JP2954343B2 - 薬剤活性物質の肺からの投与 - Google Patents
薬剤活性物質の肺からの投与Info
- Publication number
- JP2954343B2 JP2954343B2 JP2503227A JP50322789A JP2954343B2 JP 2954343 B2 JP2954343 B2 JP 2954343B2 JP 2503227 A JP2503227 A JP 2503227A JP 50322789 A JP50322789 A JP 50322789A JP 2954343 B2 JP2954343 B2 JP 2954343B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liposome
- pharmaceutically active
- active substance
- liposomes
- lung
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、薬剤投与の分野に関する。特に、薬剤活性
物質の肺からの投与に関する。
物質の肺からの投与に関する。
背景技術 薬剤の投与法は、生物学的利用能および薬物の動態学
的な面、および患者のコンプライアンスに影響し得る。
投与の方法が都合よく、患者に不快感がない場合に、患
者のコンプライアンスが最もよい。経口投与がよく好ま
れる方法である。
的な面、および患者のコンプライアンスに影響し得る。
投与の方法が都合よく、患者に不快感がない場合に、患
者のコンプライアンスが最もよい。経口投与がよく好ま
れる方法である。
経口投与の都合よさにもかかわらず、まだ多くの薬剤
に使用できない。経口投与には、薬剤が胃腸管から全身
循環に移行する間に広大な代謝経路が存在するゆえに、
1つの問題がある。例えば、経口投与された薬剤が、循
環系に入る前に通り過ぎる腸粘膜は、酵素的にたいへん
活性であって、それ故に薬剤を代謝し得る。だから、経
口投与された薬剤の生物学的利用能はたいへん低くなり
得る。
に使用できない。経口投与には、薬剤が胃腸管から全身
循環に移行する間に広大な代謝経路が存在するゆえに、
1つの問題がある。例えば、経口投与された薬剤が、循
環系に入る前に通り過ぎる腸粘膜は、酵素的にたいへん
活性であって、それ故に薬剤を代謝し得る。だから、経
口投与された薬剤の生物学的利用能はたいへん低くなり
得る。
組換えDNA技術の出現によって、以前よりも多くのペ
プチドが薬学的に使用可能である。しかしながら、ペプ
チドの経口投与は、消化管に分泌されるプロテアーゼに
よって、消化過程の一部としてペプチド結合が分解され
るので、特に問題である。現在、ペプチド投与の唯一の
広く適切な方法は、非経口投与である。特に、糖尿病に
対するインシュリン治療のように、薬剤が慢性的に投与
される場合には、この方法はいつも実践的に望ましい経
路であるわけでない。多くの患者には、決まった手順
で、非経口の形態にされた薬剤を自分で注射するのは気
が進まないし、あるいは不可能である。消化および消化
管壁の代謝を避けて、および注射の必要性を避けた経路
で薬剤を投与することで、経口および非経口投与の欠点
のいくつかは避けられ得る。このような代替え経路に
は、経皮的な輸送(Rajadgyaksha,V.ら、PCT公開WO 88/
04938)、鼻からの輸送(Carey,M.C.ら、米国特許No.4,
746,508)および肺からの輸送が含まれる。
プチドが薬学的に使用可能である。しかしながら、ペプ
チドの経口投与は、消化管に分泌されるプロテアーゼに
よって、消化過程の一部としてペプチド結合が分解され
るので、特に問題である。現在、ペプチド投与の唯一の
広く適切な方法は、非経口投与である。特に、糖尿病に
対するインシュリン治療のように、薬剤が慢性的に投与
される場合には、この方法はいつも実践的に望ましい経
路であるわけでない。多くの患者には、決まった手順
で、非経口の形態にされた薬剤を自分で注射するのは気
が進まないし、あるいは不可能である。消化および消化
管壁の代謝を避けて、および注射の必要性を避けた経路
で薬剤を投与することで、経口および非経口投与の欠点
のいくつかは避けられ得る。このような代替え経路に
は、経皮的な輸送(Rajadgyaksha,V.ら、PCT公開WO 88/
04938)、鼻からの輸送(Carey,M.C.ら、米国特許No.4,
746,508)および肺からの輸送が含まれる。
経皮投与は、DMSOのような浸透促進剤とともに製剤化
されないと真皮を貫通できなく、これは望ましくない副
作用をもたらすので多くの薬剤に実践されない。鼻から
の投与は、フシジン酸誘導体群の低毒性の浸透促進剤を
用いて、多くの実例において(Carey,M.C.,上記)効果
を示してきた。しかし、鼻の表面は相対的に狭い。
されないと真皮を貫通できなく、これは望ましくない副
作用をもたらすので多くの薬剤に実践されない。鼻から
の投与は、フシジン酸誘導体群の低毒性の浸透促進剤を
用いて、多くの実例において(Carey,M.C.,上記)効果
を示してきた。しかし、鼻の表面は相対的に狭い。
肺からの投与には、いくつかの利点があり、特に、肺
自身に感染した症状を治療する場合に都合よい。なぜな
ら、薬剤のあるものは、いかなる投与経路によっても肺
に到達するのが困難であるためである。例えば、膵襄胞
性繊維炎患者のシュードモナス感染を治療するのは困難
であるか、あるいは不可能である。なぜなら、都合のよ
い投与法で輸送された抗生物質が、肺へ容易に到達でき
なく、それ故に感染が広がるのを止めることができな
い。
自身に感染した症状を治療する場合に都合よい。なぜな
ら、薬剤のあるものは、いかなる投与経路によっても肺
に到達するのが困難であるためである。例えば、膵襄胞
性繊維炎患者のシュードモナス感染を治療するのは困難
であるか、あるいは不可能である。なぜなら、都合のよ
い投与法で輸送された抗生物質が、肺へ容易に到達でき
なく、それ故に感染が広がるのを止めることができな
い。
一般に、肺からの薬剤輸送の方法には、エアロゾルお
よび吸入器のような機械的手段が含まれ、その薬剤の製
剤には、リポソームが添加されるか、あるいは添加され
ない。このような方法は、その薬剤を肺に与えるのに効
果的であるが、しかし、肺表面を通過して効果的に移送
することができない。
よび吸入器のような機械的手段が含まれ、その薬剤の製
剤には、リポソームが添加されるか、あるいは添加され
ない。このような方法は、その薬剤を肺に与えるのに効
果的であるが、しかし、肺表面を通過して効果的に移送
することができない。
Hayward,J.A.(PCT特許公開WO 87/01586)は、吸入用
のエアロゾル組成物として薬剤あるいは診断薬を含有す
るリポソームの使用を開示している。リポソーム含有薬
剤は溶液中の薬剤よりもより効果的であるが、しかし、
まだ効果的に投与はされていない。
のエアロゾル組成物として薬剤あるいは診断薬を含有す
るリポソームの使用を開示している。リポソーム含有薬
剤は溶液中の薬剤よりもより効果的であるが、しかし、
まだ効果的に投与はされていない。
呼吸困難の治療のための脂質の肺からの投与を含む多
くの研究がなされてきた。このほとんどは、薬剤活性物
質の添加なしに、投与剤リポソームのみを研究している
(Yoshida,T.ら、米国特許No,4,571,334)。少数のグル
ープは、呼吸困難の治療にリポソームによるペプチドの
投与を研究している(Schilling,ら、米国特許No.4,65
9,805およびWhitsett,J.A.,PCT特許公開WO 87/0158
6)。しかしながら、このような場合、その脂質は薬剤
輸送媒体としては用いられていなかった。後に、脂質/
タンパク複合体は、通常存在する脂質/タンパク複合体
の不足を補うために投与された。そのことによって、肺
胞表面の表面張力を緩和する。
くの研究がなされてきた。このほとんどは、薬剤活性物
質の添加なしに、投与剤リポソームのみを研究している
(Yoshida,T.ら、米国特許No,4,571,334)。少数のグル
ープは、呼吸困難の治療にリポソームによるペプチドの
投与を研究している(Schilling,ら、米国特許No.4,65
9,805およびWhitsett,J.A.,PCT特許公開WO 87/0158
6)。しかしながら、このような場合、その脂質は薬剤
輸送媒体としては用いられていなかった。後に、脂質/
タンパク複合体は、通常存在する脂質/タンパク複合体
の不足を補うために投与された。そのことによって、肺
胞表面の表面張力を緩和する。
本発明の組成物および方法は、種々の薬剤活性物質に
広く適用され、その物質は、最初に肺表面を通過して効
果的に輸送され得る。
広く適用され、その物質は、最初に肺表面を通過して効
果的に輸送され得る。
発明の開示 本発明は、肺表面を通過して薬剤活性物質を移送する
ために用いられる組成物および方法を提供し、他の輸送
方法に伴ういくつかの問題を回避する。用いられる組成
物は、以下のものを含有する混合物である:(a)少な
くとも1種のリポソーム形成化合物から形成されたリポ
ソームであって、このリポソームは薬剤活性物質の効果
的な量を含有する;および(b)肺表面を通過してのリ
ポソーム移送を促進するのに効果的な量の肺胞界面活性
タンパク。この組成物は、気管内投与のような種々の方
法によって、肺表面に投与され得る。本発明の組成物に
含有される薬剤活性物質は、肺への作用のために局部的
に輸送され、あるいは全身的な作用のめに肺表面を通っ
て全身循環へ輸送され得る。
ために用いられる組成物および方法を提供し、他の輸送
方法に伴ういくつかの問題を回避する。用いられる組成
物は、以下のものを含有する混合物である:(a)少な
くとも1種のリポソーム形成化合物から形成されたリポ
ソームであって、このリポソームは薬剤活性物質の効果
的な量を含有する;および(b)肺表面を通過してのリ
ポソーム移送を促進するのに効果的な量の肺胞界面活性
タンパク。この組成物は、気管内投与のような種々の方
法によって、肺表面に投与され得る。本発明の組成物に
含有される薬剤活性物質は、肺への作用のために局部的
に輸送され、あるいは全身的な作用のめに肺表面を通っ
て全身循環へ輸送され得る。
薬剤活性物は水溶性または水不溶性であり得る。特別
の理論あるいは作用機構に限定されるわけではないが、
水溶性物質の場合、その物質は被包化によってリポソー
ムにとりこまれると思われる。一方、水不溶性の物質の
場合、その物質は、リポソームを含有する脂質の疎水性
タンパクとの相互作用によってリポソームにとりこまれ
ると思われる。
の理論あるいは作用機構に限定されるわけではないが、
水溶性物質の場合、その物質は被包化によってリポソー
ムにとりこまれると思われる。一方、水不溶性の物質の
場合、その物質は、リポソームを含有する脂質の疎水性
タンパクとの相互作用によってリポソームにとりこまれ
ると思われる。
図面の簡単な説明 図1は、ヒト肺胞界面活性タンパクSP−Aのタンパク
配列を示す。
配列を示す。
図2は、ヒト肺胞界面活性タンパクSP−Bのタンパク
配列を示す。
配列を示す。
図3は、ヒト肺胞界面活性タンパクSP−Cのタンパク
配列を示す。
配列を示す。
図4は、リポソームの断面図である。このリポソーム
は水溶性および水不溶性両方の薬剤活性物質を含んでい
るのを示している。
は水溶性および水不溶性両方の薬剤活性物質を含んでい
るのを示している。
発明の詳細な説明 A. 定義 ここに用いられる「肺胞界面活性タンパク」とは、下
記に示されている肺胞界面活性物質に結合したアポタン
パクのことである。ヒトの肺は、肺の空間と血液との間
でガス交換する多くの小さな襄あるいは胞からなり、そ
の交換は、肺の上皮表面に並ぶ複合物質である肺胞界面
活性物水に媒介される。その界面活性物質は、リン脂質
成分およびタンパク成分からなっている。界面活性物質
結合タンパクは血清タンパクおよび界面活性剤特異アポ
タンパクの両者からなっている。3種の主要な界面活性
剤特異タンパクが存在する。1つは、分子量32000ダル
トン台の大きさの水溶性タンパク(肺胞界面活性タンパ
クSP−A)であり、他の2つは、分子量が約10000ダル
トン台のたいへん疎水性の高いタンパク(肺胞界面活性
タンパクSP−Bおよび肺胞界面活性タンパクSP−C)で
ある(King,R.J.ら、Am.J.Physiol.(1973)224:788−
795)。顆粒性ニューモシスティス(Granular pneumocy
tes)(II型肺胞細胞)は、界面活性物質を分泌する(G
oerke,J.,Biochem.Biophys.Acta(1974)344:241−26
1)およびKing,R.J.,Fed.Proc.(1974)33:2238−224
7)。
記に示されている肺胞界面活性物質に結合したアポタン
パクのことである。ヒトの肺は、肺の空間と血液との間
でガス交換する多くの小さな襄あるいは胞からなり、そ
の交換は、肺の上皮表面に並ぶ複合物質である肺胞界面
活性物水に媒介される。その界面活性物質は、リン脂質
成分およびタンパク成分からなっている。界面活性物質
結合タンパクは血清タンパクおよび界面活性剤特異アポ
タンパクの両者からなっている。3種の主要な界面活性
剤特異タンパクが存在する。1つは、分子量32000ダル
トン台の大きさの水溶性タンパク(肺胞界面活性タンパ
クSP−A)であり、他の2つは、分子量が約10000ダル
トン台のたいへん疎水性の高いタンパク(肺胞界面活性
タンパクSP−Bおよび肺胞界面活性タンパクSP−C)で
ある(King,R.J.ら、Am.J.Physiol.(1973)224:788−
795)。顆粒性ニューモシスティス(Granular pneumocy
tes)(II型肺胞細胞)は、界面活性物質を分泌する(G
oerke,J.,Biochem.Biophys.Acta(1974)344:241−26
1)およびKing,R.J.,Fed.Proc.(1974)33:2238−224
7)。
「肺胞界面活性タンパクSP−A」とは、肺の界面活性
複合体に結合した比較的高分子量(32kD台)のアポタン
パクのことである(Schillingら、米国特許No.4,659,80
5)。本発明の肺胞界面活性タンパクSP−Aは、実質
上、図1に示されるアミノ酸配列を有するタンパクであ
る。
複合体に結合した比較的高分子量(32kD台)のアポタン
パクのことである(Schillingら、米国特許No.4,659,80
5)。本発明の肺胞界面活性タンパクSP−Aは、実質
上、図1に示されるアミノ酸配列を有するタンパクであ
る。
「肺胞界面活性タンパクSP−B」とは、2つの疎水性
タンパクのうちの大きい方のことで、非還元条件下のゲ
ルでは分子量は約18kD、還元条件下のゲルでは分子量は
約10kDである、実質上、図2に示されるアミノ酸配列を
有するタンパクである。
タンパクのうちの大きい方のことで、非還元条件下のゲ
ルでは分子量は約18kD、還元条件下のゲルでは分子量は
約10kDである、実質上、図2に示されるアミノ酸配列を
有するタンパクである。
「肺胞界面活性タンパクSP−C」とは、2つの疎水性
タンパクのうちの小さい方のことで、ゲルによる分子量
が約8kDあるいは5kDで、実質上、図3に示されるアミノ
酸配列を有するタンパクである。
タンパクのうちの小さい方のことで、ゲルによる分子量
が約8kDあるいは5kDで、実質上、図3に示されるアミノ
酸配列を有するタンパクである。
上記の3つの配列に付随する修飾体は、その活性が破
壊されていないものは、さらに下記に示すように、肺胞
界面活性タンパクの定義に含まれる。すべてのタンパク
の場合に、この肺胞界面活性タンパクは、その調製方法
に依存して、あるいは、溶液であればその環境に依存し
て、中性形、塩基性形あるいは酸性形になり得る。タン
パクは一般に、それ故に肺胞界面性は特に、フリーのア
ミノ基を有する酸付加塩の形、あるいは、フリーのカル
ボキシル基を有する塩基性塩で見いだされ得ることは十
分に理解されるであろう。薬剤的に受容可能な塩は、事
実、タンパクの機能性を促進する。適当な薬剤的に受容
可能な酸、酸付加塩には、例えば、塩酸あるいは硫酸の
ような無機酸、あるいは、酢酸あるいはグルコン酸のよ
うな有機酸からつくられたものが含まれる。薬剤的に受
容可能な塩基物には、水酸化ナトリウムあるいは水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ;ピペリジン、グルコ
サミン、トリメチルアミン、クロリンあるいはカフェイ
ンのような有機塩基が含まれる。さらに、タンパクは、
脂質および糖を組み合わせることにより、修飾され得る
し、あるいは側鎖の修飾、例えば、アミノ基のアセチル
化、側鎖水酸基のリン酸化、あるいはスルフヒドリル基
の酸化、あるいはコードされたもともとの配列の、他の
修飾などにより修飾され得る。事実、肺胞界面活性タン
パクSP−Aは、本来の形はグリコシル化されたタンパク
であり、コードされたプロリン残基のあるものは、ヒド
ロキシプロリンに変換されている。肺胞界面活性タンパ
クSP−Aの定義には、グリコシル化および非グリコシル
化の形、ヒドロキシル化および非ヒドロキシル化の形、
および活性が残存する、本来の配列に実質上類似してい
るアミノ酸配列を有するあらゆる組成物も含まれる。さ
らに、活性がある、図1,2および3の完全配列の断片も
この定義に含まれる。
壊されていないものは、さらに下記に示すように、肺胞
界面活性タンパクの定義に含まれる。すべてのタンパク
の場合に、この肺胞界面活性タンパクは、その調製方法
に依存して、あるいは、溶液であればその環境に依存し
て、中性形、塩基性形あるいは酸性形になり得る。タン
パクは一般に、それ故に肺胞界面性は特に、フリーのア
ミノ基を有する酸付加塩の形、あるいは、フリーのカル
ボキシル基を有する塩基性塩で見いだされ得ることは十
分に理解されるであろう。薬剤的に受容可能な塩は、事
実、タンパクの機能性を促進する。適当な薬剤的に受容
可能な酸、酸付加塩には、例えば、塩酸あるいは硫酸の
ような無機酸、あるいは、酢酸あるいはグルコン酸のよ
うな有機酸からつくられたものが含まれる。薬剤的に受
容可能な塩基物には、水酸化ナトリウムあるいは水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ;ピペリジン、グルコ
サミン、トリメチルアミン、クロリンあるいはカフェイ
ンのような有機塩基が含まれる。さらに、タンパクは、
脂質および糖を組み合わせることにより、修飾され得る
し、あるいは側鎖の修飾、例えば、アミノ基のアセチル
化、側鎖水酸基のリン酸化、あるいはスルフヒドリル基
の酸化、あるいはコードされたもともとの配列の、他の
修飾などにより修飾され得る。事実、肺胞界面活性タン
パクSP−Aは、本来の形はグリコシル化されたタンパク
であり、コードされたプロリン残基のあるものは、ヒド
ロキシプロリンに変換されている。肺胞界面活性タンパ
クSP−Aの定義には、グリコシル化および非グリコシル
化の形、ヒドロキシル化および非ヒドロキシル化の形、
および活性が残存する、本来の配列に実質上類似してい
るアミノ酸配列を有するあらゆる組成物も含まれる。さ
らに、活性がある、図1,2および3の完全配列の断片も
この定義に含まれる。
もともとのアミノ酸配列に付随する修飾体は、本来の
配列に比較して実質的に同等あるいは促進された活性を
有するタンパクであることは理解され得る。これらの修
飾体は、部位特異的突然変異誘発を介してのような意図
的なものであるか、あるいは肺胞界面活性タンパク生産
生物である宿主の変異による偶然的なものであり得る。
これらの修飾体は、活性を有するかぎり定義にふくまれ
る。
配列に比較して実質的に同等あるいは促進された活性を
有するタンパクであることは理解され得る。これらの修
飾体は、部位特異的突然変異誘発を介してのような意図
的なものであるか、あるいは肺胞界面活性タンパク生産
生物である宿主の変異による偶然的なものであり得る。
これらの修飾体は、活性を有するかぎり定義にふくまれ
る。
研究により、肺胞界面活性物質中のリン脂質は、通常
の界面活性物質交換の一環として肺を介して循環される
ことが証明された(Ozarzun,M.J.ら、Am.Rev.Resp.Dise
ase(1980)121:709−721,Hallman,M.ら、J.Clin.Inves
t.(1981)68:742−751およびJacobs,H.ら、J.Bio.Che
m.(1982)257:1085−1810)。
の界面活性物質交換の一環として肺を介して循環される
ことが証明された(Ozarzun,M.J.ら、Am.Rev.Resp.Dise
ase(1980)121:709−721,Hallman,M.ら、J.Clin.Inves
t.(1981)68:742−751およびJacobs,H.ら、J.Bio.Che
m.(1982)257:1085−1810)。
本発明は、界面活性剤リン脂質およびタンパク成分が
肺のII型細胞によって取り込まれるという知識を利用し
た。肺胞界面活性タンパクSP−Aは、それ故に、リポソ
ーム中に含有された薬剤活性物質の輸送を促進するのに
用いられる。
肺のII型細胞によって取り込まれるという知識を利用し
た。肺胞界面活性タンパクSP−Aは、それ故に、リポソ
ーム中に含有された薬剤活性物質の輸送を促進するのに
用いられる。
界面活性剤リン脂質の取り込みの機構は、現在のとこ
ろ理解されていない。しかし、II型細胞による代謝の見
かけの特性は、タンパク媒介あるいはタンパク特異的取
り込みによると考える研究者がある。はじめの研究で
は、低分子量の疎水性界面活性タンパク(肺胞界面活性
タンパクSP−Bおよび肺胞界面活性タンパクSP−C)
は、外因性のリン脂質と混合され、そして超音波処理に
よってリポソームに形成される(Claypool,W.D.ら、J.C
lin.Invest.(1984)74:677−684およびClaypool,W.D.
ら、Exp.Lung.Res.(1984)6:215−222)。用いられた
リン脂質は、哺乳類の肺由来の界面活性剤に見いだされ
る主な型であった。疎水性タンパク含有リポソームは、
ラットの肺から単離されたII型細胞とともにインキュベ
ートされた。移送された樹脂の量はコントロールの20〜
70%であった。この量の少なさは、細胞膜とリポソーム
間との脂質の非特異的タンパク移送、リポソームの細胞
との融合、あるいはリポソームの細胞への異なる“粘
着”に原因し得た。これらには細胞特異性なかった。
ろ理解されていない。しかし、II型細胞による代謝の見
かけの特性は、タンパク媒介あるいはタンパク特異的取
り込みによると考える研究者がある。はじめの研究で
は、低分子量の疎水性界面活性タンパク(肺胞界面活性
タンパクSP−Bおよび肺胞界面活性タンパクSP−C)
は、外因性のリン脂質と混合され、そして超音波処理に
よってリポソームに形成される(Claypool,W.D.ら、J.C
lin.Invest.(1984)74:677−684およびClaypool,W.D.
ら、Exp.Lung.Res.(1984)6:215−222)。用いられた
リン脂質は、哺乳類の肺由来の界面活性剤に見いだされ
る主な型であった。疎水性タンパク含有リポソームは、
ラットの肺から単離されたII型細胞とともにインキュベ
ートされた。移送された樹脂の量はコントロールの20〜
70%であった。この量の少なさは、細胞膜とリポソーム
間との脂質の非特異的タンパク移送、リポソームの細胞
との融合、あるいはリポソームの細胞への異なる“粘
着”に原因し得た。これらには細胞特異性なかった。
最近の研究では、肺胞界面活性タンパクSP−Aは、通
常肺胞界面活性物質中に見いだされるような適当な形の
合成リン脂質からなるリポソームに加えられた(Wrigh
t,J.R.ら、J.Biol.Chem.(1987)262:2888−2894)。II
型細胞によって編み出されたもののインキュベーション
の結果は、画気的なものであった。肺胞界面活性タンパ
クSP−Aは、脂質の取り込みをコントロールの約10〜20
倍(1000%)促進した。さらに、肺胞界面活性タンパク
SP−Aに対する抗体は、細胞による脂質の取り込みをほ
とんど(95%)阻害した。さらに、この結果は、II型細
胞およびマクロファージに対して特異的であると思われ
る。
常肺胞界面活性物質中に見いだされるような適当な形の
合成リン脂質からなるリポソームに加えられた(Wrigh
t,J.R.ら、J.Biol.Chem.(1987)262:2888−2894)。II
型細胞によって編み出されたもののインキュベーション
の結果は、画気的なものであった。肺胞界面活性タンパ
クSP−Aは、脂質の取り込みをコントロールの約10〜20
倍(1000%)促進した。さらに、肺胞界面活性タンパク
SP−Aに対する抗体は、細胞による脂質の取り込みをほ
とんど(95%)阻害した。さらに、この結果は、II型細
胞およびマクロファージに対して特異的であると思われ
る。
以前の研究には、薬剤活性物質がリポソーム・界面活
性タンパク組成物に含有され得ること、さらに、このよ
うな組成物が肺の表面を通過して薬剤を効果的に移送す
ることを確実に示したものはない。本発明は、リポソー
ムに含有された薬剤活性混合物の輸送は、輸送剤に界面
活性タンパクを添加することによって、より効果的に行
われるという発見に基づいている。
性タンパク組成物に含有され得ること、さらに、このよ
うな組成物が肺の表面を通過して薬剤を効果的に移送す
ることを確実に示したものはない。本発明は、リポソー
ムに含有された薬剤活性混合物の輸送は、輸送剤に界面
活性タンパクを添加することによって、より効果的に行
われるという発見に基づいている。
本発明は、さらに、界面活性タンパクSP−A、SP−B
およびSP−Cが、空気/水の界面で脂質膜の形成を促進
し、そして、肺の表面を通って拡散する活性(ASP活
性)を有するという知識を利用している。拡散活性に
は、薬剤活性物質が投与され得る範囲から、その範囲を
通ってさらに広い範囲が見込まれている。
およびSP−Cが、空気/水の界面で脂質膜の形成を促進
し、そして、肺の表面を通って拡散する活性(ASP活
性)を有するという知識を利用している。拡散活性に
は、薬剤活性物質が投与され得る範囲から、その範囲を
通ってさらに広い範囲が見込まれている。
タンパクの「ASP活性」は、脂質のみと組み合わされ
た場合、あるいは他のタンパクとの組み合わせで、Robe
rtson,B.Lung(1980)158:57−68のインビボアッセイに
おける活性を示す能力と定義する。このアッセイでは、
評価されるサンプルは、帝王切開で取り出したウサギあ
るいはヒツジの胎児に、気管内チューブを通して投与さ
れる。(この胎児には自身の界面活性剤を欠いているの
でベンチレーターで維持されている)。ラグコンプライ
アンス、血液ガス、およびベンチレーターの圧力の測定
値は活性の指標である。
た場合、あるいは他のタンパクとの組み合わせで、Robe
rtson,B.Lung(1980)158:57−68のインビボアッセイに
おける活性を示す能力と定義する。このアッセイでは、
評価されるサンプルは、帝王切開で取り出したウサギあ
るいはヒツジの胎児に、気管内チューブを通して投与さ
れる。(この胎児には自身の界面活性剤を欠いているの
でベンチレーターで維持されている)。ラグコンプライ
アンス、血液ガス、およびベンチレーターの圧力の測定
値は活性の指標である。
活性の予備評価は、インビトロアッセイで行われ得
る。例えば、King,R.J.ら、Am J Physiol(1972)223:7
15−726の、あるいは下記のHawgoodらのアッセイにより
行われ得る。これは、タンパクがリン脂質移送調製物と
混合されたときの空気・水界面の表面張力の直接測定を
用いる。ここに示されている肺胞界面活性タンパクSP−
A,SP−BおよびSP−Cは、個々においてはもちろんのこ
とその組み合わせにおいてもASP活性を示す。そのASP活
性は薬剤活性物質の肺からの投与を促進するのに用いら
れ得る。
る。例えば、King,R.J.ら、Am J Physiol(1972)223:7
15−726の、あるいは下記のHawgoodらのアッセイにより
行われ得る。これは、タンパクがリン脂質移送調製物と
混合されたときの空気・水界面の表面張力の直接測定を
用いる。ここに示されている肺胞界面活性タンパクSP−
A,SP−BおよびSP−Cは、個々においてはもちろんのこ
とその組み合わせにおいてもASP活性を示す。そのASP活
性は薬剤活性物質の肺からの投与を促進するのに用いら
れ得る。
「肺からの投与」とは、薬剤活性物質を肺のあらゆる
表面に輸送するあらゆる投与方法のことである。輸送の
形には、気管接続投与に適した方法に限定されないが、
すなわち、懸濁液として、乾燥粉末“微粉末”として、
あるいはエアロゾルとしての形が含まれ得る。肺からの
投与は、薬剤活性物質の局部的輸送および全身的輸送に
使用され得る。
表面に輸送するあらゆる投与方法のことである。輸送の
形には、気管接続投与に適した方法に限定されないが、
すなわち、懸濁液として、乾燥粉末“微粉末”として、
あるいはエアロゾルとしての形が含まれ得る。肺からの
投与は、薬剤活性物質の局部的輸送および全身的輸送に
使用され得る。
「肺表面を通っての移送」とは、肺の内部表面を浸透
するか、あるいは透過するあらゆる経路のことである。
これには、肺胞の表面、気管支梢表面を含む肺のあらゆ
る表面を通る経路、およびこれらの表面間の経路が含ま
れる。好ましくは、この経路は肺胞表面を通っての経路
である。最も好ましい経路は、肺胞表面のII型細胞を介
しての経路である。経路は、局部作用のための肺組織へ
の直接的、あるいは肺組織を介しての、全身作用のため
の循環系への経路であり得る。
するか、あるいは透過するあらゆる経路のことである。
これには、肺胞の表面、気管支梢表面を含む肺のあらゆ
る表面を通る経路、およびこれらの表面間の経路が含ま
れる。好ましくは、この経路は肺胞表面を通っての経路
である。最も好ましい経路は、肺胞表面のII型細胞を介
しての経路である。経路は、局部作用のための肺組織へ
の直接的、あるいは肺組織を介しての、全身作用のため
の循環系への経路であり得る。
「リポソーム」とは、図4に示されているように、内
外両側に親水性の表面を、および疎水性の内部を有す
る、完全に閉じた二重層構造の小胞である。リポソーム
は、下記に示されるような既知のリポソーム形成化合物
から構成される(Szoka,F.Jr.ら、Ann.Rev.Biophys.Bio
eng.(1980)9:467−508)。
外両側に親水性の表面を、および疎水性の内部を有す
る、完全に閉じた二重層構造の小胞である。リポソーム
は、下記に示されるような既知のリポソーム形成化合物
から構成される(Szoka,F.Jr.ら、Ann.Rev.Biophys.Bio
eng.(1980)9:467−508)。
「リポソーム形成化合物」とは、リポソームのみ、あ
るいはあらゆるリポソーム形成化合物との組合せによっ
てリポソームを形成できるあるゆる化合物のことであ
る。リポソーム形成化合物は、通常脂質である。リポソ
ーム形成化合物は、一般に図4に示されるような、極性
の頭部および非極性の尾部を有する。極性の頭部は親水
性であり、一方、非極性の尾部は疎水性である。その極
性の頭部は、リポソームの内側および外側表面に並んで
いる。非極性の尾部は、リポソームの内側に埋め込まれ
ている。好ましいリポソーム形成化合物は、リン脂質の
み、あるいは、単純脂質との組合せのリン脂質である。
るいはあらゆるリポソーム形成化合物との組合せによっ
てリポソームを形成できるあるゆる化合物のことであ
る。リポソーム形成化合物は、通常脂質である。リポソ
ーム形成化合物は、一般に図4に示されるような、極性
の頭部および非極性の尾部を有する。極性の頭部は親水
性であり、一方、非極性の尾部は疎水性である。その極
性の頭部は、リポソームの内側および外側表面に並んで
いる。非極性の尾部は、リポソームの内側に埋め込まれ
ている。好ましいリポソーム形成化合物は、リン脂質の
み、あるいは、単純脂質との組合せのリン脂質である。
「リン脂質」とは、非極性疎水性の尾部、グリセロー
ルあるいはスフィンゴシン部分、および極性の頭部から
なる両親媒性脂質のことである。この非極性の疎水性尾
部は、通常飽和あるいは不飽和の脂肪酸基である。極性
の頭部は、通常チッソ含有塩基に結合するリン酸基であ
る。有用なリン脂質の例は、フォスファチジルコリン、
ジステアロイルフォスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルフォスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファ
チジルエタノールアミンなどの合成リン脂質:および大
豆レシチン、卵黄レシチン、スフィンゴミエリン、フォ
スファチジルセリン、フォスファチジルグリセロール、
フォスファチジルイノシトール、ジフォスファチジルグ
リセロール、フォスファチジルエタノールアミンなどの
天然リン脂質;である。好ましいリン脂質は、ジパルミ
トイルフォスファチジルコリン、フォスファチジルコリ
ン、およびフォスファチジルグリセロールである。
ルあるいはスフィンゴシン部分、および極性の頭部から
なる両親媒性脂質のことである。この非極性の疎水性尾
部は、通常飽和あるいは不飽和の脂肪酸基である。極性
の頭部は、通常チッソ含有塩基に結合するリン酸基であ
る。有用なリン脂質の例は、フォスファチジルコリン、
ジステアロイルフォスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルフォスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファ
チジルエタノールアミンなどの合成リン脂質:および大
豆レシチン、卵黄レシチン、スフィンゴミエリン、フォ
スファチジルセリン、フォスファチジルグリセロール、
フォスファチジルイノシトール、ジフォスファチジルグ
リセロール、フォスファチジルエタノールアミンなどの
天然リン脂質;である。好ましいリン脂質は、ジパルミ
トイルフォスファチジルコリン、フォスファチジルコリ
ン、およびフォスファチジルグリセロールである。
「単純脂質」とは、脂肪酸を含有していない脂質のこ
とである。全ての単純脂質は、2つの主要な起源群、す
なわちステロイドおよびテルペンに由来する。好ましい
単純脂質はコレステロールである。コレステロールは適
切な単純脂質である。なぜなら、内部で脂質側鎖間にス
ペースを作ることによって二重層構造中に「細孔」をつ
くる、このことによって、堅く結んだ包囲ができ、およ
び透過能の減少をもたらす。単純脂質のみでは、リポソ
ームを形成しない。しかし、上記のように、リン脂質と
の組み合わせによって効果的なリポソーム形成物質とな
る。
とである。全ての単純脂質は、2つの主要な起源群、す
なわちステロイドおよびテルペンに由来する。好ましい
単純脂質はコレステロールである。コレステロールは適
切な単純脂質である。なぜなら、内部で脂質側鎖間にス
ペースを作ることによって二重層構造中に「細孔」をつ
くる、このことによって、堅く結んだ包囲ができ、およ
び透過能の減少をもたらす。単純脂質のみでは、リポソ
ームを形成しない。しかし、上記のように、リン脂質と
の組み合わせによって効果的なリポソーム形成物質とな
る。
「薬剤活性物質」とは、肺胞界面活性タンパク自身以
外の、生物学的に活性のある、合成のあるいは天然の薬
剤であって、医学的あるいは獣医学的な疾患あるいは外
傷を治療するのに、医学的あるいは獣医学的疾患を予防
するのに、あるいはヒトおよび動物の生理を調節するの
に有用な薬剤のことである。あらゆる薬剤活性物質が、
本発明の方法を用いて輸送され得る。薬剤活性物質がリ
ポソームの水層に取り込まれるか、あるいは油層に取り
込まれるかは、その組成物がどのように調製されるかに
よる。
外の、生物学的に活性のある、合成のあるいは天然の薬
剤であって、医学的あるいは獣医学的な疾患あるいは外
傷を治療するのに、医学的あるいは獣医学的疾患を予防
するのに、あるいはヒトおよび動物の生理を調節するの
に有用な薬剤のことである。あらゆる薬剤活性物質が、
本発明の方法を用いて輸送され得る。薬剤活性物質がリ
ポソームの水層に取り込まれるか、あるいは油層に取り
込まれるかは、その組成物がどのように調製されるかに
よる。
好ましい薬剤活性物質とは、例えば、幼児あるいは成
人の呼吸困難症、呼吸治療に関する酸素中毒、肺炎、気
管支炎、喘息、気腫、結核、慢性の閉塞性肺疾患および
肺ガンのような、肺の内部のあるいは肺の近くの疾患、
あるいは呼吸路の疾患の治療に有用なものである。上記
のような疾患の治療に用いられ得る薬剤活性物質には、
既知の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗カビ剤、抗生物質、抗
微生物剤、プロテアーゼインヒビター、抗酸化剤、抗炎
症剤、抗アレルギー剤、キサンチン、交感神経作用性ア
ミン、粘液溶解剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミ
ン、および化学治療剤が含まれる。
人の呼吸困難症、呼吸治療に関する酸素中毒、肺炎、気
管支炎、喘息、気腫、結核、慢性の閉塞性肺疾患および
肺ガンのような、肺の内部のあるいは肺の近くの疾患、
あるいは呼吸路の疾患の治療に有用なものである。上記
のような疾患の治療に用いられ得る薬剤活性物質には、
既知の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗カビ剤、抗生物質、抗
微生物剤、プロテアーゼインヒビター、抗酸化剤、抗炎
症剤、抗アレルギー剤、キサンチン、交感神経作用性ア
ミン、粘液溶解剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミ
ン、および化学治療剤が含まれる。
「水溶性」薬剤活性物質とは、水に溶解する物質、あ
るいは親水性という用語に相当する物質のことである。
このような物質が水に溶解したときは、均一な一層溶液
系になる。水可溶性薬剤活性物質がリポソーム形成化合
物と混合されると、本発明のリポソーム内に包み込まれ
る。水可溶性薬剤活性物質は、図4において三角印によ
って示されている。多くの物質がこの定義にあてはま
り、例えば、成長ホルモン、インシュリン、組織プラス
ミノーゲン活性剤、ナトリウムオキシドジスムターゼ、
カタラーゼ、グルココルチコイド、成長因子および抗生
物質が含まれる。
るいは親水性という用語に相当する物質のことである。
このような物質が水に溶解したときは、均一な一層溶液
系になる。水可溶性薬剤活性物質がリポソーム形成化合
物と混合されると、本発明のリポソーム内に包み込まれ
る。水可溶性薬剤活性物質は、図4において三角印によ
って示されている。多くの物質がこの定義にあてはま
り、例えば、成長ホルモン、インシュリン、組織プラス
ミノーゲン活性剤、ナトリウムオキシドジスムターゼ、
カタラーゼ、グルココルチコイド、成長因子および抗生
物質が含まれる。
「水不溶性」薬剤活性物質とは、真に水に溶けない
か、あるいは、疎水性に相当する物質のことである。全
ての薬剤活性物質はある程度水に溶ける、しかし、水不
溶性薬剤活性物質は、均一で単一の相でなる液となるほ
どには十分には溶解する能力を持たない。水不溶性薬剤
活性物質は、好ましくは、本発明のリン脂質の疎水性尾
部に結合する。水不溶性薬剤活性物質は、図4において
マル印で示されている。多くの物質がこの定義にあては
まり、例えば、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンD、
ビタミンKおよびプロゲステロン、エストロゲンおよび
アンドロゲンなどのステロイドが含まれる。
か、あるいは、疎水性に相当する物質のことである。全
ての薬剤活性物質はある程度水に溶ける、しかし、水不
溶性薬剤活性物質は、均一で単一の相でなる液となるほ
どには十分には溶解する能力を持たない。水不溶性薬剤
活性物質は、好ましくは、本発明のリン脂質の疎水性尾
部に結合する。水不溶性薬剤活性物質は、図4において
マル印で示されている。多くの物質がこの定義にあては
まり、例えば、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンD、
ビタミンKおよびプロゲステロン、エストロゲンおよび
アンドロゲンなどのステロイドが含まれる。
薬剤活性物質が水溶性か、あるいは水不溶性であるか
に特徴づけられる一連のものがあるが、しかし、これら
の薬剤活性物質のリポソーム中での存在場所が、分類に
おける最終決定となる。
に特徴づけられる一連のものがあるが、しかし、これら
の薬剤活性物質のリポソーム中での存在場所が、分類に
おける最終決定となる。
B.本発明の組成物を調製する方法 本発明の組成物は、薬剤活性物質を、肺の表面を通っ
て効果的に輸送することができる。この組成物は、薬剤
活性物質含有するリポソームを肺胞表面活性タンパクと
混合することによって調製される。肺胞表面活性タンパ
クSP−A、SP−BおよびSP−Cは、各々この組成物に使
用される。肺胞界面活性タンパクSP−Aは、好ましい肺
胞界面活性タンパクである。
て効果的に輸送することができる。この組成物は、薬剤
活性物質含有するリポソームを肺胞表面活性タンパクと
混合することによって調製される。肺胞表面活性タンパ
クSP−A、SP−BおよびSP−Cは、各々この組成物に使
用される。肺胞界面活性タンパクSP−Aは、好ましい肺
胞界面活性タンパクである。
本発明のリポソームは、当分野に既知のリポソーム形
成の手順によってつくられ得る(Szoka,F.Jr.ら、Ann.R
ev.Biophys.Bioeng.(1980)9:467−508参照)。次の
方法は、使用し得る方法の例である。しかし、他の既知
の方法もまた用いられ得る。
成の手順によってつくられ得る(Szoka,F.Jr.ら、Ann.R
ev.Biophys.Bioeng.(1980)9:467−508参照)。次の
方法は、使用し得る方法の例である。しかし、他の既知
の方法もまた用いられ得る。
構造的に、リポソームの基本的な形がある:多重区分
リポソーム(multiple compartment liposome)、単区
分リポソーム(single compartment liposome)および
単層小胞である。多重区分リポソームとは多重ラメラで
あり、単区分リポソームおよび単層小胞とは単ラメラの
ことである。多重区分リポソームは、水分子によって互
いに区分された数層のリン脂質分子層を有する種々の形
をした集合体である。単区分リポソームは、一般に、多
重区分リポソームの超音波処理によって調製される。単
層小胞は、脂質を温緩衝液にゆっくりと注入することに
よりよく形成される(Deamer,D.ら、Biochim.Biophys.A
cta(1976)443:629−634)。基本的には、リポソーム
は大きな単ラメラリポソームであり、これは単区分リポ
ソームよりも約10倍の物質を包み込み得る。
リポソーム(multiple compartment liposome)、単区
分リポソーム(single compartment liposome)および
単層小胞である。多重区分リポソームとは多重ラメラで
あり、単区分リポソームおよび単層小胞とは単ラメラの
ことである。多重区分リポソームは、水分子によって互
いに区分された数層のリン脂質分子層を有する種々の形
をした集合体である。単区分リポソームは、一般に、多
重区分リポソームの超音波処理によって調製される。単
層小胞は、脂質を温緩衝液にゆっくりと注入することに
よりよく形成される(Deamer,D.ら、Biochim.Biophys.A
cta(1976)443:629−634)。基本的には、リポソーム
は大きな単ラメラリポソームであり、これは単区分リポ
ソームよりも約10倍の物質を包み込み得る。
図4は、単ラメラリポソームの断面図である。リポソ
ームは、1種あるいはそれ以上のリポソーム形成化合物
16(図中にその1個をマルで囲った)からなる、完全に
閉じられた二重層である。リポソーム形成化合物は、極
性の頭部18および非極性の疎水性尾部20より形成されて
いる。リポソーム形成物質の非極性尾部の疎水性は、そ
の非極性尾部を他の非極性尾部に結合して疎水性環境を
つくる。故に疎水性相12が二重層中に形成される。リポ
ソーム形成物質の極性頭部は、親水性環境に会合する傾
向がある。水不溶性薬剤活性物質22が、リポソームの調
製時に添加されると疎水相12に結合する。リポソーム形
成物質の頭部の極性の性質は、疎水性内部から出て外側
の親水性相10および内側の親水性相14を形成する。水溶
性薬剤活性物質24は、リポソームの調製時に添加される
と、内側の親水性表面14のリポソームの親水性内部に包
み込まれる。
ームは、1種あるいはそれ以上のリポソーム形成化合物
16(図中にその1個をマルで囲った)からなる、完全に
閉じられた二重層である。リポソーム形成化合物は、極
性の頭部18および非極性の疎水性尾部20より形成されて
いる。リポソーム形成物質の非極性尾部の疎水性は、そ
の非極性尾部を他の非極性尾部に結合して疎水性環境を
つくる。故に疎水性相12が二重層中に形成される。リポ
ソーム形成物質の極性頭部は、親水性環境に会合する傾
向がある。水不溶性薬剤活性物質22が、リポソームの調
製時に添加されると疎水相12に結合する。リポソーム形
成物質の頭部の極性の性質は、疎水性内部から出て外側
の親水性相10および内側の親水性相14を形成する。水溶
性薬剤活性物質24は、リポソームの調製時に添加される
と、内側の親水性表面14のリポソームの親水性内部に包
み込まれる。
多重区分リポソームすなわち多重ラメラリポソーム
は、最も一般的には、容器にリン脂質と、コレステロー
ルと、他の疎水性分子などとを入れ、有機溶媒、好まし
くはクロロホルム中で、混合して調製される。次に、好
ましくはロータリーエバポレーションによって、有機溶
液を蒸発して、容器の壁に脂質の薄膜を形成する。引き
続いて、水性緩衝液を用いて容器を振盪して容器の壁か
ら脂質の薄膜を剥す。この工程により、多重区分リポソ
ームすなわち多重ラメラリポソームを得る。
は、最も一般的には、容器にリン脂質と、コレステロー
ルと、他の疎水性分子などとを入れ、有機溶媒、好まし
くはクロロホルム中で、混合して調製される。次に、好
ましくはロータリーエバポレーションによって、有機溶
液を蒸発して、容器の壁に脂質の薄膜を形成する。引き
続いて、水性緩衝液を用いて容器を振盪して容器の壁か
ら脂質の薄膜を剥す。この工程により、多重区分リポソ
ームすなわち多重ラメラリポソームを得る。
多重区分リポソームの超音波処理は、明らかに不均一
の単区分リポソームの形成をもたらす。ゲル濾過および
/または超遠心は、多重ラメラリポソームから単区分リ
ポソームを分離する(Fendler,J.H.ら、Life Sciences
(1977)20:1109−1129)。
の単区分リポソームの形成をもたらす。ゲル濾過および
/または超遠心は、多重ラメラリポソームから単区分リ
ポソームを分離する(Fendler,J.H.ら、Life Sciences
(1977)20:1109−1129)。
水溶性および水不溶性両方の薬剤活性物質が、リポソ
ームに取り込まれ得る。水不溶性薬剤活性物質を含有す
るリポソームを調製するために、この物質をクロロホル
ムなどの有機溶媒に、リポソーム形成物質とともに溶か
す。次に、クロロホルムを、例えばロータリーエバポレ
ーターなどにより蒸発させる。すると水不溶性薬剤活性
物質は容器の壁にできたリポソームの薄膜内に包みこま
れる。リポソームは、水性緩衝液の添加によって再形成
される。水不溶性薬剤活性物質は、水性の再形成物上で
リポソームの疎水性相に結合する。
ームに取り込まれ得る。水不溶性薬剤活性物質を含有す
るリポソームを調製するために、この物質をクロロホル
ムなどの有機溶媒に、リポソーム形成物質とともに溶か
す。次に、クロロホルムを、例えばロータリーエバポレ
ーターなどにより蒸発させる。すると水不溶性薬剤活性
物質は容器の壁にできたリポソームの薄膜内に包みこま
れる。リポソームは、水性緩衝液の添加によって再形成
される。水不溶性薬剤活性物質は、水性の再形成物上で
リポソームの疎水性相に結合する。
水溶性薬剤活性物質を含有するリポソームを調製する
ために、リポソーム形成物質のロータリーエバポレーシ
ョンを含む前述の方法によって、まずリポソームを形成
する。容器の壁に蒸発させてできたリポソーム形成物質
の薄膜を、水溶性薬剤活性物質を含有する水性緩衝液を
添加することによって再形成する。この水溶性薬剤活性
物質はリポソームの水相中に取り込まれる。この取り込
まれた水溶性薬剤活性物質を含有するリポソームは、セ
ファデックスG−50カラムなどを用いたゲル濾過によっ
て、過剰のフリーの水溶性薬剤活性物質から分離され得
る。一旦、水溶性薬剤活性物質がリポソームに包み込ま
れても、リポソーム二重層からの漏出あるいは小胞の破
壊により遊離し得る。
ために、リポソーム形成物質のロータリーエバポレーシ
ョンを含む前述の方法によって、まずリポソームを形成
する。容器の壁に蒸発させてできたリポソーム形成物質
の薄膜を、水溶性薬剤活性物質を含有する水性緩衝液を
添加することによって再形成する。この水溶性薬剤活性
物質はリポソームの水相中に取り込まれる。この取り込
まれた水溶性薬剤活性物質を含有するリポソームは、セ
ファデックスG−50カラムなどを用いたゲル濾過によっ
て、過剰のフリーの水溶性薬剤活性物質から分離され得
る。一旦、水溶性薬剤活性物質がリポソームに包み込ま
れても、リポソーム二重層からの漏出あるいは小胞の破
壊により遊離し得る。
本発明の組成物を調製するために、肺胞界面活性タン
パクSP−Aは、薬剤活性物質を含有する再形成されたリ
ポソーム懸濁液と混合される。これは、リポソーム再形
成の際に、あるいは後に、肺胞界面活性タンパクを添加
することによってなされ得る。肺胞界面活性タンパクSP
−BあるいはSP−Cが、本発明の組成物に含有される場
合には、この肺胞界面活性タンパクSP−BあるいはSP−
Cは、有機溶媒中でリポソーム形成物質と混合され、そ
して、組成物の調製が上記のように進められる。
パクSP−Aは、薬剤活性物質を含有する再形成されたリ
ポソーム懸濁液と混合される。これは、リポソーム再形
成の際に、あるいは後に、肺胞界面活性タンパクを添加
することによってなされ得る。肺胞界面活性タンパクSP
−BあるいはSP−Cが、本発明の組成物に含有される場
合には、この肺胞界面活性タンパクSP−BあるいはSP−
Cは、有機溶媒中でリポソーム形成物質と混合され、そ
して、組成物の調製が上記のように進められる。
C.処方および投与 本発明の組成物は、少なくとも1種のリポソーム形成
化合物、薬剤活性物質の効果的な量、およびこの組成物
を肺の表面を通って移送するのに効果的な量の肺胞界面
活性タンパクを含有するリポソームを形成することによ
って調製される。肺胞界面活性タンパクは、肺胞界面活
性タンパクSP−A、SP−BおよびSP−Cを含み得る。肺
胞界面活性タンパクSP−Aが好ましい。この組成物の処
方物は、水以外の組成物重量に基づいた、20〜99.9重量
%のリポソーム形成化合物、40重量%から1重量%未満
までの薬剤活性物質、および40重量%から1重量%未満
までの肺胞界面活性タンパクを含有する。好ましくは、
本発明の組成物は、水以外に、60〜90重量%のリポソー
ム形成化合物、5〜20重量%の薬剤活性物質、および5
〜20重量%の肺胞界面活性タンパクを含有する。
化合物、薬剤活性物質の効果的な量、およびこの組成物
を肺の表面を通って移送するのに効果的な量の肺胞界面
活性タンパクを含有するリポソームを形成することによ
って調製される。肺胞界面活性タンパクは、肺胞界面活
性タンパクSP−A、SP−BおよびSP−Cを含み得る。肺
胞界面活性タンパクSP−Aが好ましい。この組成物の処
方物は、水以外の組成物重量に基づいた、20〜99.9重量
%のリポソーム形成化合物、40重量%から1重量%未満
までの薬剤活性物質、および40重量%から1重量%未満
までの肺胞界面活性タンパクを含有する。好ましくは、
本発明の組成物は、水以外に、60〜90重量%のリポソー
ム形成化合物、5〜20重量%の薬剤活性物質、および5
〜20重量%の肺胞界面活性タンパクを含有する。
この組成物のリポソーム形成タンパクは、好ましく
は、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、フォスフ
ァチジルココリン、フォスファチジルグリセロール、ト
リアセチルグリセロール、パルミチン酸およびコレステ
ロールから選ばれる化合物を、少なくとも1種あるいは
それ以上を含有する。この組成物のリポソーム形成タン
パクは、好ましくは、組成物中のリポソーム形成タンパ
クの重量に基づいて、1〜90%のジパルミトイルフォス
ファチジルコリン、1〜90%のフォスファチジルコリ
ン、1〜30%のフォスファチジルグリセロールおよび1
〜30%のコレステロールを含有する。
は、ジパルミトイルフォスファチジルコリン、フォスフ
ァチジルココリン、フォスファチジルグリセロール、ト
リアセチルグリセロール、パルミチン酸およびコレステ
ロールから選ばれる化合物を、少なくとも1種あるいは
それ以上を含有する。この組成物のリポソーム形成タン
パクは、好ましくは、組成物中のリポソーム形成タンパ
クの重量に基づいて、1〜90%のジパルミトイルフォス
ファチジルコリン、1〜90%のフォスファチジルコリ
ン、1〜30%のフォスファチジルグリセロールおよび1
〜30%のコレステロールを含有する。
本発明の組成物は、好ましくは、気管内投与に適した
形態で、すなわち、一般的には懸濁液として、乾燥粉末
“微粉末”として、あるいはエアロゾルとして投与され
る。直接気管内投与用には、この組成物は、水、生理食
塩水、デキストロースあるいはグリセロールのような適
当な賦形剤に懸濁される。この組成物は、少量の非毒性
の補助物質、例えば、酢酸ナトリウムあるいはリン酸ナ
トリウムのようなpH緩衝剤を含有し得る。“微粉末”を
調製するために、上記のように調製された組成物を、凍
結乾燥して乾燥粉末として回収する。
形態で、すなわち、一般的には懸濁液として、乾燥粉末
“微粉末”として、あるいはエアロゾルとして投与され
る。直接気管内投与用には、この組成物は、水、生理食
塩水、デキストロースあるいはグリセロールのような適
当な賦形剤に懸濁される。この組成物は、少量の非毒性
の補助物質、例えば、酢酸ナトリウムあるいはリン酸ナ
トリウムのようなpH緩衝剤を含有し得る。“微粉末”を
調製するために、上記のように調製された組成物を、凍
結乾燥して乾燥粉末として回収する。
アエロゾル投与に用いる場合には、この組成物は、噴
霧剤と共に細かく分かれる形態にされる。有用な噴霧剤
は、典型的には常圧のガス、および圧力により濃縮され
たガスである。低級アルカンおよびFreonRのようなフッ
素化アルカンが用いられ得る。アエロゾルは、適当なバ
ルブをつけた容器に詰められ、放出されるまで加圧下に
保存され得る。
霧剤と共に細かく分かれる形態にされる。有用な噴霧剤
は、典型的には常圧のガス、および圧力により濃縮され
たガスである。低級アルカンおよびFreonRのようなフッ
素化アルカンが用いられ得る。アエロゾルは、適当なバ
ルブをつけた容器に詰められ、放出されるまで加圧下に
保存され得る。
懸濁液、乾燥粉末“微粉末”、あるいはエアロゾルの
投与は、気管から肺への組成物の吸入による。
投与は、気管から肺への組成物の吸入による。
本発明の組成物は、また気管支鏡検査時に投与され得
る。
る。
本発明の組成物は、治療されるおよび目的とされる状
態、および目的物に適当な量で投与される。薬剤活性物
質の量は、個々の薬剤活性物質およびその用途にたいへ
ん広く依存し得る。一般に、いかなる薬剤活性物質でも
その効果量は既知である。ホルモンは、通常ナノグラム
台の範囲で投与される。一方、化学治療剤が10ミリグラ
ム台の範囲で投与されるのは一般的でない。薬剤活性物
質の量は、一回の使用量が1ng〜10mgの間で投与され
る。必要使用回数は治療される状態に依存する。
態、および目的物に適当な量で投与される。薬剤活性物
質の量は、個々の薬剤活性物質およびその用途にたいへ
ん広く依存し得る。一般に、いかなる薬剤活性物質でも
その効果量は既知である。ホルモンは、通常ナノグラム
台の範囲で投与される。一方、化学治療剤が10ミリグラ
ム台の範囲で投与されるのは一般的でない。薬剤活性物
質の量は、一回の使用量が1ng〜10mgの間で投与され
る。必要使用回数は治療される状態に依存する。
D.用途 本発明の組成物は、広範囲の薬剤活性物質を、効果的
に肺の表面に通って投与するのに用いられ得る。本発明
の組成物は、薬剤活性物質の全身輸送、および薬剤活性
物質の局部輸送に有用であり得る。
に肺の表面に通って投与するのに用いられ得る。本発明
の組成物は、薬剤活性物質の全身輸送、および薬剤活性
物質の局部輸送に有用であり得る。
種々の肺特異的疾患、例えば、幼児呼吸困難症、成人
呼吸困難症、ウイルス性肺炎、細菌性肺炎、グループB
連鎖球菌感染症、気腫、喘息、結核、肺ガン、気管支炎
などは、肺を通って直接に薬剤活性物質を輸送できる投
与システムによってうまく治療できた。これらの疾患に
投与し得る薬剤活性物質には、アサイクロビル(acyclo
vir)、ジドブジン(zidovudine)およびリババリン(r
ibavarin)などの抗ウイルス剤;スルファメトキサゾー
ルおよびナリジクス酸などの抗菌剤;フンジゾーン(fu
ngizone)およびマイコスタチン(mycostatin)などの
抗カビ剤;セファロスポリン、ペニシリン、テトラサイ
クリンおよびアミノグリコシドなどの抗生物質;α−1
−アンチプロテアーゼなどのプロテアーゼインヒビタ
ー;ビタミンE、ビタミンC、スーパーオキシドジスム
ターゼおよびカタラーゼなどの抗酸化剤;プロスタグラ
ニン、サリチル酸塩、ピラゾロン、プロピオン酸誘導体
およびp−アミノフェノール誘導体などの抗炎症剤;テ
ルフェナジン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミ
ンおよびプロメタジンを含む抗ヒスタミン剤などの抗ア
レルギー剤;テオフィリンおよびβ−アドレナリン作動
薬のようなメチルキサンチン類;エピネフリン、フェニ
レフリン、シュウドエフェドリン、イソプロテレノー
ル、およびアルブテロールなどの交換神経作用アミン;
アセチルシステインなどの粘液溶解剤;デキサメサゾン
およびトリアムシノロンのようなコルチコステロイド;
およびアルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アル
キルスルフォネート、ニトロソウレア、およびトリアゼ
ン)および抗代謝産物(葉酸誘導体、ピリミジン誘導
体、およびプリン誘導体)が含まれ得るが、しかし、こ
れに限定されない。
呼吸困難症、ウイルス性肺炎、細菌性肺炎、グループB
連鎖球菌感染症、気腫、喘息、結核、肺ガン、気管支炎
などは、肺を通って直接に薬剤活性物質を輸送できる投
与システムによってうまく治療できた。これらの疾患に
投与し得る薬剤活性物質には、アサイクロビル(acyclo
vir)、ジドブジン(zidovudine)およびリババリン(r
ibavarin)などの抗ウイルス剤;スルファメトキサゾー
ルおよびナリジクス酸などの抗菌剤;フンジゾーン(fu
ngizone)およびマイコスタチン(mycostatin)などの
抗カビ剤;セファロスポリン、ペニシリン、テトラサイ
クリンおよびアミノグリコシドなどの抗生物質;α−1
−アンチプロテアーゼなどのプロテアーゼインヒビタ
ー;ビタミンE、ビタミンC、スーパーオキシドジスム
ターゼおよびカタラーゼなどの抗酸化剤;プロスタグラ
ニン、サリチル酸塩、ピラゾロン、プロピオン酸誘導体
およびp−アミノフェノール誘導体などの抗炎症剤;テ
ルフェナジン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミ
ンおよびプロメタジンを含む抗ヒスタミン剤などの抗ア
レルギー剤;テオフィリンおよびβ−アドレナリン作動
薬のようなメチルキサンチン類;エピネフリン、フェニ
レフリン、シュウドエフェドリン、イソプロテレノー
ル、およびアルブテロールなどの交換神経作用アミン;
アセチルシステインなどの粘液溶解剤;デキサメサゾン
およびトリアムシノロンのようなコルチコステロイド;
およびアルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、アル
キルスルフォネート、ニトロソウレア、およびトリアゼ
ン)および抗代謝産物(葉酸誘導体、ピリミジン誘導
体、およびプリン誘導体)が含まれ得るが、しかし、こ
れに限定されない。
本発明の有用性が見い出され得る多くの証拠は、幼児
および成人の呼吸困難症の直接的な結果および/または
効果である。このような状況において、薬剤活性物質の
肺表面を通っての移送は、従来の肺表面交換治療に付属
して用いられ得る。ウイルス性肺炎は、抗ウイルス剤に
よって治療され得る。細菌性肺炎は、抗菌剤および抗生
剤によって治療され得る。B群連鎖球菌感染症は、抗生
剤によって治療され得る。酸素中毒は、ビタミンE,ビタ
ミンC、スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラー
ゼによって治療され得る。スーパーオキシドジスムター
ゼおよびカタラーゼは、各々スパーオキシドアニオンお
よびハイドロジェンパーオキシドの代謝に含まれる酵素
である。
および成人の呼吸困難症の直接的な結果および/または
効果である。このような状況において、薬剤活性物質の
肺表面を通っての移送は、従来の肺表面交換治療に付属
して用いられ得る。ウイルス性肺炎は、抗ウイルス剤に
よって治療され得る。細菌性肺炎は、抗菌剤および抗生
剤によって治療され得る。B群連鎖球菌感染症は、抗生
剤によって治療され得る。酸素中毒は、ビタミンE,ビタ
ミンC、スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラー
ゼによって治療され得る。スーパーオキシドジスムター
ゼおよびカタラーゼは、各々スパーオキシドアニオンお
よびハイドロジェンパーオキシドの代謝に含まれる酵素
である。
幼児呼吸困難症に関係しない肺炎もまた、抗ウイルス
剤および/または抗生剤の輸送の利益を得られ得る。
剤および/または抗生剤の輸送の利益を得られ得る。
先天性α−1−アンチプロテアーゼ欠損と同様に気腫
性疾患の治療も抗プロテアーゼによって治療し得た。
性疾患の治療も抗プロテアーゼによって治療し得た。
他の肺特異的な用途としては、抗生剤の全身投与によ
るか、あるいは実質的効果を有する抗生剤による治療が
困難である細菌感染症である。この例には、Pneumocyst
is cariniiのペンタミジンイセチオネート治療があ
る。ペンタミジンイセチオネートは、全身的に与えられ
る場合には毒性がある。そして、肺特異的投与は、より
局部的使用になる。
るか、あるいは実質的効果を有する抗生剤による治療が
困難である細菌感染症である。この例には、Pneumocyst
is cariniiのペンタミジンイセチオネート治療があ
る。ペンタミジンイセチオネートは、全身的に与えられ
る場合には毒性がある。そして、肺特異的投与は、より
局部的使用になる。
化学治療剤は、より局部的使用になる肺に特異的な形
で投与され得る。この投与は気管支鏡検査時に行われ得
る。
で投与され得る。この投与は気管支鏡検査時に行われ得
る。
テオフィリンおよびβ−アドレナリン作動薬を含むメ
チルキサンチン類は喘息に対して輸送され得る。
チルキサンチン類は喘息に対して輸送され得る。
この投与システムは、薬剤活性物質を直接に全身循環
に移送し得るので、全身用の形態で作用する種々の薬剤
活性物質はこのシステムを利用し得る。このような薬剤
活性物質には、少ないが名前を挙げてみると、インシュ
リン、成長ホルモン、他のペプチドホルモン、黄体形成
ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、心房性ペプチド、イ
ンターフェロン、組織プラスミノーゲン活性剤、γ−グ
ロブリンおよび第VIII因子が含まれる。
に移送し得るので、全身用の形態で作用する種々の薬剤
活性物質はこのシステムを利用し得る。このような薬剤
活性物質には、少ないが名前を挙げてみると、インシュ
リン、成長ホルモン、他のペプチドホルモン、黄体形成
ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、心房性ペプチド、イ
ンターフェロン、組織プラスミノーゲン活性剤、γ−グ
ロブリンおよび第VIII因子が含まれる。
実施例 リポソーム形成およびアッセイに用いられる多くの技
術は当分野において広く行われている。そして、特別な
条件および工程が示されている標準的な供給源物質は、
ほとんどの研究者には知られている。その例は、経験的
な文献に記載されているし、当分野における従来の参考
工程に結びつけられる。次の実施例は、本発明を例示す
るものであって、それに限定されない。
術は当分野において広く行われている。そして、特別な
条件および工程が示されている標準的な供給源物質は、
ほとんどの研究者には知られている。その例は、経験的
な文献に記載されているし、当分野における従来の参考
工程に結びつけられる。次の実施例は、本発明を例示す
るものであって、それに限定されない。
A. リポソームの調製 実施例1〜5のリポソームは、次の一般的な工程を用
いて調製した。脂質はすべて、Avanti Polar Lipids(B
irmingham,AL)から入手した。単ラメラリポソームを、
Kred'sの改良塩(Dawson,R.M.C.ら、Data for Biochemi
cal Research(1969),p.507 Clarendon Press,Oxfor
d)、2mMピルビン酸ナトリウム、13mMグルコース、およ
び25mM HEPESを含有する、pH 7.4(MEM−Krebs)の最小
必須培地で、Hamilton,ら、J.Lipid Res.(1980)21:98
1−992のFrench pressure cell methodに記載されてい
るように調製した。簡単には、リポソームは、ジパルミ
トイルフォスファチジルコリン、フォスファチジルコリ
ン、フォスファチジルグリセロール、およびコレステロ
ールを、重量比でそれぞれ5:10:2:1.5を、クロロホルム
中で混合して調製した。混合物のクロロホルムは、ロー
タリーエバーポレーションによって蒸発させた。乾燥さ
れた脂質は、MEM−Krebsで再水和させ、French pressur
e cellの方法によって、単ラメラリポソーム小胞にし
た。他方、単ラメラ小胞を形成するのに超音波処理が用
いられ得る。
いて調製した。脂質はすべて、Avanti Polar Lipids(B
irmingham,AL)から入手した。単ラメラリポソームを、
Kred'sの改良塩(Dawson,R.M.C.ら、Data for Biochemi
cal Research(1969),p.507 Clarendon Press,Oxfor
d)、2mMピルビン酸ナトリウム、13mMグルコース、およ
び25mM HEPESを含有する、pH 7.4(MEM−Krebs)の最小
必須培地で、Hamilton,ら、J.Lipid Res.(1980)21:98
1−992のFrench pressure cell methodに記載されてい
るように調製した。簡単には、リポソームは、ジパルミ
トイルフォスファチジルコリン、フォスファチジルコリ
ン、フォスファチジルグリセロール、およびコレステロ
ールを、重量比でそれぞれ5:10:2:1.5を、クロロホルム
中で混合して調製した。混合物のクロロホルムは、ロー
タリーエバーポレーションによって蒸発させた。乾燥さ
れた脂質は、MEM−Krebsで再水和させ、French pressur
e cellの方法によって、単ラメラリポソーム小胞にし
た。他方、単ラメラ小胞を形成するのに超音波処理が用
いられ得る。
B. インビトロアッセイ II型細胞の単離およびインキュベーション 実施例1および4で行ったインビトロアッセイは、次
の一般的な手順によって行った。新たに分離されたII型
細胞は、Dobbsら、Am.Rev.Respir.Sid.(1986)134:141
−145の方法により調製した。簡単に述べると、特別な
感染症に感染していない、体重が160〜180gの雄のSDラ
ット(Bantin−Kingman,Fremont,CA)の肺をエラスター
ゼ(Cooper,Biomedical,Malverne,PA)で消化した。細
かくされた消化物を一連のナイロンの網で濾過し、そし
て、細胞を遠心分離によって回収した。細胞をIgGをコ
ートしたプレートに入れ、そして、おもにマクロファー
ジおよびリンパ球である非II型細胞を、10%CO2/空気の
インキュベータ中、37℃で1時間インキュベートしてプ
レートに付着させた。非付着細胞を穏やかに洗浄して取
り除き、130×gで8分間遠心分離した。この細胞ペレ
ットは、85±1%のII型細胞を含有していた。この細胞
のエリスロシンB排除により決定された輸送能力は、平
均97±1%であった。
の一般的な手順によって行った。新たに分離されたII型
細胞は、Dobbsら、Am.Rev.Respir.Sid.(1986)134:141
−145の方法により調製した。簡単に述べると、特別な
感染症に感染していない、体重が160〜180gの雄のSDラ
ット(Bantin−Kingman,Fremont,CA)の肺をエラスター
ゼ(Cooper,Biomedical,Malverne,PA)で消化した。細
かくされた消化物を一連のナイロンの網で濾過し、そし
て、細胞を遠心分離によって回収した。細胞をIgGをコ
ートしたプレートに入れ、そして、おもにマクロファー
ジおよびリンパ球である非II型細胞を、10%CO2/空気の
インキュベータ中、37℃で1時間インキュベートしてプ
レートに付着させた。非付着細胞を穏やかに洗浄して取
り除き、130×gで8分間遠心分離した。この細胞ペレ
ットは、85±1%のII型細胞を含有していた。この細胞
のエリスロシンB排除により決定された輸送能力は、平
均97±1%であった。
2.5×106個の新たに分離されたII型細胞を、1mL MEM
−Krebsに懸濁した。カルシウム濃度は2μMであっ
た。この細胞を、混合を促進するために水平から約25゜
に固定した遠心分離用の15mLチューブに入れて、37℃あ
るいは4℃でインキュベートした。放射標識したタンパ
クを含有するリポソームを添加した。混合後、その細胞
を37℃あるいは4℃で、種々の時間インキュベートし
た。インキュベートの最終時に、細胞に4℃で、MEM−K
rebsを4mL加えた。そして、細胞および培地を、No.269
ローターを用いたDamon International CRU−5000 Cent
rifuge(International Equipment Co.,Needham Height
s,MA)で、140×g、10分間の遠心分離により、直ちに
分離した。培地を除去して、細胞を穏やかに再懸濁させ
た。その細胞を新しいチャーブに移して、遠心分離によ
って、2回洗浄した。0時の体積は、リポソーム添加直
後の細胞の遠心分野および洗浄により決定した。第1回
目の遠心分離開始前の事実上の取り込み時間は、2〜3
分である。最終の細胞ペレットを0.5mL MEM−Kredsに再
懸濁させ、その0.3mLで、Beckman LS−75000シンチレー
ションカウンターによって放射活性を分析した。細胞の
計数は、Neubauerカウンティングチャンバーを用いて行
った。
−Krebsに懸濁した。カルシウム濃度は2μMであっ
た。この細胞を、混合を促進するために水平から約25゜
に固定した遠心分離用の15mLチューブに入れて、37℃あ
るいは4℃でインキュベートした。放射標識したタンパ
クを含有するリポソームを添加した。混合後、その細胞
を37℃あるいは4℃で、種々の時間インキュベートし
た。インキュベートの最終時に、細胞に4℃で、MEM−K
rebsを4mL加えた。そして、細胞および培地を、No.269
ローターを用いたDamon International CRU−5000 Cent
rifuge(International Equipment Co.,Needham Height
s,MA)で、140×g、10分間の遠心分離により、直ちに
分離した。培地を除去して、細胞を穏やかに再懸濁させ
た。その細胞を新しいチャーブに移して、遠心分離によ
って、2回洗浄した。0時の体積は、リポソーム添加直
後の細胞の遠心分野および洗浄により決定した。第1回
目の遠心分離開始前の事実上の取り込み時間は、2〜3
分である。最終の細胞ペレットを0.5mL MEM−Kredsに再
懸濁させ、その0.3mLで、Beckman LS−75000シンチレー
ションカウンターによって放射活性を分析した。細胞の
計数は、Neubauerカウンティングチャンバーを用いて行
った。
C. インビボアッセイ 麻酔ラットモデル 実施例2および3で行ったインビボアッセイは次の一
般的な手順で行った。組成物を、麻酔された成体SDラッ
トの肺へ気管内カニューレによって投与した。組成物投
与後の種々の時間に、その動物は、麻酔剤の過剰投与に
より死亡した。肺および血清を分析用に、各々のラット
から得た。肺組織を破砕して、クロロホルム:メタノー
ル=2:1で抽出した。血清をクロロホルム;メタノール
=2:1で抽出した。血清は全身循環に移送された薬剤活
性物質の量の指標を得るためにサンプリングした。
般的な手順で行った。組成物を、麻酔された成体SDラッ
トの肺へ気管内カニューレによって投与した。組成物投
与後の種々の時間に、その動物は、麻酔剤の過剰投与に
より死亡した。肺および血清を分析用に、各々のラット
から得た。肺組織を破砕して、クロロホルム:メタノー
ル=2:1で抽出した。血清をクロロホルム;メタノール
=2:1で抽出した。血清は全身循環に移送された薬剤活
性物質の量の指標を得るためにサンプリングした。
実施例 1 インビトロにおけるビタミンEを含有するリポソーム ビタミンEは、抗酸化剤特性を有する水に不溶の薬剤
活性物質である。早産児は、ビタミンEの供給を必要と
する。さらに、ビタミンEの投与は、早産児に対する通
常の肺の界面活性剤療法のための有益な補助剤で有り得
る。なぜなら、それは、酸化剤から、肺の損傷を保護し
得るためである。
活性物質である。早産児は、ビタミンEの供給を必要と
する。さらに、ビタミンEの投与は、早産児に対する通
常の肺の界面活性剤療法のための有益な補助剤で有り得
る。なぜなら、それは、酸化剤から、肺の損傷を保護し
得るためである。
蒸発前に脂質混合物中に3H−ビタミンEを加えて、セ
クションAで述べられたようにリポソームを調製した。
次に示す脂質とビタミンEとの重量比が該リポソームを
調製するために用いられた: クロロホルムをロータリーエバポレーションにより、
該脂質/ビタミンE混合物から蒸発させた。乾燥された
脂質/ビタミンE混合物を、MEM−Krebsで87μgビタミ
ンE/mLの濃度まで再水和した。肺胞界面活性タンパクSP
−Aを100μg/mLの濃度までリポソームに加えた。肺胞
界面活性タンパクSP−Aの添加および添加なしで、100
μLのリポソーム混合物を、1mLの新たに分離されたII
型細胞に加え、そして、セクションAにおいて述べられ
た方法で分析した。洗浄した細胞ペレットを、放射標識
したビタミンEをの取り込みを分析することによって0
分および60分に、Beckman LS−7500シンチレーション
カウンターで分析し、計数し、次の結果を得た: このデータは、肺胞界面活性タンパクSP−Aがビタミ
ンEを含有するリポソームの取り込みを刺激することを
示す。
クションAで述べられたようにリポソームを調製した。
次に示す脂質とビタミンEとの重量比が該リポソームを
調製するために用いられた: クロロホルムをロータリーエバポレーションにより、
該脂質/ビタミンE混合物から蒸発させた。乾燥された
脂質/ビタミンE混合物を、MEM−Krebsで87μgビタミ
ンE/mLの濃度まで再水和した。肺胞界面活性タンパクSP
−Aを100μg/mLの濃度までリポソームに加えた。肺胞
界面活性タンパクSP−Aの添加および添加なしで、100
μLのリポソーム混合物を、1mLの新たに分離されたII
型細胞に加え、そして、セクションAにおいて述べられ
た方法で分析した。洗浄した細胞ペレットを、放射標識
したビタミンEをの取り込みを分析することによって0
分および60分に、Beckman LS−7500シンチレーション
カウンターで分析し、計数し、次の結果を得た: このデータは、肺胞界面活性タンパクSP−Aがビタミ
ンEを含有するリポソームの取り込みを刺激することを
示す。
実施例 2 インビボにおけるビタミンEを含有するリポソーム 60分タイムコース 上記実施例Iのように調製されたビタミンEを含有す
るリポソームを、セクションCで概説された方法にした
がって、ラットに投与することにより、インビボで試験
した。この動物を0分および60分で殺し、そして、その
肺を、上記で述べられたように放射標識したビタミンE
の取り込みについて試験し、次の結果を得た: このデータは、肺胞界面活性タンパクSP−Aが急速
に、ビタミンEを含有するリポソームの肺組織への輸送
を、刺激することを示す。
るリポソームを、セクションCで概説された方法にした
がって、ラットに投与することにより、インビボで試験
した。この動物を0分および60分で殺し、そして、その
肺を、上記で述べられたように放射標識したビタミンE
の取り込みについて試験し、次の結果を得た: このデータは、肺胞界面活性タンパクSP−Aが急速
に、ビタミンEを含有するリポソームの肺組織への輸送
を、刺激することを示す。
実施例 3 インビボにおけるビタミンEを含有するリポソーム 24時間タイムコース 上記実施例Iのように調製されたビタミンEを含有す
るリポソームを、セクションCで概説された方法にした
がって、ラットに投与することにより、インビボで試験
した。この動物を1時間および24時間で殺し、そして、
その肺および血清を、放射標識したビタミンEの取り込
みについて試験し、次の結果を得た: このデータは、肺胞界面活性タンパクSP−Aが、肺へ
の移送を促進させるだけでなく、それが、放射標識した
ビタミンEの血清レベルを増加させることもまた示して
いる。ビタミンEの血清への移送は、おそらく、肺の表
面から、全身循環への移送を表す。24時間目の、肺にお
ける放射標識したビタミンEの量は実験動物と対照動物
との間で、その値は似ている。最初の値の増加は、肺胞
界面活性タンパクSP−Aの添加によるもので、その後の
持続的な非特異的取り込みを反映している。この同様の
非特異的な効果はまた、血清において見られる。
るリポソームを、セクションCで概説された方法にした
がって、ラットに投与することにより、インビボで試験
した。この動物を1時間および24時間で殺し、そして、
その肺および血清を、放射標識したビタミンEの取り込
みについて試験し、次の結果を得た: このデータは、肺胞界面活性タンパクSP−Aが、肺へ
の移送を促進させるだけでなく、それが、放射標識した
ビタミンEの血清レベルを増加させることもまた示して
いる。ビタミンEの血清への移送は、おそらく、肺の表
面から、全身循環への移送を表す。24時間目の、肺にお
ける放射標識したビタミンEの量は実験動物と対照動物
との間で、その値は似ている。最初の値の増加は、肺胞
界面活性タンパクSP−Aの添加によるもので、その後の
持続的な非特異的取り込みを反映している。この同様の
非特異的な効果はまた、血清において見られる。
実施例 4 インビトロにおける水溶性物質を含有するリポソーム 水溶性物質6−カルボキシフルオレセインを、リポソ
ームで包み、そして、インビトロでII型細胞の中に移送
するために試験した。該リポソームをセクションAにお
いて述べられたように調製した。乾燥された脂質を、1
%(W/V)の6−カルボキシフルオレセインを加えるこ
とにより、MEM−Krebsで、再水和した。リポソームの中
に含有されていない6−カルボキシフルオレセインを、
ゲルろ過クロマトグラフィーにより除去した。肺胞界面
活性タンパクSP−Aを100μg/mLの濃度までリポソーム
混合物に加えた。肺胞界面活性タンパクSP−Aの添加お
よび添加なしで、100μlのリポソーム混合物を、1mLの
新たに分離されたII型細胞に加え、そして、セクション
Bで述べられた方法で、分析した。下記のように60分後
にフルオレセインに対する能力についてこの細胞を分析
した: リポソーム+肺胞界面活性物質SP−A* 2.5 n=2 3.3 コントロールリポソーム* 0.9 (肺胞界面活性物質SP−Aを含有しない) 0.4 n=2 *このデータは、AFU(任意の(arbitrary)蛍光ユニ
ット)として表されている。
ームで包み、そして、インビトロでII型細胞の中に移送
するために試験した。該リポソームをセクションAにお
いて述べられたように調製した。乾燥された脂質を、1
%(W/V)の6−カルボキシフルオレセインを加えるこ
とにより、MEM−Krebsで、再水和した。リポソームの中
に含有されていない6−カルボキシフルオレセインを、
ゲルろ過クロマトグラフィーにより除去した。肺胞界面
活性タンパクSP−Aを100μg/mLの濃度までリポソーム
混合物に加えた。肺胞界面活性タンパクSP−Aの添加お
よび添加なしで、100μlのリポソーム混合物を、1mLの
新たに分離されたII型細胞に加え、そして、セクション
Bで述べられた方法で、分析した。下記のように60分後
にフルオレセインに対する能力についてこの細胞を分析
した: リポソーム+肺胞界面活性物質SP−A* 2.5 n=2 3.3 コントロールリポソーム* 0.9 (肺胞界面活性物質SP−Aを含有しない) 0.4 n=2 *このデータは、AFU(任意の(arbitrary)蛍光ユニ
ット)として表されている。
6−カルボキシフルオレセインは、水溶性薬剤性物質
の輸送の評価のためにモデルシステムとして用いられ
た。このモデルシステムにおいて、肺胞界面活性タンパ
クSP−Aはまた、水溶性物質6−カルボキシフルオレセ
インを含有するリポソームの取り込みを刺激する。
の輸送の評価のためにモデルシステムとして用いられ
た。このモデルシステムにおいて、肺胞界面活性タンパ
クSP−Aはまた、水溶性物質6−カルボキシフルオレセ
インを含有するリポソームの取り込みを刺激する。
本発明を実行するために上記で述べられた方法の修飾
は、当業者において明らかであり、これらは次に示す特
許請求の範囲内である。
は、当業者において明らかであり、これらは次に示す特
許請求の範囲内である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ライト,ジョーレイ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94127 サンフランシスコ,クレスタ ビスタ ドライブ 170 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 9/127 A61K 9/12 A61K 47/42
Claims (10)
- 【請求項1】以下の(a)および(b)を含有する薬剤
活性物質の肺からの投与のための組成物: (a)少なくとも1種のリポソーム形成化合物から形成
されるリポソームであって、該リポソームは、効果的な
量の薬剤活性物質を含有する;および (b)肺の表面を通って該リポソームの移送を増強する
ために効果的な量の肺胞界面活性タンパク。 - 【請求項2】前記肺胞界面活性タンパクが、肺胞界面活
性タンパクSP−A、肺胞界面活性タンパクSP−B、およ
び肺胞界面活性タンパクSP−Cから選択される少なくと
も1種の肺胞界面活性タンパクを包含する請求項1に記
載の組成物。 - 【請求項3】前記薬剤活性物質が水に不溶である請求項
1に記載の組成物。 - 【請求項4】前記薬剤活性物質が水に可溶である請求項
1に記載の組成物。 - 【請求項5】前記薬剤活性物質がビタミンEである請求
項3に記載の組成物。 - 【請求項6】前記組成物が、リポソーム形成物質、薬剤
活性物質および肺胞界面活性タンパクの総重量を基準と
して、60〜90重量%のリポソーム形成化合物、5〜20重
量%の薬剤活性物質、および5〜20の肺胞界面活性タン
パクを含有する請求項1に記載の組成物。 - 【請求項7】前記リポソーム形成化合物が、1〜90重量
%のジパルミトイルホスファチジルコリン、1〜90重量
%のホスファチジルコリン、1〜30重量%のホスファチ
ジルグリセロール、および1〜30重量%のコレステロー
ルを含有する請求項6に記載の組成物。 - 【請求項8】以下の(a)および(b)を含有する組成
物を、肺の表面に、該表面を通って移送するために投与
することを包含する、ヒトを除く動物に対する薬剤活性
物質の投与方法: (a)少なくとも1種のリポソーム形成化合物から形成
されるリポソームであって、該リポソームは、効果的な
量の薬剤活性物質を含有する;および (b)肺の表面を通って該リポソームの移送を増強する
ために効果的な量の肺胞界面活性タンパク。 - 【請求項9】前記組成物が、エアロゾルスプレーの形
で、肺の表面に投与される請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】以下の(a)および(b)を包含する薬
剤活性物質を送達するための組成物を調製する方法: (a)少なくとも1種のリポソーム形成化合物および効
果的な量の薬剤活性物質を含有するリポソームを形成す
ること;および (b)肺の表面を通って該リポソームの移送を増強する
ために効果的な量の肺胞界面活性タンパクを加えるこ
と。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US295,926 | 1988-12-29 | ||
US07/295,926 US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1988-12-29 | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04503953A JPH04503953A (ja) | 1992-07-16 |
JP2954343B2 true JP2954343B2 (ja) | 1999-09-27 |
Family
ID=23139815
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2503227A Expired - Lifetime JP2954343B2 (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-29 | 薬剤活性物質の肺からの投与 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5006343A (ja) |
EP (1) | EP0451215B1 (ja) |
JP (1) | JP2954343B2 (ja) |
AT (1) | ATE109971T1 (ja) |
AU (1) | AU638903B2 (ja) |
CA (1) | CA2006956A1 (ja) |
DE (1) | DE68917603T2 (ja) |
HK (1) | HK1006806A1 (ja) |
HU (1) | HU211244A9 (ja) |
WO (1) | WO1990007469A1 (ja) |
Families Citing this family (182)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192528A (en) * | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
US5110806A (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-05 | The Regents Of The University Of California | Lung surfactant compositions |
JP2770970B2 (ja) * | 1987-04-09 | 1998-07-02 | フアイソンズ・ピーエルシー | ペンタミジンを含有する医薬組成物 |
US5173303A (en) * | 1989-05-25 | 1992-12-22 | Technology Unlimited, Inc. | Cutaneous delivery of organic materials |
US6146657A (en) * | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5773024A (en) * | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5162361A (en) * | 1990-04-10 | 1992-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of treating diseases associated with elevated levels of interleukin 1 |
FR2664500B1 (fr) * | 1990-07-13 | 1994-10-28 | Lille Ii Universite Droit Sant | Procede de preparation d'une lipoproteine modifiee par incorporation d'une substance active lipophile, lipoproteine modifiee ainsi obtenue et composition pharmaceutique ou cosmetique la contenant. |
JPH04356421A (ja) * | 1991-03-06 | 1992-12-10 | Green Cross Corp:The | プロスタグランジン類含有脂肪小体組成物 |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
US5272252A (en) * | 1991-11-04 | 1993-12-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Synthetic lung surfactant having antioxidant properties |
DE4203306A1 (de) * | 1992-02-06 | 1993-08-12 | Ig Spruehtechnik Gmbh | Asthma oder pulmonal-aerosolzubereitungen mit lecithin |
HUT67217A (en) * | 1992-02-14 | 1995-03-28 | Kaken Pharma Co Ltd | Remedy for airway diseases |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
WO1994007514A1 (en) * | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US5915378A (en) * | 1993-01-29 | 1999-06-29 | Aradigm Corporation | Creating an aerosolized formulation of insulin |
US5743250A (en) | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
US6131567A (en) * | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
US5873358A (en) * | 1993-01-29 | 1999-02-23 | Aradigm Corporation | Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range |
US5888477A (en) | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
US5970973A (en) * | 1993-01-29 | 1999-10-26 | Aradigm Corporation | Method of delivering insulin lispro |
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US6632456B1 (en) * | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
EP1462096B1 (en) * | 1994-03-07 | 2008-12-10 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US5451569A (en) * | 1994-04-19 | 1995-09-19 | Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited | Pulmonary drug delivery system |
KR100384353B1 (ko) * | 1994-05-18 | 2003-10-04 | 네크타르 테라퓨틱스 | 인터페론의건조분말제형을제조하기위한방법및조성물 |
US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US5602110A (en) * | 1994-08-31 | 1997-02-11 | Case Western Reserve University | Method and composition for treating cystic fibrosis |
DE4434629C1 (de) * | 1994-09-28 | 1996-06-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS |
US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
SK81197A3 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-05 | Astra Ab | Aerosol drug formulations, method for production thereof and its use |
US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
US5662929A (en) * | 1994-12-23 | 1997-09-02 | Universite De Montreal | Therapeutic liposomal formulation |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
WO1997022333A1 (en) * | 1995-12-15 | 1997-06-26 | National Research Council Of Canada | Archaeosomes, archaeosomes containing coenzyme q10, and other types of liposomes containing coenzyme q10 as adjuvants and as delivery vehicles |
US6083922A (en) * | 1996-04-02 | 2000-07-04 | Pathogenesis, Corp. | Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis |
US6020307A (en) * | 1997-04-25 | 2000-02-01 | Ony, Inc. | Compositions and methods for isolating lung surfactant hydrophobic proteins SP-B and SP-C |
US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
US6517860B1 (en) * | 1996-12-31 | 2003-02-11 | Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery |
ES2159938T3 (es) * | 1997-02-11 | 2001-10-16 | Mse Pharmazeutika Gmbh | Preparados transdermicos, orales e intravenosos de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-1,4-benzoquinona. |
ATE336254T1 (de) * | 1997-02-17 | 2006-09-15 | Altana Pharma Ag | Zusammensetzungen zur behandlung von irds oder ards die 3-(calcopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridi yl)-4-(difluoromethoxy) benzamid und lungensurfactant enthalten |
US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6352722B1 (en) | 1997-12-23 | 2002-03-05 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof |
US20010003580A1 (en) * | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
US6372720B1 (en) * | 1998-02-05 | 2002-04-16 | Kenneth J. Longmuir | Liposome fusion and delivery vehicle |
KR100445146B1 (ko) * | 1998-05-27 | 2004-08-18 | 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 | 항염증용 제제, 특히 하부호흡기의 창상치료 촉진용 약제및/또는 소독 약제 |
US6858223B2 (en) | 1998-06-23 | 2005-02-22 | Altana Pharma Ag | Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS) |
BR9915218A (pt) * | 1998-11-18 | 2001-07-31 | Childrens Hosp Medical Center | Composição proteìna de fusão, lisozima recombinante e método de profilaxia ou tratamento terapêutico de infecção bacteriana em mamìfero |
US6660715B2 (en) | 1998-11-19 | 2003-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery |
US6855549B1 (en) | 1998-11-23 | 2005-02-15 | The University Of Iowa Research Foundation | Methods and compositions for increasing the infectivity of gene transfer vectors |
GB9912639D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions |
US6294153B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-09-25 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol pharmaceutical formulation for pulmonary and nasal delivery |
US6350432B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pressurized container having an aerosolized pharmaceutical composition |
US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
DK1196430T3 (da) * | 1999-06-29 | 2012-05-21 | Mannkind Corp | Rensning og stabilisering af peptider og proteiner i farmaceutiske midler |
US6576224B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
WO2001019392A1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders |
EP1233811A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-08-28 | Leo Rubin | Methods for treating cardiac arrest or pulmonary hypertension and compositions for use therein comprising vasoactive intestinal polypeptide and cardiac device for electrical and chemical regulation and methods of use |
DE10012151A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-27 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD |
GB0007150D0 (en) * | 2000-03-24 | 2000-05-17 | Lamellar Therapeutics Limited | Immunotherapeutic methods and compositions |
WO2001077328A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Franco Wayne P | Methods of using growth factors for treating heart disease |
US7871598B1 (en) * | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
CA2382133C (en) | 2000-05-10 | 2010-11-23 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US7273847B2 (en) * | 2000-06-30 | 2007-09-25 | Mccormack Jr Francis X | Peptides with antioxidant and antimicrobial properties |
AU2001280934A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds |
SI1273292T1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
JP2005519129A (ja) * | 2002-03-05 | 2005-06-30 | クリーブランド ステート ユニバーシティー | エアロゾル薬物送達のための凝集粒子 |
WO2003075890A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Transave, Inc. | Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex |
DE60318938T2 (de) | 2002-03-20 | 2009-01-22 | Mannkind Corp., Valencia | Inhalationsgerät |
DE10214983A1 (de) * | 2002-04-04 | 2004-04-08 | TransMIT Gesellschaft für Technologietransfer mbH | Vernebelbare Liposomen und ihre Verwendung zur pulmonalen Applikation von Wirkstoffen |
ES2831305T3 (es) * | 2002-10-29 | 2021-06-08 | Insmed Inc | Liposomas que comprenden un aminoglucósido para el tratamiento de infecciones pulmonares |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
GB0322448D0 (en) * | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Lamellar Therapeutics Ltd | Using lamellar bodies to modify linear biological macro molecules |
DE10347994A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-06-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Wässrige Aerosol-Zubereitung |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
DE60331601D1 (de) * | 2003-12-18 | 2010-04-15 | Univ Giessen Justus Liebig | Neue chimärische plasminogenaktivatoren und deren pharmazeutische verwendung |
WO2005067964A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-28 | Mannkind Corporation | A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
PL2319500T3 (pl) * | 2004-03-12 | 2013-05-31 | Biodel Inc | Szybko działające kompozycje do dostarczania leku |
US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
WO2005115520A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-08 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods , systems and devices for noninvasive pulmonary delivery |
ES2385934T3 (es) | 2004-08-20 | 2012-08-03 | Mannkind Corporation | Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina. |
EP2314298B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Microparticles comprising diketopiperazine salts for drug delivery |
JP2008519076A (ja) * | 2004-11-02 | 2008-06-05 | テルアビブ ユニバーシティ フューチャー テクノロジー デベロップメント エル.ピー. | 脂質化グリコサミノグリカン粒子中の水不溶性又は水難溶性薬物の処方、並びに診断及び治療のためのこれらの使用 |
US7582312B2 (en) * | 2004-11-15 | 2009-09-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof |
US7464012B2 (en) * | 2004-12-10 | 2008-12-09 | L'air Liquide, Societe Anonyme A Directoire Et Conseil De Surveillance Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Simplified process simulator |
US8337815B2 (en) | 2004-12-23 | 2012-12-25 | Discovery Laboratories, Inc. | Pulmonary surfactant formulations |
JP4744533B2 (ja) * | 2004-12-30 | 2011-08-10 | ドゥビエル カンパニー リミテッド | 噴霧乾燥高分子型コレクチン属タンパク質及びその製造方法 |
AU2006203978B2 (en) | 2005-01-06 | 2011-11-03 | Discovery Laboratories, Inc. | Surfactant treatment regimen for treating or preventing bronchopulmonary dysplasia |
US8028697B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-10-04 | Trudell Medical International | Ventilator circuit and method for the use thereof |
US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
KR20160022404A (ko) | 2005-09-14 | 2016-02-29 | 맨카인드 코포레이션 | 활성제에 대한 결정질 미립자 표면의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제화의 방법 |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7827042B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
US20080004905A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
US20070289258A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
US20080052114A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-28 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
US20070124176A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
US20080103746A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Systems and methods for pathogen detection and response |
US20070124219A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized nutraceutical selection and packaging |
US20070174128A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-07-26 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
US10296720B2 (en) | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
US8340944B2 (en) * | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
US7927787B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
US20080033763A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-02-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
US20110145009A1 (en) * | 2005-11-30 | 2011-06-16 | Jung Edward K Y | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associatd information |
US20070136092A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-14 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational and/or control systems related to individualized pharmaceutical and nutraceutical selection and packaging |
US20080114577A1 (en) * | 2005-11-30 | 2008-05-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Computational methods and systems associated with nutraceutical related assays |
US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
DE102006051512A1 (de) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin |
EP3718532A1 (en) | 2005-12-08 | 2020-10-07 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections |
MX2008010721A (es) | 2006-02-22 | 2008-09-01 | Mannkind Corp | Un metodo para mejorar las propiedades farmaceuticas de microparticulas que contienen dicetopiperazina y un agente activo. |
AU2007238114B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-10-14 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
CA2663795A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Discovery Laboratories, Inc. | Pulmonary surfactant formulations and methods for promoting mucus clearance |
US8119156B2 (en) * | 2006-10-24 | 2012-02-21 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
US8268347B1 (en) | 2006-10-24 | 2012-09-18 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
US8071127B2 (en) * | 2006-10-24 | 2011-12-06 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
WO2008121811A2 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | National Jewish Medical And Research Center | Surfactant lipids, compositions thereof, and uses thereof |
TW200902085A (en) | 2007-03-30 | 2009-01-16 | Hirofumi Takeuchi | Liposome for pulmonary administration to control drug delivery |
US20100196455A1 (en) * | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
CN101754747A (zh) * | 2007-06-05 | 2010-06-23 | Paka肺部医药公司 | 用于向肺脏递送药物的方法以及组合物 |
JP5352596B2 (ja) * | 2008-01-04 | 2013-11-27 | バイオデル, インコーポレイテッド | 組織グルコースレベルの関数としてのインスリン放出のためのインスリン製剤 |
SI2265309T1 (sl) | 2008-03-17 | 2016-04-29 | Discovery Laboratories, Inc. | Adapter za cevje ventilatorja in sistem za proksimalno dovajanje aerosola |
EP3281663B8 (en) | 2008-06-13 | 2022-09-21 | MannKind Corporation | Breath powered dry powder inhaler for drug delivery |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
MX2010014240A (es) | 2008-06-20 | 2011-03-25 | Mankind Corp | Un metodo y aparato interactivo para perfilar en tiempo real esfuerzos de inhalacion. |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
ES2402241T3 (es) | 2008-10-22 | 2013-04-30 | Trudell Medical International | Sistema de suministro de aerosol modular |
CN102271666A (zh) | 2008-12-10 | 2011-12-07 | Paka肺部医药公司 | 用于向肺脏递送药物的方法和组合物 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
US8551528B2 (en) | 2009-06-12 | 2013-10-08 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
DE102009031274A1 (de) | 2009-06-30 | 2011-01-13 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Liposomen zur pulmonalen Applikation |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
BR112012033060A2 (pt) | 2010-06-21 | 2018-02-27 | Mannkind Corp | métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco |
KR101940832B1 (ko) | 2011-04-01 | 2019-01-21 | 맨카인드 코포레이션 | 의약 카트리지용 블리스터 패키지 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
WO2013188016A2 (en) | 2012-05-04 | 2013-12-19 | Discovery Laboratories, Inc. | Surfactant therapy for exposure to ionizing radiation |
EP2852391B1 (en) | 2012-05-21 | 2021-11-17 | Insmed Incorporated | Systems for treating pulmonary infections |
SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
RU2018135921A (ru) | 2012-11-29 | 2019-02-05 | Инсмед Инкорпорейтед | Стабилизированные составы ванкомицина |
EP3587404B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-13 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
WO2015042170A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Wayne State University | Compositions and uses of combinations of dim-related indoles and selected anti-androgen compounds |
AU2014340568B2 (en) | 2013-10-22 | 2017-02-02 | Aradigm Corporation | Inhaled surfactant-modified liposomal formulations providing both an immediate and sustained release profile |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
ES2755941T3 (es) | 2014-05-15 | 2020-04-24 | Insmed Inc | Métodos para tratar infecciones pulmonares micobacterianas no tuberculosas |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
JP2021530492A (ja) * | 2018-07-12 | 2021-11-11 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 包埋された細胞傷害剤を含む二成分脂質二重層含有ベシクル、ならびにそれを作製および使用する方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
DE3229179C2 (de) * | 1982-08-05 | 1986-04-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Lungensurfactant |
US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4659805A (en) * | 1984-12-11 | 1987-04-21 | California Biotechnology, Inc. | Recombinant alveolar surfactant protein |
FR2586587B1 (fr) * | 1985-08-30 | 1987-10-23 | Adir | Nouveaux surfactants artificiels, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB8522964D0 (en) * | 1985-09-17 | 1985-10-23 | Biocompatibles Ltd | Aerosol |
US4876249A (en) * | 1987-01-12 | 1989-10-24 | Rajadhyaksha Vithal J | Compositions and method comprising heterocyclic compounds containing two heteroatoms |
AU3073789A (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-05 | Abbott Laboratories | Drug delivery using pulmonary surfactant to facilitate absorption |
-
1988
- 1988-12-29 US US07/295,926 patent/US5006343A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-12-29 AU AU50925/90A patent/AU638903B2/en not_active Ceased
- 1989-12-29 DE DE68917603T patent/DE68917603T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-29 JP JP2503227A patent/JP2954343B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 CA CA002006956A patent/CA2006956A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-29 WO PCT/US1989/005877 patent/WO1990007469A1/en active IP Right Grant
- 1989-12-29 AT AT90902969T patent/ATE109971T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 EP EP90902969A patent/EP0451215B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00414P patent/HU211244A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-08 HK HK98105039A patent/HK1006806A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0451215A4 (en) | 1991-11-13 |
HU211244A9 (en) | 1995-11-28 |
ATE109971T1 (de) | 1994-09-15 |
JPH04503953A (ja) | 1992-07-16 |
AU5092590A (en) | 1990-08-01 |
DE68917603T2 (de) | 1995-03-16 |
AU638903B2 (en) | 1993-07-08 |
EP0451215B1 (en) | 1994-08-17 |
WO1990007469A1 (en) | 1990-07-12 |
DE68917603D1 (de) | 1994-09-22 |
CA2006956A1 (en) | 1990-06-29 |
HK1006806A1 (en) | 1999-03-19 |
EP0451215A1 (en) | 1991-10-16 |
US5006343A (en) | 1991-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2954343B2 (ja) | 薬剤活性物質の肺からの投与 | |
KR100432461B1 (ko) | 흡입용프로리포좀분말 | |
US7476380B2 (en) | Methods for treating illnesses of the tracheo-bronchial tract, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD) | |
EP0801557B1 (en) | Liposome formulations of 5beta steroids | |
EP1558273B1 (en) | Treatment and prevention of pulmonary conditions | |
JP2001510451A (ja) | 弱塩基性薬物を担持するイオン運搬体―中介リポゾーム | |
EP0335133A2 (en) | Drug delivery using pulmonary surfactant fo facilitate absorption | |
US6770619B2 (en) | Lung surfactant compositions with dynamic swelling behavior | |
US7053176B1 (en) | Combination of C1-INH and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders | |
JP2002510311A (ja) | トコフェロールにより安定化された吸引用プロリポソーム粉末 | |
JP2003522138A (ja) | 慢性肺疾患の予防および治療のための肺表面活性剤の新規使用 | |
JP3171445B2 (ja) | 合成肺表面活性剤 | |
JPH10512876A (ja) | コルチコステロイドを含有するリポソーム | |
RU2174843C2 (ru) | Липосомная композиция человеческого кальцитонинного генного пептида и способ ее получения | |
Bennett et al. | Sustained delivery of detirelix after pulmonary administration of liposomal formulations | |
Robertson | Overview of surfactant replacement therapy | |
JPH09143094A (ja) | 劇症肝炎の予防治療剤 | |
JP2001089391A (ja) | Irdsおよびaliの治療用の製薬的組成物、その使用、およびそれを有する製品 |