NO156527B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aroylimidazol-2-oner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aroylimidazol-2-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156527B NO156527B NO82820495A NO820495A NO156527B NO 156527 B NO156527 B NO 156527B NO 82820495 A NO82820495 A NO 82820495A NO 820495 A NO820495 A NO 820495A NO 156527 B NO156527 B NO 156527B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazol
- dihydro
- mdl
- methyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- -1 alkyl sulfone Chemical class 0.000 claims description 13
- ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N enoximone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=C(C)NC(=O)N1 ZJKNESGOIKRXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- XHRYEIRXTWSXAE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(4-methylsulfinylbenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)S(C)=O)=C1C XHRYEIRXTWSXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- JYFFNUZXYBJVCF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(4-methylsulfonylbenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C JYFFNUZXYBJVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N (5-oxooxolan-2-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OC(=O)CC1 MGAXYKDBRBNWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFITDMAWXMPQO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diacetyl-4-benzoyl-5-methylimidazol-2-one Chemical compound CC(=O)N1C(=O)N(C(=O)C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 VWFITDMAWXMPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEZDSNFNPMRDL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diacetyl-4-benzoylimidazol-2-one Chemical compound CC(=O)N1C(=O)N(C(=O)C)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LGEZDSNFNPMRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOISBFOBWZSZLY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxybenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CNC(=O)N1 FOISBFOBWZSZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPKWCFBQYXLHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dihydroxybenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CNC(=O)N1 AOPKWCFBQYXLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIPZZHTWJZKGDE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminobenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2NC(=O)NC=2)=C1 JIPZZHTWJZKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDONREQUJZJQOP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminobenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)C1=CNC(=O)N1 XDONREQUJZJQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVRHJPJRCXRPAB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminobenzoyl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C FVRHJPJRCXRPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCTLBAKKJBAZMI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrobenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CNC(=O)N1 DCTLBAKKJBAZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZURVBJPWKHWFG-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CNC(=O)N1 OZURVBJPWKHWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSCIFLXNFLCDV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound CC1=CNC(=O)N1 MCSCIFLXNFLCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYXADVMXSZEFQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(=O)NC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C CTYXADVMXSZEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHCPERWLHBLOT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound CSC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KWHCPERWLHBLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical class CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001143131 Ononis natrix Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VELDDJHOYPMZNR-UHFFFAOYSA-J [C+4].[O-]S(=O)OS([O-])=O.[O-]S(=O)OS([O-])=O Chemical compound [C+4].[O-]S(=O)OS([O-])=O.[O-]S(=O)OS([O-])=O VELDDJHOYPMZNR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K antimony(3+);tribromide Chemical compound Br[Sb](Br)Br RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical compound Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-aroylimidazol-2-oner for anvendelse som antihypertensive midler, cardiotoniske midler og anti-trombosemidler.
Den mest nærliggende kjente teknikk finnes i
US patentskrift 2 514 380 og 2 441 933 såvel som i R. Duschinsky og L.A. Dolan, J. Am. Chem. Soc. 68, 2350-55
(1946); ibid, 70, 657-662 (1948); ibid. 67, 2079-2094
(1945) ji og Y.A. Rozin, E.P. Dorienko og Z.V. Pushkareva,
Khim. Geterotsikl. Soedin., 5(4), 698-701 (1968). Disse publikasjoner beskriver fremstilling og anvendelse som mellomprodukter av følgende forbindelser: 4-benzoyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on,
4-benzoyl-l,3-diacetyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-benzoyl-l,3-dihydro-5-(lavere alkyl)-2H-imidazol-2-on, 4-benzoyl-l,3-diacetyl-l,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on, 1,3-diacetyl-l,3-dihydro-4-(3,4-dimethylbenzoyl)-2H-imida-zol-2-on,
1,3-dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-5-(lavere alkyl)-2H-imidazol-2-on,
1,3-dihydro-4-(3,4-dihydroxybenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2H-imidazol-2-on, 4-(3-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, og 4-(4-aminobenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
men ingen farmasøytisk anvendelighet for 4-aroylimidazol-2-onene ifølge oppfinnelsen har tidligere vært angitt.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazol-2-oner av formel hvori er et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylsulfoxyd med fra 1 til 4 carbonatomer eller et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylsulfon med fra 1 til 4 carbonatomer; er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Eksempler på rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer som anvendt her, er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
Uttrykket rettkjedet eller forgrenet lavere alkylsulfoxyd med fra 1 til 4 carbonatomer angir en gruppe med strukturen S(0)alkyl, hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer og kan for eksempel være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.
Som anvendt her menes med uttrykket rettkjedet eller forgrenet lavere alkylsulfon med fra 1 til 4 carbonatomer en gruppe av strukturen SfO^alkyl, hvori alkyldelen er rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer og kan være for eksempel methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.
Særlig foretrukne forbindelser av generell
formel I er følgende: 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylsulfinylbenzoyl)-2H-imidazol-2-on og
1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylsulfonylbenzoyl-2H-imidazol-2-on.
I forbindelsen av formel I er flere tautomere former av generell formel 2 mulig; hvori Ar er benzoyl substituert med Xj_ hvori Rx er som tidligere definert. Disse syretautomerer kan danne farmasøytisk aktive salter av generell formel 3
Formel 3
hvori R-^ og Ar er som tidligere definert, og M er et farma-søytisk akseptabelt alkalimetall slik som natrium eller kalium; jordalkalimetall slik som calsium eller magnesium; overgangsmetall slik som sink eller jern; hovedgruppemetall; ammonium eller organisk ammoniumion slik som tetramethyl-ammoniumion. I denne beskrivelse skal uttrykket imidazol-2-on angi enhver av tautomerene av formel 2 og et farmasøytisk akseptabelt salt av et imidazol-2-on skal angi enhver tauto-mer av formel 3.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
a) en forbindelse av formel
hvori R^ er som ovenfor definert, Friedel-Craft-acyleres med 1 til 10 molarekvivalenter av et benzoylhalogenidmonosubsti-tuert i ortho-, meta- eller parastilling med X.^ som ovenfor angitt, i nærvær av fra 1 til 4 molarekvivalenter av en Lewis-syre i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0 til 100°C i fra 1 til 10 timer, og om ønsket at det således dannede aroylimidazol-2-on omsettes med et egnet metall eller ammoniumbasisk salt for dannelse av et farma-søytisk akseptabelt salt, eller
b) en forbindelse av formel
hvori R1 er som ovenfor definert, og Ar, er et benzoyl-halogenid monosubstituert i ortho, neta eller parastilling med rettkjedet eller forgrenet lavere alkylthio med fra 1
til 4 carbonatomer, selektivt oxyderes, og om ønsket at det således dannede aroylimidazol-2-on omsettes med et egnet metall eller ammonium-basisk salt for dannelse av et farma-søytisk akseptabelt salt.
Friedel-Crafts-reaksjonen utføres ved å forblande
1 molar ekvivalent av det egnede imidazol-2-on med 1 molar ekvivalent til 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis 2 molar ekvivalenter av en Lewis-syrekatalysator i et egnet løsningsmiddel, for eksempel petroleumethere; et klorert hydrocarbon slik som carbontetraklorid, ethylenklorid, methylenklorid eller kloroform; et klorert aromatisk løs-ningsmiddel slik som 1,2,4-triklorbenzen eller o-diklorbenzen; carbondisulfit; eller fortrinnsvis nitrobenzen. Ca. 1 molar ekvivalent til 10 molar ekvivalenter, fortrinnsvis 1,1 molar ekvivalenter av den egnede aroylforbindelse tilsettes, fortrinnsvis dråpevis, til blandingen av imidazo.l-2-on, Lewis-syre og løsningsmiddel, og reaksjonen får forløpe i fra 1 time til 10 timer avhengig av reaktantene, løsnings-midlet og temperaturen, som kan være fra O til 100°C
helst ca. 60°C. Det resulterende aroylimidazol-2-on kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved en hvilken som helst egnet, kjent prosedyre, fortrinnsvis ved å slukke reaksjonsblandingen med isvann og deretter fjerne produktet ved fil-trering eller ekstraksjon og fjerning av løsningsmidlet.
Lewis-syrekatalysatorer egnet for anvendelse i Friedel-Crafts reaksjoner er for eskempel et metall slik som aluminium, cerium, kobber, jern, molybden, wolfram eller sink; en Bronstead-syre slik som fosforsyre, svovelsyre,
sulfonsyre eller en hydrohalogensyre slik som saltsyre eller hydrobromsyre; halogensubstituerte eddiksyrer slik som klor-eddiksyre eller trifluoreddiksyre; eller et metallhalogenid, slik som borhalogenid, sinkklorid, sinkbromid, beryylklorid, kobberklorid, jern(III)-bromid, jern(III)-klorid, kvikksølv-(II)-klorid, kvikksølv(I)-klorid, antimonbromid, amimonklo-rid, titan(IV)-bromid, titan(IV)-klorid, titan(III)-klorid, aluminiumbromid eller fortrinnsvis aluminiumklorid.
Alternativt kan forbindelsene av formel 1 hvori X-^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkylsulfoxyd eller alkylsulfon med fra 1 til 4 carbonatomer fremstilles ved selektiv oxydering av en egnet forbindelse av formel 1 hvori X-^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkylthio med fra 1 til 4 carbonatomer. Selektiv oxydasjon under dannelse av et sulfoxyd kan utføres ved omsetning med en ekvivalent hydrogenperoxyd og selektiv oxydasjon under dannelse av sulfon kan utføres ved omsetning med 2 eller flere ekvivalenter hydrogenperoxyd.
Alkalimetall, jordalkalimetall, overgangsmetall, hovedgruppemetall, ammonium eller organiske ammoniumsalter av aroylimidazol-2-onene kan fremstilles fra et tilsvarende metall eller ammoniumbasisk salt, for eksempel et alkoxyd, slik som natriummetoxyd eller natriumethoxyd; et fenoxyd slik som natriumfenoxyd; hydroxyder slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd; eller et carbonat slik som natrium-carbonat eller kaliumcarbonat, 'éinkcarbonat, magnesiumcarbo-nat eller natriumhydrogencarbonat. Disse reaksjoner kan utføres med eller uten løsningsmiddel. Egnede løsningsmid-ler er for eksempel lavere alkoholer slik som methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol eller n-butanol; aromatiske løsningsmidler slik som benzen, toluen eller xylen; etheris-ke løsningsmidler slik som diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan; og halogenerte hydrocarbonløsningsmidler slik som kloroform, methylenklorid eller carbontetraklorid. Aroylimidazol-2-onet og basen tillates å reagere i fra 1 minutt til 24 timer avhengig av reaktantene og temperaturen, som kan være fra -78 til 150° C, fortrinnsvis fra 0 til 25°C.
Aroylkloridene eller deres tilsvarende carboxyl-syrer som er nødvendig for Friedel-Crafts-acyleringen er enten generelt tilgjengelige eller kan fremstilles ved analoge prosedyrer. Imidazol-2-on-utgangsmaterialene av formel 4 kan fremstilles som beskrevet av R. Duschinsky og L.A. Dolan, J.Am. Chem. Soc. 67, 2079 (1945), R. Duschinsky og L.A. Dolan, J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1945) eller US-patentskrift 2 441 933.
Forbindelsene av generell formel 1 kan anvendes ved behandling av hjertesvikt innbefattende congestiv hjertesvikt, venstre ventrikkelsvikt (backward-
heart failure), hjertesvikt med lavt minuttvolum (forward heart failure), venstre, ventrikkelsvikt eller høyre ventrikkelsvikt, eller ved behandling av hvilken som helst annen tilstand som krever styrkning av hjertevirkningen med et cardiotonisk middel. I mange henseender virker disse forbindelser som digitalis. Forbindelsene av generell formel 1 kan også anvendes ved behandling av hypertensjon innbefattende primær eller essensiell hypertensjon, hormonelt fremkalt hypertensjon, renal hypertensjon og kjemisk fremkalt hypertensjon. Endelig kan forbindelsene av generell formel 1 også anvendes som antithrombosemidler.
De påvirker koagulasjon av blod ved å forhindre aggregering av blodplater, som spiller en dominerende rolle i trombose-tilstander både i begynnelsesstadia og ved det tilstoppende stasium. Arteriell trombose, i særdeleshet i arteriene som tilfører hjertemuskelen og hjernen blod, er en ledende årsak til død og uførhet.
Varigheten av den positive inotrope effekt fremkalt av MDL 19,437, MDL 17,043 og MDL 19,438 på hjertekontraktilkraften i bedøvede hunder ble undersøkt.
Materialer og metoder
Hunder av ukjent opprinnelse og av begge kjønn, som veide 15-30 kg, ble bedøvet med 35 mg/kg i.v. av natrium-pentobarbital og 200 mg/kg natriumbarbital. Lungene ble kunstig ventilert med en Bird Mark 7 respirator etter trakea-intubering. Venstre lårvene ble kanylert, og kanylen ble ført inn i brystaortaen for å måle blodtrykk. Brystet ble åpnet ved det venstre femte interkostale rom, og pericardium ble kuttet for å blottlegge hjertet. En kalibrert Walton-Brodie deformasjonsmåler ble festet til venstre ventrikkel for å nedtegne hjertekontraktilkraft. Hjertevirksomheten ble nedtegnet fra elektrokardiogrammet (EKG, Lead II) under anvendelse av en tachograf (Grass, 7P4). Alle variabler ble nedtegnet kontinuerlig før, under og etter legemiddeladminis-trering på en polygraf (Grass, 7B).
Plasmanivåer av MDL 19,437, MDL 19,438 og 17,043 (se tabell 2 for strukturformler) ble bestemt etter injeksjon av MDL 19,437, MDL 19,438 eller MDL 17,043. Sammenligninger ble utført separat idet MDL 17,043 en gang ble målt mot MDL 19,438, og en annen gang ble MDL 17,043 målt mot MDL 19,437. Forandringer i hjertekontraktilkraft, hjertevirksomhet og midlere blodtrykk ble også nedtegnet. Blodprøver (3 ml) ble tatt ut fra lårvenen i en 10 ml glassprøyte skyllet med 0,05% natriumheparin (USP) i n-saltvann 1, 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 og 180 minutter etter injeksjon. Blod-prøvene ble umiddelbart overført til Venoject-rør inneholdende lithiumheparin som antikoagulant. De ble opprettholdt på is inntil sentrifugering ved 3500 opm i 15 minutter. En 2 ml aliquot av plasma ble fjernet og fryst inntil analyse kunne utføres. Samtidig måling av MDL 19,437, 19,438 og 17,043 ble utført ved væskekromatografi med høy ytelse (HPLC) med en UV-detektor. Til hver prøve ble 1 ug MDL 18,954 tilsatt som indre standard. Plasmaproteiner ble utfelt med 3 ml acetonitril. Etter risting i 15 sekunder ble prøven sentri-fugert ved 3500 opm i 10 minutter. Supernatanten ble dekantert i et rent rør med 10 ml vann-mettet ethylacetat. Prøven ble deretter ekstrahert ved risting ved lav hastighet
i 30 minutter på en rister. Det organiske lag ble fraskilt ved sentrifugering i 5 minutter ved 3500 opm. 10 til 11 ml ble fjernet og fordampet til tørrhet på et 30°C vannbad under en strøm av nitrogen. Residuet ble oppløst på nytt i 100 ul methanol. Denne løsning ble overført til en WISP lavvolumsinnsetning, og en 20 ul aliquot ble injisert og analysert med følgende HPLC-system.
HPLC analysebetingelser
Kolonne; Zorbax CN, 4,6 mm x 25 cm. (#14536 el. 15306) Mobil fase: 45:55, methanoliI^O
Injektor: Waters 710B WISP autoprøvetaker Injeksjonsvolum: 20 pl
Pumpe: Waters modell 6000A
Strømningshastighet: 0,8 ml/min.
Detektor: Waters 450 UV-detektor med variabel
bølgelengde, bølgelengde: 325 nm Retensjonstider: MDL 19,437 = 5,4 min.
MDL 19,438 = 4,9 min.
MDL 17,043 = 9,4 min.
MDL 18,954 = 11,2 min.
Topphøyder ble målt med CALS-systemet med hensyn
til topper som svarte til retensjonstidene for referanse-forbindelsene, MDL 19,437, MDL 19,438 og MDL 17,043. En 8-punkts standardkurve ble konstruert under anvendelse av topphøydeforhold til den indre standard, MDL 18,954 (se tabell 2 for strukturformel). Konsentrasjonene av MDL 19,438 og MDL 19,437 var 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10 og 20 ug/ml.
MDL 17,043 ble analysert ved en tiendedel av disse konsentra-sjoner, varierende fra 25 ng/ml til 2 ug/ml. Kvantifisering ble foretatt under anvendelse av LABCAL-programmet med multi-komponent lineær regresjon.
MDL 19,437 eller MDL 19,438 ble oppløst i 1 ml N,N'-dimethylacetamid, 5 dråper IN NaOH og destillert vann til en konsentrasjon på 3 mg/ml. MDL 17,043 ble oppløst i IN NaOH (0,1 ml/10 mg) og fortynnet med destillert vann til en konsentrasjon på 10 mg/ml. Forbindelsene ble injisert i løpet av 20 sekunder.
Disse data ble analysert under anvendelse av student's t-test eller ANOVA og Newman-Kuel-prosedyren. Statistisk signifikans ble satt som p > 0,05. Dataene er uttrykt som middelverdier og SE.
Resultater
Signifikante forskjeller ble observert mellom disse forbindelser med hensyn til tidsrom til inotrop toppeffekt og varighet av inotrop effekt (tabell 1). Tidsrommet til toppeffekt var 13,0 - 3,6 (SE) ganger eller 11,6 - 2,5 minutter lenger med MDL 19,438 enn ved en praktisk talt like aktiv mengde av MDL 17,043. I tillegg var varigheten av positiv inotrop effekt fra toppen (basert på en sammenlign-ing av 50% gjenvinningstider) 13,19 - 3,5 ganger, eller 74,1 - 13,6 minutter lenger med MDL 19,438 enn MDL 17,043 (0,3 mg/kg). Starten av den positive, inotrope effekt etter injeksjon av disse forbindelser var ikke signifikant forskjellig.
MDL 19,437 fremkalte prinsipalt en økning i
hjertekontraktilkraften ved denne studie. Sammenligningsvis var MDL 19,437 ca. entredjedel så kraftig på molarbasis som MDL 17,043, men varigheten av dens positive inotrope effekt var 16 ganger lenger (se tabell 1). Da hverken MDL 19,438 eller MDL 17,043 var dannet fra MDL 19,437, spilte disse ingen rolle med hensyn til dennes aktivitet. Således har MDL 19,437 en rimelig kraftig positiv egen inotrop aktivitet med lang varighet.
Forbindelsene kan administreres på forskjellig måte for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske preparater til den pasient som skal behandles enten oralt eller paren-teralt, dvs. intravenøst eller intramuskulært. Mengden av forbindelse som administreres vil variere med strengheten av hypertensjon, hjertesvikt eller blodlevringen og administreringsmåte. For oral administrering er den antihyper-tensivt effektive mengde av forbindelsen fra 0,1 mg/kg av pasientens kroppsvekt pr. dag til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag og fortrinnsvis fra 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 150 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
For parenteral administrering er den antihyperten-sivt effektive mengde av forbindelsen fra 0,01 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 150 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 1,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag til opp til 10,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For oral eller parenteral administrering er den cardiotoniske effektive mengde av forbindelsen fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag til opp til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag og fortrinnsvis fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 10,0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For oral eller parenteral administrering er den antikoagulerende, effektive mengde av forbindelsen fra 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 1000 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og fortrinnsvis fra 1 mg/kg kroppsvekt pr. dag til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
For oral administrering kan en enhetsdose inneholde for eksempel fra 10 til 100 mg aktiv bestanddel. For parenteral administrering kan en enhetsdose inneholde for eksempel fra 5 til 50 mg aktiv bestanddel. Gjentagende dålig administrering av forbindelsene kan være ønsket og vil variere med pasientens tilstand og administreringsmåte.
Som anvendt her menes med uttrykket pasient et varmblodig dyr, for eksempel fugler slik som kyllinger og kalkuner, og pattedyr slik som aper, mennesker, sauer, hester, kveg, griser, hunder, katter, rotter og mus.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller flytende preparater slik som kapsler, pil-ler, tabletter, pastiller, pulvere, løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De faste enhetsdoseringsformer kan være en kapsel som kan være av vanlig gelatintype inneholdende for eksempel smøremidler og inerte fyllstoffer slik som lactose, sucrose og maisstivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av generell formel 1 tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som lactose, sucrose og maisstivelse i kombinasjonen med bindemidler slik som aca-cia, maisstivelse eller gelatin, oppløsnende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel slik som stearinsyre eller magnesiumstearat.
For parenteral administrering kan forbindelsene administreres som injiserbare doser av en løsning eller sus-pensjon av forbindelsen i et fysiologisk akseptabelt fortyn-ningsmiddel med en farmasøytisk bærer som kan være en steril væske slik som vann og oljer med elleruten tilsetning av et overflateaktivt middel og andre farmasøytisk akseptable hjelpe-stoffer. Eksempler på oljer som kan anvendes i disse preparater er de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller synte-tisk opprinnelse, for eksempel peanøttolje, soyabønneolje og mineralolje. Generelt er vann, saltvann, vandig dextrose og beslektede sukkerløsninger, ethanol og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycol foretrukne væskebære-re, i særdeleshet for injiserbære løsninger.
Forbindelsene kan administreres i form av en depot-injeksjon eller implantatpreparat som kan formuleres på en slik måte at en forlenget frigivelse av en aktiv bestanddel muliggjøres. Den aktive bestanddel kan presses til pellets eller små sylindre og implanteres subcutant eller intramuskulært som depotinjeksjoner eller implantater. Implantater kan anvende inerte materialer slik som bionedbrytbare polymerer eller syntetiske siliconer, for eksempel Silastic®, en silicongummi fremstilt av Dow-Corning Corporation.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) 1, 3- dihydro- 4- methyl- 5-[ 4-( methylthio)- benzoyl]- 2H-imidazol- 2- on
En løsning av 25,0 g 4-(methylthio)-benzoesyre og 22 ml thionylklorid i 50 ml benzen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Overskudd av reagens og løsningsmid-del ble fordampet, og residuet ble azotropdestillert tre ganger med benzen for å fjerne all thionylklorid. Residuet ble dråpevis tilsatt til en blanding av 11,8 g 1,3-dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on, 4 0,0 g vannfri aluminiumklorid og 100 ml nitrobenzen. Den resulterende blanding ble omrørt ved 60 - 65° C i 5 timer, ble helt over på is og det dannede bunnfall ble oppsamlet, vasket med ethylether og vann, og ble omkrystallisert fra isopropanol-vann under dannelse av titelforbindelsen. Sm.p. 255 - 258° C (spaltning).
b) 1, 3- dihydro- 4- methyl- 5-( 4- methylsulfinylbenzoyl)- 2H-imidazol- 2- on
Til 20 g l,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2H-imidazol-2-on i iseddik ble tilsatt 11,3 g
(1,25 ekvivalenter) 30 %-ig hydrogenperoxyd. Løsningen ble oppvarmet til 50° C i 2 1/2 timer og fikk deretter avkjøles over natten. Eddiksyre ble fjernet i vakuum under dannelse av titelforbindelse med sm.p. 276 - 278° C (spaltning).
Eksempel 2
1, 3- dihydro- 4- methyl- 5-( 4- methylsulfonylbenzoyl)- 2H-imidazol- 2- on
Til 25 g 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2H-imidazol-2-on i iseddik ble tilsatt 34 g (3 ekvivalenter) 30 %-ig hydrogenperoxyd. Løsningen ble oppvarmet til 50° C i 20 timer. Eddiksyre ble fjernet i vakuum under dannelse av titelforbindelsen med sm.p. 315 - 318° C (spaltning).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazol-2-oner av formel
hvori X1 er et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylsulfoxyd med fra 1 til 4 carbonatomer eller et rettkjedet eller forgrenet lavere alkylsulfon med fra 1 til 4 carbonatomer;
er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at a) en forbindelse av formel
hvori R^ er som ovenfor definert, Friedel-Craft-acyleres med 1 til 10 molarekvivalenter av et benzoylhalogenidmonosubsti-tuert i ortho-, meta- eller parastilling med X^ som ovenfor angitt, i nærvær av fra 1 til 4 molarekvivalenter av en Lewis-syre i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0 til 100°C i fra 1 til 10 timer, og om ønsket at det således dannede aroylimidazol-2-on omsettes med et egnet metall eller ammoniumbasisk salt for dannelse av et farma-søytisk akseptabelt salt, eller b) en forbindelse av formel
hvori er som ovenfor definert, og A^ er et benzoyl-
halogenid monosubstituert i ortho, meta eller parastilling med rettkjedet eller forgrenet lavere alkylthio med fra 1 til 4 carbonatomer, selektivt oxyderes, og om ønsket at det således dannede aroylimidazo.l-2-on omsettes med et egnet metall eller ammonium-basisk salt for dannelse av et farma-søytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylsulfinylbenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
karakterisert ved at 1,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)-benzoyl]-2H-imidazol-2-on selektivt oxyderes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,3-dihydro-4-methyl-5-(4-methylsulfonylbenzoyl)-2H-imidazol-2-on,
k a r^a kterisert ved at 1,3-dihydro-4-methyl-5-[ 4-(methylthio)-benzoyl]-2H-i:midazol-2-on selektivt oxyderes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23554381A | 1981-02-18 | 1981-02-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820495L NO820495L (no) | 1982-08-19 |
| NO156527B true NO156527B (no) | 1987-06-29 |
| NO156527C NO156527C (no) | 1987-10-07 |
Family
ID=22885924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820495A NO156527C (no) | 1981-02-18 | 1982-02-17 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aroylimidazol-2-oner. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO156527C (no) |
-
1982
- 1982-02-17 NO NO820495A patent/NO156527C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO156527C (no) | 1987-10-07 |
| NO820495L (no) | 1982-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168627B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af (thio)pyridoylimidazol-2-(thi)oner eller et pharmaceutisk acceptabelt syre/baseadditionssalt deraf | |
| NO152841B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 4-aroylimidazol-2-oner | |
| JP2002507603A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉ．非環式誘導体 | |
| US4147787A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3-c]-and [3,2-c]-pyridines, and therapeutic compositions containing the same | |
| NZ205700A (en) | 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas | |
| JPH048421B2 (no) | ||
| NO156527B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aroylimidazol-2-oner. | |
| KR890005203B1 (ko) | 티아졸론 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US4410540A (en) | Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones | |
| KR900003879B1 (ko) | 5-아릴-2,4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 | |
| NO760116L (no) | ||
| US4743607A (en) | Cardiotonic tricyclic imidazolones | |
| KR890001151B1 (ko) | 이미다졸 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP0374885B1 (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| NO156567B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive alkanoylimidazol-2-onderivater. | |
| US4762849A (en) | Cardiotonic alkanoylthiazolones | |
| PH26260A (en) | Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones | |
| EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| NO820392L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydro(eller 1,4-dehydro)-2-(substituert-thio)-(1)-benzopyrano-(3,4-d)-imidazoler og de tilsvarende sulfoxyder og sulfoner | |
| KR900003878B1 (ko) | 5-나프틸-2, 4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온 및 이의 제조방법 | |
| JPH0233032B2 (no) | ||
| NO168473B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylthiazoloner. | |
| EP0061712A1 (en) | Antiinflammatory and/or analgesic 1,8-dihydro (or 3,8-dihydro)-8-aryl-2-((substituted)thio)-indeno(1,2-)imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| JPH0733382B2 (ja) | ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN FEBRUARY 2002 |