JPH04230623A - 炎症、細胞障害および筋ジストロフィーの治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は炎症、細胞障害および筋
ジストロフィーの治療薬、更に詳しくはアミノアルキル
もしくはアミノカルボニルフェノール誘導体および関連
化合物を活性成分とする哺乳類の炎症性症状の処置、虚
血により誘発される細胞障害の改善および筋ジストロフ
ィーの処置のための治療剤に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】哺乳類（ヒトおよび動
物）は腫張、圧痛、運動性低下（ｄｅｃｅｒａｓｅｄ　
　ｍｏｂｉｌｉｔｙ）、苦痛および発熱のような不随症
状を有する炎症を含む種々の症状に罹患することが知ら
れている。多くの抗炎症剤は、リウマチ様関節炎、リウ
マチ性脊椎炎、骨関節炎、変性関節疾患などのような炎
症性症状の対症療法に有効であるが、かかる多くの薬剤
は胃刺激および類似症状のような多くの好ましくない副
作用を有する。

【０００３】リウマチ性疾患および関節疾患は、病因学
的にまたは疾病発生論的に原因不明のままである。一方
では炎症性疾患の進行を遅延させ、その症状を緩和する
ことができるより安全でより適性に基準化された薬剤の
必要性が続いている。たとえばリウマチ様関節炎におい
て、炎症を軽減させる薬剤は、身体障害の進展を減少さ
せるかまたは遅延させるという点で重要である。

【０００４】また従来、虚血により誘発される細胞障害
を予防するため、種々の治療的アプローチが試みられた
。しかしかかるアプローチは、今のところ虚血により誘
発される細胞障害を改善するための充分に満足な方法を
提供していない。

【０００５】また最後に、哺乳類の筋ジストロフィーを
処置するため種々の治療的アプローチが行なわれた。し
かし同様に今日までこれらのアプローチのうちその効果
が充分満足であることが立証されたものはない。

【０００６】

【従来の技術】一般式：

【化１６】 で示されるフェノール類およびベンズアミド類はこの技
術分野において公知である。かかる化合物は、以下に述
べる文献に記載されているように種々の効用を有する。

【０００７】米国特許第３，３０５，４８３号は、上記
式で示されるある種のフェノール類が、ガソリン、ディ
ーゼル燃料、加熱油（ｈｅａｔｉｎｇ　　ｏｉｌ）、潤
滑油、アスファルト、石油ワックスおよび高分子量炭化
水素ポリマーのような種々の物質の酸化防止剤として使
用することができることを開示している。ケミカル・ア
ブストラクツ第９７巻２００４２９ｍ（１９８２年）に
、４−（２−ジメチルアミノエチル）−２，６−ジ−ｔ
−ブチルフェノールは航空機のジェット燃料の酸化防止
剤として使用できることが記載されている。欧州特許出
願第４２，５８９号に、前記種々のフェノール類がノル
ボネン型ポリマー物質の酸化防止剤としての用途が記載
されている。

【０００８】ケミカル・アブストラクツ第８８巻３８８
４７ｍ（１９７８年）は、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチ
ル］フェノールがある種の繊維の耐熱性を増強するため
に使用することができることを開示している。ケミカル
・アブストラクツ第８８巻１９２１３５ｊ（１９７８年
）に、１−フェニル−４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）ピペラジンは応力安定性ポリ
スチレンの非着色性熱安定剤であることが記載されてい
る。ケミカル・アブストラクツ第７６巻７３６２８ｑ（
１９７２年）に、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）エチルメチルアミンは染色ポリエ
ステル繊維の耐光性を改良するために有用であることが
記載されている。

【０００９】ケミカル・アブストラクツ第７７巻１４１
２０３ｖ（１９７２年）に、３−（ジメチルアミノ）プ
ロピルアミノビス（４−メチレン−２，６−ジ−ｔ−ブ
チルフェノール）はジエン系ゴムの耐老化性を改良する
ために使用できることが記載されている。ケミカル・ア
ブストラクツ第９１巻２１２４１１ｐ（１９７９年）に
、ピロカテコール／４−［（ジメチルアミノ）メチル］
−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（１：１）複合体
はゴム中の遷移金属を不活性化することが記載されてい
る。ケミカル・アブストラクツ第１００巻３５５６３ｗ
（１９８４年）に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアミンはスチレンの
有効な重合抑制剤であることが開示されている。ケミカ
ル・アブストラクツ第１０７巻４２４６８ｓ（１９８７
年）に、３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチ
ルフェニル）−１−アミノプロパン酢酸塩またはＮ−（
４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジル）−
Ｎ−（β−アミノエチル）ピペラジン塩酸塩は、樹脂膜
の拡散透過性を減少させ、ナトリウムイオン輸送性を増
大させるようにカチオン交換樹脂を改良するのに使用で
きることを開示している。

【００１０】また前記一般式で示される数種のフェノー
ル類およびベンズアミド類は、種々の薬理学的活性を有
することが見いだされている。米国特許第３，８０９，
７６１号に、前記フェノール類のある種のものは哺乳類
の血漿脂質濃度を減少させるために使用できることが開
示されている。ケミカル・アブストラクツ第７３巻８６
３８５ｗ（１９７０年）およびケミカル・アブストラク
ツ第６６巻１６９２５ｄ（１９６７年）に、前記フェノ
ール類のあるものは抗腫瘍活性を有することを示してい
る。ケミカル・アブストラクツ第７４巻９６３１２ｅ（
１９７１年）に、（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−
ブチルベンジル）メチルアミン塩酸塩は、肝脂質の酸化
防止剤を増大させ、それにより部分肝切除に続く肝組織
再生を増大させることが開示されている。ケミカル・ア
ブストラクツ第７８巻１３２３６ｂ（１９７３年）によ
れば、Ｎ−メチル−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジルアミンは血液の脱酸素速度を増大するこ
とができるといわれている。最後にケミカル・アブスト
ラクツ第１０９巻１２９０４７ｕ（１９８８年）には、
前記式で示されるある種のベンズアミド類がてんかんお
よび高血圧を処置するのに有用であることを開示してい
る。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、式：

【化１７
】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは　　Ｒ３お
よびＲ４はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキ
ル；ｎは０〜４（０および４の双方を含む）の整数；ｍ
は０または１；Ｒ５およびＲ６は次のいずれかに示す基
：Ａ．Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ
８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ア
ルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ
７、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７Ｒ８）、−（ＣＨ２）ｑＳ
Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒ−ナフチルまたは

【化１８】 で示される基（基中、ｑは１〜６（１および６の双方を
含む）の整数、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素ま
たはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ９は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ
、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
）アミノ、フェニルアミノまたはジフェニルアミノ、ｒ
は０〜４（０および４の双方を含む）の整数）、 Ｂ．Ｒ５およびＲ６は一方が前記Ａ項記載の基であって
、他方が

【化１９】 で示される基（基中、ｍａ、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ
３ａおよびＲ４ａはそれぞれｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４と同一の基）、または Ｃ．Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素原子と合し
て形成される

【化２０】 で示される基（基中、Ｒ４は前記と同意義、Ｒ１０は水
素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

【化２１】 で示される基（ここにＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびｒは前記
と同意義、ｓおよびｔはそれぞれ個別に０〜４（０およ
び４の双方を含む）の整数））；を表わす。ただしｍお
よびｎの双方が０であることができない］で示される化
合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を哺乳類に
投与することから成る処置の必要な哺乳類の炎症および
関節炎を処置する薬剤を提供する。

【００１２】また更に式：

【化２２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは　　Ｒ３お
よびＲ４はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキ
ル；ｎは１〜４（１および４の双方を含む）の整数；Ｒ
５およびＲ６は次のいずれかに示す基： Ａ．Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ８
アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
ケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７
、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７Ｒ８）、−（ＣＨ２）ｑＳＲ
７、−（ＣＨ２）ｒ−ナフチルまたは

【化２３】 で示される基（基中、ｑは１〜６（１および６を含む）
、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ
４アルキル、Ｒ９は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フ
ェニルアミノまたはジフェニル、ｒは０〜４（０および
４の双方を含む）の整数）、 Ｂ．Ｒ５またはＲ６の一方が前記Ａ項に示す基であって
、他方が

【化２４】 で示される基（基中、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａお
よびＲ４ａはそれぞれｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
と同一の基）、または Ｃ．Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素原子と合し
て形成される

【化２５】 で示される基（基中、Ｒ４は前記と同意義、Ｒ１０は水
素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

【化２６】 で示される基（ここにＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびｒは前記
と同意義、ｓおよびｔはそれぞれ個別に０〜４（０およ
び４の双方を含む）の整数））；を表わす］で示される
化合物（ＩＩ）およびその薬学的に許容される塩類は、
たとえば心臓の鼓動に起因するかもしれない虚血により
誘発される細胞障害を予防するのに有用であることが見
いだされた。それ故本発明はまた、化合物（ＩＩ）また
はその薬学的に許容される塩の虚血減少有効量を、その
必要のある哺乳類に投与することにより、哺乳類の虚血
により誘発される細胞障害を予防する方法を提供する。

【００１３】更に、ある種の化合物（ＩＩ）およびその
薬学的に許容される塩類を投与することにより、ジスト
ロフィーのマウスの寿命を延長させることが見いだされ
た。それ故また本発明は、前記化合物（ＩＩ）またはそ
の薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより
ジストロフィーの哺乳類を処置する方法を提供するもの
である。

【００１４】本発明の薬剤に用いるフェノール類および
ベンズアミド類は、今までに哺乳類の炎症症状を処置す
るか、虚血により誘発される細胞障害を予防するか、ま
たは筋ジストロフィーを処置するのに使用されたことは
ない。上記のような化合物の公知活性は全く本発明の薬
剤およびこれを用いる処置の法を示唆するものではない
。それ故本発明はある種の公知フェノール類およびベン
ズアミド類の新規薬理学的用途を提供する。

【００１５】本明細書に記載する用語“Ｃ１〜Ｃ８アル
キル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル
などのような炭素原子１〜８（１および８の双方を含む
）の直鎖もしくは分枝状脂肪族基を表わす。“Ｃ１〜Ｃ
８アルキル”はこの定義の範囲内に“Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル”および“Ｃ１〜Ｃ４アルキル”を包含する。

【００１６】“Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ”は、酸素により
分子の残余に結合した炭素原子１〜６（１および６の双
方を含む）のアルキル基を表わし、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシなどを包含する。

【００１７】“Ｃ２〜Ｃ８アルケニル”は、二重結合を
有する炭素原子２〜８（２および８の双方を含む）の直
鎖もしくは分枝状基を表わす。このような基はエチレン
、プロピレン、イソプロピレン、１−ブテン、２−ブテ
ン、２−メチル−１−プロペン、１−ペンテン、２−ペ
ンテン、２−メチル−２−ブテン、１−ヘプテン、１−
オクテンなどを包含する。“Ｃ２〜Ｃ８アルケニル”は
定義の範囲内に“Ｃ２〜Ｃ６アルケニル”を包含する。

【００１８】“Ｃ２〜Ｃ８アルキニル”は、三重結合を
有する炭素原子２〜８（２および８の双方を含む）の直
鎖もしくは分枝状基を表わす。かかる基はアセチレン、
プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２
−ペンチン、３−メチル−１−ブチン、１−ヘキシン、
２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、１−オク
チンなどを包含する。“Ｃ２〜Ｃ８アルキニル”は、こ
の定義の範囲内に“Ｃ２〜Ｃ６アルキニル”を包含する
。

【００１９】“Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル”は、シクロ
プロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどのよ
うな炭素原子３〜８（３および８の双方を含む）の飽和
脂環式基を表わす。

【００２０】“ナフチル”は１−ナフチルまたは２−ナ
フチル部分を表わす。“ハロ”はブロモ、クロロ、フル
オロおよびヨードを表わす。

【００２１】また化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の薬学的
に許容される塩類は、関節炎、炎症および筋ジストロフ
ィーを処置し、虚血により誘発される細胞障害を予防す
るのに用いられる。それ故かかる塩類は本発明の薬剤お
よび処置方法の範囲内に包含される。

【００２２】本明細書に記載の“薬学的に許容される塩
”は、生きた生物体に対して実質的に非毒性の化合物（
Ｉ）および（ＩＩ）の塩類を意味する。薬学的に許容さ
れる典型的塩類は、塩基型化合物（Ｉ）または（ＩＩ）
を薬学的に許容される鉱酸もしくは有機酸と反応させる
ことにより製せられる塩類を包含する。かかる塩類を形
成させるため通常使用する薬学的に許容される鉱酸また
は有機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、
硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸のような有機酸、ならびに関連無機酸およ
び有機酸を包含する。このように薬学的に許容される塩
類は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜
硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩
、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、
イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチ
ン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キ
シレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マンデル
酸塩および同様の塩類を包含する。薬学的に許容される
好ましい酸付加塩は、塩酸および硝酸のような鉱酸で形
成される塩類、ならびに酢酸、マレイン酸およびメタン
スルホン酸のような有機酸で形成される塩類を包含する
。

【００２３】Ｒ３、Ｒ４およびｎの定義に依存して化合
物（Ｉ）および（ＩＩ）は、種々の異性体型で存在する
ことができる。本発明はある特定の異性体に関連するも
のではないが、すべての可能な個々の異性体およびラセ
ミ化合物を包含する。特に記載しない限り、本明細書中
に述べる名称を有するすべての化合物はラセミ混合物と
して存在することを意味する。

【００２４】式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるフェノ
ール類およびベンズアミド類は、この技術分野で公知で
あるか、または良く知られた多くの方法により製造する
ことができる。たとえば式（Ｉ）および（ＩＩ）で示さ
れる多くのフェノール類は、マンニッヒ反応条件を用い
て製造するこことができる。かかる条件はよく知られて
おり、実質的にアンモニアまたは第一もしくは第二アミ
ンを、アルデヒド（特にホルムアルデヒド）および適当
に置換されたフェノールと縮合させることから成る。

【００２５】また式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるフ
ェノール類は、還元的アミノ化により製造することがで
きる。かかる反応は、適当に置換されたｐ−ヒドロキシ
フェニルアルデヒド（たとえばｐ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド）またはそのケトン誘導体と第一級アミンを反
応させてイミン体を製し、次いでこの化合物を、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウム、水素のような還元剤および
触媒などで還元して対応するアミン化合物を得る反応を
意味する。還元的アミノ化は、式（Ｉ）および（ＩＩ）
で示される“ダイマー”化合物、すなわちＲ５またはＲ
６の一方が

【化２７】 である化合物を製造するために特に有用な方法である。 この化合物は、アミン／アルデヒド（またはケトン）の
モル比約３：１を与えるのに充分量の第一級アミン基質
を用いれば還元的アミノ化により容易に製せられる。も
しアミン／アルデヒド（またはケトン）のモル比を約３
：１より大にすれば、ダイマーよりむしろ“モノマー”
（Ｒ５およびＲ６のいずれも直前の式で示される基でな
い化合物）が優先的に得られる。

【００２６】式（Ｉ）で示される多くのベンズアミド類
は、適当に置換されたｐ−ヒドロキシフェニルカルボン
酸（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸またはｐ−ヒドロ
キシベンジルカルボン酸）またはその反応性誘導体（た
とえば酸クロリド）と、第一級もしくは第二級アミンを
反応させて所望のベンズアミドを得ることにより製造す
るこことができる。遊離カルボン酸基質を用いるとき、
この反応は通常、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）またはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ルのような脱水剤の存在下に行なわれる。このように得
られたベンズアミド体は、これを本発明の炎症および関
節炎の治療剤として使用するか、あるいは別に水素化ア
ルミニウムリチウム、ジボランのような還元剤を用いる
かもしくは接触的水素化してアミド官能成分を還元する
ことにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示されるフェノ
ール体に変換することができる。

【００２７】またＲ１および／またはＲ２がＣ２〜Ｃ６
アルキルであるフェノール類およびベンズアミド類（Ｉ
）および（ＩＩ）は、フリーデル−クラフツのアルキル
化条件を用いて製造することができる。かかる反応条件
は、よく知られており実質的に、非置換もしくはモノ置
換フェノールまたはｐ−ヒドロキシベンズアミド（Ｉ）
または（ＩＩ）（すなわちＲ１およびＲ２の少なくとも
一方が水素でなければならない）とＣ２〜Ｃ６アルケン
を、硫酸のようなプロトン酸の存在下に反応させること
から成る。

【００２８】本発明の炎症、関節炎および筋ジストロフ
ィーを処置し、虚血により誘発される細胞障害を予防す
る薬剤として特に適当な好ましい化合物（Ｉ）および（
ＩＩ）は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが前記
と同一であり、Ｒ５およびＲ６が次のいずれかの基であ
る群の化合物である： Ａ．Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニ
ル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２−（Ｃ
Ｈ２）ｑＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ２）ｑ
Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｃ１
〜Ｃ４アルキル）または

【化２８】 で示される基（基中、ｑおよびｒは双方共に前記と同意
義）； Ｂ．Ｒ５およびＲ６の一方が直前Ａ項の基であって、他
方が

【化２９】　　（式（Ｉ）の場合） または

【化３０】　　　　（式（ＩＩ）の場合）で示される基
（基中、ｍａ、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ
およびｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａはそれぞ
れｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎ、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４と同意義）；または Ｃ．Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素原子と合し
て形成される

【化３１】 （式（Ｉ）の場合）または

【化３２】 （式（ＩＩ）の場合）で示される基（基中、Ｒ１０は水
素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）。

【００３０】上記のような好ましい群の化合物において
、次の置換基が特に好ましい。 ｉ．　　Ｒ１およびＲ２がそれぞれ個別にＣ１〜Ｃ４ア
ルキル；ｉｉ．　　Ｒ１およびＲ２の一方が１，１−ジ
メチルエチル、他方がＣ１〜Ｃ４アルキル； ｉｉｉ．　　Ｒ１およびＲ２の一方が１，１−ジメチル
エチル、他方がメチル； ｉｖ．　　Ｒ１およびＲ２の双方が１，１−ジメチルエ
チル；ｖ．　　Ｒ１およびＲ２の一方が１，１−ジメチ
ルエチル、他方が水素； ｖｉ．　　Ｒ３およびＲ４の一方が水素、他方が水素ま
たはＣ１〜Ｃ４アルキル； ｖｉｉ．　　Ｒ３およびＲ４の一方が水素、他方がメチ
ル；ｖｉｉｉ．　　Ｒ３およびＲ４の双方が水素；ｉｘ
．　　ｎが０、ｍが１； ｘ．　　ｎが１、ｍが０； ｘｉ．　　ｎが２、ｍが０； ｘｉｉ．　　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ個別に水素また
はＣ１〜Ｃ６アルキル； ｘｉｉｉ．　　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ個別に水素ま
たはＣ１〜Ｃ４アルキル； ｘｉｖ．　　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ個別に水素また
はメチル； ｘｖ．　　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ個別に水素または
エチル； ｘｖｉ．　　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ個別に水素また
はｎ−プロピル； ｘｖｉｉ．　　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ個別に水素ま
たはｎ−ブチル； ｘｖｉｉｉ．　　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ個別に水素
またはｔ−ブチル； ｘｉｘ．　　Ｒ５およびＲ６の双方がメチル；ｘｘ．　
　Ｒ５およびＲ６の双方がエチル；ｘｘｉ．　　Ｒ５お
よびＲ６の双方がｎ−プロピル；ｘｘｉｉ．　　Ｒ５お
よびＲ６がこれらと結合する窒素原子と合して形成され
る基：

【化３３】 ｘｘｉｉｉ．　　Ｒ５およびＲ６がこれらと結合する窒
素原子と合して形成される基；

【化３４】 ｘｘｉｖ．　　Ｒ５およびＲ６がこれらと結合する窒素
原子と合して形成される基；

【化３５】 ｘｘｖ．　　Ｒ５およびＲ６がこれらと結合する窒素原
子と合して形成される基；

【化３６】 ｘｘｖｉ．　　Ｒ５およびＲ６がこれらと結合する窒素
原子と合して形成される基；

【化３７】 ｘｘｖｉｉ．　　上記いずれかの化合物の薬学的に許容
される塩類。

【００３１】本発明の薬剤に使用することができる特に
好ましい化合物は、式：

【化３８】 ［ここにＲ１およびＲ２はその双方が１，１−ジメチル
エチルであるか、あるいはＲ１とＲ２の一方が水素また
はメチルであって他方が１，１−ジメチルエチル、ｎは
１〜４（１および４の双方を含む）の整数、Ｒ５および
Ｒ６はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルあ
るいはこれらが結合する窒素原子と合して形成される式
：

【化３９】 （式（Ｉ）の場合）または

【化４０】 （式（ＩＩ）の場合）で示される基である］で示される
化合物である。

【００３２】本発明の炎症および関節炎を処置する薬剤
に使用することができる最も好ましい化合物は、４−［
（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノール；４−（４−モルホリニル
メチル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール；４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，
６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−
［（メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノール；４−［（エチルアミノ）
メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール；４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−
（１，１−ジメチルエチル）フェノール；およびこれら
の化合物の薬学的に許容される塩類を包含する。

【００３３】本発明の虚血により誘発される細胞障害を
予防する薬剤に使用することができる最も好ましい化合
物は、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノール；４−［（Ｎ−エチル−Ｎ
−メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）フェノール；４−［（メチルアミノ）メ
チル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェ
ノール；４−［（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−｛［（
１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−［（
ｎ−プロピルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）フェノール；およびこれらの化合物
の薬学的に許容される塩類を包含する。

【００３４】本発明の範囲内に包含される筋ジストロフ
ィーを処置する薬剤に使用することができる最も好まし
い化合物は、４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，
６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール、４−
［（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノールおよびこれらの薬学的に許
容される塩類である。

【００３５】本発明の炎症、関節炎および筋ジストロフ
ィーを処置し、虚血により誘発される細胞障害を予防す
るのに有用な化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の典型的例は
、次の化合物を包含する：４−［（ジメチルアミノ）メ
チル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェ
ノール；４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩；４
−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，
１−ジメチルエチル）フェノール・メタンスルホン酸塩
；Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシベンズアミド；４−｛［Ｎ−
メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）ベンジル）アミノ］メチル｝−２，
６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−
｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）ベンジル）アミノ］メチル
｝−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノー
ル塩酸塩；４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩；４−［２
−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノール塩酸塩；４−（４−モルホ
リニルメチル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）フェノール；４−（４−モルホリニルメチル）−２
，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸
塩；４−（１−ピロリジノメチル）−２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノール；４−（１−ピロリ
ジノメチル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
）フェノール塩酸塩；４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
アミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）フェノール・メタンスルホン酸塩；４−［（ジメ
チルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）フェノール塩酸塩；４−［（ジプロピルアミ
ノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
）フェノール塩酸塩；４−［（メチルアミノ）メチル］
−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール
塩酸塩；４−［（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩；４−
［（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノール硝酸塩；４−｛［（１，１
−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−２，６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩；４−［２
−（メチルアミノ）エチル］−２−（１，１−ジメチル
エチル）フェノール塩酸塩；４−［（ジメチルアミノ）
メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−６−メチ
ルフェノール；４−［（ｎ−プロピルアミノ）メチル］
−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール
塩酸塩；４−［１−（エチルアミノ）エチル］−２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩；
４−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２，６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−［（Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノール；４−［（ジエチル
アミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）フェノール；４−［（ｎ−プロピルアミノ）メチ
ル］−２−エチルフェノール；４−［（ジメチルアミノ
）メチル］−２，６−ジメチルフェノール；４−［（Ｎ
−ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）メチル］−
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール酢
酸塩；４−［３−（ジシクロヘプチルアミノ）プロピル
］−２，６−ジエトキシフェノール；４−［２−（ジフ
ェニルアミノ）エチル］−２，６−ジエチルフェノール
酒石酸塩；４−｛４−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（３−ブテ
ン）アミノ］ブチル｝−２−メトキシフェノール；４−
｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ］メチル
｝−２，６−ジイソプロピルフェノール臭化水素酸塩；
４−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ア
ミノ］メチル｝−２−エチル−６−メチルフェノール；
４−｛２−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−（アミノメチル
）アミノ］エチル｝−２−（１，１−ジメチルエチルオ
キシ）フェノール；４−｛２−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］エチル｝−２−プロピルフェノール・クエ
ン酸塩；４−（１−ピペリジニルメチル）−２，６−ジ
エチルフェノール；４−（１−ピペリジニルメチル）−
２，６−ジエチルフェノール塩酸塩；４−［１−（３−
エチル）ピペリジニルメチル］−２，６−ジメトキシフ
ェノール；４−［４−（２−メチル）モルホリニルメチ
ル］−２−（１，１−ジメチルエチル）フェノール・リ
ン酸塩；４−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−２
−ｎ−ブチル−６−メチルフェノール；４−｛３−［１
−（４−メチル）ピペラジニル］プロピル｝−２−エト
キシ−６−イソプロピルフェノール・トルエンスルホン
酸塩；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロブチル−３，５−
ジメチル−４−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩；Ｎ−（
メチルチオメチル）−３−（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシベンズアミド・デカン酸塩；Ｎ，Ｎ−
ジエチレン−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−イソ
プロピルベンズアミド・マレイン酸塩；（−）−４−［
１−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ジエチルフェ
ノール；（＋）−４−［１−（ジエチルアミノ）ブチル
］−２−メトキシフェニル乳酸塩；（＋）−４−［１−
メチル−２−（シクロヘキシルアミノ）ブチル］−２−
イソプロピル−６−メチルフェノール硫酸塩；（−）−
４−｛１−［１−（４−ｎ−プロピル）ピペラジニル］
エチル｝−２−エトキシ−６−メトキシフェノール・ヒ
ドロキシ安息香酸塩；（−）−４−［１−（２−フェニ
ルエチルアミノ）プロピル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェノール亜硫酸塩；Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−［３−（３，５−ジエチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピル］カルボキサミド；Ｎ−オクチル−［（３
−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］カ
ルボキサミド・ヘプタン酸塩；Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プ
ロピル−［２−（３，５−ジイソブトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）エチル］カルボキサミド・ギ酸塩；Ｎ−
２−クロロフェニル−３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシベンズアミド；４−［（イソ
プロピルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）フェノール；４−［（イソプロピルアミ
ノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
）フェノール塩酸塩。

【００３６】前記のように化合物（Ｉ）は炎症および関
節炎の処置に有用であって、化合物（ＩＩ）は筋ジスト
ロフィーを処置し、虚血により誘発される細胞障害を予
防するために有用である。以下に述べる試験体系でこの
ような活性を証明した。

【００３７】ラットのアジュバントの誘導関節炎試験の
解明 　　ラットのアジュバント誘導浮腫に起因する後足腫張
および骨損傷を変換させる化合物性能の試験を行なった
。 アジュバント誘導関節炎に起因する後足腫張の抑制率を
定量するため、炎症相として：　（１）第一および第二
回の注射した後足および（２）第二回は注射しない後足
の２相を規定した。これは一般に注射した後足の炎症誘
導から約１１日後におこる。後者の型の炎症の減退は免
疫抑制活性の指標である（チヤング（Ｃｈａｎｇ）：　
Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ　第２０巻１１３５〜１１４１（
１９７７年）参照）。

【００３８】雄ルイス−ウイスター（Ｌｅｗｉｓ−Ｗｉ
ｓｔａｒ）ラット（２００〜２１０ｇ）を用い、加熱、
凍結乾燥した結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔ
ｕｂｅｒ　ｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−
Ｐｅｒｒｉｇｅｎ−Ｃ）死菌体の鉱油中０．５％懸濁液
０．１ｍｌをラット右後足の足底に１回注射することに
より、アジュバント関節炎を誘導する（ウインタ（Ｗｉ
ｎｔｅｒ）ら：　Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．第９巻３９４
〜３９７（１９６６年）に報告されている方法を修飾し
た方法）。ラット１０匹の１群（“ＴＢ対照群”）はこ
の処理のみを行なう。ラット５匹から成る他の１群（標
準対照群）は上記処理を行なわない。各試験化合物をカ
ルボキシメチルセルロースに懸濁（１％）し、ラット（
各群５匹）に１日当り１回経口的に投与し、１日１回で
開始し、アジュバント注射後２８日目まで続ける（全２
９回投与）。スタサム（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力変換器お
よびデジタル電圧計を用い、水銀置換法によりラット足
容量を測定する。１６、１８、２１、２３、２５、２８
および３０日目に注射した後足および注射しない後足の
双方の容量を測定する。試験動物を殺した後３０日にＸ
線写真をとる。注射しない後足について、ＴＢ対照群、
標準対照群および薬剤処置動物群として１６日目から初
めて３０日目まで後足の容量を測定し、曲線下の面積［
（ＴＢ対照群）−（標準対照群）および（処置動物群）
−（標準対照群）］を測定する。結果の要約を表１に示
す。

【表１】 　　注射しないラット後足炎症容量抑制率　　　　　　
　　　　　　　　１６〜３０日　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　投与量　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｋｇラット
　　　　　　抑制率＊　　　　　　　　　　　　抗炎症
剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　重量×２９　　　　　　　　　（％）　　　　　４−
［（ジメチルアミノ）メチル−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）フェニル塩酸塩　　　　　　５０　　
　　　　　　　　　　９４．８　　４−［（Ｎ−エチル
−Ｎ−メチルアミノ）−メチル］−２，６−ビス（１，
１−ジメチル−エチル）フェノール・メタンスルホン酸
塩　　　　　　　　　　２５　　　　　　　　　　　　
２６．０　　４−（４−モルホリニルメチル）−２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール　　　　
　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　７１．１　
　４−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノール　　　　　　　　　
　２５　　　　　　　　　　　　４０．６　　４−［（
ジプロピルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−フェノール塩酸塩　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　６４．
４　　４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３
，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）ベンジル）アミ
ノ］メチル｝−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
）フェノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　
７７．０　　４−［（メチルアミノ）メチル］−２，６
−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩　
　　　　　　　５０　　　　　　　　　　１１９．１　
　４−［（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩　　　　　　
　　２５　　　　　　　　　　　　９６．５　　４−［
（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）フェノール塩酸塩　　　　　　　　２０
　　　　　　　　　　　　５０．８　　４−［（エチル
アミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）フェノール塩酸塩　　　　　　　　１０　　　　
　　　　　　　　１９．６　　４−［（エチルアミノ）
メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール塩酸塩　　　　　　　　　　５　　　　　　　
　　　　　２７．９　　４−［（イソプロピルアミノ）
メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール塩酸塩　　　　２５　　　　　　　　　　　　
　　４．９　　４−［２−（メチルアミノ）エチル］−
２−（１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩　　
　　　　　　２５　　　　　　　　　　　　７６．６　
　４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩　　　　
２５　　　　　　　　　　　　７２．２　　４−｛［（
１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−２，６−
ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニル塩酸塩　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５　　　　　　　　　　　　　　３．９　
　４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）フェノール　　　　　　　　
　　５０　　　　　　　　　　　　５９．７　　Ｎ−２
−クロロフェニル−３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシベンズアミド　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５０　　　　　　　　　　　　　　８．７　　Ｎ，
Ｎ−ジメチル−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）−４−ヒドロキシベンズアミド　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　６４．４　
　　注．＊印：抑制率％は、注射していないラット後足
の１６、１８、２１、２３、２５、２８および３０日に
おける平均容量の曲線下の面積（ＡＵＣ）を次式により
計算した差である。 　　　　抑制率（％）＝｛１−［（薬剤処置群ＡＵＣ）
−（標準対照群ＡＵＣ）］／　　　　　　　　　　　　
　　　　［（ＴＢ対照群ＡＵＣ）−（標準対照群ＡＵＣ
）］｝×１００

【００３９】ラットの卒中発作モデル 　　以下に述べる操作によりラットの脳に血液を供給す
る４本の動脈を閉塞して卒中発作を起こさせる。雄ウイ
スター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（２５０〜２８０ｇ；　
ペンシルベニア州スコツツデイル在　　Ｈｉｌｌｔｏｐ
　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をメトファンで麻酔し
、定位固定装置に固定する。頸部の背側表面に縦方向の
切り目を作る。頸部筋を折り返して脊柱の背面を露出す
る。脊椎動脈が第一頸部脊椎を通る個所の２本の脊椎動
脈を露出する。電気メスを用いて２本の脊椎動脈の双方
を永続的に閉塞する。脊椎動脈が凝固した後、ラットを
定位固定装置から外し、外科的な傷を縫合する。次に頸
部の腹側表面に縦方向に２本の切り目を作る。２本の総
頸動脈を周囲の神経組織および結合組織から切り分けて
露出する。頸動脈管を外傷または閉塞しないような方法
で、主としてシリコーンゴム管を加工した取り外しでき
る非外傷性鉗子を各頸動脈の周囲に取りつける。頸部腹
側切れ目を通してこの鉗子が外部から観察できるように
する。また頸部背側から頸動脈、食道および気管に沿っ
て縫合糸を設け、頸部背側でゆるく結ぶ。頸部の背側筋
から脳に達する側副循環を制限するための縫合糸を締め
て結ぶと、この時には虚血を誘発する。次いで外科的傷
を閉鎖する。外科処置後、ラットを２４時間恢復させる
（この間、水に自由に接近させるが、飼料は与えない）
。

【００４０】試験日に種々の時間区分により試験化合物
を投与した後、卒中発作を誘発させる。頸動脈のまわり
の鉗子を締め、これによって頸動脈中の血流を止めるこ
とにより卒中発作（脳性虚血）を誘発する。卒中発作が
うまく発現したラットは、立ち直り反射を喪失し、刺激
に対して応答しなくなる。次にあらかじめ差し込んだ縫
合糸を締めることにより頸部背側筋に通した側副循環を
制限する。この時点で意識不明とならなかったラットは
除外する。虚血３０分間後、頸動脈鉗子を離し、頸部縫
合糸をゆるめ、脳への血流を恢復する。虚血発現終了後
、ラットを飼料および水に自由に接近させる。卒中発作
後、再びラットの種々の時間区分により試験化合物で処
置する。卒中発作後第３日目に動物を殺して脳を分離、
凍結乾燥し、線条体および海馬の断片を作成する。この
断片をスライドグラス上、ヘマトキシリンおよびエオシ
ンで染色して封入する。

【００４１】虚血により誘発される障害を最も受けやす
い脳内の２つの領域（ラットおよびヒトの双方において
）は、海馬のＣＡ１錐体細胞層および線条体の線条体細
胞層である。３０分の虚血の間に応答がないままとなっ
た動物において、ＣＡ１錐体細胞層および線条体細胞層
は完全に破壊されている。海馬および線条体から製せら
れた組織学的断片におけるこれらの細胞層の顕微鏡的試
験を行なった。次に示す等級に従って脳障害を評価する
：０＝障害なく、細胞層は完全に健全である１＝軽い障
害があり、細胞層の１／３が死滅２＝中程度の障害あり
、細胞層の２／３が死滅３＝激甚な障害、細胞層は完全
に破壊

【００４２】障害を正確に評価するため、各脳から作成
した１０〜１２個の切片の障害程度を査定する。各処置
群について平均障害評点を計算する。各処置群の評点を
、試験化合物の懸濁に用いた担体のみを投与した対照群
の評点と統計的に比較する。マン・ウイットニイ−Ｕ−
試験法（Ｍａｎｎ　　Ｗｈｉｔｎｅｙ−Ｕ−ｔｅｓｔ）
を用いて重要度を測度する。結果の要約を表２、表３、
表４、表５、表６、表７に示す。

【００４３】

【表２】

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】

【表６】

【００４８】

【表７】

【００４９】注）　　＊：化合物−ｍｇ／ｋｇラット体
重（経口または腹腔内）またはｍｇ／ｋｇラット体重／
ｍｇ／ｋｇラット体重（１時間につき）（静脈内）；化
合物を担体中懸濁液（経口または腹腔内）として、ある
いは担体中に溶解して（静脈内）投与；対照群−（活性
成分＋担体）容量と同一の投与担体容量を供試動物に投
与； ＊＊：投与時間は次の通りである ａ−虚血１５分前、虚血４時間後および虚血２４時間後
投与 ｂ−虚血２時間前および虚血２４時間後投与ｃ−虚血３
０分前、虚血４時間後および虚血２４時間後投与 ｄ−初め虚血後直ちに投与し、続いて次の２４時間の間
連続的に投与 ＊＊＊：評点−平均値工標準偏差 ＊＊＊＊：毒性問題のためラット７匹のみから得られた
データ

【００５０】化合物（ＩＩ）は哺乳類の虚血により誘発
される細胞障害を予防することが証明された。それ故か
かる化合物は、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血、腎
梗塞、肺梗塞、間欠跛行、一過性脳発作、くも膜下出血
、血栓症、あるいは頭部もしくは中枢神経系創傷に起因
する虚血障害のような虚血性血管疾患により起こる細胞
障害の処置のために有用である。優先的に取り上げるべ
き虚血性血管疾患（これに対して化合物（ＩＩ）が特に
有効である）は、卒中発作に起因する虚血により誘発さ
れる細胞障害である。かかる活性は、以下に示す試験系
で証明された。

【００５１】中大脳動脈閉塞卒中発作モデル　　次に示
す操作により、ラットの中大脳動脈を閉塞することによ
り、ラットにおいてもまた卒中発作が起こる。 自然発生高血圧雄ラットを飼育かご当り３〜４匹の群で
飼育かごに入れ、飼料および水に自由に接近させる。動
物を２．５％ハロタン（ｈａｌｏｔｈａｎｅ）と空気の
混合物で麻酔する。次いでこの麻酔ラットに次のような
外科的処置を行なう。

【００５２】各ラットの大腿動脈にカニューレを装着し
て平均動脈圧を監視し、頸静脈カニューレを装入して試
験化合物を静脈内投与するための手段を設ける。初めに
右側単（Ｃｏｍｍｏｎ）頸動脈、次鼻腔裂溝直上の右中
大脳動脈を閉塞することにより、大脳の右新皮質の限局
性虚血を起こさせる。各動物の頸部腹側領域および右目
後方領域の毛をそり、無菌溶液で洗う。首部中線切れ目
により結合組織から右単頸動脈を離し、この動脈を絹製
結さつ糸で閉塞する。次に右目の外眼角と外側聴覚路の
間の線に垂直でこれを２分する１ｃｍの切れ目を作り、
側頭筋を露出し、これを部分的に切開して元に戻す。解
剖顕微鏡を用い、２ｍｍのバーホールドリルで穴をあけ
た２〜３ｍｍのロストラル（ｒｏｓｔｒａｌ）を通って
頬骨アーチと側頭鱗骨（ｓｑｕａｍｏｓａｌ　ｂｏｎｅ
）との融合点に到るまでの間の右中大脳動脈を露出する
。下層の皮質の熱損傷を防ぐため０．９％食塩溶液を連
続的に滴下して穴をあける。中大脳動脈を露出するため
脳硬膜を切開し、修復する。

【００５３】２つの方法で動脈を閉塞する。第一の閉塞
方法は、動脈の血流を完全に止めるように動脈の永続的
焼灼を包含する。第二の閉塞方法はただ一時的（２時間
続く）なものであって、微動脈瘤クリップで動脈を締め
る方法である。閉塞前、閉塞の間および閉塞後、種々の
時間区分で試験化合物を投与する。加熱パッドに連結し
た直腸検温器を用い、試験の間、各動物の体温を３７℃
に保持する。

【００５４】タンデム（ｔａｎｄｅｍ）中大脳頸動脈閉
塞から２４時間後、試験動物を殺してその脳を分離し、
ドライアイスで凍結する。−２０℃の低温保持装置中、
０．５ｍｍ間隔で２０μの厚さのコロナル切片（ｃｏｒ
ｏｎａｌ　ｓｅｃｔｉｏｎｓ）を作成し、ホットプレー
ト（６０℃）上で乾燥する。この切片をクレシル紫（ｃ
ｒｅｓｙｌ　ｖｉｏｌｅｔ）で染色する。梗塞を起こし
た脳の切片は染色されないで計数表上に表わすことによ
り容易に検出し、計数化し、これにより各切片の梗塞領
域の測定を可能にする。次いで合計したすべての切片面
積を測定し、間隔的厚さを乗じて作成されたコンピュー
タプログラムを用い、全梗塞容量を計算する。得られた
梗塞容量が低ければ低い程、卒中発作に起因する細胞障
害の量が低い。スチューデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ）の“
ｔ−試験法”を用いて重要度（ｌｅｖｅｌ　　ｏｆ　　
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ）を得る。結果を表８、表９
、表１０、表１１、表１２に要約する。

【００５５】

【表８】

【００５６】

【表９】

【００５７】

【表１０】

【００５８】

【表１１】

【００５９】

【表１２】

【００６０】注）　　＊：化合物−ｍｇ／ｋｇラット体
重（腹腔内および静脈内、１回投与）またはｍｇ／ｋｇ
ラット体重／時間（静脈内、連続投与）；投与前、化合
物を担体中に溶解対照群−容量（活性成分＋担体）と同
一の担体容量を供試動物に投与 ＊＊：投与時間は次の通り ａ＝中大脳動脈を締める１５分前に腹腔内に１回投与、
クランプを除く１５分前に腹腔内に１回投与、およびク
ランプを除いた後直ちに静脈内に投与し、次の２４時間
連続投与 ｂ＝中大脳動脈を締めて１５分後に腹腔内に１回投与、
クランプを除く１５分前に腹腔内に１回投与、およびク
ランプを除いた後直ちに静脈内に投与し、次の２４時間
連続投与 ｃ＝中大脳動脈閉塞１５分前に静脈内に１回投与、およ
び次の２４時間静脈内に連続投与ｄ＝クランプを除く１
５分前に静脈内に１回投与、およびクランプを除いた後
直ちに静脈内に投与し、次の２４時間連続投与ｅ＝閉塞
１５分前に静脈内に１回投与 ｆ＝中大脳動脈を締めてから１時間後に静脈内に１回投
与、クランプを除いた直後に次の２４時間に静脈内に１
回投与 ＋：虚血イベント前に一夜ラットを絶食＋＋：このモデ
ルにおいて、より高い投与量で毒性を示す＋＋＋：５０
／１０の投与量で激しい低体温となる

【００６１】また
化合物（ＩＩ）は、次の試験系で証明されるようにジス
トロフィーの哺乳類の寿命を延長させることが証明され
た。 筋ジストロフィー動物モデル 　　ジャクソン研究所（Ｊａｃｋｓｏｎ　　Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ）から離乳後（約２１日）のジストロフ
ィーマウス（ｄｙ／ｄｙ）を入手し、最初のジストロフ
ィー徴候のとき表１３に示す化合物の処置を始める。化
合物を飼料中に入れて投与し、処置の過程の間に寿命に
測定する。生き残りのため動物を食物源から水源に歩行
させるように食物と水を飼育かご中の異なる部分に置く
。結果を表１３に示す。

【００６２】

【表１３】 　　ジストロフィーマウスの寿命測定 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　飼育中の　　　平均　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　マウス　　　　　化合物　　　　寿命　
　　　　　　　　　　　　　処　　置　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　数　　　　　　
　重量％　　　　（日）　　　　対照群　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７　　　　　　　　−　　　　　　　７３
　　４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−　　
　　　　　８　　　　　　０．０３　　１２０ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノール

【００６３】上記の
ように、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、生理学的に活
性であって、それによりこれらの化合物自体を本発明の
治療剤として価値あるものとする。かかる治療剤を用い
る方法は、所望の治療的または予防的介在のために満足
な化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の１種もしくはそれ以上
の有効量を、その必要な哺乳類に投与する方法を包含す
る。本発明の化合物は、経口的、直腸的、経皮的、皮下
的、静脈内、筋肉内または、鼻内投与法を包含する種々
の方法により投与することができる。経口的および静脈
内投与法が好ましい。投与法がどのように選択されよう
とも、薬学的によく知られた技術により製せられた薬学
的組成物という手段により投与が達成される。

【００６４】薬学的組成物の製造において、活性成分１
種ないしそれ以上を、通常、担体と混合するかまたは担
体で希釈し、カプセル、袋、紙または他の容器の形状で
あることができる容器内に封入する。担体を希釈剤とし
て機能させるとき、これは活性成分のための担体、賦形
剤または媒体として作用する固体、半固体もしくは液体
であることができる。このように組成物は、たとえば１
０重量％を越えない活性化合物を含有する錠剤、丸薬、
粉末剤、ロゼンジ剤、サシエ剤、カシエ剤、エリキシル
剤、懸濁液剤、乳化液剤、溶液、シロップ剤、エーロゾ
ル（固体としてまたは液体媒体中）、軟こう、軟質およ
び硬質カプセル剤、座薬、注射用滅菌溶液および滅菌包
装散剤の剤型であることができる。

【００６５】適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、
ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソルビト
ール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カル
シウム、アルギン酸塩類、トラガカント、ゼラチン、ケ
イ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、水、塩溶液、シロップ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を包含する
。加うるに製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁
剤、保存剤、甘味剤または香味料を含有することができ
る。この技術分野でよく知られた方法により、患者に投
与後活性成分が急速に、持続的に、または遅延して放出
されるように薬剤組成物を製造することができる。

【００６６】組成物は、その個々の剤型が活性成分を、
たとえば約５〜約５００ｍｇ、より普通に約２５〜約３
００ｍｇ含有するような単位投与剤型として製造する。 用語“単位投与剤型”は、ヒト患者および他の哺乳類の
ための１個の投与剤として適当な外観的に個々の単位を
意味し、各単位は、所望の治療的または予防的効果を得
るために計算してあらかじめ決定された量の活性物質を
、適当な薬学的希釈剤、賦形剤または担体の１種もしく
はそれ以上と共に含有するものである。

【００６７】本発明化合物は、これを投与する処方のた
めに広範囲の投与量で有効である。“有効量”は、約０
．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の投与量である
。ヒト成人の処置において、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ
の投与量を、１回もしくは分割して投与するのが好まし
い。しかし化合物の実際の投与量は、処置すべき条件、
投与すべき化合物の選択、予防的または治療的効果が好
ましいものであるかどうか、選択すべき投与方法、個々
の患者の年令、体重および応答、患者の症状の重篤度な
どを包含する関連環境に照らして、医師により決定すべ
きことは理解されるべきである。それ故投与量範囲は、
いずれにしても発明の範囲の限定を意味するものではな
い。

【００６８】次の製剤例について化合物（Ｉ）または（
ＩＩ）を活性成分として使用することができる。この製
剤例は単に説明的なものであって、いずれにしても本発
明の範囲の限定を意味するものではない。

【００６９】製剤例１ 次の成分を用い、硬質ゼラチンカプセル剤を製造する：
　　　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　量（ｍｇ／カプセル）　　４−［（ジメチルアミ
ノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル
）フェノール塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２５０　　乾燥澱粉　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２００　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　
　 　　上記成分を混和し、各硬質ゼラチンカプセルに４６
０ｍｇ量で充填する。

【００７０】製剤例２ 次の成分を用い、錠剤を製造する： 　　　　　　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　量（ｍｇ／錠剤）　　４−［（エチルアミノ）
メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２５０　　微結晶セルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　４００　　二酸化ケイ素（ヒュー
ムド）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０　　ステアリン酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５ 　　上記成分を混和し、圧縮成形して１個６６５ｍｇの
錠剤を製造する。

【００７１】製剤例３ 次の成分を含むエーロゾル溶液を製造する：　　　　　
　　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　重量％　　２−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェ
ノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．２５　　エタノール　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２９．７５　　プロペラント２２
（クロロジフルオロメタン）　　　　　　　　　　　　
　　　　　７０．００ 　　活性化合物とエタノールを混合し、この混合物をプ
ロペラント２２の一部分に加えて−３０℃に冷やし、充
填容器に移す。次いで所要量をステンレススチール容器
に供給し、残余の噴射剤で希釈する。

【００７２】製剤例４ １個当り活性成分６０ｍｇを含有する錠剤を次のように
製造する： 　　　　　　　　　　成　　　　　　分　　４−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ　　澱粉　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４５ｍｇ　　微結晶セルロース　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３５ｍｇ　　ポリビニルピロリドン
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　（水中１
０％溶液として） 　　ナトリウム・カルボキシメチル澱粉　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．５
ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．５ｍｇ　　タルク　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１５０ｍｇ 　　活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュＵ．Ｓ．篩に通し、完全に混和する。ポリビニルピ
ロリドン溶液を上記粉末と混和し、これをＮｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．篩に通す。得られた顆粒を５０〜６０℃
で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。あら
かじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通したナトリウ
ム・カルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを上記顆粒に加え、混和後、錠剤製造機で
圧縮成形し、各１個当り１５０ｍｇの錠剤を製造する。

【００７３】 製剤例５ １個当り薬剤８０ｍｇを含有するカプセル剤を次のよう
に製造する： 　　　　　　　　　　成　　　　　　分 　　４−［（メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）フェノール塩酸塩　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ　　澱粉
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５９ｍｇ　　微結晶セルロース　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　　　　
　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２００ｍｇ 　　活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に
通し、２００ｍｇ量で各硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。

【００７４】製剤例６ １個当り活性成分２２５ｍｇを含有する座薬を次のよう
に製造する： 　　　　　　　　　　成　　　　　　分　　４−［２−
（メチルアミノ）エチル］−２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）フェノール塩酸塩　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　２２５ｍｇ　　飽和脂肪酸グリセ
リド類（を加えて全量）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２０００ｍｇ 　　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、
必要最低温度であらかじめ加熱溶融した飽和脂肪酸グリ
セリド類に懸濁する。この混合物を名目２ｇ容の座薬流
し容器内に注ぎ、冷やす。

【００７５】製剤例７ ５ｍｌ投与剤型当り薬物５０ｍｇを含む懸濁液剤を次の
ように製造する： 　　　　　　　　　　成　　　　　　分　　４−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　ナトリウム・カ
ルボキシメチルセルロース　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５０ｍｇ　　シロップ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ　　
安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　０．１０ｍｌ　　香味料　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　任意量　　着色剤　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　任
意量　　純水（を加えて全量）　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５ｍｌ　　　　　　 　　薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、ナト
リウム・カルボキシメチルセルロースおよびシロップと
混合し、平滑なペーストにする。安息香酸溶液、香味料
および着色剤を若干量の水で希釈し、撹拌しながら加え
る。 次いで充分量の水を加えて所望の容量にする。

【００７６】製剤例８ １個当り薬物１５０ｍｇを含むカプセル剤を次のように
製造する： 　　　　　　　　　　成　　　　　　分　　４−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェノール・メタンスルホン酸塩　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ　
　澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１６４ｍｇ　　微結晶セルロース　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１６４ｍｇ　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２ｍｇ　　
　　　　　　　　　　　　計　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５００ｍｇ 　　活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、Ｎｏ．４５メッシュ篩に通し、１
個当り５００ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセルに充填する
。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　活性成分として、式：【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜
   Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは　　Ｒ３お
   よびＲ４はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル；ｎは０〜４（０および４の双方を包含する）の整数
   ；ｍは０または１；Ｒ５およびＲ６は次のいずれかに示
   す基：Ａ．Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素、Ｃ１
   〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ
   ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｑ
   ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７Ｒ８）、−（ＣＨ２）
   ｑＳＲ７、−（ＣＨ２）ｒ−（ナフチル）または 【化２】 で示される基（基中、ｑは１〜６（１および６の双方を
   含む）の整数、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素ま
   たはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ９は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ
   ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ
   、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   ）アミノ、フェニルアミノまたはジフェニルアミノ、お
   よびｒは０〜４（０および４の双方を含む）の整数であ
   る）、Ｂ．Ｒ５またはＲ６の一方が前記Ａ項の基であっ
   て、他方が【化３】 で示される基（基中、ｍａ、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ
   ３ａおよびＲ４ａはそれぞれｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
   およびＲ４と同意義の基である）、Ｃ．Ｒ５およびＲ６
   はこれらが結合する窒素原子と合して形成される 【化４】 で示される基（基中、Ｒ４は前記と同意義、Ｒ１０は水
   素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 【化５】 で示される基（ここにＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびｒは前記
   と同意義、ｓおよびｔはそれぞれ個別に０〜４（０およ
   び４の双方を含む）の整数である））；を表わす。但し
   ｍおよびｎの双方が０であることができない］で示され
   る化合物またはその薬学的に許容される塩を、そのため
   の薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と共
   に含有させて成る哺乳類の関節炎の処置に適する製剤。
2. 【請求項２】　　活性成分として 【化６】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜
   Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは　　Ｒ３お
   よびＲ４はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル；ｎは１〜４（１および４の双方を含む）の整数；Ｒ
   ５およびＲ６は次のいずれかに示す基： Ａ．Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ８
   アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
   ケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７
   、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７Ｒ８）、−（ＣＨ２）ｑＳＲ
   ７、−（ＣＨ２）ｒ−ナフチルまたは 【化７】 （基中、ｑは１〜６（１および６の双方を含む）の整数
   、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ
   ４アルキル、Ｒ９は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
   トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４
   アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フ
   ェニルアミノまたはジフェニルアミノ、ｒは０〜４（０
   および４の双方を含む）の整数、 Ｂ．Ｒ５またはＲ６の一方が前記Ａ項の基であって、他
   方が 【化８】 で示される基（基中、ｎａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４
   ａはそれぞれｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同一の
   基である）、または Ｃ．Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素原子と合し
   て形成される 【化９】 で示される基（基中、Ｒ４は前記と同意義、Ｒ１０は水
   素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 【化１０】 （ここにＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびｒは前記と同意義、ｓ
   およびｔはそれぞれ個別に０〜４（０および４の双方を
   含む）の整数）である）を表わす］で示される化合物（
   ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を、そのための
   薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤の１種
   ないしそれ以上と共に含有させて成る哺乳類の虚血によ
   り誘発される細胞障害の予防に適する薬剤。
3. 【請求項３】　　活性成分として、式：【化１１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜
   Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは　　Ｒ３お
   よびＲ４はそれぞれ個別に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキ
   ル；ｎは１〜４（１および４の双方を含む）の整数；Ｒ
   ５およびＲ６は次のいずれかに示す基： Ａ．Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ８
   アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アル
   ケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７
   、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ７Ｒ８）、−（ＣＨ２）ｑＳＲ
   ７、−（ＣＨ２）ｒ−ナフチルまたは 【化１２】 で示される基（基中、ｑは１〜６（１および６の双方を
   含む）の整数、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ個別に水素ま
   たはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ９は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ
   ４アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ
   、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   ）アミノ、フェニルアミノまたはジフェニルアミノ、ｒ
   は１〜４（１および４の双方を含む）の整数、 Ｂ．Ｒ５およびＲ６の一方が前記Ａ項の基であって、他
   方が 【化１３】 で示される基（基中、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａお
   よびＲ４ａはそれぞれｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
   と同一の基である）、または Ｃ．Ｒ５およびＲ６はこれらが結合する窒素原子と合し
   て形成される 【化１４】 で示される基（基中、Ｒ４は前記と同意義、Ｒ１０は水
   素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 【化１５】 で示される基（ここにＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびｒは前記
   と同意義、ｓおよびｔはそれぞれ個別に０〜４（０およ
   び４の双方を含む）の整数））；を表わす］で示される
   化合物（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩を、そ
   のための薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形
   剤と共に含有させて成る筋ジストロフィーの処置に適す
   る製剤。