JPH04503953A - 薬剤活性物質の肺からの投与 - Google Patents

薬剤活性物質の肺からの投与

Info

Publication number
JPH04503953A
JPH04503953A JP2503227A JP50322789A JPH04503953A JP H04503953 A JPH04503953 A JP H04503953A JP 2503227 A JP2503227 A JP 2503227A JP 50322789 A JP50322789 A JP 50322789A JP H04503953 A JPH04503953 A JP H04503953A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
liposome
liposomes
pharmaceutically active
surfactant protein
active substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2503227A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2954343B2 (ja
Inventor
ベンソン，ブラッドリー　ジェイ．
ライト，ジョーレイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of JPH04503953A publication Critical patent/JPH04503953A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2954343B2 publication Critical patent/JP2954343B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ゛　の　か゛の 技１日辷旺 本発明は、薬剤投与の分野に関する。特に、薬剤活性物質の肺からの投与に関す る。
１１茨亙 薬剤の投与法は、生物学的利用能および薬物の動態学的な面、および患者のコン プライアンスに影響し得る。投与の方法が都合よ（、患者に不快感がない場合に 、患者のコンプライアンスが最もよい。経口投与がよ（好まれる方法である。
経口投与の都合よさにもかかわらず、まだ多くの薬剤に使用できない。経口投与 には、薬剤が胃腸管から全身循環に移行する間に広大な代謝経路が存在するゆえ に、１つの問題がある。例えば、経口投与された薬剤が、循環系に入る前に通り 過ぎる腸粘膜は、酵素的にたいへん活性であって、それ故に薬剤を代謝し得る。
だから、経口投与された薬剤の生物学的利用能はたいへん低くなり得る。
組換えＤＮＡ技術の出現によって、以前よりも多くのペプチドが薬学的に使用可 能である。しかしながら、ペプチドの経口投与は、消化管に分泌されるプロテア ーゼによって、消化過程の一部としてペプチド結合が分解されるので、特に問題 である。現在、ペプチド投与の唯一の広く適切な方法は、非経口投与である。特 に、糖尿病に対するイッシュリン治療のように、薬剤が慢性的に投与される場合 には、この方法はいつも実践的で望ましい経路であるわけでない。多くの患者に は、決まりた手順で、非経口の形態にされた薬剤を自分で注射するのは気が進ま ないし、あるいは不可能である。　消化および消化管壁の代謝を避けて、および 注射の必要性を避けた経路で薬剤を投与することで、経口および非経口投与の欠 点のいくつかは避けられ得る。このような代替え経路には、経皮的な輸送（Ｒａ ｊａｄｇｙａｋｓｈａ、　Ｖ、ら、ＰＣＴ公開Ｎｏ　８８１０４９３８）、鼻か らの輸送（Ｃａｒｅｙ、　Ｍ、　Ｃ，ら、米国特許Ｎｏ、　４．７４６，５０８ ）および肺からの輸送が含まれる。
経皮投与は、ＤＭＳＯのような浸透促進剤とともに製剤化されないと真皮を貫通 できなく、これは望ましくない副作渭をもたらすので多くの薬剤に実践されない 。鼻からの投与は、ブシジン酸誘導体群の低毒性の浸透促進剤を用いて、多くの 実例において（Ｃａｒｅｙ、　Ｍ、　Ｃ，、上記）効果を示してきた。しかし、 鼻の表面は相対的に狭い。
肺からの投与には、い（つかの利点があり、特に、肺目身に感染した症状を治療 する場合に都合よい。なぜなら、薬剤のあるものは、いかなる投与経路によって も肺に到達するのが困難であるためである。例えば、膵嚢胞性繊維炎患者のシェ ードモナス感染を治療するのは困難であるか、あるいは不可能である。なぜなら 、都合のよい投与法で輸送された抗生物質が、肺へ容易に到達できなく、それ故 に感染が広がるのを止めることができない。
一般に、肺からの薬剤輸送の方法には、エアロゾルおよび吸入器のような機械的 手段が含まれ、その薬剤の製剤には、リポソームが添加されるか、あるいは添加 されない。このような方法は、その薬剤を肺に与えるのに効果的であるが、しか し、肺表面を通過して効果的に移送することができない。
Ｈａｙｗａｒｄ、Ｊ、Ａ、　（ＰＣＴ特許公開　ＮＯ８７１０１５８６）は、吸 入用のエアロゾル組成物として薬剤あるいは診断薬を含有するリポソームの使用 を開示している。リポソーム含有薬剤は溶液中の薬剤よりもより効果的であるが 、しかし、まだ効果的に投与はされていない。
呼吸困難の治療のための脂質の肺からの投与を含む多くの研究がなされてきた。
このほとんどは、薬剤活性物質の添加なしに、投与剤リポソームのみを研究して いる（　Ｙｏｓｈｆｄａ、　Ｔ。
ら、米国特許Ｎｏ、　４．５７１．３３４）。少数のグループは、呼吸困難の治 療にリポソームによるペプチドの投与を研究している（Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ、ら 、米国特許Ｎｏ、　４．６５９．８０５およびＷｈｉｔｓａｔｔ、　Ｊ、　Ａ、 、ＰＣＴ特許公開Ｎｏ　８７１０１５８６）。しかしながら、このような場合、 その脂質は薬剤輸送媒体としては用いられていなかった。
後に、脂質／タンパク複合体は、通常存在する脂質／タンパク複合体の不足を補 うために投与された。そのことによって、肺胞表面の表面張力を緩和する。
本発明の組成物および方法は、種々の薬剤活性物質に広く適用され、その物質は 、最初に肺表面を通過して効果的に輸送され得る。
１豆恋肌丞 本発明は、肺表面を通過して薬剤活性物質を移送するために用いられる組成物お よび方法を提供し、他の輸送方法に伴ういくつかの問題を回避する。用いられる 組成物は、以下のものを含有する混合物である：（ａ）少なくとも１種のリポソ ーム形成化合物から形成されたリポソームであって、このリポソームは薬剤活性 物質の効果的な量を含有する；および（ｂ）肺表面を通過してのリポソーム移送 を促進するのに効果的な量の肺胞界面活性タンパク。この組成物は、気管内投与 のような種々の方法によって、肺表面に投与され得る。本発明の組成物に含有さ れる薬剤活性物質は、肺への作用のために局部的に輸送され、あるいは全身的な 作用のめに肺表面を通って全身循環へ輸送され得る。
薬剤活性物は水溶性または水不溶性であり得る。特別の理論あるいは作用機構に 限定されるわけではないが、水溶性物質の場合、その物質は被包化によってリポ ソームにとりこまれると思われる。一方、水不溶性の物質の場合、その物質は、 リポソームを含有する脂質の疎水性タンパクとの相互作用によってリポソームに とりこまれると思われる。
図面の簡単な説明 図１は、ヒト肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａのタンパク配列を示す。
図２は、ヒト肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ｈのタンパク配列を示す。
図３は、ヒト肺胞界面活性タンパク５ｐ−ｃのタンパク配列を示す。
図４は、リポソームの断面図である。このリポソームは水溶性および水不溶性両 方の薬剤活性物質を含んでいるのを示している。
Ｒ」目旧ｌ和ｊ」１匹 Ａ、２鳳 ここに用いられる「肺胞界面活性タンパク」とは、下記に示されている肺胞界面 活性物質に結合したアポタンパクのことである。ヒトの肺は、肺の空間と血液と の間でガス交換する多（の小さな嚢あるいは胞からなり、その交換は、肺の上皮 表面に並ぶ複合物質である肺胞界面活性物質に媒介される。
その界面活性物質は、リン脂質成分およびタンパク成分からなっている。界面活 性物質結合タンパクは血清タンパクおよび界面活性剤特異アポタンパクの両者か らなっている。３種の主要な界面活性剤特異タンパクが存在する。１つは、分子 量３２０００ダルトン台の大きさの水溶性タンパク（肺胞界面活性タンパク５Ｐ −Ａ）であり、他の２つは、分子量が約１００００ダルトン台のたいへん疎水性 の高いタンパク（肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ｂおよび肺胞界面活性タンパク５ Ｐ−Ｃ）である（１：ｉｎｇ、Ｒ，Ｊ、ら、ＡｔＪ、Ｐｈ　５ｉｏ１．（１９７ ３）２２４ニア８ｇ−７９５）。顆粒性二ニーモジステイス（Ｇｒａｎｕｌａｒ 　ｐｎｅｕｍｏｃｙｔａｓ）（Ｉｔ型肺胞細胞）は、界面活性物質を分泌する（ 　Ｇｏｅｒｋａ。
Ｊ、、Ｂｉｏｃｈｅｔａ、　Ｂｆｏ　ｈ　ｓ、　Ａｃｔａ（１９７４）３４４： ２４１−２５１およびｌｆＢ、　Ｒ，Ｊ、　、　ｌ已」ム（１９７４）３３：２ ２３８−２２４７）。
「肺胞界面活性タンパク５Ｐ−ＡＪとは、肺の界面活性複合体に結合した比較的 高分子量（３２ｋＤ台）のアポタンパクのことである（Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ　ら 、米国特許Ｎｏ、４，６５９，８０５）。
本発明の肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａは、実質上、図１に示されるアミノ酸配 列を有するタンパクである。
「肺胞界面活性タンパク５Ｐ−ＢＪとは、２つの疎水性タンパクのうちの大きい 方のことで、非還元条件下の゛ゲルでは分子量は約１８ｋＤ、還元条件下のゲル では分子量は約１０ｋＤである、実質上、図２に示されるアミノ酸配列を有する ”タンパクである。
「肺胞界面活性タンパク５Ｐ−ＣＪとは、２つの疎水性タンパクのうちの小さい 方のことで、ゲルによる分子量が約８ｋＤあるいは５ｋＤで、実質上、図３に示 されるアミノ酸配列を有するタンパクである。
上記の３つの配列に付随する修飾体は、その活性が破壊されていないものは、さ らに下記に示すように、肺胞界面活性タンパクの定義に含まれる。すべてのタン パクの場合に、この肺胞界面活性タンパクは、その調製方法に依存して、あるい は、溶液であればその環境に依存して、中性形、塩基性形あるいは酸性形になり 得る。タンパクは一般に、それ故に肺胞界面活性は特に、フリーのアミノ基を有 する酸付加塩の形、あるいは、フリーのカルボキシル基を有する塩基性塩で見い だされ得ることは十分に理解されるであろう。薬剤的に受容可能な塩は、事実、 タンパクの機能性を促進する。適当な薬剤的に受容可能な酸、酸付加塩には、例 えば、塩酸あるいは硫酸のような無機酸、あるいは、酢酸あるいはグルコン酸の ような有機酸からつくられたものが含まれる。薬剤的に受容可能な塩基物には、 水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ；ピペリジン 、グルコサミン、トリメチルアミン、クロリンあるいはカフェインのような有機 塩基が含まれる。さらに、タンパクは、脂質および糖を組み合わせることにより 修飾され得るし、あるいは側鎖の修飾、例えば、アミノ基のアセチル化、側鎖水 酸基のリン酸化、あるいはスルフヒドリル基の酸化、あるいはコードされたもと もとの配列の、他の修飾などにより修飾され得る。事実、肺胞界面活性タンパク ５Ｐ−Ａは、本来の形はグリコジル化されたタンパクであり、コードされたプロ リン残基のあるものは、ヒドロキシプロリンに変換されている。肺胞界面活性タ ンパクＳ　Ｐ−Ａの定義には、グリコジル化および非グリコジル化の形、ヒドロ キシル化および非ヒドロキシル化の形、および活性が残存する、本来の配列に実 質上類似しているアミノ酸配列を有するあらゆる組成物も含まれる。さらに、活 性がある、図１，２および３の完全配列の断片もこの定義に含まれる。
もともとのアミノ酸配列に付随する修飾体は、本来の配列に比較して実質的に同 等あるいは促進された活性を有するタンパクであることは理解され得る。これら の修飾体は、部位特異的突然変異誘発を介してのような意図的なものであるか、 あるいは肺胞界面活性タンパク生産生物である宿主の変異による偶然的なもので あり得る。これらの修飾体は、活性を有するかぎり定義にふくまれる。
研究により、肺胞界面活性物質中のリン脂質は、通常の界面活性物質交換の一環 として肺を介して循環されることが証明された（　０ｚａｒｚｕｎ、　Ｍ、　Ｊ 、ら、ＡｔＲｅｖ、Ｒｅｓ　、５ｅａｓ　（１９８０）上ニア０９−７２１．Ｈ ａｌ１ｍａｎ、Ｍ、ら、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、（１９８１）６８ニア４ ２−７５１およびＪ　ａｃｏｂｓ、　Ｈ，ら、Ｊ、　Ｂｔｏ、　Ｃｈｅ＋ｇ、　 （１９８２）２５７：１Ｇ８５−１８１０）。
本発明は、界面活性剤リン脂質およびタンパク成分が肺の■型細胞によって取り 込まれるという知識を利用した。肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａは、それ故に、 リポソーム中に含有された薬剤活性物質の輸送を促進するのに用いられる。
界面活性剤リン脂質の取り込みの機構は、現在のところ理性は、タンパク媒介あ るいはタンパク特異的取り込みによると考える研究者がある。はじめの研究では 、低分子量の疎水性界面活性タンパク（肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ｂおよび肺 胞界面活性タンパク５Ｐ−Ｃ）は、外因性のリン脂質と混合され、そして超音波 処理によってリポソームに形成される（Ｃ１ａｙｐｏｏｌＪ、Ｄ、ら、Ｊ、Ｃ１ １ｒ＋、　Ｉｎｖｅｓｔ、　（１９８４）７４：６７７−６８４およびＣ１ａｙ ｐｏｏ１．Ｗ、Ｄ、ら、Ｅｘ、Ｌｕｎ　Ｒｅｓ、（１９８４）６：２１５−２２ ２）。用いられたリン脂質は、哺乳類の肺由来の界面活性剤に見いだされる主な 型であった。疎水性タンパク含有リポソームは、ラットの肺から単離された■型 細胞とともにインキュベートされた。移送された脂質の量はコントロールの２０ 〜７０％であった。この量の少なさは、細胞膜とリポソーム間との脂質の非特異 的タンパク移送、リポソームの細胞との融合、あるいはリポソームの細胞への単 なる”粘着”に原因し得た。
これらには細胞特異性はなかった。
最近の研究では、肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａは、通常肺胞界面活性物質中に 見いだされるような適当な形の合成リン脂質からなるリポソームに加えられた（ ｆｒｉｇｈｔ、　Ｊ、Ｒ，ら、Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　（１９８７）２６ ２：２ｇ８８−２８９４）。■型細胞によって編み出されたもののインキュベー シゴンの結果は、固気的なものであった。肺胞界面活性タンパクＳ　Ｐ−Ａは、 脂質の取り込みをコントロールの約１０〜２０倍（１０００％）促進した。
さらに、肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａに対する抗体は、細胞による脂質の取り 込みをほとんど（９５％）阻害した。さらに、この効果は、■型細胞およびマク ロファージに対して特異的であると思われる。
以前の研究には、薬剤活性物質がリポソーム・界面活性タンパク組成物に含有さ れ得ること、さらに、このような組成物が肺の表面を通過して薬剤を効果的に移 送することを確実に示したものはない。本発明は、リポソームに含有された薬剤 活性混合物の輸送は、輸送剤に界面活性タンパクを添加することによって、より 効果的に行われるという発見に基づいている。
本発明は、さらに、界面活性タンパク５Ｐ−Ａ、５Ｐ−Ｂおよび５ｐ−ｃが、空 気／水の界面で脂質膜の形成を促進し、そして、肺の表面を通って拡散する活性 （ＡＳＰ活性）を有するという知識を利用している。拡散活性には、薬剤活性物 質が投与され得る範囲から、その範囲を通ってさらに広い範囲が見込まれている 。
タンパクのｒＡＳＰ活性」は、脂質のみと組み合わされた場合、あるいは他のタ ンパクとの組み合わせで、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ。
Ｂ、　Ｌｕｎ（１９８０）１５８：５７−６８のインビボアッセイにおける活性 を示す能力と定義する。このアッセイでは、評価されるサンプ”　ルは、帝王切 開で取り出したウサギあるいはヒツジの胎児に、気管内チューブを通して投与さ れる。（この胎児には自身の界面活性剤を欠いているのでベンチレーターでａ持 されている）。ラグコンプライアンス、血液ガス、およびベンチレーターの圧力 の測定値は活性の指標である。
活性の予備評価は、インビトロアッセイで行われ得る。例えば、Ｋｉｎｇ、　Ｒ ，Ｊ、ら、ｂ、Ｌ肚り山江（１９７２）２２３ニア１５−７２６　の、あるいは 下記のＨａｗｇｏｏｄらのアッセイにより行われ得る。これは、タンパクがリン 脂質移送調製物と混合されたときの空気・水界面の表面張力の直接測定を用いて いる。ここに示されている肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａ、５Ｐ−Ｂおよび５Ｐ −Ｃは、個々においてはもちろんのことその組み合わせにおいてもＡＳＰ活性を 示す。そのＡＳＰ活性は薬剤活性物質の肺からの投与を促進するのに用いられ得 る。
「肺からの投与」とは、薬剤活性物質を肺のあらゆる表面に輸送するあらゆる投 与方法のことである。輸送の形には、気管接続投与に適した方法に限定されない が、すなわち、懸濁液として、乾燥粉末”微粉末”として、あるいはエアロゾル としての形が含まれ得る。肺からの投与は、薬剤活性物質の局部的輸送および全 身的輸送に使用され得る。
「肺表面を通うでの移送」とは、肺の内部表面を浸透するか、あるいは透過する あらゆる経路のことである。これには、肺胞の表面、気管支梢表面を含む肺のあ らゆる表面を通る経路、およびこれらの表面間の経路が含まれる。好ましくは、 この経路は肺胞表面を通っての経路である。最も好ましい経路は、肺胞表面の■ 型細胞を介しての経路である。経路は、局部作用のための肺組織への直接的、あ るいは肺組織を介しての、全身作用のための循環系への経路であり得る。
「ケポソーム」とは、図４に示されているように、内外両側に親水性の表面を、 および疎水性の内部を有する、完全に閉じた二重層構造の小胞である。リポソー ムは、下記に示されるような既知のリポソーム形成化合物から構成される（Ｓｚ ｏｋａ、　Ｆ、　Ｊｒ、ら、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、Ｂｉｏｅｎ　、 　（１９８０）ｉ：４６７−５０８）。
「リポソーム形成化合物」とは、リポソームのみ、アルいはあらゆるリポソーム 形成化合物との組合せによってリポソームを形成できるあらゆる化合物のことで ある。リポソーム形成化合物は、通常脂質である。リポソーム形成化合物は、一 般に図４に示されるような、極性の頭部および非極性の尾部を有する。極性の頭 部は親水性であり、一方、非極性の尾部は疎水性である。その極性の頭部は、リ ポソームの内側および外側表面に並んでいる。非極性の尾部は、リポソームの内 側に埋め込まれている。好ましいリポソーム形成化合物は、リン脂質のみ、ある いは、単純脂質との組合せのリン脂質である。
「リン脂質」とは、非極性疎水性の尾部、グリセロールあるいはスフィンゴシン 部分、および極性の頭部からなる両親媒性脂質のことである。この非極性の疎水 性尾部は、通常飽和あるいは不飽和の脂肪酸基である。極性の頭部は、通常チッ ソ含有塩基に結合するリン酸基である。有用なリン脂質の例は、フォスファチジ ルコリン、ジステアロイルフォスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファ チジルコリン、ジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミンなどの合成リ ン脂質；および大豆レシチン、卵黄１／シチン、スフィンゴミエリン、フォスフ ァチジルセリン、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジルイノシトー ル、ジフォスファチジルグリセａ−ル、フォスフ１チジルエタノールアミンなど の天然リン脂質；である。好ましいリン脂質は、ジパルミトイルフォスファチジ ルコリン、フォスファチジルコリン、およびフォスファチジルグリセロールであ る。
「単純脂質」とは、脂肪酸を含有していない脂質のことである。全ての単純脂質 は、２つの主要な起源群、すなわちステロイドおよびテルペンに由来する。好ま しい単純脂質はコレステロールである。コレステロールは適切な単純脂質である 。なぜなら、内部で脂質側鎖間にスペースを作ることによって二重層構造中に「 細孔」をつくる、このことによって、堅く結んだ包囲ができ、および透過能の減 少をもたらす。単純脂質のみでは、リポソームを形成しない。しかし、上記のよ うに、リン脂質との組み合わせによって効果的なリポソーム形成物質となる。
「薬剤活性物質」とは、肺胞界面活性タンパク自身以外の、生物学的に活性のあ る、合成のあるいは天然の薬剤であって、医学的あるいは獣医学的な疾患あるい は外傷を治療するのに、医学的あるいは獣医学的疾患を予防するのに、あるいは ヒトおよび動物の生理を調節するのに有用な薬剤のことである。
あらゆる薬剤活性物質が、本発明の方法を用いて輸送され得る。薬剤活性物質が リポソームの水層に取り込まれるか、あるいは油層に取り込まれるかは、その組 成物がどのように調製されるかによる。
好ましい薬剤活性物質とは、例えば、幼児あるいは成人の呼吸困難症、呼吸治療 に関する酸素中毒、肺炎、気管支炎、喘息、気腫、結核、慢性の閉塞性肺疾患お よび肺ガンのような、肺の内部のあるいは肺の近くの疾患、あるいは呼吸路の疾 患の治療に有用なものである。上記のような疾患の治療に用いられ得る薬剤活性 物質には、既知の抗ウィルス剤、抗菌剤、抗カビ剤、抗生物質、抗微生物剤、プ ロテアーゼインヒビター、抗酸化剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、牛サンチン、 交感神経作用性アミン、粘液溶解剤、フルチコステロイド、抗ヒスタミン、およ び化学治療剤が含まれる。
「水溶性」薬剤活性物質とは、水に溶解する物質、あるいは親水性という用語に 相当する物質のことである。このような物質が水に溶解したときは、均一な一層 溶液系になる。水可溶性薬剤活性物質がリポソーム形成化合物と混合されると、 本発明のリポソーム内に包み込まれる。水可溶性薬剤活性物質は、図４において 三角印によって示されている。多くの物質がこの定義にあてはまり、例えば、成 長ホルモン、インシュリン、組織プラスミノーゲン活性剤、ナトリウムオキシド −ジスムターゼ、カタラーゼ、グルココルチコイド、成長因子および抗生物質が 含まれる。
「水不溶性」薬剤活性物質とは、真に水に溶けないか、あるいは、疎水性に相当 する物質のことである。全ての薬剤活性物質はある程度水に溶ける。しかし、水 不溶性薬剤活性物質は、均一で単一の相でなる液となるほどには十分には溶解す る能力を持たない。水不溶性薬剤活性物質は、好ましくは、本発明のリン脂質の 疎水性尾部に結合する。水不溶性薬剤活性物質は、図４においてマル印で示され ている。多くの物質がこの定義にあてはまり、例えば、ビタミンＥ１　ビタミン Ａ５ビタミンＤ１　ビタミンにおよびプロゲステロン、エストロゲンおよびアン ドロゲンなどのステロイドが含まれる。
薬剤活性物質が水溶性か、あるいは水不溶性であるかに特徴づけられる一連のも のがあるが、しかし、これらの薬剤活性物質のリポソーム中での存在場所が、分 類における最終決定となる。
Ｂ、発ａの　を−１る　′ 本発明の組成物は、薬剤活性物質を、肺の表面を通って効果的に輸送することが できる。この組成物は、薬剤活性物質含有するリポソームを肺胞表面活性タンパ クと混合することによって調製される。肺胞表面活性タンパク５Ｐ−Ａ、５Ｐ− Ｂおよび５ｐ−ｃは、各々この組成物に使用される。肺胞界面活性タンパク５Ｐ −Ａは、好ましい肺胞界面活性タンパクである。
本発明のリポソームは、当分野に既知のリポソーム形成の手順によってつくられ 得る（　５ｚｏｋａ、　Ｆ、　Ｊｒ、ら、Ａｎｎ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏ　ｈ■」包並 １（１９８０Ｊ：４６７−５０８参照）。次の方法は、使用し得る方法の例であ る。しかし、他の既知の方法もまた用いられ得る。
溝道的に、リポソームの基本的な形がある：多重区分リポソーム（＋ｕｌｔｉｐ ｌｅ　ｃｏＢａｒｔｍｅｎｔ　ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、単区分リポソーム（ｓｉｎ ｇｌｅ　ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　ｌｉｐｏｓｏｍｅ）および単層小胞であるＯ 多重区分リポソームとは多重ラメラであり、単区分リポソームおよび単層小胞と は単ラメラのことである。多重区分リポソームは、水分子によって互いに区分さ れた数層のリン脂質分子層を有する種々の形をした集合体である。単区分リポソ ームは、一般に、多重区分リポソームの超音波処理によって調製される。単層小 胞は、脂質を温緩衝液にゆっくりと注入することによりよく形成される（　Ｄｅ ａ＋ｍｅｒ、　Ｄ、ら、肋団山」且吐ｎ二に」（１９７６）　４４３　：　５２ ９−８３４　）。基本的には、リポソームは大きな単ラメラリポソームであり、 これは単区分リポソームよりも約１０倍の物質を包み込み得る。
図４は、単ラメラリポソームの断面図である。リポソームは、１種あるいはそれ 以上のリポソーム形成化合物１６（図中にその１個をマルで囲った）からなる、 完全に閉じられた二重層である。リポソーム形成化合物は、極性のμ部１８およ び非極性の疎水性尾部２０より形成されている。リポソーム形成物質の非極性尾 部の疎水性は、その非極性尾部を他の非極性尾部に結合して疎水性環境をつくる 。故に疎水性相１２が二重層中に形成される。リポソーム形成物質の極性頭部は 、親水性環境に会合する傾向がある。水不溶性薬剤活性物質２２が、リポソーム の調製時に添加されると疎水相１２に結合する。リポソーム形成物質の頭部の極 性の性質は、疎水性内部から出て外側の親水性相１０および内側の親水性相１４ を形成する。水溶性薬剤活性物質２４は、リポソームの調製時に添加されると、 内側の親水性表面１４のリポソームの親水性内部に包み込まれる。
多重区分リポソームすなわち多重ラメラリポソームは、最モ一般的には、容器に リン脂質と、コレステロールド、他ノ疎水性分子などとを入れ、有機溶媒、好ま しくはクロロホルム中で、混合して調製される。次に、好ましくはロータリーエ バポレーションによって、有機溶液を蒸発して、容器の壁に脂質の薄膜を形成す る。引き続いて、水性緩衝液を用いて容器を振盪して容器の壁から脂質の薄膜を 剥す。この工程により、多重区分リポソームすなわち多重ラメラリポソームを得 る。
多重区分リポソームの超音波処理は、明らかに不均一の単区分リポソームの形成 をもたらす。ゲル濾過および／または超遠心は、多重ラメラリポソームから単区 分リポソームを分離する（　Ｆｅｎｄｌｅｒ、　Ｊ、Ｈ，ら、Ｌｉｆｅ　５ｃｉ ｅｎｃｅｓ（１９７７）２０：１１０９−１１２０）。
水溶性および水不溶性両方の薬剤活性物質が、リポソームに取り込まれ得る。水 不溶性薬剤活性物質を含有するリポソームを調製するために、この物質をクロロ ホルムなどの有機溶媒に、リポソーム形成物質とともに溶かす。次に、クロロホ ルムを、例えばロータリーエバポレーターなどにより蒸発させる。すると水不溶 性薬剤活性物質は容器の壁にできたリポソームの薄膜内に包みこまれる。リポソ ームは、水性緩衝液の添加によって再形成される。水不溶性薬剤活性物質は、水 性の再形成物上でリポソームの疎水性相に結合する。
水溶性薬剤活性物質を含有するリポソームを調製するために、リポソーム形成物 質のロータリーエバポレーションヲ含む前述の方法によって、まずリポソームを 形成する。容器の壁に蒸発させてできたリポソーム形成物質の薄膜を、水溶性薬 剤活性物質を含有する水性緩衝液を添加することによって再形成する。この水溶 性薬剤活性物質はリポソームの水相中に取り込まれる。この取り込まれた水溶性 薬剤活性物質を含有するリポソームは、セフ１デフクスＧ−５０カラムなどを用 いたゲル濾過によって、過剰のフリーの水溶性薬剤活性物質から分離され得る。
一旦、水溶性薬剤活性物質がリポソームに包み込まれても、リポソーム二重層か らの漏出あるいは小胞の破壊により遊離し得る。
本発明の組成物を調製するために、肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａは、薬剤活性 物質を含有する再形成されたリポソーム懸濁液と混合される。これは、リポソー ムの再形成の際に、あるいは後に、肺胞界面活性タンパクを添加することにより 、てなされ得る。肺胞界面活性タンパク５Ｐ−ＢあるいはＳＰ−〇が、本発明の 組成物に含有される場合には、この肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ｂあるいは５ｐ −ｃは、有機溶媒中でリポソーム形成物質と混合され、そして、組成物の調製が 上記のように進められる。
Ｃ０瓜亙亙圭旦戊屋 本発明の組成物は、少なくとも１種のリポソーム形成化合物、薬剤活性物質の効 果的な量、およびこの組成物を肺の表面を通って移送するのに効果的な量の肺胞 界面活性タンパクを含有するリポソームを形成することによって調製される。
肺胞界面活性タンパクは、肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａ。
５Ｐ−Ｂおよび５Ｐ−Ｃを含み得る。肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａが好ましい 。この組成物の処方物は、水以外の組成物重量に基づいた、２０〜９９．９重量 ％のリポソーム形成化合物、４０重量％から１重量％未満までの薬剤活性物質、 および４０重量％から１重量％未満までの肺胞界面活性タンパクを含有する。好 ましくは、本発明の組成物は、水以外に、６０〜９０重量％のリポソーム形成化 合物、５〜２０重量％の薬剤活性物質、および５〜２０重量％の肺胞界面活性タ ンパクを含有する。
この組成物のリポソーム形成タンパクは、好ましくは、ジパルミトイルフォスフ ァチジルコリン、フォスファチジルココリン、フォスファチジルグリセロール、 トリアセチルグリセロール、パルミチン酸およびコレステロールから選ばれる化 合物を、少なくとも１種あるいはそれ以上を含有する。この組成物のリポソーム 形成タンパクは、好ましくは、組成物中のリポソーム形成タンパクの重量に基づ いて、１〜９０％のジパルミトイルフォスファチジルコリン、１〜９０％のフォ スファチジルコリン、１〜３０％のフォスファチジルグリセロールおよび１〜３ ０％のコレステロールを含有スる。
本発明の組成物は、好ましくは、気管内投与に適した形態で、すなわち、一般的 には懸濁液として、乾燥粉末”微粉末”として、あるいはエアロゾルとして投与 される。直接気管内投与用には、この組成物は、水、生理食塩水、デキスト。
−スあるいはグリセロールのような適当な賦形剤に懸濁される。この組成物は、 少量の非毒性の補助物質、例えば、酢酸ナトリウムあるいはリン酸ナトリウムの ようなｐＨ緩衝剤を含有し得る。”微粉末”を調製するために、上記のように調 製された組成物を、凍結乾燥して乾燥粉末として回収する。
アエロゾル投与に用いる場合には、この組成物は、噴霧剤と共に細か（分かれる 形態にされる。有用な噴霧剤は、典型的には常圧のガス、および圧力により濃縮 されたガスである。
低級アルカンおよびＦｒｅｏｎ”のようなフッ素化アルカンが用いられ得る。ア エロゾルは、適当なバルブをつけた容器に詰められ、放出されるまで加圧下に保 存され得る。
懸濁液、乾燥粉末”微粉末”、あるいはエアロゾルの投与は、気管から肺への組 成物の吸入による。
本発明の組成物は、また気管支鏡検査時に投与され得る。
本発明の組成物は、治療されるおよび目的とされる状態、および目的物に適当な 量で投与される。薬剤活性物質の量は、個々の薬剤活性物質およびその用途にた いへん広く依存し得る。一般に、いかなる薬剤活性物質でもその効果量は既知で ある。ホルモンは、通常ナノグラム台の範囲で投与される。
一方、化学治療剤が１０ミリグラム台の範囲で投与されるのは一般的でない。薬 剤活性物質の量は、−回の使用量が１ｎｇ〜１０ｍｇの間で投与される。必要使 用回数は治療される状態に依存する。
Ｄ、■ 本発明の組成物は、広範囲の薬剤活性物質を、効果的に肺の表面を通って投与す るのに用いられ得る。本発明の組成物は、薬剤活性物質の全身輸送、および薬剤 活性物質の局部輸送に有用であり得る。
種々の肺特異的疾患、例えば、幼児呼吸困難症、成人呼吸困難症、ウィルス性肺 炎、細菌性肺炎、グループＢ連鎖球菌感染症、気腫、喘息、結核、肺ガン、気管 支炎などは、肺を通って直接に薬剤活性物質を輸送できる投与システムによって うまく治療できた。これらの疾患に投与し得る薬剤活性物質には、アサイクロビ ル（ｌｃｙｃｌｏｖｉｒ）、シトプシン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）およびリババ リン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）などの抗ウィルス剤；スルファメトキサゾールおよ びナリジクス酸などの抗菌剤；フンジゾーン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）およびマイ コスタチン（ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ）などの抗カビ剤；セファロスポリン、ペニ シリン、テトラサイクリンおよびアミノグリコシドなどの抗生物質；α−１−ア ンチプロテアーゼなどのプロテアーゼインヒビター；ビタミンＥ１　ビタミンＣ ，スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼなどの抗酸化剤：プロスタグ ラニン、サリチル酸塩、ピラゾロン、プロピオン酸誘導体およびｐ−アミンフェ ノール誘導体などの抗炎症剤；チルフェナジン、ジフェンヒドラミン、クロロフ ェニラミンおよびプロメタシンを含む抗ヒスタミン剤などの抗アレルギー剤；テ オフィリンおよびβ−アドレナリン作動薬のようなメチルキサンチン類；エピネ フリン、フェニレフリン、シ１ウドエフェドリン、イソフロテレノール、および アルブチロールなどの交感神経作用アミン：アセチルシスティンなどの粘液溶解 剤：デキサメサゾンおよびトリアムシノロンのようなフルチコステロイド；およ びアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、アルキルスルフォネート、ニトロ ソウレア、およびトリアゼン）および抗代謝産物（葉酸誘導体、ピリミジン誘導 体、およびプリン誘導体）が含まれ得るが、しかし、これに限定されない。
本発明の有用性が見い出され得る多くの証拠は、幼児および成人の呼吸困難症の 直接的な結果および／または効果である。このような状況において、薬剤活性物 質の肺表面を通っての移送は、従来の肺表面交換治療に付属して用いられ得る。
ウィルス性肺炎は、抗ウィルス剤によって治療され得る。細菌性肺炎は、抗菌剤 および抗生剤によって治療され得る。Ｂ群連鎖球菌感染症は、抗生剤によって治 療され得る。酸素中−毒は、ビタミンＥ、ビタミンＣ１スーパーオキシドジスム ターゼおよびカタラーゼによって治療され得る。スーパーオキシドジスムターゼ およびカタラーゼは、各々スーパーオキシドアニオンおよびハイドロジエンパー オキシドの代謝に含まれる酵素である。
幼児呼吸困難症に関係しない肺炎もまた、抗ウィルス剤および／または抗生剤の 輸送の利益を得られ得る。
先天性α−１−アンチプロテアーゼ欠損と同様に気腫性疾患の治療も抗プロテア ーゼによって治療し得た。
他の肺特異的な用途としては、抗生剤の全身投与によるか、あるいは実質的効果 を有する抗生剤による治療が困難である細菌感染症である。この例には、Ｐｎｅ ｕｍｏｃ　５ｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ　ｃＤペンタミジンイセチオネート治療が ある。ペンタミジンイセチオネートは、全身的に与えられる場合には毒性がある 。そして、肺特異的投与は、より局部的使用になる。
化学治療剤は、より局部的使用になる肺に特異的な形で投与され得る。この投与 は気管支鏡検査時に行われ得る。
テオフィリンおよびβ−アドレナリン作動薬を含むメチルキサンチン類は喘息に 対して輸送され得る。
この投与システムは、薬剤活性物質を直接に全身循環に移送し得るので、全身用 の形態で作用する種々の薬剤活性物質はこのシステムを利用し得る。このような 薬剤活性物質には、少ないが名前を挙げてみると、インシュリン、成長ホルモン 、他のペプチドホルモン、黄体形成ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、心房性ペ プチド、インターフェロン、組織プラスミノーゲン活性剤、γ−グロブリンおよ び第■因子が含まれる。
火血五 リポソーム形成およびアッセイに用いられる多くの技術は当分野において広く行 われている。そして、特別な条件および工程が示されている標準的な供給源物質 は、はとんどの研究者には知られている。その例は、経験的な文献に記載されて いるし、当分野における従来の参考工程に結びつけられる。
次の実施例は、本発明を例示するものであって、それに限定されない。
実施例１〜５のリポソームは、次の一般的な工程を用いて調製した。脂質はすべ て、Ａｖａｎｔｉ　Ｐｏ１ａｒ　Ｌｉｐｉｄｓ　（Ｂｉｒｍｆｎｇｈａｍ、　Ａ Ｌ）から入手した。単ラメラリポソームを、Ｋｒｅｂ’ｓの改良塩　（Ｄａｗｓ ｏｎ、　Ｒ，Ｍ、　Ｃ，ら、Ｄａｔａ　ｆｏ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅ５ ｅａｒｃｈ（１９６９）、ｐ、５０７　Ｃ１ａｒｅｎｄｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、０ｘ ｆｏｒｄ）、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、１３ｎ＋Ｍグルコース、および２５ ｍＭ　ＨＥＰＥＳを含有する、ｐＨ７，４（ＭＥＭ−Ｋｒｅｂｓ）の最小必須培 地で、Ｈａｍｆ　１　ｔｏｎ、ら、Ｊ、Ｌｉ己生ユｅｓ、　（１９８０）２１： ９８１−９９２のＦｒｅｎｃｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｅｌｌ　ｍｅｔｈ。
ｄ　に記載されているように調製した。簡単には、リポソームは、ジパルミトイ ルフォスファチジルコリン、フォスフ１チジルコリン、フォスファチジルグリセ ロール、およびコレステロールを、重量比でそれぞれ５：　１０：　２：　１． ５を、クロロホルム中で混合して調製した。混合物のクロロホルムは、ロータリ ーエバーポレーシヲンによって蒸発させた。乾燥された脂質は、ＭＥＭ−Ｋｒｅ ｂｓで再水和させ、Ｆｒｅｎｃｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｅｅｌｌの方法によって 、単ラメラリポソーム小胞にした。他方、単ラメラ小胞を形成するのに超音波処 理が用いられ得る。
実施例１および４で行ったインビトロアッセイは、次の一般的な手順によって行 った。新たに分離された■型細胞は、Ｄｏｂｂｓら、Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅｓ 　ｉｒ、　Ｓｉｄ、（１９８６）ＩＪ４：１４１−１４５の方法により調製した 。簡単に述べると、特別な感染症に感染していない、体重が１６０〜１８０ｇの 雄のＳＤう７　ト（Ｂａｎｔｆｎ−Ｋｆｎｇ璽ａｎ、　Ｆｒｅｍｏｎｔ、　ＣＡ ）の肺をエラスターゼ（Ｃｏｏｐｅｒ、Ｂｉｏ＋＊ｅｄｉｃａ１．Ｍａｌｖｅｒ ｎｅ、　ＰＡ）で消化した。細かくされた消化物を一連のナイロンの網で濾過し 、そして、細胞を遠心分離によって回収した。細胞をＩｇＧをコートしたプレー トに入れ、そして、おもにマクロファージおよびリンパ球である非■型細胞を、 １０％Ｃ０２／空気のインキュベーター中、３７℃で１時間インキュベートして プレートに付着させた。非付着細胞を穏やかに洗浄して取り除き、１３０Ｘｇで ８分間遠心分離した。この細胞ベレットは、８５土１％の■型細胞を含有してい た。
この細胞のエリスロシンＢ排除により決定された輸送能力は、平均９７土１％で あった。
２．５Ｘ１０’個の新たに゛分離された■型細胞を、１ｍＬＭＥＭ−Ｋｒｅｂｓ に懸濁した。カルシウム濃度は２μＭであった。
この細胞を、混合を促進するために水平から約２５°に固定した遠心分離用の１ ５ｍＬチューブに入れて、３７℃あるいは４℃でインキュベートした。放射標識 したタンパクを含有するリポソームを添加した。混合後、その細胞を３７℃ある いは４°Ｃで、種々の時間インキュベートした。インキュベートの最終時に、細 胞に４°Ｃで、ＭＥＭ−Ｋｒｅｂｓを４ｍＬ加えた。そして、細胞および培地を 、Ｎｏ、２６９０−ターを用いたＤａｍｏｎ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃ ＲＵ−５０００Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ　（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｑｕ ｉｐｍｅｎｔ　Ｃｏ、、Ｎｅｅｄｈａ＋ｏ　Ｈｅｉｇｈｔｓ、　ＭＡ）で、１４ ０Ｘｇ、１０分間の遠心分離により、直ちに分離した。培地を除去して、細胞を 穏やかに再懸濁させた。その細胞を新しいチューブに移して、遠心分離によって 、２回洗浄した。０時の体積は、リポソーム添加直後の細胞の遠心分離および洗 浄により決定した。第１回目の遠心分離開始前の事実上の取り込み時間は、２〜 ３分である。最終の細胞ペレットを０．　５　ｍ　Ｌ　ＭＥＭ−Ｋｒｅｂｓに再 懸濁させ、その０．３ｍＬで、Ｂｅｃ）ｖａｎ　ＬＳ−７５０００シンチレーシ コンカウンターによって放射活性を分析した。細胞の計数は、Ｎｅｕｂａｕｅｒ カウンティングチャンバーを用いて行った。
Ｃ，インビボアッセイ 麻ｌヒ５　Ｌ上ｊ山乙と 実施例２および３で行ったインビボアッセイは次の一般的な手順で行った。組成 物を、麻酔された成体ＳＤラットの肺へ気管内カニユーレによって投与した。組 成物投与後の種々の時間に、その動物は、麻酔剤の過剰投与により死亡した。
−肺および血清を分析用に、各々のラットから得た。肺組織を破砕して、クロロ ホルム：メタノール＝２：１で抽出した。
血清をクロロホルム：メタノール＝２＝１で抽出した。血清は、全身循環に移送 された薬剤活性物質の量の指標を得るためにサンプリングした。
く以下余白） 叉１ インビトロにおけるビ　ミンＥを　るリポソームビタミンＥは、抗酸化剤特性を 有する水に不溶の薬剤活性物質である。早産児は、ビタミンＥの供給を必要とす る。さらに、ビタミンＥの投与は、早産児に対する通常の肺の界面活性剤療法の ための有益な補助剤で有り得る。なぜなら、それは、酸化剤から、肺の損傷を保 護し得るためである。
蒸発前に脂質混合物中に３Ｈ−ビタミンＥを加えて、セクションＡで述べられた ようにリポソームを調製した。次に示す脂質とビタミンＥとの重量比が該リポソ ームを調製するために用いられた： ＤＰＰＣ：　ＰＣ：　ＰＧ：　コレステロール：　ビタミンＥ５　１０　２　１ ．５　１．５ クロロホルムをロータリーエバポレーションにより、該脂質／ビタミンＥ混合物 から蒸発させた。乾燥された脂質／ビタミンＥ混合物を、ＭＥＭ−Ｋｒｅｂｓで ８７μｇビタミンＥ　／　ｍ　Ｌの濃度まで再水和した。肺胞界面活性タンパク ５Ｐ−Ａを１００μｇ　／　ｍ　Ｌの濃度までリポソームに加えた。肺胞界面活 性タンパク５Ｐ−Ａの添加および添加なしで、１００μＬのリポソーム混合物を 、１ｍＬの新たに分離された■型細胞に加え、そして、セクションＡにおいて述 べられた方法で分析した。洗浄した細胞ベレットを、放射標識したビタミンＥを の取り込みを分析することによって０分および６０分に、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＬＳ −７５００シンチレーシヨンカウンターで分析し、計数し、次の結果を得た： ■ １立°　１１立。
リポソーム＋肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａ　１７．９　８５．９コントロールリポ ソーム　６．８　２８．４（肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａを含有しない）°このデ ータは、ｎｇビタミンＥ／１０６細胞として表されている。
このデータは、肺胞界面活性タンパク５Ｐ−ＡがビタミンＥを含有するリポソー ムの取り込みを刺激することを示す。
大ＪＪ赴−」エ インビボにおけるビタミンＥを　るリポソーム６０　タイムコース 上記実施例■のように調製されたビタミンＥを含有するリポソームを、セクショ ンＣで概説された方法にしたがって、ラットに投与することにより、インビボで 試験した。この動物を０分および６０分で殺し、そして、その肺を、上記で述べ られたように放射標識したビタミンＥの取り込みについて試験し、次の結果を得 た： （以下余白） 豊里 １立°　旦」Ｌ立′ リポソーム＋肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａ　５０５　１０，４０９ｎ　＝　２　５ ３４　３．７１９ コントロールリポソーム　２９９　９１４（肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａを含有し ない）　２３５　９２にのデータは、肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａが急速に、 ビタミンＥを含有するリポソームの肺組織への輸送を、刺激することを示す。
Ｌ里五−主 インビボにおけるビ　ミンＥを　る【ボソーム２４　イムコース 上記実施例Ｉのように調製されたビタミンＥを含有するリポソームを、セクショ ンＣで概説された方法にしたがうて、ラットに投与する−ことにより、インビボ で試験した。この動物を１時間および２４時間で殺し、そして、その肺および血 清を、放射標識したビタミンＥの取り込みについて試験し、次の結果を得た： １皿 ＩＬ　１」１勤”　ｌま１１ｒ リポソ一ム＋肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａ　３．ａｘ　１０’　１．４ｘ　１０’ コントロールリポソーム　２．４Ｘ１０’　１．２Ｘ１０’（肺胞界面活性物質 ５Ｐ−Ａを含有しない）ユ１ リポソーム＋肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａ　２．１ｘｌＯ’　５．８ｘｌＯ”コン トロールリポソーム　８．６Ｘ１０３４．５ｘｌＯ”（肺胞界面活性物質５Ｐ− Ａを含有しない）°このデータは、ｃｐｍとして表されている。
このデータは、肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａが、肺への移送を促進させるだけ ではなく、それが、放射標識したビタミンＥの血清レベルを増加させることもま た示している。ビ”　タミンＥの血清への移送は、おそらく、肺の表面から、全 身循環への移送を表す。２４時間目の、肺における放射標識したビタミンＥの量 は実験動物と対照動物との間で、その値は似ている。最初の値の増加は、肺胞界 面活性タンパク５ｐ−Ａの添加によるもので、その後の持続的な非特異的ｍｌり 込みを反映している。この同様の非特異的な効果はまた、血清において見られる 。
夾ＪＬＬ−土 インビトロにおける　゛　を　るリポソーム水溶性物質６−カルボキシフルオレ セインを、リポソームで包み、そして、インビトロで■型細胞の中に移送するた めに試験した。該リポソームをセクションＡにおいて述べられたように調製した 。乾燥された脂質を、１％（Ｗ／Ｖ）の６−カルボキシフルオレセインを加える ことにより、ＭＥＭ−ＫｒｅｂＳで、再水和した。リポソームの中に含有されて いない６−カルボキシフルオレセインを、ゲルろ過クロマトグラフィーにより除 去した。肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａを１００μｇ／　ｍ　Ｌの濃度までリポ ソーム混合物に加えた。肺胞界面活性タンパク５Ｐ−Ａの添加および添加なしで 、１００μｌのリポソーム混合物を、１ｍＬの新たに分離された■型細胞に加え 、そして、セクションＢで述べられた方法で、分析した。
下記のように６０分後にフルオレセインに対する能力についてこの細胞を分析し た： リポソーム＋肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａ”　２．５ｎｗ２　３．３ コントロールリポソーム１０．９ （肺胞界面活性物質５Ｐ−Ａを含有しない）０．４ｎ＝２ °このデータは、ＡＦＵ　（任意の（ａｒｂｉｔｒａｒｙ）蛍光ユニット）とし て表されている。
６−カルボキシフルオレセインは、水溶性薬剤活性物質の輸送の評価のためにモ デルシステムとして用いられた。このまた、水溶性物質６−カルボキシフルオレ セインを含有するリポソームの取り込みを刺激する。
本発明を実行するために上記で述べられた方法の修飾は、当業者において明らか であり、これらは次に示す特許請求の範囲内である。
；　日　ｄ　云　１３　ｉｂ ５　；　！ａ　’ｊ　：　５５　ａ　５　；　ａ　Ｍ国際調査報告

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．以下の（ａ）および（ｂ）を含有する薬剤活性物質の肺からの投与のための 組成物： （ａ）少なくとも１種のリポソーム形成化合物から形成されるリポソームであっ て、該リポソームは、効果的な量の薬剤活性物質を含有する；および （ｂ）肺の表面を通って該リポソームの移送を増強するために効果的な量の肺胞 界面活性タンパク。
  2. ２．前記肺胞界面活性タンパクが、肺胞界面活性タンパクＳＰ−Ａ、肺胞界面活 性タンパクＳＰ−Ｂ、および肺胞界面活性タンパクＳＰ−Ｃから選択される少な くとも１種の肺胞界面活性タンパクを包含する請求項１に記載の組成物。
  3. ３．前記薬剤活性物質が水に不溶である請求項１に記載の組成物。
  4. ４．前記薬剤活性物質が水に可溶である請求項１に記載の組成物。
  5. ５．前記薬剤活性物質がピタミンＥである請求項３に記載の組成物。
  6. ６．前記組成物が、りポソーム形成物質、薬剤活性物質および肺胞界面活性タン パクの総重量を基準として、６０〜９０重量％のリポソーム形成化合物、５〜２ ０重量％の薬剤活性物質、および５〜２０の肺胞界面活性タンパクを含有する請 求項１に記載の組成物。
  7. ７．前記リポソーム形成化合物が、１〜９０重量％のジパルミトイルホスファチ ジルコリン、１〜９０重量％のホスファチジルコリン、１〜３０重量％のホスフ ァチジルグリセロール、および１〜３０重量％のコレステロールを含有する請求 項６に記載の組成物。
  8. ８．以下の（ａ）および（ｂ）を含有する組成物を、肺の表面に、該表面を通っ て移送するために投与することを包含する薬剤活性物質の投与方法： （ａ）少なくとも１種のリポソーム形成化合物から形成されるりポソームであっ て、該リポソームは、効果的な量の薬剤活性物質を含有する；および （ｂ）肺の表面を通って該リポソームの移送を増強するために効果的な量の肺胞 界面活性タンパク。
  9. ９．前記組成物が、エアロゾルスプレーの形で、肺の表面に投与される請求項８ に記載の方法。
  10. １０．以下の（ａ）および（ｂ）を包含する薬剤活性物質を送達するための組成 物を調製する方法：（ａ）少なくとも１種のりポソーム形成化合物および効果的 な量の薬剤活性物質を含有するリポソームを形成すること；および （ｂ）肺の表面を通って該リポソームの移送を増強するために効果的な量の肺胞 界面活性タンパクを加えること。
JP2503227A 1988-12-29 1989-12-29 薬剤活性物質の肺からの投与 Expired - Lifetime JP2954343B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/295,926 US5006343A (en) 1988-12-29 1988-12-29 Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US295,926 1988-12-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04503953A true JPH04503953A (ja) 1992-07-16
JP2954343B2 JP2954343B2 (ja) 1999-09-27

Family

ID=23139815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2503227A Expired - Lifetime JP2954343B2 (ja) 1988-12-29 1989-12-29 薬剤活性物質の肺からの投与

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5006343A (ja)
EP (1) EP0451215B1 (ja)
JP (1) JP2954343B2 (ja)
AT (1) ATE109971T1 (ja)
AU (1) AU638903B2 (ja)
CA (1) CA2006956A1 (ja)
DE (1) DE68917603T2 (ja)
HK (1) HK1006806A1 (ja)
HU (1) HU211244A9 (ja)
WO (1) WO1990007469A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04356421A (ja) * 1991-03-06 1992-12-10 Green Cross Corp:The プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物
JP2000502087A (ja) * 1995-12-15 2000-02-22 ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ アジュバンドおよび送達賦形剤としての、アーケオソーム類、補酵素ｑ▲下１０▼を含有するアーケオソーム類、および補酵素ｑ▲下１０▼を含有する他の種類のリポソーム類
JP2005530704A (ja) * 2002-03-05 2005-10-13 トランセイブ， インク． 細胞内感染を予防及び治療するための吸入システム
JP2008519076A (ja) * 2004-11-02 2008-06-05 テルアビブ ユニバーシティ フューチャー テクノロジー デベロップメント エル．ピー． 脂質化グリコサミノグリカン粒子中の水不溶性又は水難溶性薬物の処方、並びに診断及び治療のためのこれらの使用
JP2013100332A (ja) * 2007-03-30 2013-05-23 Hirofumi Takeuchi 薬物送達制御用経肺投与リポソーム

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192528A (en) * 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5110806A (en) * 1985-06-26 1992-05-05 The Regents Of The University Of California Lung surfactant compositions
DE3872635T2 (de) * 1987-04-09 1992-12-17 Fisons Plc Pentamidin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US5173303A (en) * 1989-05-25 1992-12-22 Technology Unlimited, Inc. Cutaneous delivery of organic materials
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5162361A (en) * 1990-04-10 1992-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1
FR2664500B1 (fr) * 1990-07-13 1994-10-28 Lille Ii Universite Droit Sant Procede de preparation d'une lipoproteine modifiee par incorporation d'une substance active lipophile, lipoproteine modifiee ainsi obtenue et composition pharmaceutique ou cosmetique la contenant.
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
US5272252A (en) * 1991-11-04 1993-12-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Synthetic lung surfactant having antioxidant properties
DE4203306A1 (de) * 1992-02-06 1993-08-12 Ig Spruehtechnik Gmbh Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin
AU659723B2 (en) * 1992-02-14 1995-05-25 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for airway diseases
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
EP0679088B1 (en) * 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US6024090A (en) 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US6131567A (en) * 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5743250A (en) 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
US5873358A (en) * 1993-01-29 1999-02-23 Aradigm Corporation Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range
US5915378A (en) * 1993-01-29 1999-06-29 Aradigm Corporation Creating an aerosolized formulation of insulin
US5970973A (en) * 1993-01-29 1999-10-26 Aradigm Corporation Method of delivering insulin lispro
US7448375B2 (en) * 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5830853A (en) * 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
AU689217B2 (en) * 1994-03-07 1998-03-26 Novartis Ag Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5451569A (en) * 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
DE69534318T2 (de) * 1994-05-18 2006-04-20 Nektar Therapeutics, San Carlos Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5602110A (en) * 1994-08-31 1997-02-11 Case Western Reserve University Method and composition for treating cystic fibrosis
DE4434629C1 (de) * 1994-09-28 1996-06-27 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
CZ288146B6 (en) 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
KR100389080B1 (ko) 1994-12-22 2003-10-17 아스트라제네카 악티에볼라그 부갑상선호르몬(pth)을포함하는흡입용치료제제
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
US5662929A (en) * 1994-12-23 1997-09-02 Universite De Montreal Therapeutic liposomal formulation
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US6083922A (en) * 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
US6020307A (en) * 1997-04-25 2000-02-01 Ony, Inc. Compositions and methods for isolating lung surfactant hydrophobic proteins SP-B and SP-C
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US6517860B1 (en) * 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
ES2159938T3 (es) * 1997-02-11 2001-10-16 Mse Pharmazeutika Gmbh Preparados transdermicos, orales e intravenosos de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona.
CN1123345C (zh) * 1997-02-17 2003-10-08 奥坦纳医药公司 治疗ards或irds的组合物
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) * 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20020017295A1 (en) * 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6352722B1 (en) 1997-12-23 2002-03-05 Quadrant Holdings Cambridge Limited Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
US6372720B1 (en) * 1998-02-05 2002-04-16 Kenneth J. Longmuir Liposome fusion and delivery vehicle
ES2273493T3 (es) * 1998-05-27 2007-05-01 Euro-Celtique S.A. Uso de preparados para la aplicacion de agentes antisepticos y/o agentes que favorecen la curacion de heridas al tracto respiratorio inferior.
US6858223B2 (en) 1998-06-23 2005-02-22 Altana Pharma Ag Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS)
BR9915218A (pt) * 1998-11-18 2001-07-31 Childrens Hosp Medical Center Composição proteìna de fusão, lisozima recombinante e método de profilaxia ou tratamento terapêutico de infecção bacteriana em mamìfero
US6660715B2 (en) 1998-11-19 2003-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery
US6855549B1 (en) 1998-11-23 2005-02-15 The University Of Iowa Research Foundation Methods and compositions for increasing the infectivity of gene transfer vectors
GB9912639D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions
US6294153B1 (en) 1998-12-21 2001-09-25 Generex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery
US6350432B1 (en) 1999-03-19 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition
US6613352B2 (en) 1999-04-13 2003-09-02 Universite De Montreal Low-rigidity liposomal formulation
US7300667B1 (en) 1999-05-27 2007-11-27 Euro-Celtique, S.A. Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2526707T3 (es) * 1999-06-29 2015-01-14 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de péptidos y proteínas en agentes farmacéuticos
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
AU6083899A (en) * 1999-09-16 2001-04-17 Aventis Behring Gmbh Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders
JP2004500906A (ja) * 1999-11-12 2004-01-15 ルーベン，　レオ 電気的調節および化学的調節のための心臓デバイス、ならびに心肺障害の処置のための血管作用性腸ペプチド
DE10012151A1 (de) * 2000-03-13 2001-09-27 Gsf Forschungszentrum Umwelt Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD
GB0007150D0 (en) * 2000-03-24 2000-05-17 Lamellar Therapeutics Limited Immunotherapeutic methods and compositions
CA2405291A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Wayne P. Franco Methods of using growth factors for treating heart disease
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
WO2002006301A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-24 University Of Cincinnati Peptides with antioxidant and antimicrobial properties
US20020106368A1 (en) * 2000-07-28 2002-08-08 Adrian Bot Novel methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to peptides, proteins and other bioactive compounds and vectors expressing the same
SI1273292T1 (en) * 2001-07-02 2004-12-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Optimised formulation of tobramycin for aerosolization
EP1458360B1 (en) 2001-12-19 2011-05-11 Novartis AG Pulmonary delivery of aminoglycosides
JP2005519129A (ja) * 2002-03-05 2005-06-30 クリーブランド ステート ユニバーシティー エアロゾル薬物送達のための凝集粒子
SI1494732T1 (sl) 2002-03-20 2008-08-31 Mannking Corp Inhalacijski aparat
DE10214983A1 (de) * 2002-04-04 2004-04-08 TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen
US7718189B2 (en) 2002-10-29 2010-05-18 Transave, Inc. Sustained release of antiinfectives
US7879351B2 (en) * 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
MXPA05004580A (es) * 2002-10-29 2005-07-26 Transave Inc Liberacion sostenida de anti - infecciosos.
GB0322448D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Lamellar Therapeutics Ltd Using lamellar bodies to modify linear biological macro molecules
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
CA2588965C (en) * 2003-12-18 2013-01-22 Werner Seeger Novel chimeric plasminogen activators and their pharmaceutical use
CN101027082A (zh) * 2004-01-12 2007-08-29 曼恩坎德公司 降低2型糖尿病患者血清胰岛素原水平的方法
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
PT1740154E (pt) * 2004-03-12 2009-09-11 Biodel Inc Composições de insulina com absorção melhorada
AU2005247410A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Discovery Laboratories, Inc. Methods , systems and devices for noninvasive pulmonary delivery
JP5078014B2 (ja) 2004-08-20 2012-11-21 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン合成の触媒反応
HUE025151T2 (en) 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
US7464012B2 (en) * 2004-12-10 2008-12-09 L'air Liquide, Societe Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Simplified process simulator
US7582312B2 (en) 2004-11-15 2009-09-01 Discovery Laboratories, Inc. Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof
US8337815B2 (en) 2004-12-23 2012-12-25 Discovery Laboratories, Inc. Pulmonary surfactant formulations
JP4744533B2 (ja) * 2004-12-30 2011-08-10 ドゥビエル カンパニー リミテッド 噴霧乾燥高分子型コレクチン属タンパク質及びその製造方法
AU2006203978B2 (en) 2005-01-06 2011-11-03 Discovery Laboratories, Inc. Surfactant treatment regimen for treating or preventing bronchopulmonary dysplasia
US8028697B2 (en) 2005-04-28 2011-10-04 Trudell Medical International Ventilator circuit and method for the use thereof
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
EP1928423B1 (en) 2005-09-14 2015-12-09 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US20080114577A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-15 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays
US20110145009A1 (en) * 2005-11-30 2011-06-16 Jung Edward K Y Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information
US20080033763A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-07 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20070289258A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Individualized pharmaceutical selection and packaging
US7927787B2 (en) * 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20070124176A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8340944B2 (en) * 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US20070124218A1 (en) * 2005-11-30 2007-05-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20080103746A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US20080004905A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080052114A1 (en) * 2005-11-30 2008-02-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US20070136092A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
US20070174128A1 (en) * 2005-11-30 2007-07-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging
DE102006051512A1 (de) * 2005-12-06 2007-06-14 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin
PL1962805T3 (pl) 2005-12-08 2017-01-31 Insmed Incorporated Kompozycje środków przeciwzapalnych oparte na lipidach do leczenia infekcji płucnych
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
JP2009533471A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 バイオデル， インコーポレイテッド 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤
AU2007297691B2 (en) * 2006-09-19 2013-12-19 Discovery Laboratories, Inc. Pulmonary surfactant formulations and methods for promoting mucus clearance
US8119156B2 (en) 2006-10-24 2012-02-21 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8071127B2 (en) * 2006-10-24 2011-12-06 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
US8268347B1 (en) 2006-10-24 2012-09-18 Aradigm Corporation Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile
CA2718130A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 National Jewish Health Surfactant lipids, compositions thereof, and uses thereof
WO2008124522A2 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
WO2008137717A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Transave, Inc. Compositions of multicationic drugs for reducing interactions with polyanionic biomolecules and methods and uses thereof
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9333214B2 (en) 2007-05-07 2016-05-10 Insmed Incorporated Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
US9114081B2 (en) 2007-05-07 2015-08-25 Insmed Incorporated Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
JP5554702B2 (ja) * 2007-06-05 2014-07-23 パカ パルモナリー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 薬剤を肺に送達するための方法および組成物
CN101951957A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
US9592361B2 (en) 2008-03-17 2017-03-14 Windtree Therapeutics, Inc. Ventilation circuit adaptor and proximal aerosol delivery system
KR101558026B1 (ko) 2008-06-13 2015-10-06 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
CA2728523C (en) 2008-06-20 2020-03-10 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
ES2402241T3 (es) 2008-10-22 2013-04-30 Trudell Medical International Sistema de suministro de aerosol modular
CA2744940A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Paka Pulmonary Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of medicaments to the lungs
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
EP2440184B1 (en) 2009-06-12 2023-04-05 MannKind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
DE102009031274A1 (de) 2009-06-30 2011-01-13 Justus-Liebig-Universität Giessen Liposomen zur pulmonalen Applikation
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
CA2801936C (en) 2010-06-21 2021-06-01 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
KR101940832B1 (ko) 2011-04-01 2019-01-21 맨카인드 코포레이션 의약 카트리지용 블리스터 패키지
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
EP2776053A1 (en) 2011-10-24 2014-09-17 MannKind Corporation Methods and compositions for treating pain
WO2013188016A2 (en) 2012-05-04 2013-12-19 Discovery Laboratories, Inc. Surfactant therapy for exposure to ionizing radiation
KR102277921B1 (ko) 2012-05-21 2021-07-14 인스메드 인코포레이티드 폐 감염을 치료하기 위한 시스템
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
CA2891487A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Insmed Incorporated Stabilized vancomycin formulations
WO2014144895A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
BR122019026637B1 (pt) 2013-07-18 2023-09-26 Mannkind Corporation Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco
WO2015021064A1 (en) 2013-08-05 2015-02-12 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015042170A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Wayne State University Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds
US9987227B2 (en) 2013-10-22 2018-06-05 Aradigm Corporation Inhaled surfactant-modified liposomal formulations providing both an immediate and sustained release profile
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
PL3142643T3 (pl) 2014-05-15 2019-12-31 Insmed Incorporated Sposoby leczenia zakażeń płuc prątkami niegruźliczymi
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2019191627A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products
WO2020014522A1 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Binary lipid bilayer-containing vesicles comprising embedded cytotoxic agents and methods of making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3594476A (en) * 1969-05-12 1971-07-20 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
JPS5795920A (en) * 1980-12-04 1982-06-15 Teijin Ltd Remedy for respiratory disease
DE3229179C2 (de) * 1982-08-05 1986-04-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Lungensurfactant
US4746508A (en) * 1983-06-06 1988-05-24 Beth Israel Hospital Assn. Drug administration
US4659805A (en) * 1984-12-11 1987-04-21 California Biotechnology, Inc. Recombinant alveolar surfactant protein
FR2586587B1 (fr) * 1985-08-30 1987-10-23 Adir Nouveaux surfactants artificiels, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB8522964D0 (en) * 1985-09-17 1985-10-23 Biocompatibles Ltd Aerosol
US4876249A (en) * 1987-01-12 1989-10-24 Rajadhyaksha Vithal J Compositions and method comprising heterocyclic compounds containing two heteroatoms
AU3073789A (en) * 1988-03-31 1989-10-05 Abbott Laboratories Drug delivery using pulmonary surfactant to facilitate absorption

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04356421A (ja) * 1991-03-06 1992-12-10 Green Cross Corp:The プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物
JP2000502087A (ja) * 1995-12-15 2000-02-22 ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ アジュバンドおよび送達賦形剤としての、アーケオソーム類、補酵素ｑ▲下１０▼を含有するアーケオソーム類、および補酵素ｑ▲下１０▼を含有する他の種類のリポソーム類
JP2005530704A (ja) * 2002-03-05 2005-10-13 トランセイブ， インク． 細胞内感染を予防及び治療するための吸入システム
JP2008519076A (ja) * 2004-11-02 2008-06-05 テルアビブ ユニバーシティ フューチャー テクノロジー デベロップメント エル．ピー． 脂質化グリコサミノグリカン粒子中の水不溶性又は水難溶性薬物の処方、並びに診断及び治療のためのこれらの使用
JP2013100332A (ja) * 2007-03-30 2013-05-23 Hirofumi Takeuchi 薬物送達制御用経肺投与リポソーム
US9750694B2 (en) 2007-03-30 2017-09-05 Hirofumi Takeuchi Transpulmonary liposome for controlling drug arrival

Also Published As

Publication number Publication date
EP0451215B1 (en) 1994-08-17
DE68917603T2 (de) 1995-03-16
AU638903B2 (en) 1993-07-08
AU5092590A (en) 1990-08-01
CA2006956A1 (en) 1990-06-29
HU211244A9 (en) 1995-11-28
HK1006806A1 (en) 1999-03-19
US5006343A (en) 1991-04-09
EP0451215A4 (en) 1991-11-13
WO1990007469A1 (en) 1990-07-12
JP2954343B2 (ja) 1999-09-27
ATE109971T1 (de) 1994-09-15
EP0451215A1 (en) 1991-10-16
DE68917603D1 (de) 1994-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04503953A (ja) 薬剤活性物質の肺からの投与
JP2792702B2 (ja) 乾燥時に改善された安定性を示すリポソームの調製方法
KR100432461B1 (ko) 흡입용프로리포좀분말
US6153217A (en) Nanocochleate formulations, process of preparation and method of delivery of pharmaceutical agents
FI116195B (fi) Menetelmät ja koostumukset insuliinin antamiseksi keuhkojen kautta
Lu et al. Liposomal dry powders as aerosols for pulmonary delivery of proteins
US7476380B2 (en) Methods for treating illnesses of the tracheo-bronchial tract, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
US6436435B1 (en) Liposome formulation of 5 β steroids
US20040033256A1 (en) Liposome-encapsulated insulin formulations
JP2003508421A (ja) 混合ミセル状薬剤の送達システム及び調製方法
JP2000086501A (ja) ヒトカルシトニンのリポソーム製剤
EP0335133A2 (en) Drug delivery using pulmonary surfactant fo facilitate absorption
JP3245955B2 (ja) リポソーム
EP0437577A1 (en) Topical delivery of peptides/proteins entrapped in dehydration/rehydration liposomes
KR20030053507A (ko) 동적-팽창 작용을 하는 폐계면활성제 조성물
WO1991004019A1 (en) Therapeutic peptides and proteins
Séjourné et al. Development of a novel bioactive formulation of vasoactive intestinal peptide in sterically stabilized liposomes
CA2221625A1 (en) Modified animal lung surfactant and its therapeutic use
WO1994028876A1 (en) Liposome powders
JP3171445B2 (ja) 合成肺表面活性剤
JP2817883B2 (ja) 高度に完全なリポソームおよびその製剤法と用途
US20030170223A1 (en) Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use
JP2780755B2 (ja) プロスタグランジン‐脂質製剤
Bennett et al. Sustained delivery of detirelix after pulmonary administration of liposomal formulations
JPH04356421A (ja) プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物