HUT61662A - Process for producing pharmaceutical compositions for treating muscular atrophy and celle demages produced by inflammation and ischemia - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions for treating muscular atrophy and celle demages produced by inflammation and ischemia Download PDF

Info

Publication number
HUT61662A
HUT61662A HU912793A HU279391A HUT61662A HU T61662 A HUT61662 A HU T61662A HU 912793 A HU912793 A HU 912793A HU 279391 A HU279391 A HU 279391A HU T61662 A HUT61662 A HU T61662A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
bis
methyl
phenol
formula
Prior art date
Application number
HU912793A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912793D0 (en
Inventor
James Allen Clemens
Jill Ann Panetta
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU912793D0 publication Critical patent/HU912793D0/hu
Publication of HUT61662A publication Critical patent/HUT61662A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Eljárás gyulladás isémia által okozott sejtkárosodás és izomsorvadás kezelésére aH-P
ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, INDIANA,
ANERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: CLEMENS James Allén, INDIANAPOLIS
PANETTA Jill Ann, ZIONSVILLE
INDIANA, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1991.08.26.
Elsőbbsége: 1990.08.27. / 07/572,288 / AMERIKAI EGYESÜLT
ÁLLAMOK
A találmány tárgya eljárás gyulladásos megbetegedések kezelésére, isémia által kiváltott sejtkárosodások enyhítésére és izomdisztrófia kezelésére emlősökben.
• · · · · · · · • · · · ··· · ··· ······· ·· «· ··
- 2 - :
Ismeretes, hogy az emlősök - az ember és az állatok egyaránt - szenvedhetnek különböző gyulladásos betegségekben, amelyek velejárója a helyi duzzadás, nyomásérzékenység, csökkent mozgékonyság, fájdalom és láz. Bár számos gyulladásgátló szer ismeretes, amelyek hatékonyan használhatók fel az olyan gyulladásos betegségek tüneti kezelésében, amilyen a reumás izületi gyulladás, a reumás csigolyagyulladás, izületi gyulladással járó csontbetegség, degenerativ izületi megbetegedések stb., számos ilyen vegyület nemkivánt mellékhatásokkal jár, amilyen pl.a gyomorra kifejtett irritáló hatás.
A reumás és az izületi gyulladásos betegségek etiológiája és patogenezise máig sem tisztázott. Továbbra is fennáll tehát az igény biztonságosabb, jobban kiszámítható hatású gyógyszerek iránt, amelyek lassítják a gyulladásos megbetegedések folyamatát és enyhítik azok tüneteit. A reumás izületi gyulladás esetében pl. minden olyan szer fontos, amely csökkenti a gyulladást és igy enyhíti vagy elnyújtja a mozgásképtelenné válás folyamatát ill. annak előrehaladását.
Számos terápiás megközelítést próbáltak ki az isémia által okozott sejtkárosodás megelőzésére is. Ezek a megközelítések mindeddig nem biztosítanak teljesen kielégítő módszert az isémia által kiváltott sejtkárosodásos állapotok javítására.
Végül ismeretes, hogy számos terápiás megközelítést alkalamztak emlősökben az izomsorvadás kezelésére is. Napjainkig azonban ezen próbálkozások egyike sem bizonyult kielégítőnek.
• · · · · · « • ··· ··· · · · · • · · · · · · ···········««
A technika állásából ismertek az /1/ általános képletű fenolok és benzamidok. Ezekről a vegyületekről azt Írják le, hogy a következőkben kifejtett célokra alkalmazhatók.
A 3,305,483 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás azt ismerteti, hogy egyes,az előbbi képletnek megfelelő fenolok antioxidánsként alkalmazhatók különböző anyagok, igy gazolin, dieselolaj, fűtőolaj, kenőolaj, aszfalt, petróleumviasz és nagymolekulájú szénhidrogén polimerek esetében. A Chem.Abstr. 97, 200429m (1982) helye azt az információt tartalmazza, hogy a 4-/2-dimetil-amino-etil/-2,6-di-terc.butil-fenol antioxidánsként használható sugárhajtású repülőgépek üzemanyaga számára. A 42,589 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása szerint számos, előbbi típusú fenol antioxidánsként alkalmazható norbornén típusú polimerek esetében.
A Chem.Abstr. 88, 38874m (1978) helyén azt írják le, hogy a 2,6-di-terc.butil-4-/N,N-bisz(2-hidroxi-etil)-amino-metil/ -fenol egyes szálak höállóságának növelésére használható. A Chem.Abstr. 88, 192135j (1978) helye szerint az
1- fenil-4-/3,5-di-terc.buti1-4-hidroxi-benzil/piperazin nemszinező hőstabilizálőszer feszültségálló polistirolok esetében. A Chem.Abstr. 76, 73628q (1972) helyén azt ismertetik, hogy a
2- /3,5-di-terc.buti1-4-hidroxi-fenil/-etil-metil-amin felhasználható festett poliészter szálak fényállóságának javítására.
A Chem.Abstr. 77, 141203v (1972) helye szerint a 3/dimetil-amino/-propil-amino-bisz/4-metilén-2,6-di• «·« ··* « ··« • ' · · · · 4 · ······· ·· ·· ·«
- 4 - :
tere.butil-fenol/ felhasználható a dién-tipusű gumik időállóságának javítására. A Chem.Abstr. 91, 212411p (1979) helyén azt írják le, hogy az 1:1 pirokatechin:4-/(dimetilamino)-metil/-2/6-di-terc.butil-fenol komplex inaktiválja az átmeneti fémeket gumikban. Az N,N-dimetil-3,5-di-terc.butil4-hidroxi-benzilaminról ismert, hogy stirol esetében hatásos polimerizáció-gátló /Chem.Abstr. 100, 35563w (1984)/.
A Chem.Abstr. 107, 42468s (1987) helye azt tárgyalja, hogy a
3-/4-hidroxi-3,5-di-terc.butil-fenil/-1-amino-propán-acetát vagy az N-/4-hidroxi-3,5-di-terc.butil-benzil/-N-/beta-amino-etil/-piperazin-hidroklorid felhasználható kationcserékő gyanták módosítására annak érdekében, hogy csökkentsék a gyanta-membrán diffúziós permeabilitását és fokozzák nátrium-ion átvivő tulajdonságait.
Az előbbi képlettel leírható több fenolról és benzamidról azt is megállapították, hogy kúlönbüző farmakológiai aktivitással rendelkezik. A 3,809,761 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás azt tartalmazza, hogy egyes, az előbbi képlettel leírható fenolok emlősökben a plazma lipid-szintjének csökkentésére használhatók fel. A Chem.Abstr. 73, 86385w (1970) és 66, 16925d (1967) helye szerint egyes előbbi fenolok tumorgátló aktivitásúak. A Chem.Abstr. 74, 96312e (1971) arról ir, hogy a /4-hidroxi3,5-di-terc.butil-benzil/-metil-amin-hidroklorid növeli a máj-lipidek antioxidációs aktivitását,igy részleges májeltávolitás után fokozza a májszövet regenerálódását.Az N-metil-3,5-di-terc.butil-4-hidroxi-benzil-amin - a Chem.Abstr. 78, 132326f (1973) helye szerint - növelni
képes az oxigénnek a vérből való távozása sebességét. Végül a Chem.Abstr. 109, 129047u (1988) szerint egyes előbbi képletű benzamidok felhasználhatók az epilepszia és a magas vérnyomás kezelésére.
A találmány tárgya: eljárás gyulladás és izületi gyulladás kezelésére az ilyen kezelésre rászoruló emlősben, amely eljárás abból áll, hogy az ilyen emlősnek terápiásán hatékony mennyiségben egy /1/ általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját adjuk be. Ebben a képletben
2 R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-O-CO-/l-4 szénatomos/-alkil-csoport,
R^ és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0 és 4 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve, m értéke 0 vagy 1 és
6
A/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-8
szénatomos alkenil-, 7 2-8 szénatomos alkinil-, -/CH9/ -OR , δ q
~/CH2/qN/r7r8/' -/CH2/q-SR7,
-/CH2/ -naftil vagy /a/ általános képletű csoport, ahol q értéke 1-6 közötti egész szám, ideértve a határértékeket is,
8
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport,
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-/l-4 szénatomos/-alkil-amino-, fenilamino- vagy difenil-amino-csoport és r értéke 0-4 közötti egész szám, ideértve a határértékeket is, vagy
6
B/ R és R közül az egyik jelentése megegyezik az A/ pontban megadottal és a másik jelentése /b/ általános képletű csoport, amelyben ma, na, Rla, R2a, R3a és R4a jelentése azonos m, n,
R1, R2, R3 és R4 jelentésével, vagy
6
C/ R és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely, a /c/ képletcsoportban feltűntetett csoportot alkot, amelyben
R4 jelentése az előbbiekben megadott és o
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szenatomos alkil-csoport vagy a /d/ képletcsoport egyik tagja, ahol
Q Q
R , R , R és r jelentése az előbbiekben megadott, s és t jelentése pedig 0-4 közötti egész szám, ideértve a határértékeket is, azzal a feltétellel, hogy m és n egyidejűleg nem jelenthet nullát.
Felismertük továbbá, hogy azok a /11/ általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyekben
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy /1-4 szénatomos alkil/-O-CO-/l-4 szénatomos /-alkil-csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, c f.
és R és R meghatározása a következő:
A/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-8
R szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-,-/CH„/ -N/R R /, . z g —/CH„/ —SR7, -/CH-/ -naftái- vagy /a/ általános képletű z q z i?
csoport, ahol q értéke 1-6 közötti egész szám, ideértve a határértékeket is,
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, g
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szenatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, dl-/l-4 szénatomos/-alkil-amino-, fenil-aminovagy difenil-amino-csoport és r értéke 0-4 közötti egész szám, a határértékeket is ideértve, vagy
B/ R és R közül az egyik jelentése az előbbi A/ pontban megadott és a másik jelentése /e/ általános képletű csoport, ahol na, Rla, R2a, R3a és R4a jelentése megegyezik n, R1,
R2, R3 és R4 jelentésével, vagy
C/ R és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, az /f/ képletcsoport egyik tagja, ahol
R4 jelentése az előbbiekben megadott és
0
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy a /d/ képletcsoport egyik tagja, ahol
R7, R8, R9 és r jelentése az előbbiekben megadott és • · s és t jelentése egymástól függetlenül 0-4 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve, felhasználhatók az isémia által indukált sejtkárosodás megelőzésére, amelyet pl. a szélütés válthat ki.
A találmány tárgya tehát egyben eljárás az isémia által indukált sejtkárosodás megelőzésére emlősökben, amely abból áll, hogy az erre rászoruló emlősnek hatásos, az isémiát csökkentő mennyiségben egy /11/ általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját adagoljuk be.
Továbbá azt találtuk, hogy disztrófiás egerek élettartama meghosszabbítható egyes /11/ általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik beadagolásával. Ennek megfelelően ugyancsak a találmány tárgya eljárás disztrófiás egerek kezelésére egy, az előbbiekben meghatározott /11/ általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója hatásos mennyiségben való bevitelével.
A találmány szerinti eljárások keretében alkalmazott fenolokat és benzamidokat a korábbiakban nem használták fel gyulladásos betegségek kezelésére, isémia által kiváltott sejtkárosodás megelőzésére vagy izomsorvadás kezelésére emlősökben. Az ilyen vegyületek ismert hatásai alapján, amelyeket az előbbiekben ismertettünk, a találmány szerinti eljárások semmiképpen sem tűnhetnek kézenfekvőnek.Ennek megfelelően a találmány egyes ismert fenolok és benzamidok új gyógyászati alkalmazására irányul.
Az itt használt értelemben az 1-8 szénatomos alkil • · · kifejezés 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alifás csoportokra vonatkozik / a határértékeket is beleértve /, amilyenek pl. a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek.butil-, terc.butil-, η-pentil-, izopentil-, η-hexil-, izohexil-, η-heptil-, noktil-, izooktil- csoport stb. Az 1-8 szénatomos alkil kifejezés magában foglalja az 1-6 szénatomos alkil és az 1-4 szénatomos alkil kifejezést.
Az 1-6 szénatomos alkoxi kifejezés 1-6 szénatomos / a határértékeket is beleértve / alkil-csoportokra vonatkozik, amelyeket egy oxigén atom kapcsol össze a molekula fennmaradó részével. Ilyen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szék.butoxi-, tere.butoxi-, pentoxi-, hexoxi- stb. csoport.
A 2-8 szénatomos alkenil kifejezés 2-8 szénatomos / a határértékeket is beleértve / egyenes vagy elágazó láncú csoportokra vonatkozik, amelyek egy kettős kötést tartalmaznak. így ez a kifejezés magában foglalja pl. a következőket: etilén-, propilén-, izopropilén-, 1-butén-, 2-butén-, 2-metil-l-propén-, Ι-pentén-, 2-pentén-, 2-metil-2-butén-, Ι-heptén-, 1-oktén-nek megfelelő csoport.A 2-8 szénatomos alkenil meghatározás magában foglalja a 2-6 szénatomos alkenil-csoportot is.
A 2-8 szénatomos alkinil kifejezés 2-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportokra vonatkozik / a szélsőértékeket is beleértve /, amelyekben egy hármas kötés van jelen. így ez a meghatározás magában foglalja a következő vegyületeknek megfelelő csoportokat: acetilén, • ·
- ίο - ......: ......
propin, 1-butin, 2-butin, 1-pentin, 2-pentin, 3-metil-lbutin, 1-hexin, 2-hexin, 3-hexin, 1-heptin, 1-oktin stb. A 2-8 szénatomos alkinil kifejezés meghatározása magában foglalja a 2-6 szénatomos alkinil kifejezést is.
A 3-8 szénatomos cikloalkil kifejezés 3-8 szénatomos / a határértékeket is beleértve / telitett aliciklusos gyűrűs csoportokra vonatkozik, amilyen a ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklooktll- stb. csoport.
A naftil kifejezés 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot jelent.
A halogén kifejezés bróm-, klór-, fluor- vagy jódatomra utal.
Az /1/ és a /11/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói ugyancsak felhasználhatók az izületi gyulladás, gyulladások és izomsorvadás kezelésére és az isémia által indukált sejtkárosodás megelőzésére. Ennek megfelelően ezek a sók a találmány szerinti eljárások által képviselt oltalmi körbe tartoznak.
Az itt használt értelemben a gyógyászati szempontból elfogadható só kifejezés az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek olyan sóira vonatkozik, amelyek nem toxikusak az élő szervezetek számára. A jellegzetes, gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak azok a sók, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az /1/ vagy /11/ általános képletű vegyületek szabad bázis alakját reagáltatjuk egy gyógyászati szempontból elfogadható ásványi vagy szerves savval. Az ilyen sók képzésére általában alkalmazott, gyógyászati .··. :·.·· ......ι • ··· ··· · ···
- 11 - ..· szempontból elfogadható ásványi vagy szerves savak közé tartoznak egyes szervetlen savak, pl. a sósav, hidrogénbromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav és foszforsav, valamint szerves savak, pl. a p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav, és hasonló szervetlen és szerves savak. Az ilyen, gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak tehát a következők: szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogénszulfit, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, acetát, nitrát, propionát, dekánsav-só, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptánsav-só, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-disav-só, hexin-1,6-disav-só, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, tereftalát, szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, beta-hidroxi-butirát, glikokollát, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, p-toluol-szulfonát, mandulasav-só és hasonló sók. A kitüntetett, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók közé tartoznak az ásványi savakkal igy sósavval és salétromsavval -, ill. szerves savakkal - pl. ecetsavval, maleinsavval és metán-szulfonsavval - képezett sók.
R3, R4 és n meghatározásától függően az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek különböző izomer alakokban • · ι
• · fordulhatnak elő. A találmány nem egy konkrét izomerre vonatkozik, hanem valamennyi lehetséges izomer alakra és racemátra kiterjed. Hacsak másként nem tűntetjük fel, valamennyi említett vegyűlet esetében a racém keverékre utalunk.
Az /1/ és /11/ általános képletű fenolok és benzamidok vagy ismertek a szakember számára, vagy számos jólismert eljárás valamelyikével előállithatók. így pl. több /1/ és /11/ általános képletű fenol a Mannich-reakció körülményeinek alkalmazásával állítható elő. Ezek a körülmények jólismertek, és lényegében azt jelentik, hogy ammóniát vagy egy primer vagy szekunder amint egy aldehiddel / különösen formaldehiddel / és egy megfelelően helyettesített fenollal kondenzálhatunk.
Az /1/ és /11/ általános képletű fenolok reduktív aminálással is előállithatók. Egy ilyen reakció során egy megfelelően helyettesített p-hidroxi-fenil-aldehidet / igy p-hidroxi-benzaldehidet / vagy ennek egy keton-származékát egy primer aminnal reagálhatjuk imin képződése közben, majd ezt egy redukálószerrel - pl. litium-aluminium-hidriddel, nátrium-bórhidriddel, nátrium-cianobórhidriddel, vagy hidrogénnel - redukáljuk egy katalizátor jelenlétében, a megfelelő amin keletkezése mellett.
A reduktív aminálás különösen hasznos módszer az /1/ és /11/ általános képletű dimer vegyületek előállítása
6 esetén; ezekben a vegyületekben R es R közül az egyik jelentése /e/ vagy /e'/ általános képletű csoport.
Ezeket a vegyületeket reduktív aminálással könnyen előál• · · • · · · · · • Μ* ♦ · · «
- 13 - ·
Irthatjuk, feltéve, hogy a primer amin szubsztrátumot megfelelő mennyiségben alkalmazzuk ahhoz, hogy kb. 3:l-nél alacsonyabb amin/aldehid vagy amin/keton mólarányt állítsunk be. Ha az alkalmazott amin/aldehid vagy amin/keton mólarány kb. 3:l-nél magasabb, elsősorban a monomer vegyületet kapjuk, a dimer helyett.
Számos /1/ általános képletű benzamid előállítható úgy, hogy egy megfelelőúen helyettesített p-hidroxi-fenilkarbonsavat / pl. p-hidroxi-benzoesavat vagy p-hidroxibenzil-karbonsavat / vagy ennek egy reakcióképes származékát /pl. a savkloridot / egy primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk, a keresett benzamid keletkezése közben. Ha szabad karbonsav szubsztrátumot alkalmazunk, a reakciót rendszerint egy dehidratálószer / pl. 1,3-diciklohexilkarbodiimid, DCC vagy N,N-karbonil-diimidazol / jelenlétében végezzük.
Az igy kapott benzamid felhasználható a találmány szerinti, gyulladások és izületi gyulladás kezelésére irányuló eljárás keretében, vagy egy másik megoldás szerint átalakítható egy /1/ vagy /11/ általános képletű fenollá, oly módon, hogy az amid-csoportot redukálószer / pl. litium-aluminiumhidrid vagy diborán / alkalmazásával vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk.
Azokat az /1/ és /11/ általános képletű fenolokat és
2 benzamidokat, amelyekben R és/vagy R jelentése 2-6 szénatomos alkil-csoport, a Friedel-Crafts-f. alkilezés körülményei között is előállíthatjuk. Ezek a reakciókörülmények a szakember számára jólismertek. A reakció lényegében • · · abból áll, hogy egy nem-helyettesitett vagy egyszeresen helyettesített /1/ vagy /11/ általános képletű fenolt vagy p-hidroxi-benzamidot / tehát e vegyületekben R és R közül legalább az egyiknek hidrogént kell jelentenie / reagáltatunk egy 2-6 szénatomos alkénnel, egy protonsav, pl. kénsav jelenlétében.
Az /1/ és /11/ általános képletű vegyületek egy kitüntetett csoportja esetében - amely csoport különösen alkalmas a találmány szerinti eljárások keretében való felhasználásra, azaz gyulladás, izületi gyulladás és izomsorvadás kezelésére és az isémia által indukált sejtkárosodás megelőzésére - R , R2, R2, R4, m és n jelentése az előbbiekben megadott és R2 és R jelentése a következők valamelyike:
6
A/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, -/Cl^/g-OH, -/CF^/g-NF^,
-/CH2/ -NH-/1-4 szénatomos alkil/-, -/CH^/ -N-di-/l-4 szénatomos alkil/-, -/CH9/ -S-/1-4 szénatomos alkil/- vagy z q /a'/ általános képletű csoport, amelyben q és r jelentése az előbbiekben megadott,vagy
6
B/ R és R közül az egyik jelentése az előbbi A/ pont szerinti és a másik jelentése az /1/ általános képletű vegyületek esetében /b/ általános képletű csoport, a /11/ általános képletű vegyületek esetében /e/ általános képletű csoport - e képletekben ma, na, R4a, R2a, R2a és R4a jelentése megegyezik m, n, R1, R2, R2 és R4 jelentésével, vagy
6
C/ R és R a nitrogénatommal együtt, amelyhez • · · · · · · • ··· · · · · · · · • · · · · · · “ ···· ··· ·· ·· ·· kapcsolódik, az /1/ általános képletü vegyületek esetében a /c'/ képletcsoport egy tagja vagy a /11/ általános képletü vegyületek esetében a /c''/ képletcsoport egyik tagja; e képletekben o
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport .
Ebben a kitüntetett vegyületcsoportbán különösen előnyben részesítjük a következő helyettesitőket:
2 i/ R és R jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoport,
2 ii/ R és R közül az egyik jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,
2 iii/ R és R közül az egyik jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport és a másik jelentése metil-csoport,
2 iv/ R és R jelentése egyaránt 1,1-dimetil-etil-csoport,
2 v/ R és R közül az egyik jelentése 1,1-dimetil-etil-csoport és a másik jelentése hidrogénatom, vi/ R3 és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, vii/ R3 és R4 közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése metil-csoport, viii/ R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, ix/ n értéke 0 és m értéke 1, x/ n értéke 1 és m értéke 0, xi/ n értéke 2 és m értéke 0,
6 xii/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, xiii/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
6 xiv/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport, xv/ R5 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy etil-csoport, xvi/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy n-propil-csoport, xvii/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy n-butil-csoport, xviii/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy tere.butil-csoport, xix/ R és R jelentése egyaránt metil-csoport, xx/ R és R jelentése egyaránt etil-csoport, xxi/ R és R jelentése egyaránt n-propil-csoport,
6 xxii/ R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy /i/ képletű csoportot képez,
6 xxiii/ R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy /ii/ képletű csoportot képez,
6 xxiv/ R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy /iii/ képletű csoportot képez,
6 xxv/ R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogenatommal egy /iv/ képletű csoportot képez,
6 xxvi/ R és R a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy /v/ képletű csoportot képez, xxvii/ bármelyik előbbi vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sója.
·*·» ·*** ***ι · · * · · · . . · ♦·* _ γη _ .ΐ.. ...* *..* ··' ··’
A találmány szerinti eljárások keretében alkalmazható vegyületek közül különösen kizűntetettek az /1'/ általános képletű vegyületek; e képletben
1
R és R jelentése egyaránt 1,1-dimetil-etil-csoport vagy R és R közül az egyik jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és a másik jelentéáse 1,1-dimetil-etil-csoport, n értéke 1-4 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve, és
6
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal egy /iv/ vagy /v/ képletű csoportot - az /1/ általános képletű vegyületek esetében - vagy egy /v/ képletű csoportot - a /11/ általános képletű vegyületek esetében - képez.
A találmány szerinti, gyulladás és izületi gyulladás kezelésére irányuló eljárás keretében a leginkább előnyben részesített vegyületek közé tartoznak a következők:
4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/1,1-dimetil-etil/-fenol, 4-/4-morfolinil-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol, 4-/2-(metil-amino)-etil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol,
4-/(metil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol,
4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz/l, 1-dimetil-etil)-fenol, 4-/2-(metil-amino)-etil/-2-/l,l-dimetil-etil/-fenol és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti, az isémia által okozott sejtkárosodás megelőzésére irányuló eljárás keretében alkalmazható, leginkább kitüntetett vegyületek közé tartoznak pl. a követ kezők :
• · · , V X · · • ·ν· «·♦ · ·* * • · · · · » · ·«····· ·« · · · ·
4-/(dimetil-amino)-metil-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol,
4-/2-(dimetil-amino)-etil/-2, 6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol,
4-/(N-etil-N-metil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol,
4-/(metil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol,
4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol, 4-//(1,1-dimetil-etil)-amino/-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetiletil/-fenol,
4-/(n-propil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti, izomsorvadás kezelésére irányuló eljárás keretében felhasználható leginkább kitüntetett vegyületek a következők:
4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol, 4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti, gyulladás, izületi gyulladás és izomsorvadás kezelésére és az isémia által indukált sejtkárosodás megelőzésére használható /1/ és /11/ általános képletű vegyületek jellegzetes képviselői a következők: 4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol 4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4—/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-metánszulfonát
N,N-dlmetil-3,5-bisz/l,l-dimetil-etil/-4-hidroxi-benzamid 4-//N-metil-N-(4-hidroxi-3,5-bisz/l,l-dimetil-etil/-benzil)amino/-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol • < · · · · · • ··· ··· · ·«· η · · · · · ♦ · — — «··· ··· «* ·· ··
4-//N-metil-N-(4-hidroxi-3,5-bisz/l,l-dimetil-etil/-benzil)amino/-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-benzil)-amino/metil/-2, 6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/2-(dimetil-amino)-etil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol
4-/2-(dimetil-amino)-etil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/2-(metil-amino)-etil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid4-/
4-/4-morfolinil/-metil-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol
4-/4-morfolinil/-metil-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/l-pirrolidino-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol
4-/1-pírrólidino-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/(N-etil-N-metil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol-metánszulfonát
4-/(dietil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/(dipropil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/(metil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-nitrát
4-//(1,1-dimetil-etil)-amino/-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid • < · · * ··· ··· » ··· • · k 4 4 · · _ 20 - ......’ ......
4-/2- (metil-amino) -etil/-2-/l, l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/(dimetil-amino)-metil/-2-/l,l-dimetil-etil/-6-metil-fenol
4-/(n-propil-amino)-metál/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
4-/1-(etil-amino)-etil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklórid
4-/(dipropil-amino)-metil/-2, 6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol
4-/(N-etil-N-metil-amino)-metil/-2, 6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol
4-/(dietil-amino)-metil/-2, 6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol
4—/(n-propil-amino)-metil/-2-etil-fenol
4-/(dimetil-aminbo)-metil/-2,6-dimetil-fenol
4-/(N-n-butil-N-ciklohexil-amino)-metil/-2, 6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol-acetát
4-/3-(dicikloheptil-amino)-propil/-2,6-dietoxi-fenol
4-/2-(difenil-amino)-etil/-2,6-dietil-fenol-tartarát
4-/4-/N-hexil-N-(3-butenil)-amino/-butil/-2-metoxi-fenol
4-//(2-(dimetil-amino)-etil)-amino/-metil/-2, 6-diizopropil-fenol-hidrobromid
4-//N-etil-N-(3—fenil-propil)-amino/-metil/-2-etil-6-metil-fenol
4-/2-/N-ciklopentil-N-(amino-metil)-amlno/-etil/-2-/l,1dimetil-etil-oxi/-fenol
4-/2-/(2-hidroxi-etil)-amino/-etil/-2-propil-fenol-citrát
4-/l-piperidinil-metil/-2, 6-dietil-fenol
4-/l-piperidinil-metil/-2, 6-dietil-fenol-hidrobromid • ·
- 21 - ;.............
4-/1-(3-etil)-piperidinil-metil/-2,6-dimetoxi-fenol
4-/4-(2-metil)-morfolinil-met11/-2-/1,l-dimetil-etil/-fenol-foszfát
4-/2-(1-piperazinil)-etil/-2-n-butil-6-metil-fenol
4-/3-/1-(4-metil)-piperazinil/-propil/-2-etoxi-6-izopropil-fenol-toluolszülfonát
N-izopropil-N-ciklobutil-3, 5-dimetil-4-hidroxi-benzamid-hidroklorid
N-/metil-tio-metil/-3-/l,l-dimetil-etil/-4-hidroxi-benzamid-dekánsavsó
N,N-dietil-3-etoxi-4-hidroxi-5-izopropil-benzamid-maleát /-/-4-/1-(metil-amino)-etil/-2,6-dietil-fenol /+/-4-/1-(dietil-amino)-butil/-2-metoxi-fenol-laktát /+/-4-/l-metil-2-(ciklohexil-amino)-butil/-2-izopropil-6metil-fenol-szulfát /-/-4-/1-/1-(4-n-propil)-piperazinil/-etil/-2-etoxi-6-metoxi-fenol-hidroxi-benzoát /-/-4-/1-(2-fenil-etil-amino)-propil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol-szulfit
N,N-dietil-/3-(3,5-dietil-4-hidroxi-fenil)-propil/-karboxamid
N-oktil-/(3-izopropil-4-hidroxi-fenil)-metil/-karboxamid-heptánsavsó
N-metil-N-n-propil-/2-(3,5-diizobutoxi-4-hidroxi-fenil)etil/-karboxamid-formiát
Ν-2-klór-fenil-3, 5-bisz/l,l-dimetil-etil/-4-hidroxi-benzamid
4-/(izopropil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol • ·
4-/(izopropil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid.
Mint a korábbiakban erre rámutattunk, az /1/ általános képletű vegyületek felhasználhatók a gyulladások és az izületi gyulladás kezelésére, mig a /11/ általános képletű vegyületek az izomsorvadás kezelésére és az isémia által kiváltott sejtkárosodás megelőzésére alkalmazhatók. Ezeket az aktivitásokat a következő kísérleti rendszerekben mutattuk ki.
Adjuváns által indukált izületi gyulladás teszt patkányban
Patkányokban adjuvánssal ödémát idézünk elő és vizsgáljuk a vegyületeket abból a szempontból, hogy képesek-e befolyásolni a hátsó talp ebből eredő duzzadását és a csontkárosodást. A hátsó talp duzzadása gátlásának kvantitatív értékelésére -amely duzzadás az adjuváns által indukált izületi gyulladás következménye - a gyulladásnak 2 szakaszát különböztetjük meg:
/1/ a primer és szekunder fázis az injektált hátsó talpban, és /2/ a szekunder gyulladás a nem-injektált hátsó talpban, amely általában kb. 11 nappal azt követően kezdődik, miután gyulladást váltottunk ki az injektált talpban.
Az utóbbi típusú gyulladás csökkentése az immunszupressziv aktivitás jele / Chang, Arth.Rheum. 20, 1135-1141, 1977 /.
Az adjuváns által okozott izületi gyulladást 200-210 g • · * « » · · ·'«·· ·« * · · · · • · · · · · · .·····«· ·· · · ·· tömegű him Lewis-Wistar patkányokban oly módon indukáljuk, hogy egyszeri szubplantáris injekcióval a jobb hátsó talpba 0,1 ml ásványolajat viszünk be, amely 0,5% hővel elölt, liofilizált Mycobacterlum tuberculosist tartalmaz, szuszpenzió alakjában / Calbiochem-Perrigen-C /. Ez az eljárás Winter et al. / Arth.Rheum. 9, 394-397, 1966 / módszerének egy változata. Egy 10 patkányból álló csoport /TB control/ csak ebben a kezelésben részesült. Egy másik, 5 patkányból álló csoportot nem kezeltünk / normál kontroll /.
A vizsgálandó vegyületeket 1%-os karboximetil-cellulóz oldatban szuszpendáljuk és naponta egyszer per os adjuk be 5-5 patkányból álló csoportoknak, az első napon kezdve és a 28. naopig folytatva az adjuváns injektálása után / öszszesen 29 dózist adunk be /.
A láb térfogatát higany-kiszoritással mérjük, Statham-f. nyomásátvivő és digitális voltméter alkalmazásával. Mind az injektált, mind a nem-injektált hátsó láb térfogatát meghatározzuk a 16., 18., 21., 23., 25., 28. és 30. napon. A 30. napon, miután az állatokat elpusztítottuk,röntgenfelvételeket készítünk. A nem-injektált lábon végzett térfogat-méréseket a 16.-30. nap figyelembevételével komputerrel szerkesztett diagramokban foglaljuk össze a TB kontroll, a normál kontroll és a gyógyszerrel kezelt állatok vonatkozásában, és meghatározzuk a / TB kontrollok - normál kontrollok/ görbék és a / kezelt állatok - normál kontrollok / görbék alatti területeket. Az eredményeket az I.Táblázatban szemléltetjük.
I.Táblázat
A nem-injektált láb térfogatváltozással járó gyulladásának gátlása
16.-30. nap
Gyulladásgátló szer Dózis, mg/kg Gátlás x 29 %
4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
/1/ 50 94,8
4 — /(N-etil-N-metil-amino)-metil/-2,6- -bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol-metán- szulfonát /2/ 25 26,0
4-/4-morfolinil-metil/-2,6-bisz/1,1- -dimetil-etil/-fenol /3/ 50 71,1
_ H _ 25 40,6
4-/(dipropi1-amino)-metil/-2,6-bisz- /1,1-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid /4/ 50 64,4
4-//N-metil-N-(4-hidroxi-3,5-bisz/(/1,l-dimetil-etil/-benzil)-amino/-metil/-
2,6-bisz/l, 1-dimetil-etil/-fenol /5/ 50 77,0
4-/(metil-amino)-metil/-2,6-bisz-
/1,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
/6/ 50 119, 1
4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz25
/1,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid
/7/ 25 96,5
20 50,8
4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz-/l,1- dimetil-etil/-fenol-hidroklorid /8/ 10 19,6
5 27,9
4-/(izopropil-amino)-metil/-2,6-bisz- /1,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid /9/ 25 4,9
4-/2-(metil-amino)-etí1/-2-/1,1-di- metil-etil/-fenol-hidroklorid /10/ 25 76,6
4-/2-(metil-amino)-etil/-2,6-bisz- /1,l-dimetil-etil/-fenol-hidroklorid /11/ 25 72,2
4-//(1,1-dimetil-etil)-amino/-metil/- 2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenol-hid- roklorid /12/ 25 3,9
4—/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz- /1,l-dimetil-etil/-fenol /13/ 50 59,7
N-/2-klór-fenil/-3,5-bisz/l,1-dimetil- -etil/-4-hidroxi-benzamid /14/ 50 8,7
N,N-dimetil-3,5-bisz/l,1-dimetil-etil/ 4-hidroxi-benzamid /15/ 50 64,4
A %-ban kifejezett gátlás a 16., 18., 21. , 23. , 25 . , 28 . és
30. napon mért átlagos nem-injektált láb-térfogatoknak megfelelő görbék alatti területek különbsége /AUC/, amelyet a következő képlet szerint számítunk ki:
/gyógyszeres AUC/-/normál kontroll AUC/ %-os gátlás=/l --------------------------------------/xlOO /TB kontroll AUC/-/normál kontroll AUC/
Szélhűdés modellje patkányban
A szélütést úgy idézzük elő patkányban, hogy a következő eljárással lezárjuk azt a 4 fő artériát, amely az agyat vérrel látja el.
250-280 g tömegű himnemű Wistar patkányokat / Hilltop Laboratories, Scottsdale, PA / metofánnal érzéstelenítünk és egy sztereotaxikus berendezésben helyezünk el. A nyak hátsó felületén hosszanti metszést ejtünk. A nyakizmokat - a gerincoszlop hátsó felületének feltárására - deformáljuk. A két vertebrális artériát ott tárjuk fel, ahol ezek az első agyi csigolyán haladnak át. Mindkét artériát tartósan lezárjuk elektrokauterezés segítségével. A vertebrális artériákban bekövetkezett koaguláció után a patkányokat eltávolítjuk a sztereotaxikus berendezésből és a sebet bevarrjuk. A nyak hasi oldali felületén teszünk ezután két hosszirányú bemetszést. Feltárjuk a két közös karotiszartériát és ezeket szabaddá tesszük a környező idegektől és kötőszövettől. Mindegyik karotisz-artéria köré reverzibilis, nem-sebészeti érszoritókat helyezünk el / ezek általában szilikongumi csőből készülnek / oly módon, hogy az ereket ne sértsük meg vagy ne okozzunk ezekben elzáródást. Az érszoritókat a nyak has-oldali vágásain át kivezetjük. A karotisz, a ynalőcső és a légcső mögött ugyancsak varratot helyezünk • ·
- 27 - ............
el a nyakon és ezeket a nyak mögött lazán megkötjük. Ezt a varratot akkor húzzuk szorosra, amikor isémiát kívánunk előidézni az agyat elérő kollaterális keringés korlátozására, amely a nyak hátoldali izmain halad át. Ezután lezárjuk a sebészeti eszközökkel ejtett sebeket. A beavatkozás után a patkányokat 24 órán át hagyjuk regenerálódni / szabad hozzájutás vízhez, de a táplálék-fogyasztás kizárása ezen időtartam alatt /.
A meghatározás napján a vizsgálandó vegyületeket a szélhűdés indukálása előtt különböző időpontokban adjuk be. A szélhűdést / agyi vérelégtelenséget / úgy idézzük elő, hogy megszorítjuk a fogókat a karotisz-artériák körül és igy megállítjuk a karotiszba irányuló véráramot. Azok a patkányok, amelyekben sikerrel idéztünk elő szélütést, elvesztették felegyenesedési reflexüket és nem reagáltak a különböző ingerekre. Ezután, a korábban beiktatott varrat összeszoritásával korlátoztuk a hátoldali nyaki ereken átvezető kollaterális keringést. Azokat a patkányokat, amelyek erre az időpontra nem veszítették tudatukat, kihagytuk a kísérletből.
perces isémia után a karotisz-fogókat kiiktatjuk, a nyaki varratot meglazítjuk és igy helyreállítjuk az agyba irányuló váráramlást.Az isémiás periódust követően a patkányok korlátozás nélkül juthatnak táplálékhoz és vízhez. A szélütést követően különböző időpontokban a patkányokat ismét kezeljük a vizsgálandó vegyületekkel. A szélütést követő 3. napon az állatokat elpusztítjuk és agyukat kiemeljük, megfagyasztjuk és a striatumon és a hippokampuszon *·4 keresztül felszeleteljük. A metszeteket üveg tárgylemezekre helyezzük és megfestjük eozinnal, ill. hematoxilinnal.
Az isémia által kiváltott károsodás szempontjából az agy két leginkább érzékeny területe / emberben és patkányban egyaránt / a hippokampusz CA^ piramidális sejtrétege és a striatum jellegzetes sejtrétege. Azokban az állatokban, amelyek a 30 perces isémiás periódus során reakcióképtelenek maradnak, a piramidális sejtréteg és a striatális sejtréteg teljesen roncsolódik.
Ezeket a sejtrétegeket mikroszkóp alatt vizsgáljuk a hippokampuszból és a striatumból készített szövettani metszetekben. Az agy károsodását a következő osztályozás szerint értékeljük:
= nincs károsodás, a sejtréteg teljesen érintetlen = enyhe károsodás, a sejtréteg 1/3-a elhalt = mérsékelt károsodás, a sejtréteg 2/3-a elhalt
- komoly károsodás, a sejtréteg teljesen elpusztult.
Minden egyes agy esetében 10-12 metszetben értékeljük a károsodást annak érdekében, hogy a kárt pontosan meg tudjuk becsülni. Mindegyik kezelt csoport vonatkozásában egy átlagos kérosodási osztályzatot számítottunk ki. A kezelt csoportok károsodás! értékeit statisztikusan összevetjük a kontroll csoport esetében megállapított osztályzatokkal /az ebbe a csoportba tartozó állatoknak csak azt a vivőanyagot adagoltuk, amelyet a vegyületek szuszpendálására alkalmaztunk /. A szignifikancia-szintet a Mann-Whitney-f. U-teszt felhasználásával határoztuk meg. Az eredményeket a II.Táblázatban foglaljuk össze.
4*4
- 29 II.Táblázat
Az isémia által indukált sejtkárosodás megelőzése patkányban, a hippokampusz CA^ és a striatum sejtjeiben
Vegyület/kontroll Patkányok száma Károsodás hippokampus * * * mértéké z striatum
kontroll 12 2,7±0,2 2,6±0,2
/1/ 16 1,7±0,3 1,l±0,2
kontroll 6 2,8±0,2 2,5±0,5
/13/ 12 0,8±0,4 0,8±0,3
kontroll 9 2,910,1 2,4±0,4
/13/ 11 0,910,3 0,810,3
kontroll 13 2,7±0,2 2,7±0,2
/5/.HC1 12 2,9±0,1 1,810,4
/5/ 9 2,9±0,2 2,410,4
4-/2-(dimetil-amino)-etil/-2,6-bisz/1, 1-d.i-
metil-etil/-fenol 12 0,010,0 0,010,0
ugyanez, HCl-só 8 0,210,2 0,010,0
Az előbbi vegyületek /kontroll/ esetében a kezelés részletei :
vivőanyag: 2 % akácmézga; beviteli mód: orális ic dózis , sorrendben: —
100
100
100
100
100
100 * * a bevitel időpontja , sorrendben: a,a,b,b,a,a,c,c,c,c,c
Vegyület/kontroll Patkányok száma Károsodás mértéke*** hippokampusz striatum
kontroll 13 2,710,2 2,710,2
4-/2- (dimetil-amino)-
etil/-2,6-bisz/l,1-di-
metil-etil/-fenol.HC1 8 0,210,2 0,110,0
kontroll 8 3,010,0 2,810,2
az előbbi vegyület 10 0,810,4 0,310,2
kontroll 10 2,510,3 2,510,3
az előbbi vegyület 12 1,610,3 0,910,3
A kezelési mód jellemzői:
vivőanyag: víz; a bevitel módja: orális *
dózis , sorrendben: —
100
a bevitel időpontja , sorrendben: a,a,a,a,a,a
Vegyület/kontroll Patkányok száma Károsodás mértéke*** hippokampusz striatum
kontroll 10 2,90±0,04 2,30±0,32
/11/ 10 2,04±0,32 1,35±0,34
kontroll 9 2,5±0,3 1,4±0,3
4-/1-pírrólidino-metil/2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/
-fenol.HCl 8 kontroll 9 /2/ 8 kontroll 9
1,2±0,5
2,9±0,1
1,l±0,56
2,5±0,3 l,5±0,4
2,4±0,4
1,l±0,4
1,4±0,3
4-/(dietil-amino)-metil/-2,6-bisz/1,1-dimetil-etil/-fenol.HC1
6 2,0±0,5 l,7±0,6
/4/ 9 l,0±0,4 1,2±0,4
kontroll 12 2,95±0,03 2,93±0,05
/7/ 11 0,66±0,29 0,72±O,27
kontroll 10 2,90±0,04 2,30±0,32
4-/ (etil-amino)-metil/-2,6-bisz/1,1-dimetil-etil/-fenol.nitrát9 kontroll9 /12/9 /10/10 l,81±0,36
2,73±0,22
1,72±0,43
2,78±0,12
1,26±0,40
2,71±0,22
0,75±0,35
1,62±0,35 « · ···· ··· · ··· • · · · · · · ····«· · · ·· ·« kontroll
2,6±0,3 l,9±0,4
4-/1-(etil-amino)-etil/-2,6-bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol.HCl * ★ * *
0,9±0,4 l,5±0,5
A kezelési mód részletei:
vivőanyag: 2 % akácmézga; a beviteli mód orális ★
dózis , sorrendben: —
100
100
100
100 * * a bevitel időpontja
0,0,0,0,3,3,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 ι
Vegyület/kontroll
Patkányok száma Károsodás*** hippokampusz striatum
kontroll 9 2,6±0,3 2,3±0,4
/6/ 11 0,66±0,3 1,13±0,4
kontroll 10 2,4±0,3 2,6±0,3
/6/ 8 0,75±0,3 1,97±0,4
4-/1- (etil-amino)-etil/2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenol.HC1 a vizsgálatot toxicitási okok miatt nem végeztük el
A kezelési mód jellemzői:
vivőanyag: sóoldat; beviteli mód: i.v.
Dózis , sorrendben:
50/10
10/10
20/5
9c 9c
A bevitel időpontja :d,d,d,d,d * * *
Kontroll/vegyület Patkányok száma Károsodás hippokampusz striatum kontroll 9 2,83±0,12 2,37±0,28 /7/
1,23+0,47 l,20±0,42 ι
- 34 A kezelési mód jellemzői:
vivőanyag: 10% DMSO/Tween 80/NaCl oldat beviteli mód: i.v.
★
Dózis , sorrendben: —/—
20/5
Bevitel időpontja : d,d * *
Kontroll/vegyület Patkányok száma Károsodás hippokampusz striatum kontroll
2,96±0,03
2,53±0,22
4-/(n-propil-amino)-metil/-
2, 6-bisz/l,1-dimetil-etil/-
-fenol.HC1 l,48±0,34
1,0510,33
A kezelési mód jellemzői:
vivőanyag: deszt. viz; beviteli mód: orális *
Dózis : -50
A
Bevitel időpontja :c,c
Vegyület/kontroll
Patkányok száma Károsodás hippokampusz striatum kontroll 12
4-/(dimetil-amino)-metil/-2-/1,l-dimetil-etil/-63,0±0,09
2,3±O,3 metil-fenol
2,5±0,3
2,0±0,3 ι
.··
A kezelési mód. jellemzői:
vivőanyag: 2 % akácmézga; beviteli mód: i.p.
*
Dózis : — * ic
Bevitel időpontja : a,a
A zárójelben szereplő számok az I.Táblázat megfelelő számú vegyületeire utalnak *
vegyület esetében: mg/kg testtömeg / per os vagy i.p. / vagy mg/kg testtömeg/mg/kg testtömeg/óra /i.p./ a vegyületet a vivőanyagban szuszpendálva / per os vagy i.p. / vagy a vivőanyagban oldva /i.v./ alkalmazzuk a kontroll esetében: az /aktív komponens + vivőanyag/ térfogattal azonos térfogatú vivőanyagot adunk be a kísérleti állatnak * * a beadagolási idők a következők:
a- a dózist 15 perccel az isémia előtt, 4 órával az isémia után és 24 órával az isémia után adjuk be b- a dózist 2 órával az isémia előtt és 24 órával az isémia után adjuk be c- a dózist 30 perccel az isémia előtt és 24 órával az isémia után adjuk be d- az első dózist azonnal az isémia fellépése után adjuk be, majd folyamatosan adagolunk a következő 24 órán át «·· • · · 9 « · · · « ··· · • · · * · 4 · ·«····· ·· · 4 4 4
Λ * A átlag ± standard hiba **** az adatok, toxicltásl prolblémák miatt, csak 7 patkányra vonatkoznak
A /11/ általános képletű vegyületekről kimutattuk, hogy képesek isémia által indukált sejtkárosodás megelőzésére emlősökben. Ennek megfelelően ezek a vegyületek felhasználhatók isémiás keringési rendellenességek által kiváltott sejtkárosodás kezelésére, pl. szivizominfarktus, angina pectoris, agyinfarktus, agyvérzés, máj infarktus, tüdőinfarktus, claudicatio intermittens, átmeneti agyi problémák, szubarachinoidális vérzések, trombózis vagy a fejet vagy a központi idegrendszert ért trauma következtében fellépő isémiás károsodás esetében.
Egy kitüntetett isémiás érrendszeri megbetegedés, amelynek esetében a /11/ általános képletű vegyületek különösen hatásosak, a szélütés által okozott isémia által indukált sejtkárosodás. Ez az aktivitás a következő kísérleti rendszerben mutatható ki.
Középagyi artéria-elzáródásos szélütés modellje
Szélütés oly módon is előidézhető patkányban, hogy a következő eljárás szerint elzárjuk a középagyi artériát. Spontán magasvérnyomású him patkányokat 3-4-es csoportokban ketrecekben helyezünk el és olyan körülmények között tartunk, amelyek mellett szabadon hozzájuthatnak táplálékhoz és «4 · » · · * ··* » · * · i»l • · · > 4 4 · vízhez. Az állatokat 2,5 % halothane és levegő elegyével elaltatjuk. Az elaltatott patkányokat a következő sebészeti eljárásnak vetjük alá.
A patkányok combartériáját az átlagos arteriális nyomás követésére kanülláljuk és a nyakba kanült illesztünk a vizsgálandó vegyület bevitelére. A jobb kisagykéregben gócszerű isémiát idézünk elő azáltal, hogy először a jobboldali közös karotid artériát, majd a jobbközépi agyi artériát közvetlenül a orrüreg fölött lerzárjuk. A nyak elülső részét és az állatok jobb szeme mögötti területet leborotváljuk és fertőtlenítő oldattal mossuk. A jobboldali közös karotid artériát az agy középvonalában ejtett bemetszéssel megszabadítjuk a kötőszövettől és az eret selyem kötéssel tartósan lezárjuk. Ezután 1 cm-es vágást ejtünk a jobb szemre merőlegesen, és egy vonalon, a jobb oldalsó szemzúg és a fülcsatorna külső vége között két vágást teszünk a halántéki izom feltárására, amelyet visszahúzunk és részben kimetszünk.
Sebészeti mikroszkóp alkalmazásával a jobbközépi agyi artériát egy 2 mm-es, lyukvágóval kialakított nyíláson át amelyet a járomiv és a pikkelyescsont találkozási pontjához csőrszerűen, 2-3 mm-es hosszan vezettünk át - feltárjuk. A fúrási művelet során folyamatosan csepegtetünk az adott területre egy 0,9%-os sóoldatot, az alatta elhelyezkedő agykéreg hőhatásra fellépő károsodásának elkerülésére. Az agyburkot átvágjuk és visszahúzzuk, a középagyi artéria feltárására.
Ezt az artériát kétféleképpen zárhatjuk el. Az egyik ♦ 9 β · X ·*
9. ·«· >· « «·«« • · a » · ♦· _ 38 - ;.............
elzárási módszer szerint az artériát tartósan kauterizáljuk, igy teljesen kiküszöböljük az artérián keresztül folyó váráramot. A másik elzárási mód csak átmeneti hatású és 2 órán át tart : ekkor az artériát mikroarteriális kapcsokkal zárjuk el.
A vizsgálandó vegyületeket az elzárás előtt és után különböző időpontokban adagoljuk. Az állatok testhőmérsékletét a vizsgálat alatt 37°C-on tartjuk; ezt egy rektálisan elhelyezett hőmérő segítségével biztosítjuk, amelyet egy melegitőlaphoz kötöttünk.
órával a kettős középagyi karotid artéria elzárás után a kísérleti állatokat leöljük, agyukat kiemeljük és szárazjégen fagyasztjuk.-20°C-on kriosztátban 20 μ vastagságú koronális metszeteket készítünk, 0,5 mm-es távolságokkal, és a metszeteket 60°C hőmérsékletű főzőlapon szárítjuk. A metszeteket ezután krezil-ibolyávak megfestjük.
Az infarktuson átesett agyrészek nem veszik fel a festéket és könnyen megfigyelhetők és digitalizálhatók, egy digitalizáló táblára való vetítés segítségével. Ez lehetővé teszi az egyes metszetek infarktus által érintett területének mérését. Az infarktus teljes térfogatát ezután egy számítógép program segítségével számítjuk ki, amely összegezi a szekciók mért területét, szorozva a közök vastagságával. Minél alacsonyabb a kapott infarktus-térfogat, annál kisebb mértékű a szélütés által okozott károsodás. A szignifikancia-szintet a Student's t-test alkalmazásával határozzuk meg. Az eredményeket a III.Táblázatban foglaljuk össze.
III.Táblázat
A középagyi artéria elzáródása által okozott isémia által indukált sejtkárosodás megelőzése ★
Vegyület/kontroll
Patkányok száma Infarktus-térf.
/mm^/
kontroll1' 8 114,4114,1
/i/t 7 47,9±3,4
kontroll1 4 101,7±9,1
/i/h 4 35,5±5,3
kontroll^ 15 13617
/1/P 11 91112
kontroll1 10+ 61,917,9
/i/t 7 + 23,1±4,9
kontroll1 14 97110
4-/ (dimetil-amino)-metil/-2,6-
bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol-
metánszulf onát1 15 6919
kontroll1 7 84,7±6,4
4-/2-(dimetil-amino)-etíl/-2,6-
bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol-
hidroklorid1 7 77,6±5,5
kontroll^ 10 154111
4-/2-(dimetil-amino)-etil/-2,6-
bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol-
hidroklorid-P 9 161117
• · · · X » *
·. ··· ··· V ·«· • · * · « · · ···' ··· ·· ·· «· kontroll^
129±14
- 40 /11/P
130+16 kontroll^5
4-/l-pirrolidino-metil/-2,6-bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol.HC1P toxicitási okokból a vizsgálat lezárva _ · _P kontroll^ /4/t kontroll/6/p kontroll^ /6/P kontrollp /6/ kontrollp /6/P kontroll /6/P kontrollP /7/P kontroll^ /7/t kontrollP /10/P
123±14
143±12
142±7
76±12
145±12
128±11
140±23
123±18
90±18
112±7
172±19
122±12
74±8 toxicitási okokból a vizsgálat lezárva
- 41 P jelentése: állandó elzárás t jelentése: átmeneti elzárás
A kezelési mód részletei:
vivőanyag: sóoldat; beviteli mód a Táblázat 1.-4. és 7.-8. sora esetében i.p./i.p./i.v., egyébként i.v.
Dózis:
50/50/10 —/—/—
50/50/10
50/10
50/50/10
30/5
20/5 + +
10/5
30/5+++
15/5
5/5 —/ —
20/5 • · · · ·
50/10
10/10
20/10
20/5
20/5
10/5
30/7,5
Beviteli mód. : a, a, b, b, c, c, b, b, d, d, d, d, c, c, c, d,d,c,c,c,c,e,e,c,c,c,c,c,c,f,f,c,c
Vegyület/kontroll Patkányok száma kontroll^ 12
4-/1-(etil-amino)-etil/-2,6bisz/1, l-dimetil-etil/-fenol.HCl^ 14 t jelentése: átmeneti elzárás
A kezelési mód részletei:
vivőanyag: 10% DMSO sóoldatban; beviteli mód:
Dózis:
Infarktustérf., mm^
106±15
92±10
10/5++ * <Α>
A bevitel időpontja :d,d *
vegyűlet: mg/kg testtömeg / egsezeri i.p. és i.v. dózis / vagy mg/kg testtömeg/óra / folyamatos i.v.dózis / kontroll: a /hatóanyag+vivőanyag/ keverék térfogatával azonos térfogatú vivőanyagot adunk be a kísérleti állatnak * * a beviteli időpontok a következők:
a = egyszeri dózis 15 perccel a középagyi artéria lezárása előtt i.p. beadva, egyszeri dózis 15 perccel a kapocs eltávolítása előtt i.p. beadva, folyamatos i.v. adagolás a kapocs eltávolítását közvetlenül követően 24 órán át b = egyszeri dózis i.p. 15 perccel a középagyi artéria lezárása után beadva, egyszeri dózis 15 perccel a kapocs eltávolítása előtt beadva és folyamatos i.v. adagolás 24 órán át a kapocs eltávolítását közvetlenül követően kezdve c = egyszeri dózis i.v. 15 perccel a középagyi artéria elzáródása előtt beadva és folyamatos adagolás i.v. a következő 24 órán át d = egyszeri dózis i.v. 15 perccel a kapocs eltávolítását megelőzően beadva és folyamatos i.v. adagolás közvetlenül a kapocs eltávolításától kezdve 24 órán át e = egyszeri dózis, 10 perccel az elzárás előtt i.v. beadva f = egyszeri dózis i.v. 1 órával a középagyi artéria kapoccsal való elzárása után i.v. beadva; egyszeri dózis i.v. közvetlenül a kapocs eltávolításakor +
a patkányokat az isémia kiváltása előtt egy éjjelen át éheztetjük ++ ebben a modellben a magasabb dózisok toxikusak +++ az 50/10 dózis erős hipotermiát vált ki
A zárójelben szereplő számok az I.Táblázat vegyületeire vonatkoznak.
A /11/ általános képletű vegyületekről azt is kimutattuk, hogy meghosszabbítják disztrófiáa emlősök élettartamát, a következő vizsgálati rendszerben.
Izomdisztrófiás állatkisérleti modell
Disztrófiára hajlamos /dy/dy/ egereket a Jackson Laboratories-től szereztünk be / kb. 21 nappal az anyaállattól való elválasztás után / és a IV.Táblázatban bemutatott vegyülettel való kezelést a disztrófia első jelei észlelésekot kezdtük meg. A vegyületet a takarmányban visszük be és mérjük a kezelés során az élettartamot. A takarmányt és a viz-forrást a ketrec különböző részein helyezzük el; ez szükségessé teszi, hogy az állat a túlélés érdekében a takarmányforrás és a vizforrás között mozogjon. Az eredményeket a IV.Táblázatban mutatjuk be.
IV.Táblázat
Élettartam-mérés disztrófiás egerek esetében
Kezelés Egerek száma t% vegyület Átlagos élet-
a tápban tartam / nap /
kontroll 7 — 73
/13/ 8 0,03 120
A zárójelben szereplő számok az I.Táblázat vegyületeire utalnak.
Mint ezt az előbbiekben kifejtettük, az /1/ és /11/ általános képletü vegyületek fiziológiailag aktívak, igy alkalmasak a találmány szerinti értékes terápiás eljárások keretében való felhasználásra.
Ezen eljárások szerint egy erre rászoruló emlősnek hatásos mennyiségben egy vagy több /1/ ill. /11/ általános képletü vegyületet adunk be, a kívánt terápiás vagy megelőző eredmény elérése érdekében.
A vegyületeket különböző utakon vihetjük be, amilyen az orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális út. Előnyben részesítjük az orális és intravénás utat. Bármilyen beviteli módot választunk is, erre a célra gyógyszerkészítményeket alkalmazunk, amelyeket a gyógyszerkészités területén jól ismert technikák segítségével állítunk elő.
A gyógyszerkészítmények előállítása során rendszerint úgy járunk el, hogy egy vagy több hatóanyagot összekeverünk egy hordozóval, hígítunk egy hordozóval vagy bezárunk egy hordozóba / amely lehet kapszula, ostyátok, papír vagy más tartály /. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely a hatóanyag hordozójaként, segédanyagaként vagy közegeként funkcionál. így a készítmények tabletta, pirula, por, gyógycukorka, ostyátok, tabletta, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol / szilárd anyagként vagy folyékony közegben /, kenőcs / amely a hatóanyagot pl. max. 10 tömeg % mennyiségben tartalmazza /, kemény és puha zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat vagy steril csomagolt por alakúak lehetnek.
Néhány példa a megfelelő vivőanyagokra, higitókra és segédanyagokra: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinilpirrolidon, cellulóz, viz, sóoldat, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnéziumsztearát és ásványolaj . A készítmény tartalmazhat ezenkívül kenőanyagokat, nedvesitőszereket, emulgeáló és szuszpendáló szereket, tartósítószereket, édesítőket és iz-anyagokat. A készítményeket, a szakember által jól ismert eljárások alkalmazásával, olyan alakokban készíthetjük ki, hogy ezek a hatóanyag gyors, késleltetett vagy hosszantartó felszabadulását boztositsák a betegnek való beadagolás után.
A készítményeket előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki, úgy, hogy az egyes dózisok kb. 5 - kb. 500 mg, szokásosabban kb. 25 - kb 300 mg hatóanyagot tartalmazzanak. Az egység-adagolási alak kifejezés fizikailag elkülönült egységekre vonatkozik, amelyek egyedi adagolásra alkalamsak ember és emlősállatok esetében. Mindegyik egység a hatóanyagot egy előre meghatározott mennyiségben tartalmazza, amelyet úgy számítunk ki, hogy a kívánt terápiás vagy megelőző hatást eredményezze, egy vagy több megfelelő, a gyógyászatban alkalmazható hígítóval, segédanyaggal vagy vivőanyaggal együtt.
A találmány szerinti vegyületek széles dózis-tartományon belül alkalmasak a jelzett indikációk esetében. így az itt alkalmazott értelemben a hatásos mennyiség kifejezés a kb. 0,5 - kb. 500 mg/testtömeg-kg/nap dózis-tartományra utal. Felnőtt emberek kezelése esetében előnyben részesítjük a kb. 1 - kb. 100 mg/kg tartományt, egyszeri vagy osztott dózisokban.Magától értetődő azonban, hogy a vegyület ténylegesen bevitt mennyiségét az orvos határozza meg, az aktuális körülmények figyelembe vételével, amilyen pl. a kezelendő betegség, a bevitelre szánt vegyület minősége, az alkalmazás célja / profilaktikus vagy gyógyászati hatás elérése /, a választott beviteli mód, a konkrét beteg kora, tömege és reakciója a gyógyszerre és a beteg tüneteinek súlyossága. Ezért az előbbiekben megadott dózis-tartományok semmilyen módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
A következő formálási példák esetében hatóanyagként bármelyik /1/ vagy /11/ általános képletnek megfelelő vegyület alkalmazható. A példák csupán szemléltető jellegűek és bemutatásukkal nem áll szándékunkban a találmány tárgyának
• · · · · · · · * ·»* ··· · ··· • · · · · · ·
- 48 - ······· ·· ·· ··
bármilyen vonatkozásban való korlátozása.
1. példa
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő a következő komponensek alkalmazásával:
Mennyiség / mg/kapszula /
4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-
bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol.HC1 250
szárított keményítő 200
magnézium-sztearát 10
Ezeket a komponenseket összekeverjük és 460 - 460 mg-os mennyiségekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
2. példa
Tabletta alakú készítményt állítunk elő a következő komponensek alkalmazásával:
Mennyiség / mg/tabletta /
4-/ (etil-amino)-metil/-2,6-
bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol.HC1 250
mikrokristályos cellulóz 400
szublimált szilicium-dioxid 10
sztearinsav 5
A komponenseket összekeverjük és komprimáljuk. 665 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
3. példa
Aeroszol oldatot állítunk elő, amely a következő komponenseket tartalmazza:
Tömeg%
4-/2-(dimetil-amino)-etil/-2,6-bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol0,25 etanol29,75 hajtószer /klór-difluor-metán/70,00
A hatóanyagot összekeverjük etanollal és a keveréket hozzáadjuk a 22 hajtószer egy részletéhez, amelyet -30°C-ra hűtöttünk le és egy töltőberendezésbe mértünk be. A szükséges mennyiséget ezután betápláljuk egy saválló acél tartályba és a hajtószer fennmaradó mennyiségével hígítjuk. Ezután ráillesztjük a tartályra a szelep-egységeket.
4. példa
Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint:
4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz-
/1,l-dimetil-etil/-fenol 60 mg
keményítő 45 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
polivinil-pirrolidon / 10%-os vizes oldat
alakjában / 4 mg
nátrium-karboximetil-keményitő
4,5 mg • · magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen 150 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh /US/ lyukméretű szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A polivinll-pirrolidon oldatot összekeverjük a kapott porral, és a keveréket ezután 14 mesh /US/ lyukméretű szitán engedjük át. Az igy kapott granulátumot 50 - 60°C-on szárítjuk és átengedjük egy 18 mesh /US/ lyukméretű szitán.
A nátrium-karboximetil-keményitőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen egy 60 mesh /US/ lyukméretű szitán engedjük át, majd hozzáadjuk a granulátumhoz és ebből összekeverés után tablettázógépen egyenként 150 - 150 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
5. példa
Egyenként 80 - 80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következők szerint:
4-/(metil-amino)-metil/-2,6-bisz-
/1,l-dimetil-etil/-fenol.HC1 80 mg
keményítő 59 mg
mikrokristályos cellulóz 59 mg
magnézium-sztearát 2 ma
összesen 200 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnéziumsztearátot összekeverjük, 45 mesh /US/ lyukméretű szitán engedjük át és 200 mg-os mennyiségekben kemény zselatin • · kapszulákba töltjük.
6. példa
Egyenként 225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat állítunk elő a következők szerint:
4-/2-(metil-amino)-etil/-2,6-bisz-
/1,l-dimetil-etil/-fenol.HC1 2 25 mg
telitett zsirsav-gliceridek ad 2000 mg
A hatóanyagot egy 60 mesh /US/ lyukméretű szitán engedjük át és szuszpendáljuk a telitett zsirsav-gliceridben, amelyet előzetesen a minimálisan szükséges hő alkalmazásával megolvasztottunk. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású öntőformába öntjük és hagyjuk lehűlni.
7. példa mg hatóanyagot 5 ml-es dózisban tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő a következők szerint:
4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz-
/1,l-dimetil/-fenol 50 mg
nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg
szirup 1,25 ml
benzoesav-oldat 0,10 ml
izanyag tetszés szerint
színezék
tisztított viz 5 ml-re
A hatóanyagot 45 mesh /US/ lyukméretű szitán engedjük át
4 · 4 · 4 és összekeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal, majd a sziruppal, laza pép képződése közben. A benzoesav-oldatot, izanyagot és színezéket kevés vízzel hígítjuk és kevertetés közben hozzáadjuk. Ezután megfelelő mennyiségű vizet adagolunk, a kívánt térfogat elérésére.
8. példa
150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következők szerint:
4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6bisz/1,l-dimetil-etil/-fenol-metán-
szulfonát 150 mg
keményítő 164 mg
mikrokristályos cellulóz 164 mg
magnézium-sztearát 2 2 mo
összesen 500 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magnéziumsztearátot összekeverjük, 45 mesh /US/ lyukméretű szitán engedjük át és 500 mg-os mennyiségekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.

Claims (13)

1. Eljárás gyulladás és izületi gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az /1/ általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját - e képletben
1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy /1-4 szénatomos/-alkil-0-C0-/l-4 szénatomos /-alkil-csoport,
R2 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0-4 közötti egész szám, a határértékeket is ideértve, m értéke 0 vagy 1 és
5 6
R és R valamelyik következő meghatározásnak felel meg:
5 6
A/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-8
7 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, -/CH9/ -OR , _/CH2/q-N/R7R8/' -/CH2/q-SR7,
-/CH9/ -naftil- vagy /a/ általános képletű csoport, ahol zi Jl q értéke 1 -6 közötti egész szám, ideértve a határértékeket is,
7 o
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport,
Q
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-,1-4 szénatomos alkil-amino-, di-/l-4 szénatomos/-alkil-amino, fenil-amino- vagy difenil-amino-csoport és ·, · · . X · · a ··· · · . ··*· • · · . a ·a
- 54 - .............
r értéke 0-4 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve, vagy
B/ R és R közül az egyik az előbbi A/ pontban adott meghatározásnak felel meg és a másik jelentése /b/ általános képletű csoport, amelyben ma, na, Rla, R2a, R3a és R4a jelentése m, n,
R1, R , RJ ill. R4 meghatározásának felel meg, vagy
C/ R5 és R^ a kapcsolódó nitrogénatonunal együtt a /c/ vagy a /d/ képlet-csoport egyik tagja, ahol
7 8 9
R , R , R és r jelentése az előbbiekben megadott, mig s és t értéke egymástól függetlenül 0 és 4 közötti egész szám,ideértve a határértékeket is, azzal a kikötéssel, hogy m és n egyidejűleg nem jelenthet 0-t -, önmagában ismert módon állítjuk elő.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy /1/ általános képletű vegyületként a 4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etil/-fenolt vagy ennek θΰΥ gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy /1/ általános képletű vegyületként a 4-/(etil-amino)metil/-2,6-bisz/l,l-dimetil-etíl/-fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy /1/ általános képletű vegyületként a 4-/2-(metil-amino)-etil/-2-/l,l-dimetil-etil/-fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
alkalmazzuk.
5. Eljárás isémia által okozott sejtkárosodás megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a /11/ általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - e képletben
1 2 R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy /1-4 szénatomos/-alkil-0-C0-/l-4 szénatomos/-alkl1-csöpört,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 1-4 közötti egész szám, a határértékeket is ideértve, és
5 6
R és R meghatározása a következők valamelyike:
5 6
A/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-8
7 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, -/CH2/q-OR , -/CH2/g-N/R7R8/, -/CH2/g-SR7, ~/CH2/r-naftil- vagy /a/ általános képletű csoport, ahol q értéke 1-6 közötti egész szám, ideértve a határértékeket is,
7 A
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
Q
R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szenatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-/l-4 szénatomos/-alkil-amino-, fenil-amino- vagy difenil-amino-csoport és r értéke 0-4 közötti egész szám, a határértékeket is ideértve, vagy
B/ R és R közül az egyik jelentése z előbbi A/ pontban • · «· • ·« «·· * ··· « · « « « · «·· · 4 ·· · · megadott és a másik jelentése /e/ általános képletü csoport, amelyben na, Rla, R2a, R3a és R4a jelentése n, R1,
R2, R3 és R4 jelentésének felel meg, vagy
5 6
C/ R és R a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy, az /f/ képletcsoport szerinti csoportot alkot, amelyben R4 jelentése az előbbiekben megadott és
1 Ω
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy a /d/ képletcsoport egy tagja, ahol
7 q g
R , R , R és r jelentése az előbbiekben megadott és s és t értéke egymástól függetlenül 0 és 4 közötti egész szám, a határértékeket is ideértve önmagában ismert módon állítjuk elő.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-/(dimetil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-/2-(dimetil-amino)-etil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/ -fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-/(N-etil-N-metil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
9. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-/(metil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
• «
10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-/(etil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetil-etil/-fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
11. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-/(n-propil-amino)-metil/-2,6-bisz/l,1-dimetiletil/-fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
12. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4-//(1,1-dimetil-etil)-amino/-metil/-2,6-bisz/l,1dimetil-etil/-fenolt vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
13. Eljárás izomsorvadás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy /11/ általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - e képletben
1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy /1-4 szénatomos/-alkil-0-C0-/l-4 szénatomos/-alkil-csoport,
3 4
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 1-4 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve és
5 6
R és R jelentése a következő:
5 6
A/ R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 2-8
7 szénatomos alkenil-, 2-8 szénatomos alkinil-, -/CH-/ -OR , z g _/CH2/q_N/r7r8/' -/CH2/q-SR7-, -/CH2/rnaftil- vagy /a/ általános képletű csoport, ahol • · q értéke 1-6, ideértve a határértékeket is,
Ύ 8
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-/l-4 szénatomos/-alkil-amino-, fenil-aminovagy difenil-amino-csoport és r értéke 0-4 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve, vagy
5 6
B/ R és R közül az egyik jelentése az előbbi A/ pontban megadott és a másik jelentése /e/ általános képletű csoport, ahol na, Rla, R2a, R2a és R4a jelentése megegyezik n, R1,
R2, R2 és R4 jelentésével, vagy
5 6
C/ R és R a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy, az /f/ képletcsoportba tartozó képletű csoportot alkot, ahol
R4 jelentése az előbbiekben megadott és
R jelentélse hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy a /d/ képletcsoport egyik tagja, ahol
7 8 9
R , R , R és r jelentése az előbbiekben megadott és s és t jelentése egymástól függetlenül 0-4 közötti egész szám, a határértékeket is beleértve -, önmagában ismert módon állítjuk elő.
HU912793A 1990-08-27 1991-08-26 Process for producing pharmaceutical compositions for treating muscular atrophy and celle demages produced by inflammation and ischemia HUT61662A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/572,288 US5281623A (en) 1990-08-27 1990-08-27 Method for treating inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU912793D0 HU912793D0 (en) 1992-01-28
HUT61662A true HUT61662A (en) 1993-03-01

Family

ID=24287162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912793A HUT61662A (en) 1990-08-27 1991-08-26 Process for producing pharmaceutical compositions for treating muscular atrophy and celle demages produced by inflammation and ischemia

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5281623A (hu)
EP (2) EP0680755A1 (hu)
JP (1) JPH04230623A (hu)
KR (1) KR930003908A (hu)
AU (1) AU643062B2 (hu)
CA (1) CA2049902A1 (hu)
HU (1) HUT61662A (hu)
TW (1) TW199094B (hu)
ZA (1) ZA916556B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE4436127A1 (de) * 1994-09-27 1996-03-28 Deutsches Rheumaforschungszent Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
US5633283A (en) * 1995-01-23 1997-05-27 Eli Lilly And Company Method for treating multiple sclerosis
JPH08198756A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Minsei Kagaku Kyokai 筋ジストロフィー進行抑制剤
US6028111A (en) * 1996-03-08 2000-02-22 Oxigene, Inc. Compositions and use of benzamides and nicotinamides as anti-inflammatory agents
US8946295B2 (en) * 2002-07-25 2015-02-03 Sunny Pharmtech Inc. Histone hyperacetylating agents for promoting wound healing and preventing scar formation
US20060275370A1 (en) * 2002-07-25 2006-12-07 Yih-Lin Chung Method and compositions for treatment of epithelial damage
US8883148B2 (en) * 2002-04-26 2014-11-11 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Prevention of joint destruction
US6809118B2 (en) * 2002-07-25 2004-10-26 Yih-Lin Chung Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome
US8163764B2 (en) * 2002-04-26 2012-04-24 Asan Laboratories Company (Cayman) Limited Skincare methods
US8846039B2 (en) * 2002-04-26 2014-09-30 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Method for ameliorating pruritus
WO2014190250A1 (en) * 2013-05-23 2014-11-27 The Johns Hopkins University Activators of soluable guanylate cyclase and their use in treatment of duchenne muscular dystrophy and related disease
BR112018004249A2 (pt) * 2015-09-04 2018-12-04 Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. composto, e, composição para prevenção ou tratamento de doenças trombóticas.
US10449198B2 (en) 2016-07-01 2019-10-22 The University Of Liverpool Method for treating pain

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3043774A (en) * 1955-09-23 1962-07-10 Ethyl Corp Organic compositions
NL281258A (hu) * 1961-07-28 1900-01-01 United States Rubber Co
US3305483A (en) * 1964-12-03 1967-02-21 Ethyl Corp Stabilized organic compositions
US3714365A (en) * 1970-03-12 1973-01-30 Ethyl Corp Reducing abnormally high plasma lipid levels in mammals with phenols
US3809761A (en) * 1970-03-12 1974-05-07 Ethyl Corp Method for reducing plasma lipid levels
US3792170A (en) * 1972-03-14 1974-02-12 Merck & Co Inc Novel alkylsulfinyl derivatives for pain,fever and inflammation
DE2240609A1 (de) * 1972-08-18 1974-02-28 Hoechst Ag Stoffwechselwirksame derivate der 4-hydroxy-3,5-di-alkylphenyl-propionsaeure
GB1405767A (en) * 1972-12-14 1975-09-10 Ethyl Corp Method formulation and pharmaceutical composition for reducing plasma lipid levels
US3994828A (en) * 1973-06-07 1976-11-30 Dynapol Corporation Nonabsorbable antioxidant
US4116930A (en) * 1975-11-03 1978-09-26 Ciba-Geigy Corporation Pyromellitic dimiides of 3,5-dialkyl-4-hydroxyphenylsubstituted amines
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4128664A (en) * 1977-05-16 1978-12-05 Riker Laboratories, Inc. Substituted benzamides as anti-inflammatory agents
US4324717A (en) * 1980-06-23 1982-04-13 The B. F. Goodrich Company Norbornene polymers stabilized with hindered aromatic alcohols
US4562201A (en) * 1982-07-26 1985-12-31 American Hospital Supply Corporation Aminomethyl benzanilides
GB8301754D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Fisons Plc Formulation
IT1194325B (it) * 1983-07-19 1988-09-14 Simes Composizioni farmaceutiche comprendenti epinina o un suo sale farmaceuticamente accettabile e loro uso terapeutico
JPS6061523A (ja) * 1983-09-16 1985-04-09 Shionogi & Co Ltd 経口用ドブタミン製剤
US4532356A (en) * 1983-11-16 1985-07-30 Ethyl Corporation Chemical process
JPS61106545A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４−（ω−アミノアルキル）ピロカテコ−ル
AU587217B2 (en) * 1985-01-15 1989-08-10 Glaxo Group Limited Amine derivatives
GB8501646D0 (en) * 1985-01-23 1985-02-27 Nipa Lab Ltd Control of micro-organisms
GB8603765D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg Compounds
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
US4959503A (en) * 1986-04-11 1990-09-25 Warner-Lambert Company Diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors
US4708966A (en) * 1986-06-27 1987-11-24 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1204416B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Midy Spa Medicamenti a base di analoghi di feniletanolammine per il trattamento di disturbi gastro-intestinali ed uterini
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US5171882A (en) * 1987-01-12 1992-12-15 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JPS63185923A (ja) * 1987-01-28 1988-08-01 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 抗炎症剤
DE3702755A1 (de) * 1987-01-30 1988-08-11 Hoechst Ag 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzoesaeureamid, verschiedene von dessen derivaten, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
PT86919B (pt) * 1987-03-10 1992-05-29 Beecham Group Plc Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao
ATE149089T1 (de) * 1987-09-15 1997-03-15 Rowett Research Inst Anwendungsgebiete von beta-adrenergenen agonisten
US4948813A (en) * 1987-11-30 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzylketone phospholipase A2 inhibitors
US5108363A (en) * 1988-02-19 1992-04-28 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Diagnosis, evaluation and treatment of coronary artery disease by exercise simulation using closed loop drug delivery of an exercise simulating agent beta agonist
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
KR930003908A (ko) 1993-03-22
TW199094B (hu) 1993-02-01
HU912793D0 (en) 1992-01-28
US5281623A (en) 1994-01-25
US5393786A (en) 1995-02-28
JPH04230623A (ja) 1992-08-19
AU8278391A (en) 1992-03-05
CA2049902A1 (en) 1992-02-28
EP0680755A1 (en) 1995-11-08
EP0476846A2 (en) 1992-03-25
ZA916556B (en) 1993-04-28
EP0476846A3 (en) 1992-08-05
AU643062B2 (en) 1993-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5552439A (en) Method of treating inflammatory bowel disease
HUT61662A (en) Process for producing pharmaceutical compositions for treating muscular atrophy and celle demages produced by inflammation and ischemia
CN103025326B (zh) 治疗不安腿综合征的方法
EP1864666B1 (en) Protective agent for retinal neuronal cell containing prostaglandin f2 alpha derivative as active ingredient
US5650425A (en) Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
RU2768120C2 (ru) Способ лечения рассеянного склероза с использованием ингибитора lsd1
US20170196822A1 (en) Use of Tapentadol for Inhibiting and/or Treating Depression and Anxiety
KR20150139522A (ko) 탈력발작의 치료
JP2000514453A (ja) Ｓ―（―）―ｎ―プロパルギル―１―アミノインダンを含む医薬組成物
US5280046A (en) Method of treating type I diabetes
US5633283A (en) Method for treating multiple sclerosis
HUT63579A (en) Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
CA2339628C (en) Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
JP2012530764A (ja) メキシレチンのアミノ酸およびペプチドプロドラッグ並びにその使用
JP2006306862A (ja) プロスタグランジンＦ２α誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
CA2529254A1 (en) Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for the preparation of neuroprotective pharmaceutical compositions
CA2988220C (en) Methods of treating multiple sclerosis
JP2022542992A (ja) カルパイン阻害剤及び神経障害を処置するためのその使用
WO2020087901A1 (zh) 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2019199724A1 (en) Salts of amphetamine-homoarginine conjugate prodrug
NZ738830B (en) Methods of treating multiple sclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal