JPH04300821A

JPH04300821A - 被覆製剤

Info

Publication number: JPH04300821A
Application number: JP6656391A
Authority: JP
Inventors: Yoshikazu Suzuki; 鈴木　嘉一; Shuichi Hatsushiro; 秀一初代; Toshihiro Ogura; 敏弘小倉; Yasushi Takagishi; 高岸　靖
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1991-03-29
Filing date: 1991-03-29
Publication date: 1992-10-23
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: JP3006901B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は被覆製剤、特に不快味を
有するか、または溶剤で容易に変化・分解する医薬化合
物を含む被覆製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】医薬
品が苦味などの不快味を伴う場合、患者が散剤や粒剤と
して服用することは著しく困難である。そこで服用時の
口中での不快味をマスキングするために被覆などの加工
を施すことが考えられる。表面に白糖などのフィルムを
形成させて苦味をマスキングする方法が公知であるが、
この糖衣工程は非常に煩雑である。また、これらの場合
、薬物を粒子、錠剤などに成形後被覆するのが普通であ
るが、粒子径が小さくなるほど粉化しやすく不快味の漏
出防止も困難である。

【０００３】また、不快味を有する医薬化合物が水や有
機溶媒などの溶剤により容易に分解したり変化する場合
は、従来の方法による被覆そのものが不可能となる場合
もある。すなわち、従来の湿式造粒・被覆には水や有機
溶媒などの溶剤の使用が不可欠だからである。水に対し
てのみ不安定な薬物の造粒には有機溶媒の使用は可能で
ある。不快味を有する粉末状薬物のマスキングに有機溶
媒を使用する方法も開示されている（特開平２−９６５
１６号）が、爆発などの造粒操作時の安全性に関する問
題、残留有機溶媒による服用時の安全性に関する問題が
依然として残る。そこで、有効成分の薬効の発現、治療
効果の減弱を伴うことなく、上記のような欠点のない造
粒・被覆製剤の完成がまたれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の製剤上の要望を充
たす目的で、鋭意研究、検討を行った結果、医薬化合物
をワックス状物質および水膨潤性物質とともに、乾式法
により水および有機溶媒を用いることなく造粒し、加熱
処理することを特徴とする被覆製剤を完成するに至った
。

【０００５】

【発明の構成】本発明は、医薬化合物、特に不快味を有
するか、または耐溶剤性の低い性質の少なくとも一方を
有する医薬化合物約４０重量％以下、ワックス状物質約
１０〜約５０重量％および水膨潤性物質約５〜約３５重
量％を含む混合物を、乾式法により造粒し、ワックス状
物質が少なくともその全表面を覆うまで加熱処理して得
られる被覆製剤を提供するものである。

【０００６】上記の意味において不快味とは服用者が口
中に含んだとき味覚・嗅覚で不快に感じるものをいい、
例えば苦味、辛み、さらに不快臭をも含む。溶剤には水
およびエタノール、イソプロパノール、ジクロルメタン
、プロピレングリコールなどの有機溶剤が含まれる。耐溶剤性が低いとは、水または有機溶剤により物理的、
化学的および生物学的に、実質的に変化することをいい
、具体的には水または有機溶剤による分解、重合、変性
、変質などの変化をいう。

【０００７】本発明による被覆製剤に適用し得る医薬化
合物、特に不快な味または／および溶剤で容易に分解す
る性質を有する医薬化合物として、ペニシリン系のフル
クロキサシリンナトリウム、塩酸タランピシリン、トシ
ル酸スルタミシリンおよび塩酸バカンピシリン、セフェ
ム系のセファクロル、セフポドキシムプロキセチル、セ
フチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、Ｓ−１
１０８およびセフテラムピボキシル、またはマクロライ
ド系のエリスロマイシンなどの抗生物質；　　ロメフロ
キサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、エノキ
サシン、ピペミド酸などのキノロン系抗菌剤；　　臭化
水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル
およびリン酸ジメモルファンなどの鎮咳去痰薬；　　ア
セトアミノフェン、ケトプロフェンおよびトルフェナム
酸などの解熱鎮痛消炎薬；　　塩酸ジフェンヒドラミン
および塩酸プロメタジンなどの抗ヒスタミン剤；　　そ
の他に塩酸ジセチアミンを挙げることができる。

【０００８】本発明のワックス状物質は、粒剤中に分散
し、結合剤としても働き得るが、加熱により熔融し、加
熱溶融粒剤の表面を湿潤させて被覆する。本発明で用い
得るワックス状物質として、硬化ヒマシ油、硬化大豆油
、硬化ナタネ油などの各種硬化油；　　ステアリルアル
コール、セタノールなどの高級アルコール；ステアリン
酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸；　　カルナウバロ
ウ、牛脂などの植物性または動物性脂肪又はロウ；　　
マクロゴール４０００、マクロゴール６０００などのポ
リエチレングリコールを例示することができる。

【０００９】また、水膨潤性物質は水にはほとんど溶解
しないが、製剤形を保ちながら吸水しつつ膨張しマトリ
ックス構造を形成するものである。水膨潤性物質の例と
しては、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム（架橋ＣＭＣ−Ｎａ
）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰ
Ｃ）などのセルロース誘導体；　　部分アルファ化スタ
ーチ（ＰＣＳ）、カルボキシメチルスターチ−ナトリウ
ム（ＣＭＳ−Ｎａ）などの各種デンプン類を挙げること
ができる。

【００１０】乾式法とは、湿式法に対するものであり、
水や有機溶剤を使用せず、粉末を圧縮して顆粒または錠
剤を製造する方法をいう。

【００１１】本発明の被覆製剤は必須成分として、本発
明を適用し得る医薬化合物約４０重量％以下、好ましく
は約２５重量％以下、ワックス状物質約１０〜約５０重
量％、好ましくは約１５〜約４０重量％、水膨潤性物質
約５〜約４０重量％、好ましくは約１０〜約３５重量％
を含む。

【００１２】本発明の被覆製剤には、被覆顆粒剤および
被覆錠剤、被覆細粒剤およびこの細粒剤に白糖などの甘
味剤を加えた、例えば、小児用ドライシロップ、さらに
本発明の被覆顆粒剤を用いて打錠した錠剤などが含まれ
る。

【００１３】本発明の被覆製剤は医薬化合物、特に不快
な味または／および溶剤で容易に分解する性質を有する
医薬化合物約４０重量％、ワックス状物質約１０〜約５
０重量％および水膨潤性物質約５〜約３５重量％、必要
とあれば結合剤、滑沢剤、嬌味剤、着色剤などのその他
添加剤からなる混合粉末を、乾式造粒し、例えば、圧縮
成形した後破砕して、任意の粒子径に調整し、ついでワ
ックス状物質が少なくとも表面を覆うように加熱処理す
ることを特徴とする製造方法により容易に製造し得る。

【００１４】各粉末成分の混合、圧縮、整粒は常法に従
って行うことができる。例えば粉末の圧縮は打錠機、ロ
ーラ圧縮機などのプレス機で５００〜１０００ｋｇ／ｃ
ｍ２の圧力でスラッグ状、フレーク状に成形し、次いで
架砕方式の調整機で３５０〜１４１０μｍ（顆粒剤）、
７４〜５００μｍ（細粒剤）など任意の粒度に調整して
行う。本製法で得られる素粒剤（加熱処理前の粒剤をい
う。以下同じ）は構成成分のワックス状物質、水膨潤性
物質が均一に分散し、かつ圧縮によりワックス状物質の
一部が展延しているものと推定される。ついで、この素
粒剤を加熱処理に付し、熱溶融粒剤（加熱処理後の粒剤
をいう。以下同じ）を調製する。

【００１５】加熱処理工程はワックス状物質が少なくと
も軟化するに十分な温度で十分な時間行われる。このよ
うな温度と時間は通常約４０°Ｃ以上で約１０〜約９０
分間、好ましくは約２０〜約６０分間である。すなわち
、加熱温度はこの間にワックス状物質が表面を少なくと
も湿潤し得る温度以上であればよい。加熱は棚乾燥でも
よいが、流動層乾燥装置による方が好ましい。この処理
によりマトリックス中に分散していたワックス状物質は
溶融され、均一かつほぼ連続した状態で不快な味の粉末
状物質を被覆する。従って、加熱温度はワックス状物質
の融点により変動する。ワックス状物質は好ましくは約
４０〜約９０°Ｃ、特に好ましくは約５０〜約８５°Ｃ
で溶融するものがよい。

【００１６】予備試験本発明の目的を達成し得る被覆製剤の製造方法を追究す
るために、まず、官能試験により苦味の閾値を求めた。Ｓ−１１０８（＊）の味の官能試験Ｓ−１１０８の粉末を溶解し、８水準の濃度の試験液１
０ｍｌ（液温３６〜３８°Ｃ）を６人分用意する。まず
パネラーは最も濃度の低い試験液１０ｍｌを口に約３０
秒含んだのち、吐き出し官能評価を行う。この約３０秒
間は口中での最大予想滞留時間である。ついで水で口を
ゆすぎ順次高濃度の液について同様に官能評価を行う。

【表１】　　　　　　　濃　　度　　　　　　　　パネラー　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　
２　　　　　３　　　　　４　　　　　　５　　　　　
６　　　　　　３３μｇ／ｍｌ　　　　±　　　　　±
　　　　　−　　　　　±　　　　　　−　　　　　±
　　　　　　４０　　〃　　　　　　　±　　　　　±
　　　　　±　　　　　±　　　　　　±　　　　　±
　　　　　　５６　　〃　　　　　　　＋　　　　　±
　　　　　±　　　　　±　　　　　　±　　　　　±
　　　　　　６０　　〃　　　　　　　＋　　　　　＋
　　　　　±　　　　　±　　　　　　±　　　　　＋
　　　　　　７０　　〃　　　　　　　＋　　　　＋＋
　　　　＋　　　　　＋　　　　　＋＋　　　　＋　　
　　　　８０　　〃　　　　　　＋＋　　　＋＋　　　
　＋　　　　＋＋　　　　＋＋　　　　＋　　　　　　
９０　　〃　　　　　＋＋＋　　＋＋　　　＋＋　　　
＋＋　　　＋＋＋　　＋＋　　　　１００　　〃　　　
　　＋＋＋　　＋＋　　　＋＋　　＋＋＋　　＋＋＋　
　＋＋　　　　−　　　　　　　　全く苦味を感じない
　　　　±　　　　　　　　ほとんど苦味を感じない　
　　　＋　　　　　　　　弱い苦味を感じる　　　　＋
＋　　　　　　強い苦味を感じる　　　　＋＋＋　　　
　極めて強い苦味を感じる＊Ｓ−１１０８：　　（＋）
−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバ
モイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩・一水和物上記の試験の結果から、口中での溶出濃度を、すべての
パネラーが苦味を感じる濃度である７０μｇ／ｍｌ未満
に抑制できればよいことが判明する。この値は以下の溶
出試験におけるＤ３０ｓの値と比較されるものである。

【００１７】

【実施例】実施例１（１）素粒剤（造粒工程）　　Ｓ−１１０８　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６００ｇ　　　（１０重量％）
　　硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１２００　　　　（２０　　〃　　
）　　Ｌ−ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５００　　　　（２５　　〃
　　）　　粉末還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２５２０　　　　（４２　　〃　　
）　　ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）　　　
　　　１８０　　　　（　　３　　〃　　）　　　　　
　　　総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　６０００ｇ（１００重量％）上記の５
種の成分をＶ型混合機（５０Ｌ）で１５分間混合する。この混合末をローラー圧縮機（ローラーコンパクター・
ターボ工業（株））でフレーク状に成形後、ロールグラ
ニュレーター（日本グラニュレーター（株））で架砕調
粒し、スエコ篩過機で篩別し３０〜１００メッシュの素
粒剤５７００ｇを得る。

【００１８】（２）熱溶融（加熱工程）素粒剤を流動層
乾燥装置（フローコーターＦＬＯ−５型：大川原製作所
）に仕込み、品温８０〜８４°Ｃにおいて３０〜４０分
流動させた後、３０メッシュ網を通過させて熱溶融粒剤
、５６００ｇを得る。実施例１で得られた素粒剤および
熱溶融粒剤についての見掛け比重および粒度分布を測定
した。

【表２】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　素粒剤　　　　　　　　　　　　熱溶融
粒剤　　見掛け比重（ｇ／ｍｌ）　　　　　　　　０．
５２８　　　　　　　　０．５３２　　粒度分布　　　　　　　　３０メッシュ以上　　　　　　　　　
　　　３．５重量％　　　　　　３．５重量％　　　　
　　　　３０〜４２メッシュ　　　　　　　　３３．５
　　　　　　　　　　３８　　　　　　　　４２〜６０
メッシュ　　　　　　　　３５　　　　　　　　　　　
　　３４　　　　　　　　６０〜１００メッシュ　　　
　　　２４　　　　　　　　　　　　　２２　　　　　
　　　１００メッシュ以下　　　　　　　　　　４　　
　　　　　　　　　　　　　２．５

【００１９】実施例
１で得られた素粒剤および熱溶融粒剤につき溶出試験お
よび苦味試験を行った。Ｓ−１１０８粒剤の溶出試験法実施例１で得られた素粒剤と熱溶融粒剤について、溶出
試験を行った。共栓試験管に試料を一定量秤取後、水１
０ｍｌを添加したのち、高林理化（株）振とう機（１０
０往復／分）で１０、３０、６０および１２０秒間振と
うした検体を直ちに０．４５μｍクロマトディスクで濾
過し、ろ液を採取し、液中のＳ−１１０８濃度を吸光度
法またはＨＰＬＣ法で測定した。結果を図１に示す。図
１に示すように、熱溶融粒剤では口中での予想滞留時間
である３０秒間は、溶出濃度が４７μｇ／ｍｌに抑えら
れているのに対し、加熱処理前の素粒剤では官能試験に
おいてすべてのパネラーが苦味を感知する７０μｇ／ｍ
ｌを超えていることが判る。実施例１で得られた素粒剤
および熱溶融粒剤の溶出量および溶出率は次の通りであ
る。

【表３】　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　素粒
剤　　　　　　　　　　　　　　　　熱溶融粒剤　　　
　　　　　Ｄ３０ｓ（＊）　　　　　　　１２０μｇ／
ｍｌ　　　　　　４７μｇ／ｍｌ　　　　　　　　Ｄ１
０ｍ（＊＊）　　　　　　９１重量％　　　　　　　　
　　　　８９．５重量％　　　　　　　　Ｄ３０ｍ　　
　　　　　　　　９８重量％　　　　　　　　　　　　
９８重量％　　＊Ｄ３０ｓ：　　３０秒後の溶出量　　
＊＊Ｄ１０ｍ：　　１０分後の溶出率、従って、Ｄ３０
ｍは３０分後の溶出率を示す。熱熔融粒剤のＤ３０ｓが４７μｇ／ｍｌであることは、
すべてのパネラーが苦味を感知する７０μｇ／ｍｌ未満
であることを示している。また熱溶融粒剤のＤ１０ｍが
素粒剤のそれとほぼ差がなく、Ｄ３０ｍが同値であるこ
とは溶出速度において被覆による遅延がないことを示し
ている。苦味試験粒剤５００ｍｇを口中に含むとき苦味を感じるまでの時
間は素粒剤では１〜２秒であったが、熱溶融粒剤では３
０〜４０秒であった。

【００２０】実施例２　　Ｓ−１１０８　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５００ｇ　　　　　（２５重量％）　　硬化ヒ
マシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８
００　　　　　　（３０　　〃　　）　　ＣＭＣ−Ｃａ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１００
　　　　　　（３５　　〃　　）　　粉糖　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
２０　　　　　　（　　７　　〃　　）　　Ｓｔ−Ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１８０　　　　　　（　　３　　〃　　）　　　　　
　　　総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　６０００ｇ　　　（１００重量％）上記処方を
実施例１と同様に乾式造粒後、加熱溶融して製する。

【００２１】実施例３　　Ｓ−１１０８　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５００ｇ　　　　　　　（２５重量％）　　ス
テアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２００　　　　　　　　（２０　　〃　　）　　Ｌ−
ＨＰＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０８０　　　　　　　　（１８　　〃　　）　　粉末
還元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　２０４０
　　　　　　　　（３４　　〃　　）　　Ｓｔ−Ｍｇ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１８０　　　　　　　　（　　３　　〃　　）　　　　
　　　　総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６０００ｇ　　　　　（１００重量％）上記処方
を実施例１と同様に素粒剤を製造後、品温を５２〜５６
°Ｃで３０〜４０分流動させて熱溶融粒剤を製する。

【００２２】実施例４　　Ｓ−１１０８　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　９００ｇ　　　　　　　（１５重量％）　　
硬化ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５００　　　　　　　　（２５　　〃　　）　　架
橋ＣＭＣ−Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　　　　１
８００　　　　　　　　（３０　　〃　　）　　粉末還
元麦芽糖水飴　　　　　　　　　　　　　　１６２０　
　　　　　　　（２７　　〃　　）　　Ｓｔ−Ｍｇ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
８０　　　　　　　　（　　３　　〃　　）　　　　　
　　　総量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６０００ｇ　　　　　（１００重量％）上記処方を
実施例１と同様に製する。

【００２３】実施例５　　アセトアミノフェン　　　　　　　　　　　　　　
２３４０ｇ　　　　　　　（３９重量％）　　マクロゴ
ール６０００　　　　　　　　　　　　２３４０　　　
　　　　　（３９　　〃　　）　　結晶セルロース　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１１４０　　　　　
　　　（１９　　〃　　）　　Ｓｔ−Ｍｇ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８０　　
　　　　　　（　　３　　〃　　）　　　　　　　　総
量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０
００ｇ　　　　　（１００重量％）上記処方を実施例１
と同様に素粒剤を製造後、品温を５２〜５６°Ｃで３０
〜４０分流動させて熱溶融粒剤を製する。

【００２４】実施例６　　塩酸ジセチアミン　　　　　　　　　　　　　　　
　９００ｇ　　　　　　　　　（１５重量％）　　硬化
ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４０
０　　　　　　　　　　（４０　　〃　　）　　Ｌ−Ｈ
ＰＣ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９
００　　　　　　　　　　（１５　　〃　　）　　結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　１６２０
　　　　　　　　　　（２７　　〃　　）　　Ｓｔ−Ｍ
ｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１８０　　　　　　　　　　（　　３　　〃　　）　　
　　　　　　総量　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　６０００ｇ　　　　　　　（１００重量％）上記
処方を実施例１と同様に製する。

【００２５】実施例２〜６で得られた熱溶融粒剤につい
て、実施例１に記載と同様に行った溶出試験の結果を下
記に示す。

【表４】　　　　　　　　　　　　　　　　Ｄ３０ｓ　　　　　
　　　　　　Ｄ１０ｍ　　　　　　　　　　　Ｄ３０ｍ
　　　　実施例２　　　　３１μｇ／ｍｌ　　　　　８
６　　　重量％　　　９８　　　重量％　　　　　　〃
　　３　　　　６２　　　　　　　　　　　　９１　　
　　　　　　　　　　９９．５　　　　　　〃　　４　
　　　２９　　　　　　　　　　　　８５．５　　　　
　　　　　９８．５　　　　　　〃　　５　　　　６５
　　　　　　　　　　　　９４．５　　　　　　　　　
９９　　　　　　〃　　６　　　　４０　　　　　　　
　　　　　８６．５　　　　　　　　　１００上記の熱
熔融粒剤のＤ３０ｓは、実施例１の熱熔融粒剤と同様に
すべて７０μｇ／ｍｌ未満であり、また溶出速度の遅延
も見られない。

【００２６】実施例７〜２４下記の表５に示した処方を実施例１と同様に調製した。

【表５】これらの実施例は少なくとも本発明の目的を達成し得る
ものである。

【００２７】

【発明の効果】本発明の被覆製剤は、主薬である医薬化
合物の溶出を一時的に遅延させ、口中での不快味を抑制
し、さらにこの製剤の製法が乾式造粒法を採用すること
から、水や有機溶媒などの溶剤で分解または変化しやす
い医薬化合物の造粒・被覆を可能にするものである。こ
のようにして得られた造粒物は不快な味が抑制され、か
つ水膨潤性物質の添加効果により溶出速度の遅延がほと
んど認められない。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　素粒剤と熱溶融粒剤の溶出量の経時変化を
示す折れ線グラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　医薬化合物約４０重量％以下、ワック
ス状物質約１０〜約５０重量％および水膨潤性物質約５
〜約３５重量％を含む混合物を、乾式法により造粒した
後、ワックス状物質が少なくとも表面を覆うように加熱
処理して得られる被覆製剤。
【請求項２】　　医薬化合物が不快味、または耐溶剤性
の低い性質の少なくとも一方を有するものである、請求
項１記載の被覆製剤。
【請求項３】　　被覆製剤が被覆細粒剤である、請求項
１または２記載の被覆製剤。
【請求項４】　　医薬化合物が（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２
．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル塩酸塩である、請求項１〜３のいず
れか１項記載の被覆製剤。