JP3863562B2 - 肝疾患予防治療剤 - Google Patents

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Description

〔技術分野〕
本発明はイソプレニルアミン誘導体、該イソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤、イソプレニルアミン誘導体を有効成分とする肝疾患予防治療剤、および該イソプレニルアミン誘導体を投与することからなる肝疾患予防治療方法に関する。
〔背景技術〕
肝臓はウィルス、アルコール、化学物質、栄養不足等の種々の原因により障害を受け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝および肝硬変などの肝疾患を生ずる。肝疾患はその発生メカニズムが一様でなく、また不明な点が多いため、肝疾患予防治療薬の開発は、極めて難しいのが現状である。
現在、この肝疾患の治療および予防に広く使用され、臨床上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリチン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチルリチン製剤の薬効はそれほど強いものではなく、ある程度の薬効発現のためには点滴静注によって大量に投与する必要があり、患者および医師への負担が非常に大きいという欠点がある。また、グリチルリチン製剤には、ステロイド様副作用があるという問題点があり、その出現率は大量投与を行った際には上昇する傾向が報告されている。
このような状況から、少量の投与にて顕著な肝障害抑制作用を示し、かつ安全性の高い優れた薬剤の開発が渇望されていた。
また、一般式（III）
Figure 0003863562
〔式中、ｐは２〜10の整数を示し、ａ、ｂは水素原子またはａ−ｂ間で結合手を形成することを示す。ｍは０〜４の整数を示す。R1は水素原子を示す。Ｘは核に置換分を有してもよいフェニル基を示す〕
で表されるイソプレニルアミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩は公知であり、例えば特開昭57-192342号（対応米国特許第4,514,573号）等に開示されている。
また、上記一般式（III）においてｐが９であり、ａ、ｂがａ−ｂ間で結合手を形成することを示し、ｍが０〜２の整数を示し、R1は水素原子、低級アルキル基またはノナプレニル基を示し、Ｘがフェニル基を示すイソプレニルアミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩も公知であり、例えば特公昭62-53502号（対応米国特許第4,322,555号）等に開示されている。
さらには、上記一般式（III）においてｐが９または10であり、ａ、ｂがａ−ｂ間で結合手を形成することを示し、ｍが１〜３の整数を示し、R1は水素原子、ノナプレニル基またはデカプレニル基を示し、Ｘが置換されていてもよい複素環式基を示すイソプレニルアミン誘導体及びその薬理学的に許容される塩も公知であり、例えば特公平１-43740号等に開示されている。
これらのイソプレニルアミン誘導体は、現在、ウィルス性の慢性活動性肝炎の治療に用いられているインターフェロンの生体内誘起作用を有し、またその作用に基づく抗ウィルス作用を有するとされている。
しかしながら、後記一般式（II）においてｎが11以上のイソプレニルアミン誘導体については知られていない。
〔発明の開示〕
本発明者らは、上記課題を解決した肝疾患予防治療剤を開発すべく探索研究を行った結果、本発明のイソプレニルアミン誘導体および本発明のイソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤が、少量の投与量にて顕著な肝障害抑制作用を示すことを見いだし本発明を完成した。
本発明のイソプレニルアミン誘導体の一部は前述の通り公知であり、抗ウィルス作用を有することが知られているが、本発明のイソプレニルアミン誘導体の肝障害抑制作用は上記した抗ウィルス作用の1/100以下の用量にて発現されており、また、イソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤に至っては、上記抗ウィルス作用の1/10000以下の用量において肝障害抑制作用が発現されている。さらに、本発明のイソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤および該脂肪乳剤からなる肝疾患予防治療剤に関する発明は、これまで報告がない。さらにまた、インターフェロンは現在、ウィルス性の慢性活動性肝炎の治療薬として用いられているが、本発明のイソプレニルアミン誘導体およびイソプレニルアミン誘導体含有脂肪乳剤はウィルス性の慢性活動性肝炎のみならず、慢性持続性肝炎、アルコール性肝障害、脂肪肝、肝硬変、薬物性肝障害および肝不全等、より広範囲の肝障害および肝疾患に対して効果が期待できるものである。
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0003863562
〔式中、ｎ′は11〜12の整数を示し、ｍは０〜３の整数を示し、Arは１個もしくは２個以上の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、メチレンジオキシ基、水酸基またはハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基を示し、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す〕
で表されるイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、さらには、一般式（II）
Figure 0003863562
〔式中、ｍ、ArおよびＲは前述した定義を有し、ｎは４〜12の整数を示す〕
で表されるイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩を含有する脂肪乳剤、該イソプレニルアミン誘導体からなる肝疾患予防治療剤、および該イソプレニルアミン誘導体を投与することからなる肝疾患の予防治療方法に関するものである。
前記一般式（Ｉ）または（II）において炭素数１〜４のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｉ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｉ-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などがあげられ、炭素数１〜４のアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｉ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｉ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などがあげられる。
前記一般式（Ｉ）または（II）において、Arはフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基を示し、これらの基は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、メチレンジオキシ基、水酸基またはハロゲン原子から選択された１個もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよく、置換基が２個以上である場合はこれらは相互に同一であっても異なっていてもよい。ハロゲン原子の例としては、塩素、臭素などがあげられる。Arの好ましい例は、フリル基、チエニル基、ピリジル基、3,4-メチレンジオキシフェニル基、上記アルキル基、アルコキシ基、水酸基もしくはハロゲン原子の１〜５個で置換されたまたは置換されないフェニル基である。
また、前記一般式（II）においてｎが９、10または11である化合物は、特に好ましい。前記一般式（II）において特に好ましい化合物は、ｎが９、10または11、ｍが１、Ｒが水素またはメチル基、Arがフェニル基、3,4-メチレンジオキシフェニル基、3,4-ジヒドロキシフェニル基または４-ヒドロキシ-３-メトキシフェニル基などである。
本発明中の一般式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導体は、前出の特開昭57-192342号に示す方法等により製造することができる。
例えば一般式（IV）
Figure 0003863562
〔式中、ｎは前述した定義を有する〕で表されるイソプレニルアルコール（例えばゲラニルゲラニオール、ソラネソール、ドデカプレノール等）を既知の方法により、例えば臭化ゲラニルゲラニル、臭化ソラネシル、臭化デカプレニル、臭化ウンデカプレニル、臭化ドデカプレニル等のハロゲン化物または、例えばゲラニルゲラニルトシレート、ソラネシルトシレート、デカプレニルトシレート等のアリールスルホン酸エステルに変換し、次いで一般式（Ｖ）
Figure 0003863562
〔式中、ｍ、ArおよびＲは前述した定義を有する〕で表されるアミノ化合物と塩基の存在下または不存在下に反応させることによって製造される。
反応に使用する好ましい溶媒としてはメタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（以下「THF」という）、酢酸エチルなどの一般的な溶媒が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で行なわれる。反応終了後、反応液を抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー、結晶化などの通常の単離精製手段を用いて処理して所望のイソプレニルアミン誘導体を得ることができる。
また、前記一般式（II）において、Ｒが水素原子である場合、別の製造方法としては前記ハロゲン化物またはアリールスルホン酸エステルを下記の一般式（VI）
Figure 0003863562
〔式中、ｍおよびArは前述した定義を有し、Ｍはアルカリ金属原子を示す〕で表される化合物と反応させ、次にけん化することによって製造することができる。
この反応は通常非プロトン性溶媒中で行なわれる。反応に使用する好ましい溶媒としてはTHF、N,N-ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」という）等が挙げられる。反応は室温から溶媒の沸点以下の温度範囲で行なわれる。
けん化条件としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、またはアンモニア等のアルカリの存在下に、例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒を用いて室温から80℃位の範囲で加熱するのが適当である。反応終了後、反応液を抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー、結晶化などの通常の単離精製手段を用いて処理して所望のイソプレニルアミン誘導体を得ることができる。
また、前記一般式（II）において、Ｒが水素原子である場合、別の製造方法として前記一般式（IV）を既知の方法により、ゲラニルゲラニルアミン、ソラネシルアミン、デカプレニルアミン、ウンデカプレニルアミン、ドデカプレニルアミン等のアミン化合物に変換し、次いで一般式（VII）
Figure 0003863562
〔式中、ｍおよびArは前述した定義を有する〕で表される、例えばベンズアルデヒド、ベラトルアルデヒド、ピペロナール等のアルデヒド化合物と脱水縮合させてイミノ化合物とし、次にこのイミノ化合物のイミノ基を、例えば水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤で還元する等の方法により製造することができる。
反応に使用する好ましい溶媒としてはメタノール、エタノール、クロロホルム、THF、酢酸エチル、トルエン等の一般的な溶媒を単独または混合して用いることができる。
反応は室温から溶媒の沸点以下の温度範囲で行われる。反応終了後、反応液を抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー、結晶化などの通常の単離精製手段を用いて処理して所望のイソプレニルアミン誘導体を得ることができる。
また、本発明中の一般式（Ｉ）および一般式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導体の薬理学的に許容できる塩とは、慣用の酸との塩であり、そのような酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の鉱酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明の上記一般式（Ｉ）のイソプレニルアミン誘導体、上記一般式（II）のイソプレニルアミン誘導体を有効成分とする肝疾患予防治療剤ならびに該イソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤からなる肝疾患予防治療剤は、広範囲の肝疾患および肝障害、すなわち、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、アルコール性肝障害、薬物性肝障害、また、肝硬変および肝不全等の予防に有用であり、さらには外科手術後の肝臓保護等にも有用である。
本発明のイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩は経口的に、あるいは非経口的に投与されるが、非経口的に投与されることが望ましい。非経口的に投与する方法としては、例えば、皮下、筋肉および静脈注射または直腸内投与、経皮投与等があげられる。
また、その為の任意の慣用方法で投与用の製剤を調製できる。経口投与用製剤としては、例えば、錠剤、粉剤、顆粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、又は経口投与用液体製剤等に、非経口投与用製剤としては、例えば注射剤、坐剤、軟膏剤等、貼付剤等に調製することができる。
経口投与用のために用いる錠剤およびカプセル剤等は、結合剤、例えば、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなど；賦形剤、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、タルクなど；崩壊剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロースなどのような慣用の成分を含有していてもよい。また、これらの製剤は業界において周知の方法でコーティングしてもよい。
経口用液体製剤は、水性または油性の懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、または、使用する前に水もしくは他の適当なビヒクルで再溶解させる乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤は普通に用いられる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビットシロップ、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用油脂など；乳化剤、例えば、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、アラビアゴムなど；非水性ビヒクル、例えば、パーム油、プロピレングリコール、エチルアルコールなど；防腐剤、例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香エチル、ソルビン酸などを含有していてもよい。
注射剤と投与する場合には、本発明のイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を油溶液、水溶液、乳化液または本発明の脂肪乳剤のような形態にすればよく、これらの溶剤は通常用いられる乳化剤、安定化剤などを含有させてもよい。
また、本発明のイソプレニルアミン誘導体及またはその薬理学的に許容できる塩を坐剤の形態で投与する場合は、カカオ脂、ウイテプゾール等の親油性基剤、ポリエチレングリコール等の親水性基剤等を用いて通常の方法により製造するか、またはポリエチレングリコール、ゴマ油、落花生油、胚芽油、分別ココナッツ油等の混合液をゼラチンシートに包んだ直腸カプセルとして用いることができる。直腸カプセルは必要に応じてワックス状物質でコーティングしてもよい。
本発明のイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の投与量は患者の年令、性別、症状および投与経路にもよるが、脂肪乳剤以外の製剤形態で使用する場合、前記の非経口的な投与の場合、0.5μg〜500μg／kgの範囲、好ましくは５μg〜500μg／kgの範囲で一日１回または２〜４回に分けて使用される。
本発明の脂肪乳剤は、通常の脂肪乳剤の脂肪粒子に上記本発明中の一般式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導体を導入することによって調製され、例えば、上記一般式（II）のイソプレニルアミン誘導体を脂肪乳剤基剤に溶解または分散し、さらに乳化剤を用いて水中に分散させ、水中油型乳剤とすることによって容易に製造することができる。
しかして、本発明の脂肪乳剤の調製に際して使用しうる脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆる脂肪乳剤の調製に際して通常用いられている製薬学的に許容されうる任意の油脂類が包含され、具体的には、大豆油、綿実油、菜種油、落花生油、サフラワー油、コーン油、米ぬか油、ヒマワリ油などの植物油；通常MCTと略称されている、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の炭素数８〜12個の中鎖脂肪酸のトリグリセリド；例えば、カプロン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の炭素数６〜18個の脂肪酸のモノ-またはジ-グリセリド等が挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種もしくはそれ以上組み合わせて使用することができる。
これらの中、植物油は大豆油、綿実油、菜種油、サフラワー油等を用いるのが好ましく、特に大豆油を用いるのが好ましい。また上記植物油は精製植物油を用いることが好ましく、これらを水蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の精製植物油が用いることがより好ましい。
上記脂肪乳剤基剤を水中に安定に分散させるための乳化剤としては、生理学的に許容されうるリン脂質および非イオン性界面活性剤から選ばれる少なくとも１種の乳化剤が使用される。
生理学的に許容されうるリン脂質として例えば、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、フォスファチジルコリン等が挙げられ、また、非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシアルキレン共重合体（例えば、平均分子量が1000〜20000の範囲のポリオキシエチレン-ポリオキシアルキレン誘導体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン-(40)-エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン-(20)-エーテル））等が包含される。これらの乳化剤はそれぞれ単独で使用することができ、或いは２種もしくはそれ以上併用してもよい。
さらに本発明の脂肪乳剤において分散媒となる水としては蒸留水またはイオン交換水を適量使用することができ、場合によってはエタノールのような水混和性有機溶媒を少量混合してもよい。
本発明の脂肪乳剤には、通常行われているように、必要に応じて、等張化剤、安定化剤等の添加剤をさらに含ませることができる。配合しうる等張化剤としては、例えば、グリセロール；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；ブドウ糖、果糖などの単糖類；マルトースのような二糖類；Ｌ-アラニン、Ｌ-バリン、グリシンなどのアミノ酸等が挙げられ、これらの中から適宜１種またはそれ以上選んで使用される。これらの等張化剤は脂肪乳剤が体液の浸透圧とほぼ同等になるように調節するために添加されるものである。
また、適宜配合しうる乳化補助剤としては例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸、リノレン酸などの炭素数６〜22の脂肪酸およびその塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルセリンおよびステアリルアミン等が挙げられる。
さらに、安定化剤としてはコレステロール、トコフェロールおよびフォスファチジン酸などを用いることができる。また、さらには、アルブミンおよびその脂肪酸アミド誘導体ならびに多糖類およびその脂肪酸エステル誘導体等も安定化剤として使用することができる。ヒト用の製剤を調製する場合のアルブミンとしては、抗原性の観点からヒト由来のものが望ましく、その脂肪酸アミド誘導体としては、アルブミン中に存在する全アミノ基の５〜40％を、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸など炭素数14〜18個の脂肪酸でアミド化したものが挙げられる。他方、多糖類としては、デキストラン、プルラン、ヒドロキシエチルデンプン等が包含され、これらの脂肪酸エステル誘導体としては、該多糖類に存在する全水酸基の５〜40％が、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸などの炭素数14〜18個の脂肪酸によりエステル化されているものが挙げられる。
本発明の脂肪乳剤は、上記一般式（II）で表されるイソプレニルアミン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩を0.0001〜１％（W/V）、好ましくは0.001〜0.1％（W/V）の量で、脂肪乳剤基剤を５〜50％（W/V）、好ましくは１〜20％（W/V）の量で、乳化剤を0.05〜25％（W/V）、好ましくは0.5〜５％（W/V）の量で含むものであり、そして全体量が100％となるまで水が加えられたものである。
そして必要に応じ、更に乳化補助剤（例えば0.3％（W/V）までの量の炭素数６〜22個、好ましくは炭素数12〜20個の脂肪酸およびその薬理学的に許容できる塩など）、安定化剤（例えば、1.2％（W/V）以下、好ましくは0.2〜0.4％（W/V）以下の量のコレステロール類、または2.5％（W/V）以下、好ましくは0.2〜0.8％（W/V）の量のトコフェロール、または５％（W/V）以下、好ましくは１％（W/V）以下の量のフォスファチジン酸、0.02〜５％（W/V）、好ましくは0.2〜2.5％（W/V）以下のアルブミンおよびその脂肪酸アミド誘導体ならびに多糖類およびその脂肪酸エステル誘導体等）を添加することもできる。
本発明の脂肪乳剤はそれ自体公知の乳化方法を用いて製造することができる。その際、乳化機としては通常のホモジナイザーを使用することができるが、安定で微細な脂肪乳剤を調製するためには、２種類のホモジナイザーを併用することが好都合である。具体的には、例えば所定量の上記一般式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導体を前記の脂肪乳剤基剤、例えば大豆油中に適宜加温下に溶解混和し、これに所定量の乳化剤例えば精製卵黄リン脂質、さらに必要に応じて他の添加剤、例えば乳化補助剤、安定化剤、等張化剤等を加え、加温攪拌して均一となし、次いで水を加えてホモジナイザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調製し、しかる後にこれを加圧型ホモジナイザー、例えばマントン-ガウリン型ホモジナイザーまたはマイクロフルイディクス型ホモジナイザーにより均質化することにより、本発明の脂肪乳剤を得ることができる。なお、安定化剤、等張化剤は生成した脂肪乳剤に加えてもよい。
一般に上記の乳化操作は、生成する脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径が大体１μm以下、好ましくは0.3μm以下になる迄行うのが望ましい。
上記の如くして製造される本発明の脂肪乳剤は、必要により凍結乾燥することができ、そのように凍結乾燥することにより得られる粉末は水に再溶解すれば元の脂肪乳剤にもどすことができるので、本発明にいう「脂肪乳剤」にはこのような凍結乾燥されたものも包含されることを了解すべきである。
さらに本発明の上記一般式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を脂肪乳剤中に有効成分として含有せしめる場合にはこの脂肪乳剤の投与量は、患者の年令、性別、症状および投与経路などの条件に応じて適宜選択されるが、約0.01〜100μg／kgの範囲、好ましくは0.1〜30μg／kgの範囲で一日１回または２〜４回に分けて投与される。また、この脂肪乳剤は、通常注射等により非経口的に投与され、注射形態としては静脈内投与が好ましい。
〔発明の実施の形態〕
以下に本発明中のイソプレニルアミン誘導体の製造例を挙げる。
製造例１ Ｎ-ゲラニルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩
臭化ゲラニルゲラニル20.5gをTHF200mlに溶解し、ピペロニルアミン14.4mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（４：１）→酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色液体のＮ-ゲラニルゲラニルピペロニルアミン17.6gを得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(9H,s),1.62(3H,s),1.68(3H,s),1.97-2.11(12H,m),3.22(2H,d,J=6.4Hz),3.69(2H,s),5.10-5.13(3H,m),5.28(1H,t,J=6.4Hz),5.93(2H,s),6.75(2H,s),6.86(1H,s)
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-ゲラニルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物１」という）を得た。
IR（KBr）cm-1：
2890,2778,1505,1489,1473,1444,1383,1251,1203,1104,1048,987,929,894,814,774
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.57-1.62(m,12H),1.68(s,3H),1.92-2.15(m,12H),3.40-3.48(m,2H),3.88-3.94(m,2H),5.04-5.13(m,3H),5.43(t,1H,J=6.8Hz),5.92(s,2H),6.79(d,1H,J=7.8Hz),6.99(dd,1H,J=1.5および7.8Hz),7.08(d,1H,J=1.5Hz),9.75-9.95(m,2H)
製造例２ Ｎ-ファルネシルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩
ピペロニルアミン7.56gをTHF40mlに溶解し、臭化ファルネシルゲラニル2.11gを溶解したTHF10mlの溶液を室温下、滴下し、さらに12時間室温で撹拌した後、THFを減圧濃縮した。濃縮物をクロロホルムに溶解させた後、５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。クロロホルム層を減圧濃縮した後、濃縮物をアセトニトリルに溶解し、ヘキサン（150ml×２）で抽出した。ヘキサン層をアセトニトリル（50ml×２）で洗浄した後、ヘキサン層を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを展開溶媒として使用）で精製し、黄色油状物質のＮ-ファルネシルゲラニルピペロニルアミン2.0gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
に示されるＮ-ファルネシルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物２」という）を得た。
融点：109〜112℃
IR（KBr）cm-1：
2856,1573,1504,1489,1473,1445,1384,1251,1104,1048,982,929,814,774
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,6H),1.61(s,9H),1.68(s,3H),1.93-2.15(m,16H),3.40-3.48(m,2H),3.88-3.94(m,2H),5.05-5.14(m,4H),5.43(t,1H,J=7.2Hz),5.92(s,2H),6.79(d,1H,J=8.0Hz),6.98(dd,1H,J=2.0および8.0Hz),7.08(d,1H,J=2.0Hz),9.82(br.s,2H)
製造例３ Ｎ-ファルネシルファルネシルピペロニルアミン塩酸塩
臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ファルネシルファルネシル1.96gを使用し、製造例２と同様に行い黄色油状物質のＮ-ファルネシルファルネシルピペロニルアミン1.80gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-ファルネシルファルネシルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物３」という）を得た。
融点：106〜110℃
IR（KBr）cm-1：
3450,2926,2780,1574,1503,1488,1445,1385,1252,1104,1048,981,930,814
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,18H),1.68(s,3H),1.93-2.15(m,20H),3.40-3.48(m,2H),3.88-3.94(m,2H),5.05-5.14(m,5H),5.43(t,1H,J=7.2Hz),5.92(s,2H),6.79(d,1H,J=8.0Hz),6.98(dd,1H,J=2.0および8.0Hz),7.08(d,1H,J=2.0Hz),9.81(br.s,1H)
製造例４ Ｎ-ファルネシルゲラニルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩
臭化ファルネシルゲラニルゲラニル4.56gをTHF10mlに溶解し、ピペロニルアミン3.01gを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（４：１）→酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色液体のＮ-ファルネシルゲラニルゲラニルピペロニルアミン1.14gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で表されるＮ-ファルネシルゲラニルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物４」という）を得た。
IR（KBr）cm-1：
2922,1505,1489,1445,1383,1252,1104,1047,985,929,813
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.58(s,3H),1.60(s,18H),1.68(s,3H),1.90-2.15(m,24H),3.40-3.48(m,2H),3.88-3.94(m,2H),5.04-5.15(m,6H),5.43(t,1H,J=6.8Hz),5.92(s,2H),6.79(d,1H,J=8.0Hz),6.98(dd,1H,J=1.5および8.0Hz),7.08(d,1H,J=1.5Hz),9.81(br.s,2H)
製造例５ Ｎ-ファルネシルファルネシルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩
臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ファルネシルファルネシルゲラニル1.97gを使用し、製造例２と同様に行い黄色油状物質のＮ-ファルネシルファルネシルゲラニルピペロニルアミン1.32gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-ファルネシルファルネシルゲラニルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物５」という）を得た。
融点：96〜99℃
IR（KBr）cm-1：
2856,2782,1673,1574,1504,1445,1384,1252,1104,1048,980,943,814,635
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.92-2.16(m,28H),3.40-3.48(m,2H),3.91(br.s,2H),5.05-5.15(m,7H),5.43(t,1H,J=7.2Hz),5.92(s,2H),6.79(d,1H,J=8.0Hz),6.98(dd,1H,J=2.0および8.0Hz),7.08(d,1H,J=2.0Hz),9.80(br.s,1H)
製造例６ Ｎ-ソラネシルピペロニルアミン塩酸塩
臭化ソラネシル20gをTHF50mlに溶解し、ピペロニルアミン7.2mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（４：１）→酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色液体のＮ-ソラネシルピペロニルアミン9.2gを得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(24H,s),1.61(3H,s),1.68(3H,s),1.96-2.12(32H,m),3.22(2H,d,J=6.4Hz),3.69(2H,s),5.10-5.13(8H,m),5.28(1H,t,J=6.4Hz),5.93(2H,s),6.75(2H,s),6.83(1H,s)
上記操作により得られたＮ-ソラネシルピペロニルアミン3.0gをアセトン15mlに溶解し、塩化水素-エーテル溶液を加え微酸性にし、一晩冷蔵庫に放置した。析出した結晶を濾取乾燥して、式
Figure 0003863562
で示される白色結晶のＮ-ソラネシルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物６」という）2.0gを得た。
融点：97.1〜98.0℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(24H,s),1.61(3H,s),1.68(3H,s),1.97-2.14(32H,m),3.44(2H,d J=6.8Hz),3.90(2H,s).5.08-5.13(8H,m),5.43(1H,t J=6.8Hz),5.93(2H,s),6.78(1H,d J=7.8Hz),6.98(1H,d J=7.8Hz),7.08(1H,s),9.84(2H,bs)
製造例７ Ｎ-ソラネシルベンジルアミン塩酸塩
臭化ソラネシル6.94gをTHF10mlに溶解し、ベンジルアミン2.14gを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（４：１）→酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色液体のＮ-ソラネシルベンジルアミン1.5gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-ソラネシルベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物７」という）を得た。
IR（KBr）cm-1：
2926,1499,1447,1428,1385,982,876,799,748,697
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.59(s,3H),1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.92-2.13(m,32H),3.38-3.45(m,2H),3.95-4.00(m,2H),5.05-5.14(m,8H),5.43(t,1H,J=7.0Hz),7.30-7.40(m,3H),7.52-7.57(m,2H),9.82(br.s,2H)
製造例８ Ｎ-ソラネシル-４-ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒド0.61gをメタノール20mlに溶解し、室温下、ソラネシルアミン3.10gをクロロホルムに溶解した溶液10mlを滴下した。滴下後、さらに室温で12時間撹拌した。その溶液に室温下、水素化ホウ素ナトリウム0.227gを少量ずつ加えた後、さらに室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、濃縮物に水を加え、クロロホルム（100ml×２）で抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。さらに、その濃縮物をアセトニトリルに溶解した後、ヘキサン（100ml×２）で抽出した。ヘキサン層をアセトニトリルで洗浄し、ヘキサンを留去し濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-４-ヒドロキシベンジルアミン1.50gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される淡黄色結晶のＮ-ソラネシル-４-ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物８」という）を得た。
融点：58〜64℃
IR（KBr）cm-1：
2962,2914,1616,1521,1448,1385,1266,1213,1178,1108,877,796
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.50-1.70(m,30H),1.93-2.20(m,32H),3.53-3.60(m,2H),3.84-3.94(m,2H),5.06-5.15(m,8H),5.43-5.50(m,1H),6.75(d,2H,J=8.0Hz),7.24(d,2H,J=8.0Hz),7.68(br.s,1H),9.28(br.s,1H)
製造例９ Ｎ-ソラネシル-４-クロロベンジルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに４-クロロベンズアルデヒドを0.70g使用して、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-４-クロロベンジルアミン2.70gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色結晶のＮ-ソラネシル-４-クロロベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物９」という）を得た。
融点：110〜124℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.56(s,3H),1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.94-2.14(m,32H),3.39(d,2H,J=7.0Hz),3.94(s,2H),5.05-5.15(m,8H),5.40(t,1H,J=7.0Hz),7.32-7.37(m,2H),7.48-7.53(m,2H),9.94(br.s,2H)
製造例10 Ｎ-ソラネシル-４-メチルベンジルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりにｐ-トルアルデヒドを0.60g使用して、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-４-メチルベンジルアミン3.09gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色結晶のＮ-ソラネシル-４-メチルベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物10」という）を得た。
融点：102〜108℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.54(s,3H),1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.93-2.13(m,32H),2.28(s,3H),3.35-3.43(m,2H),3.88-3.94(m,2H),5.055.15(m,8H),5.42(t,1H,J=7.3Hz),7.16(d,2H,J=7.8Hz),7.41(d,2H,J=7.8Hz),9.82(br.s,2H)
製造例11 Ｎ-ソラネシル-3,4-ジヒドロキシベンジルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに3,4-ジテトラヒドロピラニルオキシベンズアルデヒドを1.53g使用して、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-3,4-ジテトラヒドロピラニルオキシベンジルアミン2.30gを得た。
さらに、本化合物をアセトンに溶解し、室温で４Ｎ塩酸-酢酸エチル溶液を滴下することにより、保護基の脱離と塩酸塩の形成を同時に行い、下記式に示される白色無定形固体のＮ-ソラネシル-3,4-ジヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物11」という）を得た。
Figure 0003863562
融点：46〜48℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,24H),1.67(s,3H),1.68(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.92-2.15(m,32H),3.60(br.s,2H),3.84(br.s,2H),5.05-5.15(m,8H),5.43-5.50(m,1H),6.65-6.80(m,2H),7.10(s,1H),8.85(br.s,2H)
製造例12 Ｎ-ソラネシル-４-ヒドロキシ-３-メトキシベンジルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに４-ヒドロキシ-３-メトキシベンズアルデヒドを0.76g使用して、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-４-ヒドロキシ-３-メトキシベンジルアミン2.64gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
示される白色粉末のＮ-ソラネシル-４-ジヒドロキシ-３-メトキシベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物12」という）を得た。
融点：55〜60℃
IR（KBr）cm-1：
3425,2962,2916,1605,1526,1450,1384,1283,1161,1131,1033,876,797
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.55(s,3H),1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.93-2.14(m,32H),3.35-3.43(m,2H),3.90-3.97(m,5H),5.04-5.15(m,8H),5.41(t,1H,J=7.0Hz),5.68(s,2H),6.81(dd,1H,J=1.5および8.0Hz),6.85(d,1H,J=8.0Hz),7.39(d,1H,J=1.5Hz),9.79(br.s,2H)
製造例13 Ｎ-ソラネシルベラトリルアミン塩酸塩
臭化ソラネシル6.94gをTHF10mlに溶解し、ベラトリルアミン3.34gを加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（４：１）→酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色液体のＮ-ソラネシルベラトリルアミン1.5gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-ソラネシルベラトリルアミン塩酸塩（以下、「化合物13」という）を得た。
IR（KBr）cm-1：
2920,1612,1596,1526,1453,1428,1384,1271,1253,1164,1143,1038,1022,853,823
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.55(s,3H),1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.93-2.12(m,32H),3.37-3.43(m,2H),3.82(s,3H),3.91-3.95(m,2H),3.95(s,3H),5.05-5.14(m,8H),5.42(t,1H,J=7.0Hz),6.79(d,1H,J=8.0Hz),6.93(dd,1H,J=および8.0Hz),7.34(d,1H,J=2.0Hz),9.83(br.s,2H)
製造例14 Ｎ-ソラネシル-2,3,4,5-テトラメトキシ-６-メチルベンジルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに2,3,4,5-テトラメトキシ-６-メチルベンズアルデヒドを1.20g使用して、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-2,3,4,5-テトラメトキシ-６-メチルベンジルアミン3.80gを得た。
さらに常法により、式
Figure 0003863562
に示される白色結晶のＮ-ソラネシル-2,3,4,5-テトラメトキシ-６-メチルベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物14」という）を得た。
融点：34℃
IR（KBr）cm-1：
3410,2850,1575,1472,1447,1410,1384,1355,1270,1198,1110,1052,979
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.68(s,3H),1.93-2.14(m,32H),2.29(s,3H),3.52-3.60(m,2H),3.76(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,2H),3.96(s,3H),4.07-4.12(m,2H),5.04-5.15(m,8H),5.48(t,1H,J=6.8Hz),9.16(br.s,2H)
製造例15 Ｎ-ソラネシルピペロニルアミンリンゴ酸塩
製造例６中で得られたＮ-ソラネシルピペロニルアミン1.8gをエタノール10mlに溶解し、リンゴ酸0.47gを加え40℃に加熱して完全に溶解した後、反応液を氷冷下で撹拌し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取乾燥して式
Figure 0003863562
で表される白色結晶のＮ-ソラネシルピペロニルアミンリンゴ酸塩1.3g（以下、「化合物15」という）を得た。
融点：50℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(24H,s),1.62(3H,s),1.68(3H,s),1.97-2.09(32H,m),2.70-2.73(2H,m),3.52(2H,d J=7.3Hz),3.98(2H,s),4.15-4.19(1H,m),5.10-5.13(8H,m),5.41(1H,t J=7.3Hz),5.95(2H,s),6.77(1H,d J=7.8Hz),6.84(1H,d J=7.8Hz),6.92(1H,s)
製造例16 Ｎ-ソラネシル-（3,4-メチレンジオキシ）アニリン塩酸塩
ピペロニルアミンの代わりに3,4-メチレンジオキシアニリンを6.86g使用し、さらに臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ソラネシル3.47gを使用し、製造例２と同様に行い、白色結晶のＮ-ソラネシル-（3,4-メチレンジオキシ）アニリン1.83gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色結晶のＮ-ソラネシル-（3,4-メチレンジオキシ）アニリン塩酸塩（以下、「化合物16」という）を得た。
融点：51〜53℃
IR（KBr）cm-1：
3435,2964,2912,1506,1446,1385,1259,1108,1035,920,878,796
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.48(s,3H),1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.92-2.11(m,32H),3.85(d,1H,J=7.5Hz),4.98-5.04(m,1H),5.06-5.15(m,7H),5.40(t,1H,J=7.5Hz),5.99(s,2H),6.74-6.78(m,1H),7.01-7.05(m,2H),11.33(br.s,2H)
製造例17 Ｎ-ソラネシル-２-（3,4-メチレンジオキシフェニル）エチルアミン塩酸塩
ピペロニルアミンの代わりに２-（3,4-メチレンジオキシフェニル）エチルアミンを1.90g使用し、さらに臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ソラネシル6.94gを使用し、製造例２と同様に行い、黄色油状物質としてＮ-ソラネシル-２-（3,4-メチレンジオキシフェニル）エチルアミン1.2gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色結晶のＮ-ソラネシル-２-（3,4-メチレンジオキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（以下、「化合物17」という）を得た。
融点：110〜114℃
IR（KBr）cm-1：
3420,2962,2918,1505,1487,1441,1385,1245,1195,1153,1110,1043,941,926,875,815,799
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.57(s,3H),1.60(s,21H),1.68(s,3H),1.70(s,3H),1.90-2.12(m,32H),2.99-3.20(m,4H),3.59-3.67(m,2H),4.99-5.15(m,8H),5.43(t,1H,J=6.8Hz),5.92(s,2H),6.66-6.75(m,3H),9.69(br.s,2H)
製造例18 Ｎ-ソラネシル-３-（3,4-メチレンジオキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３-（3,4-メチレンジオキシフェニル）プロピオンアルデヒドを0.70g使用して、製造例８と同様に行い黄色油状物質のＮ-ソラネシル-３-（3,4-メチレンジオキシフェニル）プロピルアミン1.09gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色結晶のＮ-ソラネシル-３-（3,4-メチレンジオキシフェニル）プロピルアミン塩酸塩を得た。
融点：72〜75℃
IR（KBr）cm-1：
3394,2962,2852,1505,1491,1445,1384,1265,1245,1103,1040,924,874,812,799
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,24H),1.67(s,3H),1.68(s,3H),1.93-2.18(m,32H),2.62(t,2H,J=7.3Hz),2.77-2.87(m,2H),3.53-3.60(m,2H),5.03-5.15(m,8H),5.38(t,1H,J=6.8Hz),5.89(s,2H),6.60-6.71(m,3H),9.56(br.s,2H)
製造例19 Ｎ-メチル-Ｎ-ソラネシルピペロニルアミン
60％水素化ナトリウム0.3gをTHF10mlに懸濁し、室温撹拌下Ｎ-ソラネシルピペロニルアミン4.0gをTHF10mlに溶解した溶液を滴下した。室温で30分間撹拌後よう化メチル1.0mlをゆっくり加え、室温で30分間撹拌した。反応液に氷冷撹拌下水を少しずつ加えた後クロロホルムで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（９：１）を展開溶媒として使用）により精製し、式
Figure 0003863562
で表される黄色液体のＮ-メチル-Ｎ-ソラネシルピペロニルアミン（以下、「化合物19」という）1.5gを得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(24H,s),1.62(3H,s),1.68(3H,s),1.96-2.12(32H,m),2.16(3H,s),2.96(2H,d J=6.8Hz),3.38(2H,s),5.08-5.13(8H,m),5.30(1H,t J=6.8Hz),5.92(2H,s),6.73(2H,s),6.83(1H,s)
製造例20 Ｎ-デカプレニルピペロニルアミン塩酸塩
臭化デカプレニル7.63gをTHF10mlに溶解し、ピペロニルアミン3.01gを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（４：１）→酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色液体のＮ-デカプレニルピペロニルアミン1.5gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-デカプレニルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物20」という）を得た。
IR（KBr）cm-1：
3398,2924,1503,1484,1444,1384,1252,1048,929,875,813
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,30H),1.68(s,3H),1.92-2.15(m,36H),3.40-3.48(m,2H),3.85-3.95(m,2H),5.04-5.16(m,9H),5.43(t,1H,J=7.0Hz),5.92(s,2H),6.78(d,1H,J=7.8Hz),6.98(dd,1H,J=2.0および7.8Hz),7.08(d,1H,J=2.0Hz),9.82(br.s,2H)
製造例21 Ｎ-ウンデカプレニルピペロニルアミン塩酸塩
臭化ウンデカプレニル8.30gをTHF10mlに溶解し、ピペロニルアミン3.01gを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル（４：１）→酢酸エチルを展開溶媒として使用）により精製し、黄色液体のＮ-ウンデカプレニルピペロニルアミン0.2gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-ウンデカプレニルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物21」という）を得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,33H),1.68(s,3H),1.91-2.14(m,40H),3.40-3.48(m,2H),3.86-3.94(m,2H),5.05-5.15(m,10H),5.39-5.48(m,1H),5.90-5.93(m,2H),6.76-6.81(m,1H),6.95-7.01(m,1H),7.06-7.11(m,1H),9.78(br.s,2H)
製造例22 Ｎ-ウンデカプレニル-３-メトキシ-４-ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３-メトキシ-４-ヒドロキシベンズアルデヒドを0.192g使用し、さらにソラネシルアミンの代わりにウンデカプレニルアミンを1.15g使用し、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ウンデカプレニル-３-メトキシ-４-ヒドロキシベンジルアミン1.16gを得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,30H),1.62(s,3H),1.68(s,3H),1.94-2.13(m,40H),3.26(d,2H,J=6.8Hz),3.73(s,2H),3.89(s,3H),5.06-5.16(m,10H),5.30(t,1H,J=6.8Hz),6.78(dd,1H,J=1.5および8.3Hz),6.85(d,1H,J=8.3Hz),6.92(d,1H,J=1.5Hz)
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される淡黄色結晶のＮ-ウンデカプレニル-３-メトキシ-４-ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（以下、「化合物22」という）をとして得た。
融点：47〜49℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.59(s,3H),1.60(s,30H),1.68(s.3H),1.94-2.13(m,40H),3.35-3.43(m,2H),3.92-3.96(m,5H),5.05-5.15(m,10H),5.41(t,1H,J=6.8Hz),5.67(s,1H),6.80-6.87(m,2H),7.38-7.41(m,1H),9.74-9.90(m,2H)
製造例23 Ｎ-ドデカプレニルピペロニルアミン塩酸塩
臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ドデカプレニル2.24gを使用し、製造例２と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ドデカプレニルピペロニルアミン1.71gを得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,33H),1.62(s,3H),1.68(s,3H),1.93-2.14(m,44H),3.22(d,2H,J=6.8Hz),3.69(s,2H),5.07-5.15(m,7H),5.28(t,1H,J=6.8Hz),6.75(s,2H),6.84(s,1H)
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示されるＮ-ドデカプレニルピペロニルアミン塩酸塩（以下、「化合物23」という）を得た。
融点：91〜93℃
1H-NMR（CDCl中δ値）：
1.60(s,36H),1.69(s,3H),1.93-2.14(m,44H),3.40-3.48(m,2H),3.88-3.94(m,2H),5.05-5.15(m,12H),5.43(t,1H,J=6.8Hz),5.92(s,2H),6.79(d,1H,J=8.3Hz),6.98(dd,1H,J=2.0および8.3Hz),7.08(d,1H,J=2.0Hz),9.75-9.95(m,2H)
製造例24 Ｎ-ソラネシル-２-フルフリルアミン塩酸塩
ピペロニルアミンの代わりにフルフリルアミンを9.71g使用し、さらに臭化ファルネシルゲラニルの代わりに臭化ソラネシルを3.47g使用し、製造例２と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-２-フルフリルアミン3.00gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される淡黄色無定形固体のＮ-ソラネシル-２-フルフリルアミン塩酸塩（以下、「化合物24」という）を得た。
融点：90〜94℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,24H),1.65(s,3H),1.68(s,3H),1.93-2.14(m,32H),3.50-3.58(m,2H),4.10(t,2H,J=4.9Hz),5.05-5.15(m,8H),5.43(t,1H,J=6.8Hz),6.39(dd,1H,J=2.0および3.5Hz),6.69(d,1H,J=3.5Hz),7.45(d,1H,J=2.0Hz),9.93(br.s,2H)
製造例25 Ｎ-ソラネシル-２-チエニルアミン塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２-チエニルアルデヒドを0.67g使用して、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-２-チエニルアミン2.38gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色結晶のＮ-ソラネシル-２-チエニルアミン塩酸塩（以下、「化合物25」という）を得た。
融点：102〜105℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,24H),1.62(s,3H),1.68(s,3H),1.93-2.14(m,32H),3.48-3.55(m,2H),4.20(br.s,2H),5.05-5.15(m,8H),5.43(t,1H,J=6.8Hz),7.02(dd,1H,J=3.5および5.0Hz),7.32(dd,1H,J=1.0および5.0Hz),7.40(dd,1H,J=1.0および3.5Hz)
製造例26 Ｎ-ソラネシル-３-ピリジルメチルアミン２塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３-ピリジルアルデヒドを0.64g使用して、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ソラネシル-３-ピリジルメチルアミン2.70gを得た。
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色無定形固体のＮ-ソラネシル-３-ピリジルメチルアミン２塩酸塩（以下、「化合物26」という）を得た。
融点：129〜135℃
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,24H),1.68(s,3H),1.82(s,3H),1.93-2.17(m,32H),3.83-3.92(m,2H),4.39-4.50(m,2H),5.05-5.15(m,8H),5.58(t,1H,J=7.2Hz),8.01(dd,1H,J=6.0および8.0Hz),8.85(d,1H,J=5.0Hz),8.98(d,1H,J=8.0Hz),9.62(s,1H),10.36(br.s,2H)
製造例27 Ｎ-ウンデカプレニル-３-ピリジルメチルアミン２塩酸塩
４-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに３-ピリジルアルデヒドを0.177g使用し、さらにソラネシルアミンの代わりにウンデカプレニルアミンを1.15g使用し、製造例８と同様に行い、黄色油状物質のＮ-ウンデカプレニル-３-ピリジルメチルアミン0.65gを得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,30H),1.62(s,3H),1.68(s,3H),1.93-2.14(m,40H),3.24(d,2H,J=6.8Hz),3.79(s,2H),5.07-5.15(m,10H),5.28(t,1H,J=6.8Hz),7.23-7.28(m,1H),7.65-7.72(m,1H),8.50(dd,1H,J=1.5および4.8Hz),8.56(d,1H,J=2.0Hz)
さらに常法により式
Figure 0003863562
で示される白色無定形固体のＮ-ウンデカプレニル-３-ピリジルメチルアミン２塩酸塩（以下、「化合物27」という）を得た。
1H-NMR（CDCl3中δ値）：
1.60(s,30H),1.68(s,3H),1.82(s,3H),1.93-2.16(m,40H9,3.83-3.92(m,2H),4.40-4.50(m,2H),5.05-5.15(m,10H),5.58(t,1H,J=6.8Hz),7.98-8.06(m,1H),8.84-8.90(m,1H),8.95-9.02(m,1H),9.60-9.67(m,1H),10.25-1047(m,2H)
次に、本発明の製剤の製造例を挙げる。
製剤例１ 硬カプセル剤
化合物６ 25gおよびポリオキシエチレンヒマシ油7.5gをアセトンに溶解し、その溶液に無水けい酸25gを混合した。アセトンを蒸発した後、さらにカルボキシメチルセルロースカルシウム５g、とうもろこし澱粉５g、ヒドロキシプロピルセルロース7.5gおよび微結晶セルロース20gを混合し、30mlの水を加えて練合し、乾燥後、整粒した。これを24メッシュのふるいを通過したものをカプセル充填機で化合物６を１カプセル当り30mg含有するように充填した。
製剤例２ 軟カプセル剤
化合物21 50gおよびマクロゴール400 130gを混合して均一な溶液とした。別にゼラチン93g、グリセリン19g、Ｄ-ソルビトール10g、パラオキシ安息香酸プロピル0.2gおよび酸化チタン0.4gの組成からなるゼラチン溶液を調製し、これを軟カプセル皮膜剤とした。前記溶液を用い、化合物21を１カプセル当たり30mg含有する軟カプセルを手動式平板打抜法により製造した。
製剤例３ 注射剤
化合物19 0.5g、落花生油適量およびベンジルアルコール１gを混合し、さらに落花生油にて全量を100ccとした。無菌操作によりアンプルに１cc分注し、溶閉した。
製剤例４ 注射剤
化合物４ 0.5g、水素添加ヒマシ油ポリオキシエチレン-(60)-エーテル（日光ケミカルズ社製ニッコールHCO 60）5.0g、プロピレングリコール20g、グリセリン10g、エタノール5.0gを混合し、これに蒸留水100mlを加えて攪拌した。無菌操作によりアンプル1.4mlに分注して溶閉した。
製剤例５ 脂肪乳剤
精製大豆油10gに化合物６ 30mgを加え、加温して溶解した。これに精製卵黄リン脂質1.2gおよびグリセリン2.5gを加え、加温しながら激しく攪拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザーで攪拌し、粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさらにマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて100mlとし、極めて微細な脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は0.2〜0.3μであり、１μ以上の粒子は含まれなかった。
製剤例６ 脂肪乳剤
精製大豆油10gに化合物２ 110mgを加え、加温して溶解した。これに精製卵黄リン脂質1.2gおよびグリセリン2.5gを加え、加温しながら激しく攪拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさらにマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて100mlとし、極めて微細な脂肪乳剤を得た。分散脂肪粒子の平均粒子径は0.2〜0.3μであり、１μ以上の粒子は含まれなかった。
製剤例７ 脂肪乳剤
精製大豆油10gに化合物６ 30mgを加え、加温して溶解した。これに精製卵黄リン脂質1.2gおよびＤ-ソルビトール6.5gを加え、加温しながら激しく攪拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザーで攪拌し、粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさらにマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて100mlとし、極めて微細な脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は0.2〜0.3μであり、１μ以上の粒子は含まれなかった。
製剤例８ 脂肪乳剤
精製大豆油10gに化合物１ 30mgを加え、加温して溶解した。これに精製大豆リン脂質1.2gおよびグリセリン2.5gを加え、加温しながら激しく攪拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさらにマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて100mlとし、極めて微細な脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は0.2〜0.3μであり、１μ以上の粒子は含まれなかった。
製剤例９ 脂肪乳剤
精製大豆油５gおよびMCT５gに化合物21 10mgを加え、加温して溶解した。これに精製大豆リン脂質0.6gおよび精製卵黄リン脂質0.6gを加え、加温しながら激しく攪拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製した。この粗乳化液をさらにマイクロフルイディスクホモジナイザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて100mlとし、極めて微細な脂肪乳剤を得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は0.2〜0.3μであり、１μ以上の粒子は含まれなかった。
製剤例10 脂肪乳剤
製剤例３において、さらにパルミチン酸ナトリウム50mgおよびホスファチジン酸50mgを加え、製剤例３と同様に調製し、化合物６の30mgを含有する脂肪乳剤100mlを得た。本脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は0.2〜0.3μであり、１μ以上の粒子は含まれなかった。
次に、本発明のイソプレニルアミン誘導体を含有する薬剤の効果を例を挙げて示す。
本試験中のGPT（グルタミン酸-ピルビン酸転移酵素）およびGOT（グルタミン酸-オキザロ酢酸転移酵素）の測定は、酵素が基質に作用した際に生成したNADHが１-メトキシ-５-メチルフェナジニウムメチルサルフェイト（１-メトキシPMS）を介し、ニトロテトラゾリウムブルー（NTB）を還元してホルマザンを生成し、これを波長560nmで比色定量を行なう、U.Lippi等の方法に基づくGPT、GOT測定用キット；イアトロザイムTA-LQ（ヤトロン社製）を用いて行った。
試験例１ 四塩化炭素による肝障害モデルにおける肝障害抑制作用
実験方法
本発明のイソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤の肝障害抑制作用を、四塩化炭素による実験的肝障害モデルにおけるGPT、GOTの抑制率により評価した。
ddY系雄性マウス（６週齢、体重約30g）に四塩化炭素0.02ml／kgを腹腔内投与して実験的肝障害モデルを作製した。四塩化炭素はオリーブ油で希釈し、投与時の濃度を0.5％とした。
本発明のイソプレニルアミン誘導体は、製剤例８に示す方法に従って脂肪乳剤とし、四塩化炭素投与１時間前に0.1〜10μg／kgの用量を静脈内投与した。
四塩化炭素投与20時間後に動物をエーテル麻酔下に採血し、遠心分離後、血清GPT、GOTを測定し、本発明のイソプレニルアミン誘導体を投与しなかった際の血清GPT、GOTを100とした時のそれぞれの抑制率を算出した。
本発明のイソプレニルアミン誘導体のGPT抑制率、GOT抑制率を表１に示す。
Figure 0003863562
試験例２ 四塩化炭素による肝障害モデルにおける肝障害抑制作用
実験方法
本発明のイソプレニルアミン誘導体の肝障害抑制作用を、四塩化炭素による実験的肝障害モデルにおけるGPT、GOTの抑制率により評価した。
ddY系雄性マウス（６週齢、体重約30g）に四塩化炭素0.02ml／kgを腹腔内投与して実験的肝障害モデルを作製した。四塩化炭素はオリーブ油で希釈し、投与時の濃度を0.5％とした。
化合物６は、２％Tween80にて懸濁液とし、四塩化炭素投与１時間前に0.1mg／kgの用量を静脈内投与した。
四塩化炭素投与20時間後に動物をエーテル麻酔下に採血し、遠心分離後、血清GPT、GOTを測定し、化合物６を投与しなかった際の血清GPT、GOTを100とした時のそれぞれの抑制率を算出した。
化合物６のGPT抑制率、GOT抑制率を表２に示す。
Figure 0003863562
試験例３ Ｄ-ガラクトサミンによる肝障害モデルにおける肝障害抑制作用
実験方法
本発明のイソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤の肝障害抑制作用を、Ｄ-ガラクトサミンによる実験的肝障害モデルにおけるGPT、GOTの抑制率により評価した。
体重170g前後のWistar系雄性ラットにＤ-ガラクトサミン400mg／kgを腹腔内投与して実験的肝障害モデルを作製した。本発明のイソプレニルアミン誘導体は、製剤例８に示す方法に従って脂肪乳剤とし、Ｄ-ガラクトサミン投与２時間後に10〜30μg／kgの用量を静脈内投与した。
Ｄ-ガラクトサミン投与24時間後に動物をエーテル麻酔下に採血し、遠心分離後、血清GPT、GOTを測定し、本発明のイソプレニルアミン誘導体を投与しなかった際の血清GPT、GOTを100とした時のそれぞれの抑制率を算出した。
また比較例として、グリチルリチンアンモニウム（東京化成社製）を蒸留水に溶解し、上記のイソプレニルアミン誘導体と同様に投与、採血、測定を行い、血清GPT、GOTの抑制率を算出した。
本発明のイソプレニルアミン誘導体およびグリチルリチンアンモニウムのGPT抑制率、GOT抑制率を表３に示した。
Figure 0003863562
試験例４ 毒性作用の検討
本発明のイソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤の毒性作用を、下記の実験により検討した。
体重30g前後の６週齢ddY系雄性マウスに、表１に示した本発明のイソプレニルアミン誘導体を製剤例８に示す方法に従って調製した脂肪乳剤を1000μg／kgの用量にて静脈内投与したが、いずれの場合も死亡例を認めなかった。
本発明のイソプレニルアミン誘導体は本試験例で明らかなように、毒性が極めて低く、安全性が高い。
本発明のイソプレニルアミン誘導体は肝疾患予防治療剤という性質上、長期間の連続投与を余儀なくされる場合が多いが、この点においても極めて有用であると言える。
本発明の上記一般式（II）で示されるイソプレニルアミン誘導体を含有する肝疾患予防治療剤ならびに該イソプレニルアミン誘導体を含有する脂肪乳剤からなる肝疾患予防治療剤は、少量の投与で十分な肝障害抑制作用を発揮することができる。
従って、投与量を低減することができ、副作用の軽減を図ることができるなど、肝疾患予防治療剤として臨床上極めて有用である。

Claims (8)

  1. 一般式（II）
    Figure 0003863562
    〔式中、ｎは４〜12の整数を示し、ｍは０〜３の整数を示し、Arは１個もしくは２個以上の炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、メチレンジオキシ基、水酸基またはハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基を示し、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す〕
    で表されるイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する肝疾患予防治療剤。
  2. 脂肪乳剤の形態である請求項１記載の肝疾患予防治療剤。
  3. 脂肪乳剤が、
    （ａ）0.0001〜１％（w/v）の量の前記一般式（II）で表されるイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、
    （ｂ）５〜50％（w/v）の量の植物油、炭素原子数８〜12個の中鎖脂肪酸のトリグリセリドならびに炭素原子数６〜18個の脂肪酸のジ−およびモノグリセリドから選択される少なくとも１種の脂肪乳剤基剤、
    （ｃ）0.05〜25％（w/v）の量のリン脂質および非イオン系界面活性剤から選択される少なくとも１種の乳化剤、および
    （ｄ）水
    により構成される請求項２記載の肝疾患予防治療剤。
  4. 注射用脂肪乳剤である請求項３記載の肝疾患予防治療剤。
  5. 前記式（II）において、ｎが９、10または11、ｍが１、Ｒが水素またはメチル基、Ａｒがフェニル基、3,4−メチレンジオキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェニル基または４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基である請求項４記載の肝疾患予防治療剤。
  6. 静脈内注射のための請求項４記載の肝疾患予防治療剤。
  7. 一般式（Ｉ）
    Figure 0003863562
    〔式中、ｎ′は４〜12の整数を示し、ｍは０〜３の整数を示し、Arはメチレンジオキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｒは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す〕
    で表されるイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  8. 請求項７記載のイソプレニルアミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
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