミダゾール−２−オン
類とそれらの抗高血圧剤、強心剤、及び抗血栓形
成剤としての用途それらの製薬組成物類、及びそ
れらの調製に関する。 ［従来の技術］ 出願人らが知つた最も近い先行技術は、特開昭
56−5463号であつて、その実施例６に１，３−ジ
ヒドロ−４−メチル−５［４−（メチルチオ）ベン
ゾイル］−2H−イミダゾール−２−オンが記載さ
れている。それ以外にも近い化合物が合衆国特許
第2514380号と第2441933号、並びにアール・ダツ
シンスキー（R.Duschinsky）とエル・エイ・ド
ラン（L.A.Dolan）のJ.Am.Chem.Soc.68巻2350
〜55頁（1946年）、同70巻657〜62頁（1948年）、
同67巻2079〜84頁（1945年）、及びワイ・エイ・
ロジエ（Y.A.Rozin）、イー・ピー・ドリエンコ
（E.P.Dorienko）及びゼツト・ヴイー・プシユカ
レワ（Z.V.Pushkareva）、Khim.Geterotsikl.
Soedin.4巻（４号）698〜701頁（1968年）に見ら
れる。これらの参考文献は以下の化合物類の調製
と化学的中間体の有用性を明らかにしている。 ４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−2H−イ
ミダゾール−２−オン、 ４−ベンゾイル−１，６−ジアセチル−１，３
−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−オン、 ４−ベンゾイル−１，３−ジヒドロ−５−（低
級アルキル）−2H−イミダゾール−２−オン、 ４−ベンゾイル−１，３−ジアセチル−１，３
−ジヒドロ−５−メチル−2H−イミダゾール−
２−オン、 １，３−ジアセチル−１，３−ジヒドロ−４−
（３，４−ジメチルベンゾイル）−2H−イミダゾ
ール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−（ヒドロキシベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−（ヒドロキシベンゾイ
ル）−５−（低級アルキル）−2H−イミダゾール−
２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイル）2H−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−（４−ニトロベンゾイ
ル）−2H−イミダゾール−２−オン、 １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ニ
トロベンゾイル）−2H−イミダゾール−２−オ
ン、 ４−（３−アミノベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−2H−イミダゾール−２−オン、 ４−（４−アミノベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−2H−イミダゾール−２−オン、及び ４−（４−アミノベンゾイル）−１，３−ジヒド
ロ−５−メチル−2H−イミダゾール−２−オン。 ［発明が解決しようとする課題］ 前記の特開昭56−5463号に記載の化合物は心臓
機能不全を回復させる作用を記載しているがその
変力作用の持続性は著しく長いものではない。本
発明は変力作用の持続が著しく長い化合物を提供
することを目的とする。 ［課題を解決する手段］ 本発明は一般式

【式】 の薬剤として活性のある４−アロイルイミダゾー
ル−２−オン類、又は製薬学的に受入れられるそ
の塩に関する。Arはオルソ、メタ又はパラの位
置がX₁でモノ置換されているフエニルであり、 X₁は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低
級アルキルスルホキシド、又は１〜４個の炭素原
子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルスルホンであ
り、Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分
枝鎖低級アルキル、１〜４個の炭素原子の直鎖又
は分枝鎖低級アルキルカルボニル又はベンゾイル
基であり、R₁は水素又は１〜４個の炭素原子の
直鎖又は分枝鎖低級アルキルである。これらの化
合物は抗高血圧剤、強心剤、抗血栓形成剤として
有用である。本発明は更に４−アロイルイミダゾ
ール−２−オン類の製法、並びにそれらの薬学組
成物に関する。 本明細書で用いられる１〜４個の炭素原子の直
鎖又は分枝鎖低級アルキルの例はメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及
びイソブチルである。 本明細書で使われる用語の、１〜４個の炭素原
子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルスルホキシド
は、Ｓ（Ｏ）アルキルという構造の基を意味し、
ここでアルキル部分は１〜４個の炭素原子の直鎖
又は分枝鎖アルキルであつて、例えばメチル、エ
チルｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又
はイソブチルである。 本明細書に使われる用語の、１〜４個の炭素原
子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルスルホンは、Ｓ
（Ｏ）₂アルキルという構造の基を意味し、ここで
アルキル部分は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分
枝鎖アルキルであつて、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイ
ソブチルである。 本明細書で使われる用語のベンゾイル基は、式
−（CO）C₆H₅の基を意味する。 本明細書で使われる用語の、１〜４個の炭素原
子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルカルボニルは、
構造 の基を意味する。ここでアルキル部分は１〜４個
の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルであつ
て、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルである。 本発明の最も好ましい化合物類は、式１化合物
類でＲが水素、R₁がメチル又はエチルのもので
ある。 式１化合物のＲが水素の時には、一般式２には
幾つかの互変異性体型が可能である。 式中R₁とArは式１で定義されたとおりである。
これらの酸性互変異性体は一般式３の薬学的に活
性の塩を形成できる。 式中R₁とArは式１で定義されたとおりであり、
Ｍはナトリウム又はカリウムのような薬学的に受
入れられるアルカリ金属、カルシウム又はマグネ
シウムのようなアルカリ土類金属、亜鉛又は鉄の
ような遷位金属、主グループ金属、テトラメチル
アンモニウムイオンのようなアンモニウム又は有
機アンモニウムイオンである。この開示を通じ
て、用語イミダゾール−２−オンは式２の互変異
性体の任意のものを意味するものとし、またイミ
ダゾール−２−オンの薬学的に受入れられる塩は
式３の任意の互変異性体を意味するものとする。 Ｒが水素の場合の４−アロイルイミダゾール−
２−オンは式４のイミダゾール−２−オンのフリ
ーデル・クラフトアシル化によつてつくられる。 式中R₁は式１で定義されたとおりである。ア
シル化剤は式 のハロゲン化ベンゾイル、好ましくは塩化ベンゾ
イルである。式中Ｙはハロゲンであり、X₁は式
１で定義されたとおりであるか、又はフリーデ
ル・クラフト反応に続いて望んでいるX₁置換基
へ変換できる任意の基、例えば封鎖基や当業者に
周知の化学方法により、ジアゾニウムイオンを経
て種々の他置換基へ変換出来るニトロ基であつて
よい。更に、フリーデル・クラフト反応は、本質
的に同じ反応条件を使用して、上記のアロイルハ
ライド類の代わりに遊離酸又はその対応する酸無
水物に対して実施できる。これらの代わりの反応
は、オラー（Olah）の「フリーデル・クラフト
及び関連反応」第巻第１部、インターサイエン
ス・パブリケーシヨンズ、ジヨン、ウイリー・ア
ンド・サンズ社、ニユーヨーク、1964年、により
詳しく記述されている。 本発明のフリーデル・クラフト反応を行なうに
は、１モル当量の適当なイミダゾール−２−オン
と約１モル当量ないし約10モル当量、好ましくは
約２モル当量のルイス酸触媒とを適当な溶媒中で
予備混合するが、適当な溶媒は例えば石油エーテ
ル；四塩化炭素、塩化エチレン、塩化メチレン又
はクロロホルムのような塩素化炭化水素；１，
２，４−トリクロロベンゼン又はｏ−ジクロロベ
ンゼンのような塩素化芳香族；二硫化炭素；又は
好ましくはニトロベンゼンである。約１モル当量
ないし約10モル当量、好ましくは約1.1モル当量
の適当なアロイル化合物をイミダゾール−２−オ
ン、ルイス酸及び溶媒の混合物に好ましくは滴加
し、反応を約0.5ないし約100時間、好ましくは約
１時間ないし約10時間進めるが、時間は反応体、
溶媒及び温度によるものであつて、温度は約−
78゜ないし約150℃、好ましくは約0゜ないし約100
℃、最も好ましくは約60℃でありうる。生ずるア
ロイルイミダゾール−２−オンを反応混合物から
単離するのは、任意の適当なこの技術で知られた
手順によるが、好ましくは氷水で反応混合物を停
止させてから、ろ過又は抽出と溶媒除去によつて
生成物を除去することによる。 上記のフリーデル・クラフト反応に使うのに適
したルイス酸触媒は、例えばアルミニウム、セリ
ウム、銅、モリブデン、タングステン又は亜鉛の
ような金属；ブロンステツド酸、例えば燐酸、硫
酸、スルホン酸、又は塩酸や臭化水素酸のような
ハイドロハロ酸；ハロゲン置換酢酸、例えばクロ
ロ酢酸又はトリフルオロ酢酸；又は金属ハライ
ド、例えばハロゲン化硼素、塩化亜鉛、臭化亜
鉛、塩化ベリル、塩化銅、臭化銅、臭化鉄（）、
塩化鉄（）、塩化水銀（）、塩化水銀（）、
臭化アンチモン、塩化アンチモン、臭化チタン
（）、塩化チタン（）、塩化チタン（）、臭化
アルミニウム又は好ましくは塩化アルミニウムで
ある。 別法として、式１化合物類は、X₁を１〜４個
の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルチオで
置き換えた式１化合物を選択的に酸化してつくる
ことができる。選択的酸化でスルホキシドをつく
るのは、過酸化水素１当量との反応によつて達成
でき、選択的酸化でスルホンをつくるのは、２当
量又はそれ以上の過酸化水素との反応によつて達
成できる。 本発明のアロイルイミダゾール−２−オンのア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、遷位金属、主グ
ループ金属、アンモニウム又は有機アンモニウム
の塩類は、対応する金属又はアンモニウム塩基の
塩から、例えばナトリウムメトキシド又はナトリ
ウムエトキシドのようなアルコキシド；ナトリウ
ムフエノキシドのようなフエノキシド；水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムのような水酸化物；
又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸亜鉛、
炭酸マグネシウム又は炭酸水素ナトリウムのよう
な炭酸塩からつくられる。これらの反応は溶媒を
伴つても、伴わないでも実施できる。適当な溶媒
は低級アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール又はｎ
−ブタノール；芳香族溶媒例えばベンゼン、トル
エン又はキシレン；エーテル溶媒例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサ
ン；及びハロゲン化炭化水素溶媒例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン又は四塩化炭素である。アロ
イル−２−オンと塩基とを、反応体と約−78℃な
いし約150℃、好ましくは約0゜ないし約25℃の範
囲の温度とに依存して約１分ないし約24時間の間
反応させる。 本発明のフリーデル・クラフトアシル化に必要
なアロイル塩化物とそれらの対応するカルボン酸
類は、この技術で一般に入手できるか、又は類似
手順によつてつくることができる。式４のイミダ
ゾール−２−オン出発材料は、アール・ダツシン
スキー（R.Duschinsky）及びエル・エイ・ドラ
ン（L.A.Dolan）、J.Am.Chem.Soc.67巻2079
（1945年）、及びアール・ダツシンスキー及びエ
ル・エイ・ドラン、J.Am.Chem.Soc.68巻2350頁
（1945年）又は合衆国特許第2441933号に記載され
ているように又はこれらを適合させてつくること
ができる。 一般式１の化合物類は、うつ血性心不全、後部
心不全、前部心不全、左心室心不全、又は右心室
心不全を含めた心不全の処置、又は強心剤で心臓
の作用を強化する必要のあるその他任意の症状の
処置に使用できる。多くの点で、これらの化合物
はジギタリス状の作用をもつている。一般式１の
化合物は、初期又は本態性高血圧、ホルモンで誘
発される高血圧、腎性高血圧及び化学的に誘発さ
れる高血圧を含めた高血圧の処置にも使用でき
る。最後に、一般式１の化合物類は抗血栓形成剤
として使用できる。これらは、初期段階でも閉塞
性段階でも血栓の症状に有力な役割を果たす血小
板集合を予防することによつて血液凝固に影響す
る。動脈血栓症、特に心筋と脳に血液を供給する
動脈の血栓症は、死亡と身体障害の主因である。 化合物類は種々の方法で投与して所望の効果を
達成できる。化合物類を単独で、又は薬学調製剤
の形で処置患者に、経口又は非経口的に、すなわ
ち静脈内又は筋肉内に投与できる。化合物投与量
は、高血圧や心不全、血液凝固の程度及び投与方
法によつて変わる。経口投与の場合、化合物の抗
高血圧有効量は１日当り患者体重Kg当り約0.1
mg／Kgないし約500mg／Kg、及び好ましくは約50
mg／Kgないし約150mg／Kgである。 非経口投与の場合、化合物の抗高血圧有効量は
１日当り患者の体重Kg当り約0.01mg／Kgないし約
150mg／Kgで、好ましくは約1.0mg／Kgないし約
10.0mg／Kgまでである。経口又は非経口投与で、
化合物の強心有効量は１日当り患者の体重Kg当り
約0.1mg／Kgないし約500mg／Kgで、好ましくは約
0.1mg／Kgないし約10.0mg／Kgまである。経口又
は非経口投与で、化合物の抗凝固有効量は１日当
り患者の体重Kg当り約0.1mg／Kgないし約1000
mg／Kgまで、好ましくは約１mg／Kgないし約100
mg／Kgまでである。 経口投与で単位適量は例えば10ないし100mgの
活性成分を含有する。非経口投与では、単位適量
は例えば５ないし50mgの活性成分を含有する。化
合物を１日に繰返し投与することが望ましく、患
者の症状と投与方法によつて変わる。 本明細書で使われる用語の患者は温血動物、例
えばニワトリと七面鳥のような鳥類、及び哺乳類
例えば霊長類、人間、羊、馬、雌牛、雄牛、豚、
犬、猫、ねずみ、及びはつかねずみを意味する。 経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠
剤、トローチ、散剤、溶液、懸濁液又は乳濁液の
ような固体ないし液体調製剤に処方できる。固体
単位適量形式はカプセルにできる。これは例えば
潤滑剤と不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、コー
ンスターチを含有する普通のゼラチン型でありう
る。別の態様では、一般式１化合物類は慣用の錠
剤基剤例えば乳糖、庶糖及びコーンスターチに、
結合剤例えばアラビアゴム、コーンスターチ又は
ゼラチン、崩壊剤例えばじやがいも殿粉又はアル
ギニン酸、及び潤滑剤例えばステアリン酸又はス
テアリン酸マグネシウムを組み合わせて錠剤化で
きる。 非経口投与には、生理学的に受入れられる希釈
剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射できる投与
量として、水及び油のような無菌の液体でありう
る製薬担体を伴い、表面活性剤を加えて又は加え
ずに、化合物を投与できる。これらの調製剤に使
用できる油の例は、石油、動植物又は合成起源の
もの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油であ
る。既して水、食塩水、デキストロース水溶液、
及び関連の糖溶液、エタノール及びグリコール類
例えばプロピレングリコール又はポリエチレング
リコールが、特に注射できる溶液として好ましい
液体担体である。 化合物類をデポ注射又は移植調製剤の形で投与
でき、これらは活性成分の持続的放出を許容する
ような形で処方できる。活性成分をペレツト又は
小円筒形に圧縮し、デポ注射又は移植片として皮
下、又は筋肉内に移植できる。移植片は生物によ
つて分解されうる重合体又は合成シリコン類、例
えばダウ・コーニング・コーポレーシヨン製シリ
コンゴムのシラスチツクのような不活性材料を使
用できる。 ［実施例］ 以下の特定的な実施例は、本発明に使用される
化合物類の調製と使用を例示している。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−４−エチル−５−（４−メ
チルスルホニルベンゾイル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン ポリ燐酸100ｇにｐ−（メチルスルホニル）安息
香酸2.0ｇ及び１，３−ジヒドロ−４−エチル−
2H−イミダゾール−２−オン1.12ｇを加える。
混合物を150℃で５時間加熱し、冷却して水1000
mlで停止させる。固体として析出する表題化合物
を集め水洗する。 上の手順で４−（メチルスルホニル）安息香酸
の代わりに４−（メチルスルフイニル）安息香酸
を使用して、化合物１，３−ジヒドロ−４−エチ
ル−５−（４−メチルスルフイニルベンゾイル）−
2H−イミダゾール−２−オンが得られる。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−メ
チルスルフイニルベンゾイル）−2H−イミダゾ
ール−２−オン 氷酢酸中の１，３−ジヒドロ−４−メチル−５
−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］−2H−イミダ
ゾール−２−オン20ｇに、30％過酸化水素11.3ｇ
（1.25当量）を加える。溶液50℃で2.5時間暖め、
次に一夜放冷する。酢酸を真空中で除去すると表
題化合物が残る。融点276〜278℃（分解）。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−メ
チルスルホニルベンゾイル）−2H−イミダゾー
ル−２−オン 氷酢酸中の１，３−ジヒドロ−４−メチル−５
−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］−2H−イミダ
ゾール−２−オン25ｇに30％過酸化水素34ｇ（３
当量）を加える。溶液を50℃で20時間暖める。酢
酸を真空中で除去すると、表題化合物が残る。融
点315〜318℃（分解）。 ［発明の効果］ 以下に本発明の効果を示す実験と結果を記載す
る。以下の記載で、次の化合物の省略名を使用す
る。

【表】

【表】 材料及び方法 15〜30Kgの系統と性別が不明の犬を35mg／Kg
（静脈内）ナトリウムペントバルビタール及び200
mg／Kgのナトリウムバルビタールで麻酔した。気
管への挿管に続きバードマーク７呼吸機で人工的
に肺に通気した。左大腿静脈にカニユ−レを通
し、カニユ−レを胸部大動脈に進めて血圧を測定
した。左側第５助間で胸を開き、心臓を露出させ
るために心膜を切つた。目盛をつけたワルトンブ
ロデイー歪計のアーチを左心室に縫い付け、心臓
収縮力を記録した。心博度数はタコグラフ（グラ
ス7P4）を用いて心電図（EKG、リード）で記
録した。すべての変数をポリグラフ（グラス7B）
上で、薬投与の前、投与中及び投与後に連続して
記録した。 MDL19437、MDL19438及びMDL17043の血漿
中の水準を注射後に測定した。ある時間に
MDL17043とMDL19438とを、別の時間に
MDL17043とMDL19437とを測定して、比較を
別々に実施した。心臓収縮力、心博度数及び平均
血圧の変化も記録した。血液試料（３ml）を大腿
静脈から抜いてｎ−食塩水中の0.05％ナトリウム
ヘパリン（USP）ですすいだ10mlガラス注射器
中に、注射後１、２、５、10、15、30、45、60、
90、120、150及び180分の時点で入れた。すぐに、
血液試料を抗凝固剤としてリチウムヘパリンを含
有しているベノジエクト管にうつした。3500rpm
で15分遠心するまで（インタナシヨナル イクイ
ツプメント社遠心分離機）、これらを氷上で保つ
た。血漿の２mlのアリコートを除いて分析出来る
まで凍結した。UV検出機を有する高性能液体ク
ロマトグラフイー（HPLC）によつて
MDL19437、MDL19438及びMDL17043の同時測
定を行つた。各試料に1μｇのMDL18954を内部標
準として加えた。血漿蛋白質を３mlのアセトニト
リルで沈殿させた。15秒間うず巻かせた後、試料
を3500rpmで10分遠心した。上澄液を10mlに水飽
和酢酸エチルを有する透明な管に傾斜させた。試
料を次に往復振盪機上で30分低速振盪させること
によつて抽出した。有機層を3500rpmで５分間遠
心することによつて分離した。10〜11mlを除去
し、、窒素流下で30℃の水浴中で蒸発乾固した。
残留物を100μのメタノール（バーデイツクと
ジヤクソンの「ガラス中蒸留」等級）中に再溶解
した。この溶液をWISP低容量インサートに移
し、20μのアリコートを注射し、次のHPLCシ
ステムで分析した。 HPLC分析条件 カラム：ゾルバツクスCN4.6mm×25cm（I4536
又はI5306） 移動相：45：55メタノール：H₂O インジエクター：ウオータース710B WISPオ
ートサンプラー 注入容量：20μ ポンプ：ウオータース モデル6000A 流速：0.8ml／分 検出機：ウオータース450可変波長UV検出機
波長：325nm 保持時間：MDL19437＝5.4分 MDL19438＝4.9分 MDL17043＝9.4分 MDL18954＝11.2分 MDL19437、MDL19438及びMDL17043の保持
時間にマツチするピークに対してCALS装置でピ
ーク高さを測定した。内部標準のMDL18954に対
するピーク高さの比を用いて、８点を結ぶ標準曲
線をつくつた。MDL19438とMDL19437の濃度は
０、0.25、0.5、１、２、３、５、10、及び25μ
ｇ／mlであつた。MDL17043はこれらの濃度の10
分の１の、25mg／ml〜2μｇ／mlの範囲で分析し
た。定量は多成分の線形回帰で、LABCALプロ
グラムを用いて行つた。 MDL19437、又はMDL19438を１mlのＮ，
N′−ジメチルアセトアミド、５滴の1N NaOH、
及び蒸留水中に溶解し、３mg／mlの濃度にした。
MDL17043をIN NaOH（0.1ml／10mg）中に溶解
し、蒸留水で希釈し、10mg／mlの濃度にした。化
合物を20秒内に注入した。 これらのデータを標準のｔ−試験又は
ANOVA、ニユーマン・クエル手順を使つて分
析した。統計的な有為性をｐ＞0.05とした。すべ
てデータは平均とSEとして表現した。

【表】 結 果 変力作用ピーク迄の時間と、変力作用の持続時
間に関して、これらの化合物間で有為な差が観測
された（表１）。ピーク迄の時間はMDL19438で
は事実上等しい量のMDL17043よりも13.0±3.6
（SE）倍又は11.6±2.5分長かつた。更に、ピーク
からの正の変力作用の持続時間（50％回復の比較
に基づく）は、MDL19438ではMDL17043（0.3
mg／Kg）よりも13.19±3.5倍又は74.1±13.6分長
かつた。これらの化合物の注射後正の変力作用の
開始は有為な差はない。 この研究でMDL19437は主として心臓収縮力の
増加を生じた。比較すると、MDL19437はモル基
盤でMDL17043の約三分の一の作用の強さである
が、正の変力作用の持続は16倍長い（表１参照）。
MDL19438もMDL17043もMDL19437からは形成
されないので、前の２つはこの作用に於ける役割
を有さない。従つて、MDL19437は長時間持続す
る、十分に強力な固有の正の変力作用を有すると
言える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 ［式中Arはオルソ、メタ、又はパラの位置で
   X₁でモノ置換されたフエニルであり、X₁は１〜
   ４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルス
   ルホキシド又は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分
   枝鎖低級アルキルスルホンであり、Ｒは水素、１
   〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキ
   ル、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級ア
   ルキルカルボニル、又はベンゾイルであり、R₁
   は水素又は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖
   低級アルキルである。］の化合物又は製薬学的に
   受入れられるその塩。 ２ Ｒが水素である、特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ３ Ｒが水素であり、R₁が水素、メチル又はエ
   チルである、特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ X₁がパラの位置にある、特許請求の範囲第
   ３項の化合物。 ５ X₁がメチルスルホキシド又はメチルスルホ
   ン基である、特許請求の範囲第３項の化合物。 ６ R₁がメチルで、X₁がメチルスルホキシドで
   ある、特許請求の範囲第４項の化合物。 ７ R₁がメチルで、X₁がメチルスルホンである、
   特許請求の範囲第４項の化合物。 ８ 式【式】 ［式中R₁は水素又は１〜４個の炭素原子の直
   鎖又は分枝鎖低級アルキルである。］の化合物を
   オルソ、メタ、又はパラの位置でX₁［X₁は１〜４
   個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルスル
   ホキシド又は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝
   鎖低級アルキルスルホンである］でモノ置換され
   たハロゲン化ベンゾイル約１ないし約10モル当量
   により、適当な溶媒中でルイス酸触媒約１ないし
   約10モル当量の存在下に、約0゜ないし約100℃の
   温度で約１時間ないし約10時間フリーデル・クラ
   フトアシル化し、下記Ｒ［Ｒは水素、１〜４個の
   炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキル、１〜４
   個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルカル
   ボニル、又はベンゾイルである］を水素以外のも
   のにしたい時には、生ずるアロイルイミダゾール
   −２−オンを適当なアシルハライド又はアルキル
   化剤でアシル化又はアルキル化のふさわしい方の
   処理を行ない、また製薬学的に受入れられる塩を
   望んでいる時には、こうして得られるアロイルイ
   ミダゾール−２−オンを適当な金属又はアンモニ
   ウム塩基の塩と反応させることからなる、 式【式】 ［式中Arはオルト、メタ、又はパラの位置を
   X₁でモノ置換したフエニルであり、R₁及びＲは
   上に定義の通りである］のアロイルイミダゾール
   −２−オン類の製法。 ９ 式【式】 ［式中Ｒは水素、１〜４個の炭素原子の直鎖又
   は分枝鎖低級アルキル、１〜４個の炭素原子の直
   鎖又は分枝鎖低級アルキルカルボニル、又はベン
   ゾイルであり、R₁は水素又は１〜４個の炭素原
   子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルであり、Ar₁は
   オルト、メタ又はパラの位置が１〜４個の炭素原
   子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルチオによつてモ
   ノ置換されているフエニルである］の化合物を選
   択的に酸化し、また薬学的に受入れられる塩を望
   んでいる時には、こうしてつくられるアロイルイ
   ミダゾール−２−オンを適当な金属又はアンモニ
   ウム塩基の塩と反応させることからなる、 式【式】 ［式中Arはオルソ、メタ、又はパラの位置で
   X₁でモノ置換されたフエニルであり、X₁は１〜
   ４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級アルキルス
   ルホキシド又は１〜４個の炭素原子の直鎖又は分
   枝鎖低級アルキルスルホンであり、Ｒ及びR₁は
   上に定義の通りである］のアロイルイミダゾール
   −２−オン類の製法。