DK161250B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-imidazol-2-oner eller pharmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-imidazol-2-oner eller pharmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK161250B
DK161250B DK067582A DK67582A DK161250B DK 161250 B DK161250 B DK 161250B DK 067582 A DK067582 A DK 067582A DK 67582 A DK67582 A DK 67582A DK 161250 B DK161250 B DK 161250B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
approx
formula
branched
straight
Prior art date
Application number
DK067582A
Other languages
English (en)
Other versions
DK161250C (da
DK67582A (da
Inventor
Richard A Schnettler
Richard C Dage
J Martin Grisar
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK67582A publication Critical patent/DK67582A/da
Publication of DK161250B publication Critical patent/DK161250B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161250C publication Critical patent/DK161250C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70One oxygen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

i
DK 161250 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-aroylimidazol--2-oner, der er anvendelige som antihypertensive, cardioto-niske og anti-thrombotiske midler, eller deres pharmaceutisk 5 acceptable salte.
Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 2590/80 er kendt, at aroylimidazol-2-oner med den almene formel 10 0
D II
0 15 hvor Ar betyder 2-furyl, 2-thienyl, i ortho-, meta- eller para-stilling med X]_ monosubstitueret phenyl eller i para-stilling med X2 og i ortho- eller meta-stilling med X3 di-20 substitueret phenyl, X^ betyder halogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylthio med 1-4 carbonatomer, trifluormethyl, -S02N(R2)2, NR3R4, pyrrolidino, piperidino, morpholino, pipe-25 razino eller N'-alkylpiperazino, X2 og X3 betyder halogen, ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller X2 og X3 kan sammen, når X3 sidder i meta-stilling, betyde methylendioxy, som eventuelt er substitueret med en eller to methylgrupper, R betyder hydrogen, ligekædet eller for-30 grenet alkyl med 1-4 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkylcarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen eller benzoyl, Rlf R2, R3 og R4 betyder hver især hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, idet dog R3 og R4 ikke begge kan være hydrogen, og deres far-35 maceutisk acceptable salte har antihypertensiv, cardiotonisk og antithrombotisk virkning.
2
DK 161250 B
Det har nu vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 4-aroylimidazol-2-oner udmærker sig ved en betydelig mere langvarig cardiotonisk virkning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles 5 hidtil ukendte 4-aroylimidazol-2-oner med formlen I
i R - (I) 10 o 15 hvori
Xl betyder ligekædet eller forgrenet C1_4-alkylsulfinyl 20 eller ligekædet eller forgrenet C1_4~alkylsulfonyl, og betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl, eller pharmaceutisk acceptable metal-, ammonium- eller organiske ammoniumsalte deraf.
25 Forbindelserne med formlen I er anvendelige som an- tihypertensive, cardiotoniske og antithrombotiske midler.
De forbindelser med formlen I foretrækkes, i hvilke R-L betyder hydrogen, methyl eller ethyl, især methyl, og/-eller står i para-stillingen og betyder methylsulfinyl 30 eller methylsulfony1.
I forbindelserne med formlen I er flere tautomere former med formlen II mulige 35
DK 161250 B
3 5
O O O
R M R m R m ¢=½«=>'v\G^ en)
10 OH 0 OH
15
hvori R^ og X^ har de ovenfor angivne betydninger. Disse sure tautomere kan danne pharmaceutisk aktive salte med formlen III
20 ° o o o 1>=0^rXl Rl><V^Xi Rl><>^xi .'V w ^AAW ^=. Q\Qf 25 S 3 t (ΙΠ) 30 35 hvori Ri og X! har de ovenfor anførte betydninger, og M er et pharmaceutisk acceptabelt alkalimetal, såsom natrium eller 4
DK 161250 B
kalium, jordalkalimetal, såsom calcium eller magnesium, overgangsmetal, såsom zink eller jern, hovedgruppemetal, ammonium eller organisk ammoniumion, såsom tetramethylammoniumion. I den foreliggende beskrivelse betyder udtrykket imidazol-2-5 on en hvilken som helst af tautomerene med fomlen II, og et pharmaceutisk acceptabelt salt af en imidazol-2-on betyder en hvilken som helst tautomer med fomlen III.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at
10 a) en forbindelse med fomlen IV
/\ (IV)
n-Y-H
15 0 20 hvori Rj har den ovenfor anførte betydning, underkastes en Friedel-Crafts-acylering med ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter af en forbindelse med en af fomlerne Va og Vb 25 30 °(^t§Hi)2 O©)-*1 (Va) (Va) 35 hvori har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder hydroxy eller halogen, i nærvær af ca. 1 til ca. 10 molæk- 5
DK 161250 B
vivalenter af en Lewis-syre-katalysator i et passende opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 100'C i ca. 1 til ca. 10 timer, hvorpå den fremkomne aroylimidazol-2-on med formlen I, dersom der ønskes et pharmaceutisk ac-5 ceptabelt salt, omsættes med et tilsvarende metal- eller basisk ammoniumsalt, eller
b) en forbindelse med formlen VIII
10 o 1>>/r==V^r3^'Xl (VIII) tt 15 0 20 i hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, og betyder ligekædet eller forgrenet C1_4-alkylthio, selektivt oxideres efter behov, og dersom der ønskes et pharmaceutisk accep-25 tabelt salt, den således dannede aroylimidazol-2-on omsættes med et tilsvarende metal- eller basisk ammoniumsalt.
Ved fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen fremstilles 4-aroylimidazol-2-onerne, hvor R er hydrogen, ved en Friedel--Crafts-acylering af en imidazol-2-on med formlen IV 30 35 6
DK 161250 B
5 Å <IV) ___ H N γ' Ά o · hvori R^ har den for formlen I anførte betydning. Acylerings-10 midlet er et substitueret benzoylhalogenid, fortrinsvis et substitueret benzoylchlorid med formlen Vb' 15 <vb,) 20 hvori Y' betyder halogen, og har den ovenfor angivne betydning. Desuden kan Friedel-Crafts-reaktionen udføres på den frie syre eller dens tilsvarende syreanhydrid i stedet for de aroylhalogenider, der er nævnt ovenfor, ved anvendelse af i det væsentlige identiske reaktionsbetingelser. Disse 25 alternative reaktioner er beskrevet mere detaljeret i Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", bd. Ill, 1. del, Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York, 1964.
Friedel-Crafts-reaktionerne ifølge opfindelsen kan 30 udføres ved i forvejen at blande ca. 1 molækvivalent af en imidazol-2-on med formlen IV med ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækviv^lenter, fortrinsvis ca. 2 molækvivalenter, af en Lewis-syre-katalysator i et passende opløsningsmiddel, f.eks. petroleumsethere, et chloreret carbonhydrid såsom 35 carbontetrachlorid, ethylenchlorid, methylenchlorid eller chloroform, en chloreret aromatisk forbindelse såsom 1,2,4- 7
DK 161250 B
-trichlorbenzen eller o-dichlorbenzen, carbondisulfid eller fortrinsvis nitrobenzen. Ca. 1 molækvivalent til ca. 10 molækvivalenter, fortrinsvis ca. 1,1 molækvivalent af en tilsvarende aroylforbindelse tilsættes, fortrinsvis dråbevis, 5 til blandingen af imidazol-2-on, Lewis-syre og opløsningsmiddel, og reaktionen får lov at forløbe i fra ca. l time til ca. 10 timer afhængigt af reaktanterne, opløsningsmidlet og temperaturen, der kan ligge fra ca. 0 til ca. 100“C og særlig foretrukket omkring 60°C. Den fremkomne aroylimidazol-10 2-on kan isoleres fra reaktionsblandingen ved en hvilken som helst kendt passende metode, fortrinsvis bratkøling af reaktionsblandingen med isvand og derefter fjernelse af produktet ved filtrering eller ekstrahering og fjernelse af opløsningsmiddel.
15 Lewis-syre-katalysatorer, der er egnede til anvendelse i Friedel-Crafts-reaktionerne, der er beskrevet her, er f.eks. et metal såsom aluminium, cerium, kobber, jern, molybdæn, wolfram eller zink, en Brønsted-syre såsom en phos-phorsyre, en svovlsyre, en sulfonsyre eller en hydrogen-20 halogenidsyre såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre, halogensubstituerede eddikesyrer såsom chloreddikesyre eller trifluoreddikesyre eller et metalhalogenid såsom et bor-halogenid, zinkchlorid, zinkbromid, berylliumchlorid, kob-berchlorid, jern(III)bromid, jern(III)chlorid, kviksølv(II)-25 chlorid, kviksølv(I)chlorid, antimonbromid, antimonchlorid, titan(IV)bromid, titan(IV)chlorid, titan(III)chlorid, alu-miniumbromid eller fortrinsvis aluminiumchlorid.
Om ønsket kan nitrogenatomerne i imidazol-2-on-ringen substitueres med en alkylgruppe ved kendt metode. Sådanne 30 metoder indbefatter omsætning af den tilsvarende N-usubsti-tuerede aroylimidazol-2-on, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, med en base og et alkylerings-middel i nærvær af et ikke-reaktionsdygtige opløsningsmiddel.
Egnede baser til denne reaktion kan f.eks. være et hydrid 35 såsom natriumhydrid eller calciumhydrid, et carbonat eller bicarbonat såsom natriumcarbonat eller natriumbicarbonat, 8
DK 161250 B
et phenolat såsom natriumphenolat, et alkanolat såsom natri-ummethanolat eller fortrinsvis et hydroxid såsom natriumhydroxid. Egnede alkyleringsmidler til denne reaktion er f.eks. et alkylhalogenid såsom methylchlorid, methylbromid 5 eller methyliodid, eller et dialkylsulfat såsom dimethylsul-fat. Egnede opløsningsmidler, der ikke er reaktionsdygtige, er f.eks. petroleumsethere, chlorerede carbonhydrider såsom carbontetrachlorid, chloroform eller methylenchlorid, chlorerede aromatiske forbindelser såsom 1,2,4-trichlorbenzen, 10 o-dichlorbenzen eller chlorbenzen, carbondisulfid, nitrobenzen, etheriske opløsningsmidler såsom diethylether, tetra-hydrofuran eller p-dioxan, aromatiske opløsningsmidler såsom benzen, toluen eller xylen eller fortrinsvis polære aprote opløsningsmidler såsom dimethylformamid (DMF) eller dime-15 thylsulfoxid (DMSO). Reaktionen får f.eks. lov at forløbe fra ca. 1 minut til ca. 1 time, og temperaturen kan ligge fra ca. 0 til ca. 100eC, fortrinsvis ved ca. 25eC. Når det ønskes, at kun et af imidazol-2-on-nitrogenatomerne skal substitueres med en alkylgruppe, omsættes en tilsvarende N-20 -usubstitueret imidazol-2-on med fra ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter af en base, fortrinsvis ca. 1 molækvivalent, og med ca. 1 molækvivalent af et alkyleringsmiddel. Når denne metode benyttes, opnås begge de mulige monoalkylerede nitrogenisomere. Disse isomere kan adskilles ved gængse 25 metoder såsom fraktioneret krystallisation, fraktioneret destillation eller chromatografi. Når man ønsker, at begge nitrogenatomerne i imidazol-2-on-ringen substitueres med alkyl, omsættes en tilsvarende usubstitueret imidazol-2-on med fra ca. 2 til ca. 10 molækvivalenter af en base, for-30 trinsvis ca. 2 molækvivalenter, og fra ca. 2 til ca. 10 molækvivalenter af et alkyleringsmiddel, fortrinsvis ca. 2 molækvivalenter.
Om ønsket kan nitrogenatomerne i imidazol-2-on-ringen substitueres med en alkylcarbonylgruppe ved alle egnede 35 kendte metoder, der anvender det tilsvarende acylhalogenid som acyleringsmiddel. Sådanne metoder indbefatter omsætning 9
DK 161250 B
af de her omhandlede N-usubstituerede aroylimidazol-2-oner med et acylhalogenid, fortrinsvis et acylchlorid såsom ace-tylchlorid, n-propanoylchlorid, isobutyrylchlorid eller butanoylchlorid. I reglen benyttes der ved acyleringsreak-5 tioner ved brug af acylhalogenider en syreacceptor såsom triethylamin eller pyridin for at fjerne eventuelt hydrogen-halogenid, efterhånden som det dannes. Endvidere kan den tilsvarende frie syre eller syreanhydrid anvendes i stedet for acylhalogeniderne. Acyleringsreaktioner foretages i 10 reglen uden tilsat opløsningsmiddel, men kan udføres under anvendelse af et hvilket som helst ikke-reaktionsdygtigt opløsningsmiddel, f.eks. petroleumsethere, chlorerede car-bonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid eller carbon-tetrachlorid, carbondisulfid, etheriske opløsningsmidler 15 såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan eller aromatiske opløsningsmidler såsom benzen, toluen eller xylen. Reaktionerne får lov at forløbe i 1 minut til ca. 100 timer, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 10 timer, og temperaturen kan ligge fra ca. -78 til ca. 150“C, fortrinsvis fra 0 til 100eC.
20 Ved fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen fremstilles forbindelserne med formlen I ved selektiv oxidation af de tilsvarende forbindelser med formlen VIII. Selektiv oxidation til fremstilling af et sulfoxid kan ske ved omsætning med l ækvivalent hydrogenperoxid, og selektiv oxidering til frem-25 stilling af en sulfon kan ske ved omsætning med 2 eller flere ækvivalenter hydrogenperoxid.
Forbindelserne med formlen VIII kan fremstilles som beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr.
2590/80.
30 Alkalimetal-, j ordalkalimetal-, overgangsmetal-, hovedgruppemetal-, ammonium- eller organisk ammonium-saltene af de her omhandlede aroylimidazol-2-oner kan fremstilles ud fra et tilsvarende metal- eller ammonium-basisk salt, f.eks. et alkanolat såsom natriummethanolat eller natriume-35 thanolat, et phenolat såsom natriumphenolat, hydroxider såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller et carbonat såsom 10
DK 161250 B
natriumcarbonat, kaliumcarbonat, zinkcarbonat, magnesiumcar-bonat eller natriumhydrogencarbonat. Disse reaktioner kan udføres med eller uden opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer såsom methanol, ethanol, 5 isopropanol, n-propanol eller n-butanol, aromatiske opløsningsmidler såsom benzen, toluen eller xylen, etheriske opløsningsmidler såsom diethylether, tetrahydrofuran eller p-dioxan og halogenerede carbonhydridopløsningsmidler såsom chloroform, methylenchlorid eller carbontetrachlorid. Aroyl-10 imidazol-2-onen og base får lov at reagere i ca. 1 minut til ca. 24 timer afhængig af reaktanterne og temperaturen, der kan ligge fra ca. -78 til ca. 150°C, fortrinsvis fra ca. 0 til ca. 25°C.
Aroylchloriderne eller deres tilsvarende carboxyl-15 syrer, der kræves til Friedel-Crafts-acyleringen ifølge opfindelsen, er enten almindeligt tilgængelige eller kan fremstilles ved analoge metoder. Imidazol-2-on-udgangsmate-rialerne med formlen IV kan fremstilles som beskrevet af R. Duschinsky og L.A. Dolan i J. Am. Chem. Soc. 67, 2079 20 (1945), R. Duschinsky og L.A. Dolan i J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1945) eller i USA-patentskrift nr. 2.441.933 eller ved tilpasning af disse metoder.
Forbindelserne med formlen I kan anvendes til behandling af svigtende hjertefunktion, herunder svigtende hjer-25 tefunktion på grund af forøget blodtilførsel, hæmmet hjertefunktion, fremskyndet hjertefunktion, svigt af venstre hjertekammer eller svigt af højre hjertekammer eller ved behandling af en hvilken som helst anden tilstand, der kræver en styrkelse af hjertefunktionen med et cardiotonisk præpa-30 rat. I mange henseender har de omtalte forbindelser en digitalis-lignende virkning. Forbindelserne med formlen I kan også anvendes ved behandling af hypertension, herunder primær eller essentiel hypertension, hormonalt fremkaldt hypertension, hypertension ved nyrelidelser og kemisk fremkaldt 35 hypertension. Endelig kan forbindelserne med formlen I anvendes som anti-thrombosemidler. De påvirker blodets koagu- 11
DK 161250 B
lation ved at forhindre sammenklumpning af blodplader, hvilket spiller en fremherskende rolle ved thrombose-lidelser både i begyndelsesstadiet og i okklusionsstadiet. Arterielle thromboser, især i de arterier, der forsyner hjertemusklen 5 og hjernen, en overvejende årsag til dødsfald og invaliditet.
Forbindelserne kan indgives på forskellige måder til opnåelse af en ønsket virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller i form af pharmaceutiske præparater til patienter, der behandles, enten oralt eller parenteralt, dvs.
10 intravenøst eller intramuskulært. Mængden af indgivet forbindelse varierer alt efter, hvor alvorlig hypertensionen, den svigtende hjertefunktion eller blodsammenklumpningen er, og den indgivelsesmåde, der benyttes. Til orale indgivelser ligger en antihypertensivt virksom forbindelsesmængde 15 fra ca. 0,1-500 mg/kg legemsvægt pr. dag og fortrinsvis fra ca. 50 til ca. 150 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Ved parenteral indgivelse ligger den antihypertensivt effektive forbindelsesmængde fra ca. 0,01 til ca. 150 mg/kg legemsvægt pr. dag og fortrinsvis fra ca. i,o til ca. 10,0 20 mg/kg legemsvægt pr. dag. Til oral eller parenteral indgivelse ligger den cardiotonisk effektive forbindelsesmængde fra 0,1 til ca. 500 mg/kg legemsvægt pr. dag, og fortrinsvis fra ca. 0,1 til ca. 10,0 mg/kg legemsvægt pr. dag. Ved oral eller parenteral indgivelse ligger den antikoagulerende 25 effektive forbindelsesmængde fra ca. 0,1 til ca. 1000 mg/kg legemsvægt pr. dag og fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag.
En dosisenhed til oral indgivelse kan f.eks. indeholde fra 10 til 100 mg aktivt stof. Ved parenteral indgivelse 30 kan en dosisenhed indeholde f.eks. 5-50 mg aktivt stof. Det kan være ønskeligt at foretagne gentage daglige indgivelser af forbindelserne, og disse kan variere alt efter patientens tilstand og indgivelsesmåden.
Som anvendt her, betyder udtrykket "patient" et varm-35 blodet dyr, f.eks. fugle såsom kyllinger og kalkuner, og pattedyr såsom primater, mennesker, får, heste, kvæg, svin,
DK 161250B
12 hunde, katte, rotter og mus.
Til oral indgivelse kan forbindelserne sammensættes til faste eller flydende præparater såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, puddere, opløsninger, suspensioner 5 eller emulsioner.
Til parenteral indgivelse kan forbindelserne indgives som injicerbare doser af en opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et pharmaceutisk bærestof, der kan være en steril væske 10 såsom vand og olier med eller uden tilsætning af et overfladeaktivt middel eller andre pharmaceutisk acceptable hj ælpestof fer.
Forbindelserne kan endvidere indgives i form af en depotinjektion eller et implantat, der kan sammensættes på 15 en sådan måde, at der fås protraheret virkning af det aktive stof.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
20 Eksempel 1 1.3-Dihvdro-4-methvl-5- (4-methvlsulf invlbenzovl^ -2H-imidazol--2-on
Til 20 g l,3-dihydro-4-methyl-5-[4-(methylthio)ben-25 zoyl]-2H-imidazol-2-on i iseddike tilsættes 11,3 g (1,25 ækvivalenter) 30%'s hydrogenperoxid. Opløsningen opvarmes ved 50°C i 2,5 timer og får derefter lov at køles i nattens løb. Eddikesyre fjernes i vakuum, hvilket efterlader den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 276-278°C (søn-30 derdeling).
SKsempel 2 13
DK 161250 B
1,3-Dihvdro-4-methvl-5- (4-methvlsulfonvlbenzovl) -2H-imidazol--2-on.
5 Til 25 g l,3-dihydro-4-raethyl-5-[4-(methylthio)-ben zoyl ]-2H-imidazol-2-on i iseddike sættes 34 g (3 ækvivalenter) 30%'s hydrogenperoxid. Opløsningen opvarmes ved 50°c i 20 timer. Eddikesyren fjrnes i vakuum, hvilket efterlar den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 315-318°C 10 (sønderdeling).
Cardiotonisk (Inotrop) virkning.
Materialer oa metoder 15
Hunde af ukendt afstamning og af begge køn, der vejer 15 til 30 kg, anæstetiseres med 35 mg/kg intravenøst pen-tobarbital-natrium og 200 mg/kg barbital-natrium. Lungerne ventileres kunstigt med en "Bird Mark 7" respirator, hvor-20 efter der indføres et rør i luftrøret. Der indføres kanyle i den venstre lårvene, og kanylen føres frem til aorta i thorax til måling af blodtrykket. Brystkassen åbnes ved det femte venstre mellemrum mellem ribbenene, og hjertesækken skæres for at afdække hjertet.
25 Efter injektion af MDL 19.437, MDL 19.438 eller MDL
17.043 (strukturformler vist i tabel II) bestemmes plasmaniveauerne af disse forbindelser. Sammenligningsforsøg udføres separat; en gang måles MDL 17.043 mod MDL 19.438, og en anden gang måles MDL 17.043 mod MDL 19.437. Forandrin-30 ger i hjertets kontraktile kraft, hjertets hastighed og det gennemsnitlige blodtryk registreres også.
Spidsværdier måles med CALS-systemet for spidser, der svarer til retent ions tiderne af referenceforbindelserne, MDL 19.437, MDL 19.438 og MDL 17.043.
35 MDL 19.437 eller MDL 19.438 opløses i 1 ml Ν,Ν'-di- methylacetamid, fem dråber IN natriumhydroxid og destilleret 14
DK 161250 B
vand indtil en koncentration på 3 mg/ml. MDL 17.043 opløses i IN natriumhydroxid (0,1 ml/10 mg) og fortyndes med destilleret vand til en koncentration på 10 mg/ml. Forbindelser injiceres indenfor 20 sekunder.
5 Disse data analyseres ved anvendelse af Student's t- -prøve eller ANOVA ved Newman-Kuel fremgangsmåden. Statistisk signifikans accepteres, når p > 0,05. Data udtrykkes om gennemsnit og standardafvigelse.
10 Resultater
Signifikante forskelle iagttages mellem disse forbindelser med hensyn til tiden til den maksimale inotrope virkning og varigheden af den inotrope virkning (tabel I). Tiden indtil den maksimale virkning er 13,0 ± 3,6 gange eller 15 11,6 ± 2,5 minutter længere for MDL 19.438 end for en prak tisk taget lige så aktiv mængde MDL 17.043. Endvidere er varigheden af den positive inotrope virkning fra maksimum (baseret på sammenligning af 50%'s genvindingstiderne) 13,19 ± 3,5 gange eller 74,1 ± 13,6 minutter længere for 20 MDL 19.438 end MDL 17.043 (0,3 mg/kg). Begyndelsen af den positive inotrope virkning efter injektion af disse forbindelser er ikke signifikant forskellig.
MDL 19.437 giver principielt en forøgelse i hjertets kontraktile kraft ved dette forsøg. Til sammenligning er 25 MDL 19.437 på molært grundlag omkring en tredjedel så aktiv som MDL 17.043, men varigheden af dens positive inotrope virkning er 16 gange længere, jfr. tabel I. Eftersom hverken MDL 19.438 eller MDL 17.043 dannes ud fra MDL 19.437, spiller de ingen rolle i dens virkning. Således har MDL 19.437 en 30 rimeligt stærk intrinsikt positiv inotrop virkning af lang varighed.
15 DK 161250 B
1« 8 3 o til'd Λ· C M ° •Η « σι * n
'O > »(Μ CO » V
Cm CM ^ n •H >t} HH O CM M O' ft
> -H O) O
S ft— +1 +1 +1+1 w
rS W · O Ρ» M
σ> o cm co Ό P
fl) je p -H » » » » . .0 ·+ *H
O' O M g Hr« ^2 $ ^ U
C in <w co o tfl σι M
Μ Η 10 Η H « C H » >
v> 'd co J
U Q P
H 'S +l S 'S
s. Q) Φ
* > Η Μ M
ni »OM
q. * * M cm «w P
O H cm Tf CO co P vo ft t [ (Q ^ ^ s ** Cl)
jJ M CMO OH H ♦ — M
OH« P W O O
β -H > — +1 +1 +1+1 p X w «Η H +) W · C © w
TJC OLO VOH -H · C
d) Ό -H -H » » Λ +< CTi P
Jj H ft g η Η HO M » >
2 H H <2 mh S
S c 0§+l P*
«0 ΟΌ -P
M fl) ·Η ΟΉ t~~
H S 13 0)+J » P
h <fi S «ί Λ*» £ dj (i) ο) σι σι σι σι <σσ>ρ> ο tu in .ι—> *. » » » ·Η 0) «Λ Η C ΗΗ CM m
Ph fl) -H MOP
g P — +1+1 +1+1 OP X
PCM· ‘H ftco I®
-rt >i 0i X n n O rn Od1 M
A) 014J P *·*· » » » Μ Ο O
£ ρήμ σι ο r»o θ'-P · d-i σι m fl) H cm H CM cor» .-j *rl C t“l
M CH , C
(rt O' PI P
5 -Η P Q X
* H +> S -H
«Μ C C +1
io P P Μ -H
55 P^C»· COCO g Η O · C
σι g p <h n O'
g P > -+ *H
•Η Μ ·Η n O W
c > » ·
ft rliiOP X
,_i Η « Η H Cfl
H +1 -H
e > +> +i P +> a · +) P Q m
g -H O' O' n S -H
3 HP- P
p O' p +) σι M P
us X > Γ» Ο -P
W \ n n ^ cm ω 0? » » Μ to O'
g HO OH P-HOHC
R -P » P
p ,i4 co n
+> p η η M
Ο p Μ Ί1 P
p oo ο oor» Ό ft · +1 M
h n *t tn , ® p ^O 0·+ P Μ Η Γ» ϋ
•Ο ·· ·· WP»"H
C σιρ» ρ»σ\ μ>η)·+Ρ
*i—] Η Η Η Η Η *Μ Q Ο C
ο α 0'S η η μ j j d d 0 Q Q Q Q — ·— ft s s g a p * 16
DK 161250 B
Tabel II
Forbindelse nr. Struktur f orme1 0
CHv JL/V
MDL 17.043 H-N N-H \ c „„ (Kendt fra DK patent- s CH3
ansøgning nr. 2590/80) J
0 MDL 19.437 CH3 \
(Eks. 2) H-N N-H
y π J
" o o o MDL 19.438 CH3 χ (Eks. 1) / \ § H-N^^N-H s-CH3
O

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-aroyl-imidazol-2-oner med formlen I 5 O IW A ν=Οπ^χ1 (I)
10. YVW io o 15 hvori Xl betyder ligekædet eller forgrenet C1_4-alkylsulfinyl eller ligekædet eller forgrenet C1_4-alkylsulfonyl/ og betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet C;l_4-20 alkyl, eller pharmaceutisk acceptable metal-, ammonium- eller organiske ammoniumsalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen IV 25 Rly=^\ (iv) h"nyn-h 0 30 35 DK 161250 B hvori R]_ har den ovenfor anførte betydning, underkastes en Friedel-Crafts-acylering med ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter af en forbindelse med en af formlerne Va og Vb 5 °(^)2 10 (Va) (Va) 15 hvori har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder hydroxy eller halogen, i nærvær af ca. 1 til ca. 10 molækvivalenter af en Lewis-syre-katalysator i et passende opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 100°C i ca. 1 til ca. 10 timer, hvorpå den fremkomne aroylimidazol-2-on 20 med formlen I, dersom der ønskes et pharmaceutisk acceptabelt salt, omsættes med et tilsvarende metal- eller basisk ammoniumsalt, eller b) en forbindelse med formlen VIII 25 o i 35 hvor har den ovenfor anførte betydning, og betyder ligekædet eller forgrenet C!_4-alkylthio, selektivt oxideres DK 161250 B efter behov, og dersom der ønskes et pharmaceutisk acceptabelt salt, den således dannede aroylimidazol-2-on omsættes med et tilsvarende metal- eller basisk ammoniumsalt.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at betyder hydrogen, methyl eller ethyl.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X^ er i parastilling.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 2, 10 kendetegnet ved, at X-± betyder methyl sul f i ny 1 eller methylsulfonyl.
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R^ betyder methyl, og Xx betyder methylsulfinyl.
6. Analogifremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R^ betyder methyl, og Xi betyder methylsulfony1. 20 25 30 35
DK067582A 1981-02-18 1982-02-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-imidazol-2-oner eller pharmaceutisk acceptable salte deraf DK161250C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23545381A 1981-02-18 1981-02-18
US23545381 1981-02-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK67582A DK67582A (da) 1982-08-19
DK161250B true DK161250B (da) 1991-06-17
DK161250C DK161250C (da) 1991-12-09

Family

ID=22885573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK067582A DK161250C (da) 1981-02-18 1982-02-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-imidazol-2-oner eller pharmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0058435B1 (da)
JP (1) JPS57150668A (da)
KR (1) KR860001338B1 (da)
AT (1) ATE24496T1 (da)
AU (1) AU558789B2 (da)
CA (1) CA1173047A (da)
DE (1) DE3274855D1 (da)
DK (1) DK161250C (da)
ES (1) ES8307002A1 (da)
GB (1) GB2093031B (da)
GR (1) GR76025B (da)
HK (1) HK61586A (da)
IE (1) IE52422B1 (da)
IL (1) IL65010A0 (da)
MY (1) MY8600710A (da)
NZ (1) NZ199733A (da)
PH (1) PH18106A (da)
ZA (1) ZA82969B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405628A (en) * 1981-03-05 1983-09-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-Pyridylimidazolones and method of use
US4410540A (en) * 1981-11-04 1983-10-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 4-aroylimidazolidin-2-ones
US4367236A (en) * 1981-11-04 1983-01-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of cardiac failure with alkanoylimidazol-2-one derivatives
ZA826501B (en) * 1982-09-06 1984-04-25 Du Pont Anti-hypertensive imidazole derivative
US4552880A (en) * 1983-02-15 1985-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aroylimidazolones
US4556665A (en) * 1984-07-09 1985-12-03 Schering A.G. Cardiotonic 1,3-dihydro-4-[[(imidazol-1-yl)aryl]carbonyl]imidazol-2-ones
US20060030611A1 (en) * 2004-03-22 2006-02-09 Myogen, Inc. Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases
JP2007530563A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ミオゲン インコーポレイティッド (s)−エノキシモンスルホキシドおよびpde−iii媒介疾患の治療におけるその使用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ193935A (en) * 1979-06-18 1985-05-31 Richardson Merrell Inc 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions
ZA803332B (en) * 1979-06-18 1981-01-28 Richardson Merrell Inc Novel 4-aroylimidazol-2-ones

Also Published As

Publication number Publication date
GB2093031B (en) 1984-10-24
DK161250C (da) 1991-12-09
ES509636A0 (es) 1983-07-01
DE3274855D1 (de) 1987-02-05
JPH048421B2 (da) 1992-02-17
MY8600710A (en) 1986-12-31
ES8307002A1 (es) 1983-07-01
AU8048682A (en) 1982-08-26
EP0058435A3 (en) 1984-03-21
KR860001338B1 (ko) 1986-09-15
IE820333L (en) 1982-08-18
PH18106A (en) 1985-03-21
IL65010A0 (en) 1982-04-30
AU558789B2 (en) 1987-02-12
NZ199733A (en) 1985-05-31
HK61586A (en) 1986-08-29
EP0058435A2 (en) 1982-08-25
IE52422B1 (en) 1987-10-28
JPS57150668A (en) 1982-09-17
ZA82969B (en) 1983-09-28
CA1173047A (en) 1984-08-21
GR76025B (da) 1984-08-03
DK67582A (da) 1982-08-19
KR830009045A (ko) 1983-12-17
GB2093031A (en) 1982-08-25
ATE24496T1 (de) 1987-01-15
EP0058435B1 (en) 1986-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4482513B2 (ja) N2−(置換アリールメチル)−3−(置換フェニル)インダゾールおよびこれを含む抗血管形成剤
DK160269B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-oner eller et farmaceutisk acceptabelt metalsalt eller basisk ammoniumsalt deraf
DK161250B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-imidazol-2-oner eller pharmaceutisk acceptable salte deraf
Evans et al. Antianaphylactic benzophenones and related compounds
IE53713B1 (en) Sulfur-substituted phenoxypyridines
US4505921A (en) Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes
EP0470006B1 (en) Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same
JP3110515B2 (ja) スルホンアミド誘導体
JPH0560831B1 (da)
JPS5916887A (ja) ケテンチオアセタ−ル化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する医薬
DK162999B (da) Imidazoquinazolinforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US5214053A (en) Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antiulcer agent containing the same
IE904622A1 (en) Imidazo[4,5-c]pyridines as antiosteoporotic agents
KR880001716B1 (ko) 무기산의 치환된 티아졸리디닐 에스테르의 제조방법
NZ198941A (en) Indoline derivatives and pharmaceutical compositions
JP5538071B2 (ja) フェニルテトラゾール誘導体を含む骨粗鬆症または肥満の予防または治療用医薬組成物
JPH01250316A (ja) 抗脂血剤
CA2005990C (en) Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones
CS255856B2 (en) Process for preparing alkylendiaryl derivatives
JPS6411015B2 (da)
IL44617A (en) Pyrimido (1,2-a) benzimidazole and 1,4-diazepino (1,2-a)benzimidazole derivatives and a process for their preparation
US4977185A (en) Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones
US5120743A (en) Cyclic anthranilic acid acetic acid derivatives and process for the preparation
JPS5885818A (ja) 新規なイミダゾールカルボン酸誘導体を含む心不全治療剤
SU1297726A3 (ru) Способ получени производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей с органической или минеральной кислотой

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired