TW199094B - - Google Patents

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199094 A 6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明係有闞於哺乳動物中治療發炎狀況，改菩缺血導 致细胞受損程度及治療肌肉營養不良的方法。 已知在哺乳！ΙΪ動物中（包括人和動物二者）會遭受發炎 ;及其伴0的腫腺、虚弱、活動力下降，痛楚及發燒之苦。 然而一些抗發炎蔡劑雖能有效地治療因風瀰性闌節炎，風 濕性荮椎炎，骨關節炎*退化性闥節病及類似疾病所引起 的發炎症狀*但是許多這樣的藥劑亦具有一些我們不希望 見到的副作用，如胃部刺激及其類似疾病。 • 風濕性及瞄節炎疾病的病理學和病理學依然不清楚。其 間，需要繼續找尋更安全更好療效的蕖劑以期可Μ減緩炎 性疾病的進行及減輕炎性疾病的疾狀。例如*任何可W減 輕風濕性關節炎發炎症狀的蕖物•可以有效的減輕及延緩 殘廢的發生。 為了預防缺血導致性细胞受損，也已苜試種種的治療研 究。截至目前為止，這些改菩缺血導致细胞受損的研究尚 未能提供一個完全令人滿意的治療方法。 在哺乳類動物中，種種的治療研究也曾應用於治療肌肉 營養不良，但是相同地，截至目前為止，這些治療研究均 η 先 閲 讀 背 -面 :之 注 項 再 填 窝 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製

為 知 已 式 學 化 般 一 的 胺 ？ -醸 甲 3 苯 及 -。類 -效酚 有的 全提 - 完所 明中 證藝 能技 -I1"P 另 D 本iMk尺度边用中s a家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 199094 A 6 B6 五、發明説明（2)

R2 (請先閲讀背面之注意嗲項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印魟 下面内容會敘述這些化合物不同的用法。 北美聯邦專利第3 , 3 0 5 , 48 3號揭示某些具上述化學式的 酚類可敝為不同物質；如汽油、柴油.、h e a t i n g ο ί 1潤滑 油、泊油、石油腊及一些高分子量的碳氫聚合物的抗氧化 劑。化里摘要，9i200429m(1982)中指示4 — (2 —二甲 基胺基乙基）一 2 ，6 —二一三级一 丁基酚可做為嗔射肮 空器中燃料的抗氧化劑。歐洲專利申請案第4 2 , 5 8 9號亦敍 述上述各種酚類可做為聚正Μ物質的抗氧化劑。 化 a 摘要'8_8_，388 47 m (1978)揭示 2 . 6—二一三级 —丁基一 4 — 〔N ，N —雙（2 —羥乙基）胺基一甲基〕 酚可用Μ用來增加某些纖維的熱抗性。[學ϋ * 192135j (1978)揭示 1 一苯基一4 — (3 ， 5 —二一三 级一 4 一羥笨甲基）六氫吡畊對耐壓性聚苯乙烯是種丢色 的高熱FJ定劑。化舉摘要，H 73628q (1972)眉示2 — (3 , 5 —二一三级一 丁基一 4 一羥笨基）乙基甲基胺可 用來改進已染色的聚乙_缴维的不退色性。 > 裝· 訂- 線· ⑴山 X β K.m、、NS )此 iUi； :丨乂： 公α; 199094 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（3) 化.學擅要..，II·· 411203v(1972)掲示3—(二甲基胺基 )丙基胺基一雙（4 一次甲基一 2，6 —二一三级一丁基 :)勸可用來改ίΐ雙烯膠的老化抗性。化果檐要·，9丄、 ,212411ρ(1979)記述以一比一时吡瞎鄰苯二酚和4 - Ε ( 二、基胺基）甲基〕一2 ，6 —二一三级一 丁基酚混合而 厂成的複合物可使橡膠内的《渡金靨去活化。化學1堊· 100，35563»(1984)中揭示 Ν，Ν —二甲基一3，5 —二 三鈒一丁基一 4 一羥苯甲基胺是苯乙烯的聚合作用時有 ;效的抑制劑。化畢摘要· 107，42468s(1987)揭示3—( 4 一經一 3，5 —二一三級一丁基笨基）一 1 一胺基丙综 醋酸鹽或N — 4 —羥一 3，5 —二一三级一丁基苯甲基） 一 N — /3 —胺基乙基）一六氫吡畊馥酸播可用來修飾陽離 子交換樹脂Μ減少樹脂薄膜的擴散性滲透和增加其納離子 ^的運送性質。 有些具有上述一般化學式的酚類及笨甲醣胺也發現具有 各種的藥理學上的活性。北美聯邦專利第3,809,761揭示 上述某些酚類可用來減低哺乳類動物血漿中的脂質含量。 化學摘要，LI，86385ν(1970)揭示上述某些酚類有抗腫瘤 的活件。化果摘要，74，96312e Μ971) 揭示（4—羥 基一3，5—二一三鈒一丁基苯甲基）甲基胺鹽酸鹽可增 加肝臓脂肪抗氧化的活性，因此可增強肝臓切除手術後的 肝姐織再生能力。化學摘要* Zi，132326f(1973)提及Ν —甲基一 3，5 —二一三級一丁基一 4 一羥苯甲基胺可增 加血液去氧作用的&率。化學摘酉，1 09，1 2 9 0 4 7 u (請先閲請犮面之注令事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· DP 5 本紙張尺度逍用中a a家標準（CNS)甲4規格（210X297公及) 199094 A 6 B6 五、發明説明（4 ) (1988)揭示具上述化學式的某些苯甲醯胺可用來治療癲癇 和高血壓。 本發明物提供哺I類動物一種治療發炎及關節炎的方法 :。這種治療方法包含了施予患病的哺乳類動物有.效量的.化 1、合物或其藥理學上可接受的鹽類，此化合物化學式I為；

\r6 (請先閲讀背·©之注.¾事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印焚 其中： R1和R2為分別獨立的氫，Ci-Ce的烷基，Ci-Ce的烷氧 基或 0 Ci_C4 综基一0 — L — (Ci-Cd烧基） R 3和R 4為分別獨立的氫或C α - C 4的烷基， η為從0至4的整數，包括〇至4 ΠΊ為0或1 ~ 線. DP - 6 κ ：; ：'： ^ s； ；; C > ,；Ν.- . ί· i >：', ί ：!1 ； χ ：；JV i 199094 A 6 B6 五、發明説明（5) R 5和R 3則定義為下列其中一項： A)RsWRe$別獨立的氫，Ci-Ce烷基，C3-Ca環烷基 ，C2-Ca烯基，C2-Ca炔基，- (CH2)«<0R7 . j - (CtUUNUI8) , -(CH2：USR7 , -(CH2)r· —蔡基或 一 (CH2)r

此處q為從1至6的整數；包括1和6 ，R7和RU分別為 獨立的氫或烷基。Re是為氫*鹵素，Ci-C*烷基，參 氟甲基，羥基，胺基，Ci-Ca垸胺基，二（C：l-C4烷基）胺 ，余胺基或雙苯胺基而r為從0至4的整數包含0至4。 B)R5或！^其中之一若定義為上述㈧項中一項時，則 另一画則為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .可_ 線. 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印31 R1a

OH .r.u nr e /·'? ··* ：r： tU X 1¾ r.NS'i ^;4x:U^(210x207·^ ·> 199094 A 6 B6 五、發明説明（6 ) 其中 , ne , Rle , R2e , R3e 及！?411分別和 m ，η ， R 1，R 2，R 3及R 4是相同的取代物，或是 : C ) R 5和R &形成鐽结並和原來它們所鐽结的氮原子形 ，成

或 此處R 4正如前述定義，R 1 °則為氬，C α - C 4烷基， R9 —(CH2)s

(CH2)t—COOR7 或 -(CH2)r-N(R7R8), 此處R7，Rβ，Rβ和r正如前述定義，而S和t則分別為獨 立的從0至4的整數，包括0至4本身。但是形成這化合 物的化學式中的m和η兩者均不可為零。 除此之外，亦曾發現具化學式（I )的化合物 (請先閲讀背面之注意、項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 DP <··' :： η ·λ ：n ψ a -icitiSucNS'i !?) 199094 A 6 B6 五、發明説明（7 )

(CR3R4)n——N； R5 (Π) *R6 其中： R 1和R2為分別獨立的氫，Ci-%的垸基，Ci-Ce的烷 氧基，或是 〇II Ci-C*烷基一0 — C — (Ci-C*垸基 R 3和R 4為分別濁立的氫或C : - C 4的垸基， η為從1至4的整教，包括1和4本身 R 5和R 3則定義為下列其中一項： A ) R 5和R 65分別獨立的氫，C i - C 3烷基，C 3 - C a環垸基 ，C2-C3烯基，C2-Cs炔基，-(CH-2U0R7 , -(C H 2 ) J ( R 7 R 8 ) , - ( C H 2 ) q S R 7 , - ( C H 2 ) r·—蔡基或 i 先 閲 讀 背 Φ 之 注 意 •事 項 再 塡 窝 本 頁 裝 訂 線 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印51 —(CH2)r

199094 A 6 __B_6 五、發明説明（8 ) 此處q.為從1至&包括本身的整數，R7和Re分別為獨立的 氧或Ci-“垸基。Re是氫，鹵素，CrL垸基，參氟甲基， 羥基，胺基，CrCd烷胺基，二（Ci-C*烷基）胺，笨胺基 或雙苯胺基而r為從0至4包括本身的整數。 ‘ B ) R 5或R 3其中之一若定義為上述（A；項中一項時，則 S —個則為

Rla

OH (請先閲讀背¾之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線· 經濟部屮央標準局员工消費合作社印踅 其中 na , Rla . R2a , R3e 及！? “分別和 η .卜，1^, R3及R4是相同的取代物，或是 C ) R 5和R β肜成铤结並和原來它們所鐽結的氮原子形 成 -1. νν ^ ；!' Φ ^ , u/ f：v ; χ 199094 五、發明説明（9:) A 6 B6 R4 -N N-R10 或 -tsl^ ~| 'R1* 此處R4正如上述定義 則為氫，Ci-C*烷基 R9 ~(CH2)

(CH2),—COOR7 或-(CH2)r-N(R7R8) / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處R7，R8，正如前述定義’而s和t則為獨立的 從0至4的整數，包含〇至4本身。而其第理學上可接受 的鹽類可用來預防因中風引起的缺血導致性细胞受損’因 此，本發明亦提供一種施予具化學式Π的化合物及其_理 學上可接受的鹽類給需要的動物* Μ有效地預防缺血導致 性细胞受損。 進一步的發現營養不良的老鼠因服用某些具化學式ϋ的 化合物及其藥理學上可接受的盩類而延長了薄命。因此， 本發明亦提供一種施予具前述定義的化學式Π的化合物或 其藥理學上可接受的篛類的有效劑量，用來治療營養不良 的哺乳類動物的方法。 截至目前為止，本發明物方法中所使用的酚馮及苯甲醯 胺均未被用Μ治療雙乳類動物的發炎狀況及預防缺血導致 性细胞受損和肌肉營養不良症。本發明方法中所用之化合 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局只工消費合作社印51 1 1 199094 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印«. 五、發明説明（10) 物絕不因前述已知的化合物活性而有所聯想。所以’本發 明物提供某些已知的酚類及笨甲醢胺新的藥理學上用法° ;:本處所使用的”匕-“烷基〜一詞係指含有^到八個破 •包括一個碳和八僩碳的直鏈或支鏈脂肪質基*諸如甲基 ，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三级 丁基，正戊基，異戊基，正己基，異己基*正庚基，正辛 •基，異辛基及其類似物。所K "Ci-C*烷基”一詞包括了 :"Ci-Ce烷基”及”Ci-CU烷基"的定義在内。 ” Cl-ce烷氧基”一詞係指含有一個至六個碳的烷基，包 括一個及六個碳，並賴由氧和分子其它刺餘的部分鐽结’ 包括了甲氧基，乙氧基，丙氧基*異丙氧基，丁氧基，異 丁氧基，二級一丁氧基，三级一丁氧基，戊氧基，己氧基 ;及其類似物。 4 "c2-ce烯基”一詞係指含有二個 >到八個碳，包含二個碳 /V 碳及八個碳的直链或支链團基•並其中有一參鍵’這包含 了乙烯，丙烯，異丙烯，1— 丁烯，2 — 丁烯，2 —甲基 一 1 一丙烯，1—戊烯，2 —戊烯，2 —甲基~2 — 丁烯 ，1一庚烯* 1一辛烯及其類似物，所K "C2-Ce烯基"一詞包括了 "C2-Ce烯基”的定義在內。 ”C2-Ca炔基”一詞係指含有二個碳到八個碳，包含二個 碳碳及八個碳的直鏈或支鏈團基，並其中有一參鍵，這包 含了乙炔，巧炔，1— 丁炔，2 — 丁炔，1—戊炔，2 — 戊炔，3 —甲基一 丁炔，1—己炔，2 —己炔，3 — DP 1 2 表尺度边用中a »家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 199084 五、發明説明（11) 1 一辛炔及其類似物*所K 包括了 ”c2-ce炔基"的定義在内。 C 3 -Ce環烷基”一詞係指含有三個碳至八個碳，包含 飽和環·狀脂防基*諸如環*丙基甲基環' 戊基，環丁基，環辛基及其類似物。 己炔，1 一庚炔· ”C2-Ce炔基”一詞 三個碳及八個碳的 丙基，環丁基，環 糞 中 央 標 準 局 员 X 消 費 合 作 社 印 製 ”萘基 ”鹵素 '具化學 用來治療 性细胞受 範圍中。 在此提 式I及I 。典型的 的自由鹼 機酸反應 學上可接 溴酸，氫 磺酸，甲 ，檸樣酸 因此這些 酸鹽，含 單氫磷酸 >溴酸鹽

DP "—詞係指1 一萘基或2 —萘基 "一詞係 式I及I 闞節炎* 損。因此 及的”藥 化合物的 藥理學上· 基形式化 製備而成 受的無機 碘酸，硝 烷磺酸， ’苯甲酸 藥理學上 氫疏酸鹽 鹽.，隻氫 ’碘酸鹽 指溴•氛，氟及碘。 的化合物的藥理學上可接受的鹽類亦可 發炎及肌肉營養不良症及預防缺血導致 •這些鹽類亦包含在本發明物方法中的 理學上 鹽類· 可接受 合物和 的鹽類 酸或有 可接受的鹽類" 對活體而言*本 的鹽類包括了具 另一藥理學上可 。通常用 楗酸包括 酸，硫酸及磷酸 草酸•對位一溴 ，醋酸及一些相 可接受 ，亞硫 磷酸鹽 ，醋酸 的鹽類則 酸鹽•含 ，偏磷酸 鹽，硝酸 來形成 了無機 和有機 苯磺酸 闞的無 包括了 氫亞硫 鹽•焦 鹽，丙 一詞係指具化學 具有毒性 式I及]I 無機或有 類的藥理 質上不 有化學 接受的 這些鹽 酸如氫 酸如對 ，碳酸 機酸和 硫酸鹽 酸鹽· 磷酸鹽 酸鹽· 氛酸，氫 位一甲笨 ，琥珀酸 有機酸。 ，吡咯硫 磷酸鹽， ，氯酸鹽 癸酸鹽， (請先:M讀背'-*义注$事項再填嚅本:w) 裝· 訂- 線· 13 199094 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（12) 辛酸邇•丙烯酸鹽，甲酸鹽*異丁酸鹽，癸酸鹽，庚酸鹽 ，丙炔酸，箄酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，栓酸蘧•癸二 •倕鹽，延胡索酸鹽，順丁烯二酸發*乙炔一1 ，4 —二酸 ;豔· 丁炔一 1 ，6 —二酸鹽，笨甲拔鹽，氯笨甲酸"Η ·甲 基苯甲酸馥*二氮苯甲酸鹽，羥苯甲酸馥*甲氧苯甲酸锂 *酞酸鹽，對位一酞酸鹽，磺酸馥，二甲苯磺酸鹽，笨基 醋酸鹽，笨基丙酸鹽，笨基丁酸鹽，擰樺酸蘧，乳酸馥· /3 —羥基丁酸鹽•乙酵酸鹽，酒石酸鹽，甲烷磺酸鹽，丙 烷磺酸體*萘基一 2 —磺酸鹽*對位一甲笨磺酸鹽，苯乙 酵酸鹽及其類似的鹽類。形成化學上可接受的鹽類所需的 無機酸有鹽酸•硝酸，而有機酸則包含醋酸，順丁烯二酸 和甲烷磺酸。 依照R3，R4和η的定義，具化學式I和Π的化合物存在 ;有各種的異構物形式。本發明物不只關於其中任何涸別的 異構物亦包含所有可能的特有的異構物及消旋異構物。 除非特別指明，在此所有的化合物均為外消旋異構混合物 0 具化學式I及I的酚類及笨甲醯胺可用已知的技藝或一 些為人热知的步驟來製備。例如，很多具有化學式I及Ε 的酚類可用Mannich反應條件製備，埴反應條件已熟知且 本質上是由氨或一级胺或二級胺和醛類（特別是甲醛）及 含有一適當取代基的酚類濃縮反應而成。 亦可利用$原胺化作用來製備具有化學式I及E的酚類 。如此的反應需要1具有適當取代基的對位一羥笨基醛（ DP -14- 本紙張尺度边用中围國家標準（CNS) f 4規格（21ΠΧ297公.Ϊ) (請先閲讀背.面之注-^事項再填寫本頁) -装. 訂_ -線- 199094 A 6 B6 五、發明説明（13) 如對位一羥苯醛）或其的酮類衍生物，和一级胺類化合物 反應而產生中間產物亞胺化合物，再將此亞胺化合物K适 原劑如鋰組氫化:物•硼氬化钠•氣硼氫北納·*氫和催化物 及其類似物塌原成相對:的胺北合物。适原胺化作用是特別 用來製備具有化學式I及E ”雙合體M '化合物的方法。例 :如其中1^5或Re之一為 (CR3aR4a)

OH 或

(CR^R^n3

的化合物。若是使用一級胺當受質而和所反應的醛類或銅 類化合物的箅耳比值大約為3比1時，則可Μ很容易的由 适原胺化作用製備得到上述的化合物。若是胺類化合物和 醛類酮類化合物的莫耳比值大於3比1時，則所得”單體 ”（化合物中的R 5及R β均不為上述的结構）則比”雙合體 η 先 閱 % 背 一面 之 注 意 項 再 填 寫 本 1 裝 訂 經濟部屮央標準局貝工消赀合作杜印驭 位羰或羰 對基胺態 的甲鈒由 基ί本 I 自 代羥和Μ 取 I }當 當位酸 ， 適對的物 由或子合 經酸原化 可甲氮胺>-胺苯含醯 醯羥{甲 甲 I 物苯 笨位生的 的對衍要 I如的*所 式；性成 學酸應形 。 化基反'Μ 得有羰具應 搜具基其反 易多笨或胺 容很羥酸级 " I 基二 199094 五、發明説明（14 ) 基酸為受質時，此反應通常要有一脫水劑的參與才能完成 ;如1 ，3 —二一環已基羰基二醯胺或N~N_羰基咪唑 。如此所得的3^甲醣胺可用在本發明方法中來治療發炎及 ，闞·節炎。其它可採行的方法是利用埋原劑；如鋰銘氫化物 ，二硼烷或催化加氫作用將苯甲醢胺中醮胺的功能基堪原 *而產生具化學式I及I的酚類化合物。 利用Friedel-Crafts反應條件亦可製備具化學式I及]I -的酿類和笨甲醯胺類化合物，其中該化合物的Ri和/或 R2是為C2-Ce综基。此·反應條件已為人所知，賁質上是由 具有化學式I或]I的未取代或單一取代的酚類化合物或是 對位一羥笨甲醯胺（也就是R1和R2至少有一必需是氫）在 有質子酸環境下（如硫酸）和含C2-Ce的烯類化合物反應 而成的。具有化學式I及ΓΙ的一群持別適合本發明方法中 用K治療發炎，靦節炎及肌肉營養不良症及預防缺血等致 性细胞受損的較佳化合物中的R1，R2· R3，R4，m及η正 如先前所定義的而卩5及厂刖定義為下列其中一項： A)R”t3Re分別獨立的氫，Ci-Ce烷基，c2-Ce烯基， C2-Ce炔基，-(CHzKOH , -(CH2UNH2， -(CHzhNIHCi-CA烷基），烷基）2 , -(CH2)(Ci-C*烷基）或 (請先閲讀背.面之注龙事項再填寫本頁) -裝· 線< 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 DP - 1 β - 本紙?Jc尺度边用t a a家標準（CNS)甲4規格（210x297公及) 199094 A 6 B6 五、發明説明（15) —(CH,)r—^ y 其中Q和r兩者如先前定義： B)R5或1?3其中之一若定義為上述（A)項中一項時，刖 另一個為

Ru C /- —(CR3aR4a)na m

R2a oh (合成具化學式i化合物） η 先 閲 讀 背 -面 之 注 意 -事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 或 經濟部屮央標準局员工消费合作社印魟 R1a 一(CR3aR4a)n

R2a OH (合成具化學式E化合物）

DP 17 199084 A 6 B6 五、發明説明（16) 其中 m* ，η· ，Rle , R2* , R3* 及 R“則分別和 m，η ，R1，R2 · R3及R4是相同的取代基。 C)R 5和Re形成鐽结並和原來它們所鍵结的氮原子形 成

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線. 經濟部中央櫺準局β工消f合作社印製 其中R 1 °則為氫或 具以下取代基的這群較佳的化合物尤其的好。 ί ) R 1和R 2分別為獨立的C X - C 4烷基； iiU1和R2其中之一為1 ，1—二甲基乙基，而另外一 個則為C i - Ci烷基；， ίϋ)!?1和R2其中之一為1 ， 1 一二甲基乙基，而另外一

199084 AR A 〇 ___B_6_ 五、發明説明（17) 個則為甲基； ivU1和R2兩者均為1 ，1—二甲基乙基； vU1和R2其-中之一為1 . 1—二甲基乙基，而另外一 —涸則為氫； vi ) R3和R4其中之一為氫，而另一個則為氫或（^-“烷基 $ 相）1?3和1?4其中之一為氳，而另外一個則為甲基； s viii ) R3和R4兩者均為氫； ' ix ) η為0而m為1 ; x) n為1而m為0 ; xi) n為2而m為0 ; xii )RlnRe分別為獨立的氳或Ci-Ce烷基； xm)RMnRe分別為獨立的氫或Ci-C4烷基； ,； X iv ) 115和Re分別為獨立的氫或甲基； XV )RB*Re分別為獨立的氬或乙基； 5{\^)1?5和1?8分別為獨立的氫或正丙基； X vii ) R B和R β分別為獨立的氫或正丁基； X vifl ) R Β和R β分別為獨立的氫或三鈒一丁基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- 線· lx 經濟部中央楳準扃貝工消費合作社印製

X X β e 0 R R R R Ώ o D D … ί i 辛 6 5 5 基基 甲乙 為為 均均 者者 兩兩 基 丙 正 為 均 者 兩

ρ D 形 而 结 鐽 成 形 子 原 氮 的 结 鐽 來 原 其 及 9 11 本紙汝尺度用中a 8家橒準（CNS)f 4規格（210x297公及) 199094 五、發明説明（19) X iii ’）Rs 和 ”及其原來鐽结的氮原子形成越结而形 成 一Ν’ 甲基 xxiv )Re和1^及其原來键结的氮原子形成鍵结而形 成 ·〇； XX V ) R5和「及其原來键结的氮原子形成鐽结而形 η 先 閲 背 -面 之 注 意 *事 項 再 填 寫 本 成

•S 和 5 形 而 结 鍵 成 形 子 原 氮 的 结 键 來 原 其 及 裝· 訂- 成

類 Μ 的 受 接 可 上 學 m: 理 藥 的 物 合 化 何 任 述 上 式 學 化 有 具 物 合 化 的 佳 最 中 法 方 明 發 本 在 經濟部中央橾準局员工消t合作社印製 公 199094 A 6 B6 五、發明説明（18)

R5 • Re 其中R1和R2兩者均為1 · 1—二甲基乙基•或者R1和R2其中一個為氫或甲基而另一個則為1 ，1—二甲基乙基· η為包括本身的1至4的整數•而卩5和1?3則分別為獨立的厘 ，Ci-C 4烷基或者和其所鍵结的氮原子形成 ·Ν、 Ρ 或 -Ν (合成化學式I )或 先 閲, 讀 背 -面 之 注 意 -事 項 再 填 寫: 本 頁 裝 π ·〇

(合成化學式I 線 經濟部屮央標準局员工消费合作社印31 發 I 本 4 了 4 二 治甲基嗎基 來二乙 I 乙 用ί 基4基 SC 3 ( 3 Ε5一 療基 福 炎基 基 發胺酚咐tsd 括 I 包 1 物 -合 1 化 { 的雙 好 I 最 6 中， 法 2 方| 炎3 節基 關甲 及} 基 甲 2 雙 ti ^ - 199094 A 6 B6

經濟部中央標準局員工消費合作社印M 五、發明説明（20 ) 4 一 〔2 — （甲基胺基）乙基〕一2 ，6 —雙（1 ，1 一二甲基乙基）酚 -4 - C (甲基胺基）甲基〕一 2 * 6 —雙（1 ，：L — j 二甲基乙基）酚 4一 〔（乙基胺基）甲基〕一2 ，6_雙（1 ，1 一二 甲基乙基）酚 4_ 〔2 —(甲基胺基）乙基〕一 2 — （1 ，1—二甲 基乙基）酚 和其藥理學上可接受的鹽類。 預防缺血導致性细胞受損方法中最好的化合物包括了 4 —〔（二甲基胺基）一甲基〕一 2 ，6 —雙（1 ，1 — 二甲基乙基）酚 4 — 〔2 —(二甲基一胺基）乙基〕一 2 ，6 —雙（1 ， ' 1 一二甲基乙基）酚 4 — 〔 （N —乙基一 N —甲基胺基）甲基〕一 2 ，6 —雙 (1 ，1—二甲基乙基）酚 4 - C (甲基胺基）甲基〕一 2 ，6 —雙（1 ，1 一二甲 基乙基）酚 4 —〔（乙基胺基）甲基〕一2 ，6 —雙（1 * 1 一二 甲基乙基）酚 4 [ 〔 （1 ，1—二甲基乙基）胺基〕甲基} — 2 ，6 — 雙（1 ，1 一二甲基乙基）酚 4 —〔（正币基胺基）甲基]—2 ，6 —雙（1 ，1 一二 r*- 甲基乙基）酚 DP - 22 本紙張尺度边用中围困家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線- 199094 A 6 B6 五、發明説明（21) 和其藥理學上可接受的鹽類。 本發明用以治療肌肉營養不良 :含了 4 —〔（二甲基胺基 > —甲 1 —二甲基乙基K酚‘ 4 一 〔（乙基胺基）甲基〕 二甲基乙基）酚 和其相關的藥理學上可接受的鹽 根據本發明用Μ治療發炎•關 f預防缺血導致细胞受損且具化學 症方法中最好的化合物包 基]一 2，6 —雙（1 ， —2 ，6 — 雙（1 ， 1 —

類。 節炎，肌 式I及I 肉營養不良症及 的典型化合物包 η 先 閲 ，背 Φ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 括了 〔（二甲基胺基）甲基]一 2 ，6 —雙 1 —二 裝 甲基乙基）酚 4 —〔（二甲基胺基）甲基] 甲基乙基）酚鹽酸鹽 5 2 ， 6 雙 1 -二 4 —〔（二甲基胺基）甲基]一 2，6 —雙 （1 二甲基乙基）酚甲烷磺酸鹽 N ，N —二甲基一3 ，5 —雙（1 ，1—二甲基乙基） 1 — 訂 線 4 一羥笨甲醯胺 —{ C N —甲基一N — ( 4 —經基 一 3 » 5 — 雙 胺基〕一甲基} 一 經濟部中央標準局貝工消費合作社印« 1—二甲基乙基）一苯甲基） 一雙 （1，1一二甲基乙基）酚 4 - { 〔N — 甲基一N — (4 — 羥基一 3 ，5 —雙 1—二甲棊乙基）一笨甲基）胺基]一甲基）_ t*· 一雙（1 ，1 一二甲基乙基）酚鹽酸鹽。 2，6(1 ， 2 · 6

DP 2 3 本·紙汪尺度边用中3¾家標孕（CNS)甲4規格（210x297公龙） A 6 B6 199084 五、發明説明（22) 4_ 〔2 —(二甲基胺基）乙基〕_2 ，6— 雙（1 ， 1 —二甲基乙基）酚 ' 4 — 〔2_ (二甲基胺基）乙基〕一2 ，6 —雙（1 ，1 :一二甲基乙基）酚雜酸盤 4 — 〔2 — （甲基胺基）乙基〕一2，6—雙（1 ，1一 二甲基乙基）酚鹽酸鹽 4 — (4 一嗎福啉基甲基）一2 ，6 —雙（1 ，1—二甲 基乙基）酚 4 一 （4 —嗎福啉基甲基）一2 ，6 —雙（1 ，1—二甲 基乙基）酚鹽酸翻。 4 — (1—吡咯啶基甲基）一2 ，6 —雙（1 ，1—二甲 基乙基）酚 4 — (1—吡咯啶基甲基）一2 ，6 —雙（1 ，1—二甲 基乙基）酚鹽酸鹽。 4 一 〔N —乙基一N —甲基胺基）甲基一 2 ，6 —雙（1 1 一二甲基乙基）酚甲烷磺酸鹽。 4 - C (二乙基胺基）甲基〕一2，6 — 雙（1 ，1 一 二甲基乙基）酚鹽酸鹽 4 —〔（二丙基胺基）甲基〕一2，6 —雙（1 ，1—二 甲基乙基）酚鹽酸鹽 4 - C (甲基胺基）甲基〕一2 ，6 —雙（1 ，1 一二甲 基乙基）酚鹽酸鹽 4 一 〔（乙基胺基）甲基〕一2，6 —雙 （1 ，1—二 r*. 甲基乙基）酚鹽酸鹽 ΠΡ - 24 - 太决尺度边用中a a家诈3 (CNS)甲4規格（210 X297公.泛) (請先閲讀背，面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印51 199094 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（23) 4 一 〔（乙基胺基）甲基〕一 2，6 —雙 （ι ，ι 一二 甲基乙基）酚硝酸鹽 4— { 〔1 ，I一二甲基乙基）胺基〕甲基} 一2 , 6 一雙 （1，1 一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 ,'τ4 — 〔2 —(甲基胺基）乙基〕一2 — (1 ，.1 一二甲基 乙基）一 6 —甲基齡 4 一 〔（二甲基胺基）甲基〕一 2 — (1 ，1 一二甲基乙 基）一6 —甲基酚 4 一 〔（正丙基胺基）甲基〕一 2，6 —雙（1 ，1 一 二甲基乙基）酚鹽酸鹽 4 一 〔1 一 （乙基胺基）乙基]一2，6 —雙（1 ，1 — 二甲基乙基）酚鹽酸鹽 4一 〔（二丙基胺基）甲基〕一2 ，6 —雙（1 ，1—二 甲基乙基）酚 4 — 〔 （Ν —乙基一 Ν —甲基胺基）甲基〕一 2 ，6 —雙 (1 ，1 一二甲基乙基）酚 4一 〔（二乙基胺基）甲基〕一2 * 6 —雙（1 ，1 一二 甲基乙基）酚 4 一 〔（正丙基胺基）甲基〕一 2 —乙基酚 4 一 [(二甲基胺基）甲基〕一2 ，6 —二甲基酚 4一 〔 （Ν —正丁基一 Ν —環己基胺基）甲基一 2 ，6 — 雙（1 ，1 一二甲基乙基）酚醋酸鹽 4 一 〔3 — （二環庚基胺基）丙基〕一 2 ，6 —二乙氧基 )酚 · ” DP 25 表尺度边用中S 8家埤準（CNS)甲4規格（210x297公浼） (請先閲讀背面t注意聿項再填k本1!) 装· 訂· 線· 199094 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（24) 4 — 〔2 — （二笨基胺基）乙基〕一2 ，6 —二乙基酚酒 石酸鹽 .4 — { 4 — N —'己基一N - ( 3 - 丁烯基）胺基〕丁基} -2 —甲氧基"酚 :4 — { 〔 （ 2 — （二甲基胺基）乙基）胺基〕甲基} — 2 ，6 —二異丙基酚溴酸鹽 4 一 { 〔N —乙基一 N — (3 —笨基丙基）胺基〕甲基} '' —2 —乙基一6 —甲基酚 4 — { 〔2 — N —環戊基一 N — （胺基甲基）胺基]乙基 } 一 2 — （1 ，1一二甲基乙氧基）酚 4 — {2 — { (2 —羥乙基）胺基〕乙基} 一 2 —丙基酚 檸檬酸鹽 4 一 （1 一六氫吡啶基甲基）一2 ，6 —二乙基酚 :4 — (1—六氫吡啶基甲基）一2，-6—二乙基猶溴酸鹽 4 — 〔1— (3 —乙基）六氫吡啶基甲基〕一 2 ，6 —二 甲氧基酚 4 — 〔4 — (2 —甲基）嗎福啉基甲基〕一2 — (1 ，1 —二甲基乙基）酚鱗酸鹽 4 — 〔2 — (1—六氫吡畊基）乙基〕一2 —正丁基一6 一甲基齡 4 一 { 3 — 〔1 一甲基）六氫阳：哄基〕丙基）一2 —乙氧 基一 6 —異丙基酚甲苯磺酸鹽 N —異丙基二1^ 一環丁基一 3 ，5 —二甲基一 4 一羥笨甲 醯胺鹽酸鹽 ~ DP 26 本紙張尺度边用中a S家標準（CNS)甲4規格（210X297公垃） (請先閲讀背面之注意.事項再填窝本頁) 裝< 訂- 線· 199094 A 6 B6 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 五、發明説明（25) N—(甲基硫代甲基）一3 — （1 ，1 一二甲基乙基）一 4 —羥笨甲醯胺癸酸鹽 • N 一 N —二乙稀一3 —乙氧基一 4 —經基一 5 —異丙基笨 ;·甲醯胺順丁烯二酸鹽 (―)—4 — 〔1—(甲基胺基）乙基〕一2 ，6 —二乙基 酚 (+)— 4 一 〔1—(二乙基胺基）丁基一 2 —甲氧基酚乳 、酸鹽 '(+)— 4 — 〔1 一甲基一2 —環己基胺基）丁基〕一2 — 異丙基一6—甲基酚硫酸鹽 (一）一4 一 {1一 〔1 一 （4 —正丙基）六氫吡畊基]乙 基} 一 2 —乙氧基一 6 —甲氧基酚羥笨甲酸 (一）一 4一 〔1 一 （2 一笨基乙基胺基）丙基〕—2 ，6 一雙（1，1 一二甲基乙基）酚亞硫酸鹽 N ，N—二乙基一 〔3 — （3 ，5 —二乙基一4 一經笨基 ) 丙基]羧醯胺 N —辛基一 〔（3 —異丙基一 4 一羥笨基）甲基〕羧醯胺 庚酸鹽 N —甲基一 N —正丙基〔2 — (3 ，5 —二異丁氧基一4 一羥笨基）乙基羧醯胺甲酸鹽 N — 2 —氯笨基一3 ，5 —雙（1 ，1 一二甲基乙基）一 4 一羥苯甲醯胺 4 —〔（異丙基胺基）甲基〕一2 ，6 —雙（1 ，1—二 甲基乙基）酚 DP - 27 本紙張尺度边用中困困家標準（CNS) 規格（210x297公釐） (請先w-'it.^®;之注凌事項再填~寫本F) 裝· 訂 -線- 199094 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（20 4 一 〔（異丙基胺基）甲基〕一 2，6 —雙（1 ，1—二 甲基乙基）酚鹽酸鹽 如前面巳敘述得知，具化學式I的化合物可用來治療發 ;矣和闞節炎而具化學式Π的化合物可用來治療肌肉營養不 良症和預防缺血導致性细胞受損。下面的各测驗糸统即是 證明埴些化合物的活性。 裡立老鼠《肉佐越嫌琎株瞄節衫泡I Μ ^彳L合物測試是藉由改變老鼠體内因佐藥誘發性水腫而引 起的後腳腫脹及骨骼受損程度的能力。為了定量由佐藥誘 發性關節而造成的後腳腫脹的抑制作用，必需先將發炎界 定二個狀態：⑴原發性及績發性充血的後腳箪和⑵續發性 非充血的後腳掌；從誘發充血性腳掌發炎開始發展大約十 ;一天。後者類型發炎程度的減媛是免疫抑制活力的指標。 (Cf, Chang·，A r t h Rheum· , 2JL , 1 1 3 5 〜1 1 4 1 ( 1 9 77 ) O 將已用高溫殺死且冷凍乾煉過的结核桿菌溶解在礦物油 中製備成0 . 5 %濃度的懸浮液，而後將懋浮液以單側跛下 注射法注射至雄性Lewis- Wistar'老鼠（200-210公克）右 後脚中，K便誘發佐藥性關節炎。（是將Winster eJL a_L. , krth Rhpum a_> 394-397 ( 1 966))的方法加 W 修 飾）。一姐十隻老鼠（” TB對照姐”）是以此方法處理。 別外一姐五f老鼠則不加Μ處理（”正常對照姐”。每 種待測化合物先溶解在1 %的羧基甲基纖維素中’而後每 DP - 28 木紙尺度边用中a a家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 線· 199094 A 6 B6

五、發明説明（27J 天施藥 十八天 和數值 ‘16天， k的後 動物播 性的腳 為果和 ;姐減正 組结果 至老鼠 為止（ 伏特計 18天、 腳掌體 牲做X 掌體積 藥物處 常對照 ))0 上一次（每 缌共是二十 算水銀換率 21天、23天 積和非充血 光底片照射 ，並输入電 理過的動物 姐）及（藥 這些结果概

次五隻） 九劑）利 Μ估算腳 、25天、 後腳掌體 。從第十 腦畫ΤΒ控 和位於曲 物處理過 述在表I 直至注射佐槩 用 Stathan 壓 掌的體積。分 28天及第30天 積。並且在第 六至三十天測 制組结果|正 線下的面積〔 的動物结果減 後的第二 力轉換器 別在第 估計充血 30天時將 量非充血 常對照組 (TB對照 正常對照 η 先 閲 讀•I 乏 注 •意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 經濟部中央櫺準局员工消費合作社印製

P D 9 2 本紙法尺度边用中國8家標準（CNS) f 4規格（21〇><29’丨公及) 199094 A 6 B6 五、發明説明（28)

m__L 抑制非充血性的腳掌的能力 第壬至30无 劑量 奄克/公斤老鼠 杭發炎制· 重量x29 %和I制能力 4一〔（二甲基胺基）甲基〕一2，6 — 雙）1 * 1一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 50 94.8 4一〔 <N —乙基一N —甲基胺基）甲基〕 1 一2，6—雙（1，1 一二甲基乙基）酚甲 烷磺酸鹽 25 26.0 . 4一（4—嗎福啉基甲基> 一2，6—雙 (1，1 —二甲基乙基）酚 71.1 (請先閲讀背谛之注意，事項再填寫本頁) 4— (4—嗎福啉基甲基）一 2，6—雙 (1，1 —二甲基乙基）酚 25 40.1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 一〔（二丙基胺基）甲基]一 2，6—雙 (1，1 一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 64.4 30 本紙法尺度边用中3 8家標準卬奶）甲4規格（210父297公没) 199094 A6 B6 五、發明説明（29) 杭發炎制賴 m τ m 抑制非充血性的腳掌的能力 劑量 毫克/公斤老鼠 重量 %和1制陆力a 4 (〔N —甲基一 N—（4 一羥基一3， 5—雙（1 * 1一二甲基乙基）苯甲基） fe基〕甲基} —2，6—雙（1，1 —二 甲基乙基）酚 77.1 (請先閲讀冴面之注意事項再填寫本頁) 4—〔（甲基胺基）甲基〕一2，6—雙 —1，1—二甲基乙基）酚鹽酸鹽 119.1 裝· 訂_ 4—〔（乙基肢基）甲基l·一 2，6 —雙 (1，1 一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 25 96.5 線. 4一〔（乙基胺基）甲基〕一2，6—雙 (1，1一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 20 50.8 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 4一〔（乙基胺基）甲基〕一2 * 6—雙 (1，1 —二甲基乙基）酚鹽酸鹽 -31 本舐乐尺度边用中SS家橒準（CNS)甲4規格（210x297公及) 19.6 199094 A 6 B6 五、發明説明（30) mi m 抑制非充血性的腳掌的能力 劑量 毫克/公斤老鼠 (請先閲讀背面之注意.事項再填窝本頁) 抗發炎制 番畺v 2Q %拙制能力 1·—〔（乙基胺基）甲基〕一2，6—雙 (1，1 一二甲基乙基 > 酚鹽酸鹽 5 27.9 l·— 〔（異丙基胺基）甲基）一2，6—雙 (1，1 一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 25 4.9 裝 4—〔2—（甲基胺基）乙基〕一2— (1 ，1一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 25 76.1 訂 4—〔2—(甲基胺基）乙基〕一2，6 雙一1，1 一二甲基乙基）酚鹽酸鹽 25 72.： 線 4 {〔（1 * 1一二甲基乙基）胺基〕甲基 } 一2，6—雙（1，1 一二甲基乙基）酚 鹽酸鹽 25 3.9 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4—〔（二甲基胺基）甲基〕一2，6—雙 1，1一二甲基乙基）酚 59.7 32 本紙法尺度边用中a國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公及） 199094 A 6 B6 五、發明説明（31) 抑制非充血性的脚掌的能力劑量 毫克/公斤老鼠 杭琎炎制軸 %柚制能力- Ν —2—氛苯基一3，5—雙（1，1 — 二甲基乙基）4一羥基苯甲醣肢 1 50 8.7 Ν'—Ν—二甲基一3，5—雙（1，1 — 二甲基乙基）_4一羥基苯甲釀胺 50 64.4 抑制能力是根據下面公式取其第16、18、21、 23、25、28及第30天的非充血性 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 腳掌體積平均質耋曲線圖（AUC)並和處理遇之曲線圖下差異面樓所得 (藥物處理姐AUC) —（正常對照组AUC)

%抑制能力=[1 — —----------------------------------------- ] xlOO (TB對照姐AUC) —（正常對照姐AUC) 訂. -線< 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 3 3 本紙压尺度遇用中a 8家櫺準（CNS) ΐ 4規格（21 〇 X 297公没） 199094 A 6 B6 經濟部中央橾準局負工消贽合作社印製 五、發明説明（3分 去留體由瞄中鼠描型（势訐〉 根據下面敘述的步驟*將供給老鼠腦部血液的四條動脈 :封閉*便可使老'鼠產生腦中風。用Betof ane將雄性 Π is. tar 老鼠（ 250 〜2&0 公克』；.Hilltop Laboratories ,Scottsdale，PA )麻醉放可固定性的容器上，在背側 表面頸部的地方做縱向切割，透過頸部肌肉•窃柱的背側 表面便顯現出來，應用電絡器將通過第一節頸椎的二條已 ^顯現的椎動脈永久性封閉，待椎動脈凝结後•將老鼠從固 定的容器取下，將外傷縫合。而後在腹側表面頸部的地方 做二條縱向切割·兩條頸動脈便顯規了，並细心地將此兩 條頸動脈和周圍的神經和结締姐織解剖分開，用可恢復及 無傷害的夾子（主要是由矽膠製成管子）環縝著每條頸動 脈，如此的方式血管才不致於受外傷或封閉。此一夾子經 '由腹側頸部切口通到體外，並從背側頸部至頸動脈·，食道 及氣管的傷口鏠合•並在頸後鬆弛地綁束。當缺血症誘發 後再綁緊，此目的是限制經由頸部的背側肌肉的側枝循環 到達腦部。然後再將外傷縫合，外科手術後•讓老鼠恢復 2 4小時（此時可給予水分，但不給食物）。 測試當天，在誘發腦中風前不同時間内，施予待測的化 合物。將環繞頸動脈的夾子绑緊*因此頸動脈中的血液停 止流動*便誘發腦中風（腦缺血）的發生。成功地產生的 腦中風老鼠會喪失正確的反射行為且對剌激無法做出反應 。接下來便考把前面已值入的缝合绑緊以限制通過背側頸 部肌肉的側枝循環7在這個時候，若老鼠堪未變成意識不 DP - 34 本紙尺度边用中a園家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） (請先閲讀背®之注奇P事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線- 199094 A 6 B6 五、發明説明（33) 清則捨 鬆綁頸 ’予缺血 ，再給 取出腦 玻片上 老鼠 ~•分別 β。在 靥和紋 試這些 列的刻 棄不用 部縫合 症的老 予待測 部、冷 並以蘇 和人類 是海馬 缺血症 狀體细 姐織切 度來定 。缺血三 ，血液又 ‘水分和 的化合物 速並做紋 木素和伊 腦部中有 體的CAI 30分鐘持 胞層已完 片中海馬 腦受損的 十分鎗 可流至 食物， 狀艟和 紅染色 兩個區 维狀细 鑛無反 全破壞 體及紋 程度。 後，將頸動脈的夾子拿開， 腦部。接下來的時間，可給 腦中風後，在不同的時間内 風後第三天，將動物犧性· 海馬體的切片。切片放在載 Ο 域最容易受到缺血症的傷害 胞層和紋狀體的紋狀體细胞 應的動物*其CAI錐行细胞 殆盡。可用顯微鏡技術來檢 狀體的受損细胞層，根據下 先 聞 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 〇 1 2 3 沒有傷害，完全完整的细胞層。 輕度傷害，三分之一的细胞層死亡。 中度傷害，三分之二的细胞層死亡。 重度傷害*细胞層完全被破壞。 訂 線 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 傷的统媒決 受得一的 t 計而做物es 估算數合-t 的估份化-U 確所姐測ey 正姐小待tn 期小的解hi。 Μ埋得溶 f I ，處所以ηη表 査個姐施 ：^如> 檢每照只用述 片由對是並概 切是和姐。果 的數再照物结 片分數對合❶ 12害分謂化t度 至傷的所測程 10均得.，特的 做平所較含.義 都個姐比不意 腦每小的而計 個。理上已统 每度處學而其 程。計劑定 本紙压尺度边用中g SB家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公) 199094 A 6 B6

五、發明説明（34 ) 表II 彌姥海纖域因缺A職性的傷害 處理過程_ 麵 劑齡 fer* 去_曰 海顯一 mm 對照ia 23wm — 口眼 a 12 2.7土0.2 2.6士0.2 4-〔（二甲 Sg*)-甲 基〕一2，6 -雙（1，1 -二甲基乙基 )mmm 2%SftW 50 口服 a 16 1.7士0.3 1.1±0.2 對照矩 nmim — 口服 b 6 2.8士0.2 2.5土0.5 4-〔（二甲 2xsmm 100 口服 b 12 0.8土0.4 0.8土0.3 -甲 基〕一2，6 -雙（1，1 -二甲基乙基 )酚 對照ja 2¾酿师 - 口服 a 9 2·9±0.1 2.4 土 0.4 4-〔（二甲 2%酿娜 100 口服 a 11 0.9±0.3 0.8±0.3 基I»)-甲 基]-2,6 -雙（1，1 -二甲基乙基 )酚甲焼 鹽 (請先閱讀背面之注意亭項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 -36 - ：:>-I» n； ；* ；n (；；'〇, Μ7Ί〇ί^ί2； ^γ2：ϊ! ζ> '·>) 199094 A 6 B 6 五、發明説明（35) 虚理磺箱 對挪日 麵 劑晕* 去麵曰 海漏 謎髂 對照组 — 口服 c 13 2·7±0·2 2.7土0.2 4- { [N- 100 口服 C 12 2.9士0·1 L8±0.4 甲基一N-( 4_經基一3 ，5-雙（1 ，1-二甲基 乙基）苯甲基 ―)-麵〕 甲*} -2 , 6-雙（1， 1-二甲基乙 m mm · 先 閲 讀 背 •面 之 注 意 -事 項 再 塡 ，寫 本 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4-〔2- ( 2¾麵SP 100 口服 二甲基 -乙基〕一2 ，6-雙（1 ，1-二甲基 zmmmm 4- (〔N- 2¾麵6P 100 PM 甲基一N-( 4-經基一3 ，5-雙（1 ,1-二甲基 乙基）笨甲基 -)-臟〕 甲基} _2， 6-雙（卜 1-二甲基乙 基）酚 4- [2- ( 2%smm 1〇〇 口服 二甲»S) —乙基〕一2 ，6—雙（1 ,1-二甲基 乙基）酚 0.2±0.2 0.0 土 0.0 2.9±0.2 2.4 土 0.4 37 12 0.0±0.0 0.0±0.0 199094 A 6 B6 五、發明説明（3d 羌TT(通) 虚理過程_ 傷富令 4h^Vinmmm _ 劑齡 細斯目 海懸 讎體 mm 水 — 口服 a 13 2.7士0.2 2.7±0.2 4~-[2—( 二甲 sa^) -乙基〕一2 ，6-雙（1 ,1-二甲基 水 100 口服 a 8 0.2±0‘2 0.1土0·0 mm 水 — 口服 a 8 3.0士0.0 2·8±0.2 4- C2-( 二甲aw -乙基〕一2 ，6-雙（1 ,1-二甲基 乙基)齡 水 50 口服 a 10 0.8±0.4 0-3±0·: mM 水 — 口服 a 10 2.5士0.3 2·5士0.3 4- [2-( 二甲基Μ) —乙基〕一2 ，6-雙（1 ,1-二甲基 乙基)隨麵 水 25 口服 a 12 1·6±0.3 0.9土0.3 (請先閲讀背面之注意嘗項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表紙伕尺度逍用中圉8家桴準（CNS)甲4規格(210x297公龙） 199094 A 6 B€ 五、發明説明（37) 廣理渦程_ 傷富 MM ««¥PBr* 老鼠脚目 迤隨 謙體 mms. 2xm\m i — 口服 C 10 2.90±0.04 2.30±0.32 4-〔2- ( 2»a娜 甲»» _乙基〕一2 ，6-雙（1 ,1一二甲基 乙碁)麵函麵 50 口服 C 10 2.04±0.32 • 1.35士0.34 »a 2%^mm — 口服 C 9 2.5士0.3 1.4±0.3 4- (1-吡2%麵彌 甲基） -2，6-雙 -(1 > 1-二甲基乙基） 酿 100 口服 C 8 1.2士0.5 1.5士0.4 對照姐 2¾酿· — 口眼 a 9 2.9±0.1 2.4土0.4 4-〔N-乙2¾亞拉讎 100 口服 a 8 1.1士0.5 1.1±0.4 基一N-甲基 臓）甲基〕 -2，6-雙 (1，1-二 甲基乙基）酚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局β工消t合作社印製 66 ΑΒ 199094 五、發明説明（38 ) 恙ma) 經濟部屮央標準为员工消费合作社印製 旗理渦程_ 傷寓 麵 割畺$ 臟搞 麻ssBifer* 老β斯曰 海馬膀 騰體 MS : 1 2%smm — 口服 C 9 2·5±0.3 1.4±0.3 4-〔（二甲 編^)-甲 基〕一2，6 -雙（1 * 1 -二甲基乙基 )mm 2%mm 100 口服 C 6 2.0 士 0.5 1.7±0.6 4-〔（二丙 «^)甲基 〕_2,6 — 雙（1，1-二甲基乙基） 酿 2%mL\m 100 口腋 C 9 1.0±0.4 1.2土0.4 對照姐 倾水 -/- 臟注射 d 9 2.6土0.3 2.3土0.4 4—〔（二甲 基M)-甲 基〕一2，6 -雙（1，1 -二甲基乙基 «τΚ 50/10 mmm d 11 0.66±0.3- U3 土 0.4 mm 讎水 -/-- 藤注射 d 10 2.4土0.3 2.6±0.3 4-〔（甲基 腿）一甲 *3-2-6 —雙（1，1 -二甲基乙基 )mm 10/10 麵挪 d 8 0.75士0.3 1·97土0.4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -40 - ί.ίΛ κπ Λ χ ^ i CNS)-f-· !"：；，；χ2.；；.!Μ 199094 A 6 B6 五、發明説明（39) 羌m繾) 理過稈 化細/對醒· 劑衝 确·§^ρβτ« 老窟斯曰 海顯 繼賻 mms. 2%mm — 口服 C 12 2.95±0.03 2.93±0.05 4- C iZM 7xwm 腿）一甲基 〕一2，6_ 雙（1，1-二甲基乙基） msm 50 口服 C 11 0.66±0.29 0.72±0.27 對照姐 厕， TVEEH80/ 翊水溶液 瞻注射 d 9 2.83士0.12 2.37士0.28 4-〔（乙基 lOSiDMSO/ 藤）一甲基TOEEN80/ 〕一2,6- 離 雙（1，1-二甲基乙基） 齡鹽麵 20/5 臟注射 d 10 1.23±0.47 1.20士0.42 對照i且 这麵酿 -- 口眼 c 10 2.90士0.04 2.30士0.32 4-〔（乙基2¾碰娜 ft£rH*\ ro » 50 口服 c 9 1.81士0.36 1.26±0.40 3-2-6-雙（1，1 — 二甲基乙基） 齡 (請先閲讀背¾之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂' -線， 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印製 ίΛ --V -I :.¾ ；t； ^ a ΐ .e ,ΐ ^ ：；NS i -k ·； u; *:u: :c^ 27； ^ '>) 199094 A 6 B6 五、發明説明（40) 前(憧) 菝理過程_ 傷富 麵 幽 去·曰 海彌 紋狀體 mm 7%mL\m — 口腋 C 9 2.73士0.22 2.Π 土 0.22 4- {〔（i 2*saa娜 50 口服 C 9 1.72士0.43 0.75土0.35 ，1一二甲基 乙基）關 甲基} -2， 6-雙（1， 1τ二甲基_ 乙基）纖酸 鹽 4-〔2 (甲 50 口服 c 10 2.78±0.12 1.62±0.35 mm zm 〕一2- (1 ，1_二甲基 乙基）酿騰 鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局具工消費合作社印31 對麵 蒸獅 - 口服 C 13 2.96士0.03 2.53士0.22 4-〔（正丙 mm) 〕一2，6 — 雙（1，1-二甲基乙基） 齡鹽醒 蒸雜水 50 口服 C 13 1.48士0.34 1.05±0.33 對照姐 2%mm - 口腋 C 12 2.6士0.3 1.9±0.4 4- [1-( 乙基胺基）乙 2%麵酿 50 口服 C 0.9±0.4 1.5±0.5 基〕一2，6 -雙（1 - 1 -二甲基乙基 )mmm 線. 199084 A 6 B6 五、發明説明（41 ) 羌man 虚捆渦稃 mm 廳財 老_斯曰 迤鹽 mm 4- Cl-(纖水獅 20/5 乙*«) *乙 基〕一2，6 -雙（1，1 -二甲基乙基)mmt mmm 對職且 2¾麵繼 mmm a . 12 3.0 士 0.09 2ι3±0.3 4—〔（二甲2%亞拉伯慘 25 腹膜内注射 a 11 基甲基 3-2(1· 1-二甲基乙 基）一6-甲 _ 封b^J-毫克/公斤老麵量（口服或腹臌ί!ί)或毫范/公斤老留m/毫克/公斤老鼠體Μ每小 時麵麵化合物iiiW諷懸浮液（口眼或腹膜注射）或溶解在Μ中（麵注射） 對職且一HMbWJ, 口 斡!下： a -缺觸，缺減後4/J僻獅J雌藥 b -缺血驗[2d塒，缺A症齡4<J_藥 c -mmMm * d -缺減一獅P麵，赚4<]鑛 货坪均值士標準偏差 雜由s纖離，只有7隻老鼠有结果 2.5±0.3 2.0±0.3 (請先閲讀背帝之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 經濟部屮央標準局貝工消贽合作社印焚 43 ·；- ,：： ρ： i；\ ；；' ,ί, - - ^ z> ^ ; 199094 A 6 B6 經濟部屮央標準局A工消费合作社印3i 五、發明説明（42) 具化學II的化合物已證明可預防哺乳類動物因缺血導致 性细胞受損。因此，這些化合物可用來治療缺血性的血管 :病變，如心臓棟‘，心绞痛，大腦梗塞，腦出血*腎梗塞 •，肺.棟塞，間歡跛*暫時性腦疾病發作，蛛網膜下出血·， 腦性或中樞神經糸统創傷等致的栓塞或缺血性傷害•所引 起的细胞傷害。具有化學式II的抗缺血性血管病麥較佳的 藥物對於腦中風所引起的缺血導致性细胞受損也持別有效 ‘。下列的测試条统即用來證明這些化合物的活性。 士脑中動脲封閉型的脳中面.椹型（設訐） 根據下面敘述的方法，將大腦中動脈封閉，亦可使老鼠 得到腦中風，將自然患有高血壓的雄性老鼠，Μ三至四隻 :為一姐飼養在篛中，並自由的給予其水分和食物，這些働 物 Μ2.5 % 的 halothane (2 —漠—2 — 氣—1 ，1 ，1 一三氟乙烷）和空氣的混合物先行麻醉，而後進行下列的 手術步驟。將每隻老鼠的大越血管套管以便監看平均的動 脈血壓，除此之外，另在老鼠體内插入一為了以靜脈注射 法施予待測化合物之用的頸部套管。封閉第一條右側頸動 脈，便會使右側腦皮質新成部產生局盡的缺血症，而後右 側大腦中動脈恰浮在鼻腔裂溝上，將每隻動物腹側頸部和 右眼後側的毛髮刹除，並K無菌防腐溶液清洗，以頸部中 線切剖並將右側頸動脈和結締姐織分開，再以絲質结紮帶 將動脈做永久性封閉。接下來，在右眼側邊眼角和外耳道 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· D P 4 4 厶以 g :: j ψ 丄 $ 艾，二 a ; π;::;.. 乂 2 j ·* △ 199084 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 五、發明説明（43) 做一垂直平分的1公分切口 ’ Μ便暴霣收縮的顳肌’並將 顳肌部分切除。利用解剖顯微鏡’將觀骨和麟骨融合處Μ :掛孔器纘一個2 _ 3毫米的小洞•如此右側大腦中勡脈便 g頚現-在進行瘠洞時*必需持續猗下〇.沪％的生理食蘧 ‘水，Μ預防位於下方的皮質因熱而受損。把硬膜切闋並拿 開，Μ顯現大腦中動脈。 此動脈可用兩棰方法封閉。第一棰方法是Μ罨灼術將動 ‘脈做永久性封閉* Μ致於沒有血液流經此動脈。第二種方 法是以微動脈瘤夾子將動脈夾住•而此方法只是暫時性的 (持續2小時）將動脈封閉。在封閉血管前，封閉血管期 間和封閉血管後不同的時間内，施予待测的化合物。並使 用連接加溫器的直腸溫度計•讓每隻测試動物在實驗期間 其體溫保持在攝氏37度。 待大腦中動脈封閉24小時後，將》物锇性*取出腦，並 用乾冰冷凍。用在攝氏零下20度的冷凍切片機將樣品切成 厚為20微米的冠狀切片*每一切片的距離相隔半奄米•而 後將切片放在攝氏60度的加熱盤上乾燦。而後Μ甲笨酚基 紫染色*拴塞性腦姐織不會吸附染劑，所Μ容易偵测，當 输入電腦資料整理後便可予Μ數值化•因Μ可以計算每個 切片的栓塞面積，利用電腦程式，可將相隔切片間的距離 乘Μ每個切片的栓塞面積•便可得栓塞的缌體積。若栓塞 的體積較小則表示腦中風引起的细胞傷害較低。利用 ” t-test”來決定其重要程度。结果概述如表III 。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) DP 4 5 199094 A 6 B 6 五、發明説明（44 ) 化照姐顧 mm m 老鼠 栓塞 紐 mm .體; m um mm 注射a 8 114.4±14.1; 4-〔（二甲 -甲 基〕τ2，6 -雙（1，1 -二甲基乙基)mmst 臟臟臟 食鹽水溶液50/50/10 .注射/注射/注射 a 7 47.9土3.4 , (請先閲讀背面乏，注意事項再填窝本頁) mm 讎水·獅 臓臟顯 挪顧/注射 4 101.7±9.1 4-〔（二甲 纖基）一甲 mmmmm 基〕^2，6 -雙（1，1 —二甲基乙基 暫_ 臟 50/50/10 注射/贈謝 b 4 35.5土5.3 對照i且 永久性 讎水溶液 靜脈注射 C 15 136 士 7 4-〔（二甲 永久性 ^τΚ·溶液 50/10 靜脈注射 C 11 91 士 12 基M)—甲 基〕一2，6 -雙（1，1 -二甲基乙基 )齡 裝· 線· 經濟部屮央標準局只工消費合作社印製

DP 46 199094 A 6 B6 五、發明説明（45) ^r^!/對醜η 麵 mm (Μ) 繭動 mm 讎水臟 4-〔（二甲 基海湛）一甲 基〕一2，6 -雙（1，1 甲基乙基 對照组 4-〔（二甲 ^S)-甲 基j 一2，6 -雙（1，1 -二甲基乙基)mmm 備水鎌 一/— 讎水鎌 30/5 對照姐 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 4-〔（二甲 基^)-乙 基〕一2，6 -雙（1，1 —二甲基乙基 )gdim 對照組 4—〔2—( 二甲基胺基） -乙基〕一2 ，6-雙（1 ，1 -二甲基 乙基偷IM讁 織水鎌 一/-暫峨體水溶液20/5 永久性纖水麵 一/-永久性讎水’臟.10/5“ 麵臓臟 il 搬 ω··? 注射綱/挪 b 10, 61.9士7.9 臟臟臟 注射/騰挪 b T 23.1±4.9 __ d 14 97 土 10 mmm d 15 69±9 麵注射 d 7 84.7±6.4 靜脈注射 d 7 77.6±5.5 靜脈注射 c 10 1Μ±11 靜脈注射 c 9 161±17 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

DP ，丫 a S X ΐ l/hUS ： i_y:仑 'y, 199094 A6 B6 五、發明説明（46) 砉ΤΐΤ(·) 麵 馳 臟 »=：： 老鼠 ME. 總 綱(_口 mm 永久性 ^Sfcic臟 '—•/«Μ» 靜赃射 C 9 129 土 14 4—.〔2—( 甲»»)-乙基〕一2， 6-雙（1， 1-二甲基乙 基)酿鹽m 1 永久性 倾 30/5， C 8 130 土 16 對照姐 永久性 讎 靜脈鄉 . C ~ 4- <1-吡 甲基） -2，6-雙 永久性 織水鎌 15/5 靜脈測 C ~ 终止纖 (1，1 —二 甲基乙基）酚 mm 4—, (1 —% 哟^甲基） 一 2 * 6 一雙 (1，1-二 甲基乙基）酚 永久性 瓣 5/5 斷挪 對照姐 ^14倾水灘 臟注射 d 6 123 土 14 4-〔（二丙 暫離臟 20/5 魔注射 d 6 143 土 12 睡甲基〕 -2，6-雙 (1，1 —二 甲基乙基）酚 (請先閲讀背面之注意.事項再填寫本頁) 装· 訂- 線- 經濟部中央櫺準局β工消t合作社印製 199094 A 6 B6 五、發明説明（47) 麵 趣 确ϋ方忒 臟 老鼠 随 縫 對照is 永久性 mm&M C 8 142 土 7 4-‘〔（甲基 雖）甲基〕 -2,6〕雙 (1，1 —二 甲基乙基）酚 mm 永久性 臟 50/10 臟鄉 C 8 76 士 12 mm 永久性 讎水臟 mmm C 14 145 土 12 4一〔（甲基 永久性 織水臟 10/10 靜脈注射 C 10 128 土 11 臟）甲基〕 -2，6〕雙 (1，1 -二 甲基乙基）酚 mm 對麵 永久性 翻 i -/- mmm e 5 140 士 23 4-〔（甲基 永久性讎水獅 i 50 麵注射 e 5 123±18 胺基）甲基〕 -2，6〕雙 (1，1 -二 甲基乙基）酚 (請先閱讀背vg.之一注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線· 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 DP - 49 - 199094 A 6 B6 五、發明説明（48) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印驭 麵 MM 瓶藥方忒 _ 老鼠检塞 mih\ 對謹 永久性 + mmm C 8 148 士 9 I s 4一.〔（甲基 臟甲基〕 —2，6〕雙 (1，1-二 甲基乙基）酚 mm 永久性 20/10 mmi C 6 90±18 i 對照姐 永久性 -/- 臟注射 C 7 133 土 16 4-〔（甲基 胺基）甲基〕 -2，6〕雙 (1，1 -二 甲基乙基）酚 1W 永久性 20/5 _注射 C 9 112士7 對照姐 永久性 織播液 顯注射 C 9 172±19 4-〔（乙基 臟）甲基〕 -2，6〕雙 (1，1 —二 甲基乙基）酚 鹽麵 永久性 倾;!KM 20/5 臟注射 C 8 122 土 12 對照姐 wm 倾水謙 —/— mm f 15 128±17 4-〔（乙基 臓甲基〕 -2，6〕雙 (1，1 -二 甲基乙基）酚 翻鏹 傾水溶液 r·- 10/5 麵注射 > f 10 74±8 DP -50 (請先閱讀背面之注意淳項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. “ /'nn 山 χ s 义e二：.、'NS. 'κ.;}ΐμ:·;(:: χ二：,，公 7; 199094 A 6 B6 五、發明説明<49> mum 麵 麵昼》 mm 4- t2-( 甲乙 Μ—2— (1 ,1-二甲基ζμ) mm m 對殿且 4— Cl -( 乙《«)乙 基一2，6-雙（1，1-二甲基乙基） 永久性liawc獅 永久性織7k» 30/7.5 10* DMS0的 iSfckM - 10¾ DMS0的 暫時性食親水溶液10/5 一 麵餓 麵注射 麵老鼠 ^F^!=f 艇 灘和 播腿低而 終止鄉 臟注射 mm 12 106±15 92±10 «化合物一毫克/公斤老鼠體重（腹騎Ϊ射及脷昵注射一0J)或毫克/公斤老親暖重々J僻彌脈注射 持ί»δ®Ί) 對照姐-RMM9S鑛 從如下： a =麵中««»15娜,夾子拿趨15觸再應,夾子拿走後馬上再 持績細满（臟麵〇 b = Λ51中閉後15娜iSIPa射一ϋΐ，夾子拿趨15雜再Μ»«射U ,夾子拿走後馬上再 持續ΜΙ2满礙脈注射）。 c = ° d =夾子拿走前15修i*注射賊一ffl，夾子拿走後馬上給予一®,並持續2刺。 e=封閉血管獅修應脈注身獅乂 一®° f =対肿血翻閉後1小時ii«注射顧一BD, 24/JnB^子拿走後，馬上再刪一¾。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 \-mrn (設言 1 + +Jttmj (設計），««1是有雛的 +++50/10麵量導致嚴重的i翰盈下降

DP 51 ；：\S； ·κ iUJ^i :1厂公 199094 A 6 B6 經濟部屮央橾準Λ员工消#合作社印3i 五、發明説明（50) 以下的測試糸統可證明具有化學式11的化合物具有延長 營養不良的哺乳動物的壽命。 Bfl.肉登着不春症蹦物嫌型‘ ·' 從Jackson Laboratories得來的斷_奶的營養不良的老鼠 (大約21天大），並開始出現營養不良病徵時，即給予表 IV中所列的化合物，待測的化合物是摻在規定的食物中一 服用，治療過程期間估算其壽命。食物和水分放置在簏 子内不同的位置•動物為了活命必箱在食物來源及水源間 來回走動。结果列於表IV中。 m tv 營養不良的老鼠壽命的估算 _ #捆渦箱 老·鼠齡 食物中彳h会物（!>!) 平均惠命（天 對照姐 7 --- 73 4 -〔（二甲 8 0.03 120 基胺基）甲基〕 -2，6 -雙（ 1 ，1 —二甲基 乙基）酚 DP - 52 - (請先聞讀背Φ之注意事項再填寫本K) 裝. 199094 A 6 B6 經濟部屮央橾準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（51) 如前面記敘，具化學式I及II的化合物具有生理上的活 力*因此，它柄使得此處申請専利範爾所指的有效的治療-1 .方法更為有益々這些方法包括施予一棰或多種具化學式*1 — 和II的化合物給鼷於真正有需要的動物*且施予有效量的 化合物便足K治療或預防疾病的產生。施予化合物的途徑 有很多，包括口腔*直腸，皮嫌的，皮下的·靜脈的，肮 内的或典内的途徑。口腔和睜脈途徑是較佳的施藥方式。 不論採用何種施藥方式•這些施藥方式必裔藉助由藥學上 ，热知的技藝製備而成的槩學混成物一起完成。 製造槩學混成物時，一種或多種的活性成分通常必須混 一遞傳質，或以遞傳霣稀釋，或用遞傳質包袤起來，便Μ 形成膠囊，小藥囊·紙劑或其它的包裝。 若當遞傳質為稀釋藥時。，可Μ是為固體，半固體或液體 物質，Μ做為活性成分的媒劑，賦形劑或基質。所Μ混成 物可Κ製成錠劑，九劑|粉末，藥Η，藥囊，扁囊劑，藥 劑·懋浮液，乳液，溶液，糖漿•氣溶膠（Μ固體形存或 溶在液體中），油齎的形式。例如其中含有重量百分率湄 度10%的活性化合物，軟質或硬質的動物膠膠囊，栓劑， 無菌注射溶液和無菌的包裝粉末等。 逋當的遞傳質，賦形劑和稀釋藥的範例包括乳糖•葡萄 糖，蔗糖，山梨酵，木密醇，猸粉，亞拉伯膠，磷酸鈣， 蕪酸鹽，西黃蕃膠，動物膠，矽酸鈣·微晶狀纖维素，聚 乙烯-氮五環酮· ^维素，水食鹽水溶液，糖漿，甲基纖

DP 53 (請先閲請背电之·注意事項再填寫，本頁) 裝· 訂_ 199094 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（52) 維素，甲基羥基笨甲酸鹽，丙基羥基苯甲酸g ,滑石，硬 脂酸鎂和礦物油。配方中可額外加入一些如潤滑劑，濡濕 劑*乳化及懸#劑，防腐劑，甘味劑或芳香劑。如此配製 •的混成物是為了使病人按照已知技蕃的步驟施藥後，蕖物 的活性成分能很快•持續性的或遲緩的釋放出來。混合物 最好Μ單位劑量形式來配製，每個劑量含有約5至約500 奄克，通常含約30至約300奄克的活性成分。所謂〃單位 '劑量"一詞係指適合人類和其它哺乳動物生理上不同的單 位每個含事先定量好的活性物質單位均和一種或多種的適 當的藥學稀釋藥，賦形劑或遞傳霣一起使用| Μ估算產生 所預期的預防和預防疾病的效果。 根據說明施予本發明中的化合物，其效果相同但劑量範 圍非常廣*因此•此處所指的"有效量"係指劑量範圍從 每天每公斤約0 . 5毫克至約5 0 0奄克。治療成人時，其範 圍為每天每公斤約1毫克至100毫克，一次或分次完成較 佳。然而，實際施用的藥量仍應由S師根據有關的環境來 決定，如治療狀況，施予何種化合物.想要治療或預防疾 病效果，施藥的方式，.年舲，體重，病人個體的反應，病 人症狀的嚴重性。所以，不局限於上面提及的用量範圍。 下列的配方範例可應用於含有化學式I或11化合物的活 性成分。以下是一些例證說明，並不限於發明的範圍。 (請先閱讀背面之注意寧項再填寫本頁) 裝. 線. DP 5 4 ^ ：； ΐ 'Γ ,U - - ：x-；；7 Λ 199094 A 6 B6 五、發明説明（53)m m 1 利用下面的成分製成硬質動物膠膠囊： 含量（毫克/膠ti 4 2 6 二甲基胺基）甲基〕一 雙（1 ，1 一二甲基乙 250 基）酚鹽酸鹽 乾澱粉 硬脂酸鎂 200 10 Μ上成分混合並定量460毫克裝入硬質動物膠膠囊内 節例2 利用下面成分配方製成錠片： 4 —〔（乙基胺基）甲基〕一 2 ，6 -雙（1 ， 1 一二甲基乙 基）酚鹽酸鹽 微晶粒纖維素 二氧化矽；煙燻 硬脂酸 以上成分混合，定取665毫克打錠成錠片 含量（毫克/膠囊） 250 400 10 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 經濟部屮央標準局员工消費合作社印焚

DP 55 199094 A 6 B6 五、發明説明（54) 節例3 利用下面成分配方製成氣溶膠： 4 ‘- 〔 2 — （二甲基胺基）乙基〕 2 ，6 —雙（1 ，1 一二甲基乙 基）酚 乙醇 Propel lant22 (氯二氟甲烷） 含量（毫克/膠囊） 0 .25 29.75 70 將活性化合物和乙醇混合，將混合液加入一部分的 Propellant 22中，冷卻至攝氏零下30度，再移至填充器中 ，將所需的量装入不绣網製容器，再行加入刺餘的 Propellant22。蓋上適合的-活塞。_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 線. 經濟部屮央標準沿员工消f合作社印製

DP 56 ；( 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 199094 五、發明説明（55) 筋俐4· 含有60奄克的活性成分的錠片製作如下： 含最（奄克/膠囊）· 4 一 〔（二甲基胺基）甲基〕二 60毫克 2，6-雙（1，1_二甲基乙 基）酚 澱粉 45 鼍克 微晶粒嫌維素 95 毫克 聚乙烯吡咯啉酮（先M 10¾水溶液配製） 4 毫克 羧基甲基澱粉納 4.5毫克 硬脂酸鎂 0 . 5毫克 滑石 1 毫克 缌重150 毫克 將活性成分，澱粉和纖維素用45號網狀篩子過篩，並完 全的混合，將聚乙烯吡咯啉嗣水溶液和上述過篩的粉末混 合均匀，而後用14號網狀篩子過篩，所得的粒狀物以攝氏 50度至60度的溫度乾燥而後Μ 18號網狀篩子過篩。將羧基 甲基澱粉納，硬脂酸鎂和滑石先Μ 60號網狀蹄子過篩，而 後加入至粒狀物中，混合均匀.定取150毫克打錠成錠片 (請先閲誚背面之注意事項再填.¾本頁)

DP 5 7

1990^4 A 6 B6 五、發明説明（56) 節例5 含有80毫克藥劑的膠製如下： * 4 -〔（甲基胺基 > 甲基〕- 2，6 —雙（1 ，1 一二甲基乙 基）酚鹽酸鹽 澱粉 ^微晶粒缴维素 硬脂酸鎂 含量（毫克/膠囊） 80毫克 59毫克 59毫克 毫京 缌重2 0 0毫克 活性成化 > 纖維素，澱粉和硬脂酸鎂混分，Μ 45號網狀 篩子過篩，Κ定量取200毫克填充至硬質動物膠膠囊内。 節例R 含有225毫克活性成分的栓劑的製備如下·· (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· ，線. 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 4 -〔（甲基胺基）甲基]— 2 ，6 —雙（1 ，1—二甲基乙 基）酚鹽酸鹽 飽和脂肪酸甘油酯 含量（毫克/膠囊） 225毫克 加至 2000毫克 活性成分先以6 0號網狀篩子過篩，Μ低溫將飽和脂肪酸

DP 5 8 199084 Λ 6 Β6 五、發明説明（57) 甘油酯先溶化，再和前面篩好的粉末製成懸浮液，將懸浮 液注入容納2公克的栓劑横型内，冷卻。 ;-節例7 每5毫升劑量内含有50毫克活性成分的懸浮液製備如下 含量（毫克/膠囊） 4 —〔（二甲基胺基）甲基]一 50毫克 2 ，6 —雙（1 ，1-二甲基乙 基）酚 羧基甲基纖雄素納鹽 50毫克 糖漿 1 . 25毫升 苯甲基酸溶液 0.1毫升 香料 隨意量 色素 隨意量 純水 加至 5 毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂- 線· 經濟部屮央標準局Μ工消费合作社印製 將主藥劑以4 5號篩子過篩，而後和羧基甲基纖維素鹽及 糖漿混合製成均匀的糊膏。笨甲基酸溶液，香料和色素用 少量純水稀釋，再加入前面所指的糊齎内，攪拌，再加入 刺餘的純水。 DP 5 9 199094 A 6 B 6 五、發明説明（58) 節例 含有150毫克活性成分的膠囊製備法如下： ' 含量（毫克/膠囊） ，4” 〔（二甲基胺基）甲基〕—— 150毫克 2 ，6 —雙（1 ，1—二甲基乙 基）酚甲烷磺酸發 澱粉 1 64毫克 微晶粒纖維素 164毫克 硬脂酸鎂 22毫克 總重5 0 0毫克 活性成分，纖維素澱粉和硬脂酸鎂混合，K 45號網狀篩 子過篩，取500毫克填充至硬質動物膠膠囊内。 (請先閲讀背兩之注意嚀項再填篇本頁) 裝- 線· 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 DP 60 ；i： vi, yc X 'y 2U7 Λ ί> )

Claims (1)

1. d 上9象)妙各““；號車刮 κ?文中請冬列总3绛正本（釘 六、申請專利範E 公告本

   AT B7 C7 D7 1· 一種用來治療發炎和Μ節炎的第學姐合物*含具有化學 I的化合物

   R5

   HO—f KCR3?^—\ C /m—N\ s (化學式 I ) 其中： R1和R2為分別獨立的氫，（^-“的烷基，Ci-Ce的烷氧 基或 one - ο 1 基 烷 4 C I 1 C C 基 烷

   (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 短濟部中央搮準局印裝 R3和R4為分別獨立的氫或Ca-“的 η為從1 W的整數，包括0和 翁 m為0或:Ϊ :餐/ R s和R °拥' 為下列其中一項： V: :.// A ) R.5和分別獨立的氣，C x-Ce烷基，C3-Ce環烷基 * C2-Ce烯基· c2-ca炔基，-(CHzKNU7!?8), -(CH2)〇SR7 , - (CH2)萘基或 DP 甲4(210X297 公廣） 199094 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® •(CHa), ~ο RS 此處q為從1至6的整數；包括1和6，R7和R8則分別 為獨立的氫或Ca-“烷基。Re是氫，鹵素，Ca-“烷基* 參氟甲基，羥基，胺基，Ci-“烷胺基，二（Ci-“烷基 )胺，苯胺基或雙苯胺基而r為從1至4的整數；包含 0和4 ; 8)1^或1^其中之一若定義為上述㈧項中一項時，則 另一個則為 R1i C /- —(CR3aR4a)r •OH 'R25 其中 πβ , ηβ , Rle , R2* . R3·及 分別和 m · η ，R1，R2，R3及R4是相同的取代基•或是 C )卩8和1^®形成鐽结並和原來它們所鍵结的氮原子形 成 ................................Ί ................装..............................打......^ ...................緣 (請先¾¾背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印裝 DP 甲 4 (210X297公灃） 199094 7 7 7 7 A B c D 六'申請專利範® ,R* R4 —N N-R10 —N 或 •N 此處R4正如前述定義 則為氫

   R9 —(CH 2) s

   (CH2)t—COO(；C2-C4淀基）或 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局印製 -(ch2 此處R7 立的從 或者是 2l 一種用 甲基胺 )酚或 3. 一種用 乙基胺 )酚或 4 一種用 -(甲 酚或其 5.—種用 E的化 )rN(R7R*) ，Ra · R”0 0至4的整 以上這些化 來治療發炎 基）甲基] 其藥理學上 來治療發炎 基）甲基] 其築理學上 來治療發炎 基胺基）乙 蕖理學上可 來預防缺血 合物 r如前述定義_ 和t則分別為獨 數，包括0和/ 合物的藥理接受的鹽類。 和翮節炎的姐合物，含4 一 〔( —2 ，6 —雙（1 ，1一二甲基乙基 可接受的鹽類。 和關節炎的蕖學姐合物，含4 一 〔（ 一 2 · 6 —雙（1 ， 1—二甲基乙基 可接受的鹽類。 和關節炎的藥學姐合物，含4 一 〔2 基〕一 2 — （1 ，1 一二甲基乙基） 接受的鹽類。 细胞傷害的藥學姐合物*含具有化學 DP 甲4(210X297 公廣） 199094 A I B7 C7 D7 六'申請專利範®

   (CR3!^-N: R5 R3 (化學式I ) 其中： R1和R2為分別獮立的氫，Ci-Ce的烷基 基*或是 (^-“烷氧 (請先閑讀背面之注意事項再填"本頁) X C 基 烷 4 OHC I ο 基 烧 Λ 3和R4為分別獨立的氫或Ci-CA的I_〆 烷基，c3-ce^ m n為從1至4的整數，包括 ”和Re則定義為下列其中一 A ) 5?8和Re分別為獨立的 基，C2-Ca烯基 * C2-Ca炔基· -(CH2)q〇R7 -(CHa) αΗ (R7R8) , -(CH2)<,SR7 , -(CH2)n 萊基或 (CHs),· 經濟部中央橾準局印製 R9 DP 甲4(210X297 公廣） 199094 A ( B7 C7 D7 六、申請專利泛® 此處q為從1至6且包括本身的整數，R7*Re分別為_ 立的氳或^-匕烷基。Re是氫，鹵素，（^-“烷基，參氟 甲基，羥基，胺基，Ci-“烷胺基，二（Ci-“烷基）胺 ，笨胺基或雙苯胺基而r為從1至4且包括本身的整数 ? B>RS或厂其中之一若定義為上述（A)項中一項時，則 另一儷則為 (請先«I讀背面之注意事項再填穹本頁) •(CR3aR4a)n

   其中 η* ，Rle ，R2e , R3e 及 R“分別和 n ’R1，！?2, R3及R4是相同的取代基•或者 C )RS*R°形成鍵結並和原來它們所鐽结的氮原子形 成

   Tr

   P4 蛀濟邶中央搮準局印装 甲4(210X297 么'廣） 199094 A I B7 C7 D7 六、申請專利足® 此gR4正如前面所定義* R1Q則為氫，Ci-C*烷基， R9 •(CHa)

   (CH2)t—COOR7 5¾ — (CH,)r-N(R7RS) 此處 R7 * Re · R”a 的從0至4的整數 或者以上化合物的 a 一種用來預防缺血 二甲基胺基）甲基 基）酚或其藥理學 7. 一種用來預防缺血 一（二甲基胺基） 乙基）酚或其藥理 前述定 0和4 上可接 细胞谌害的藥 r正如 ，包含 蕖理學 8. 種用來預防缺血 乙基一 N —甲基 9. 〕一2 上可接 细胞傷 乙基〕 學上可 细胞傷 胺基〕 理學上 细胞傷 6 受的醴 害的蕖學姐 2 義，而s和t則為獨立 受的鹽類。 學姐合物•含4 —〔（ 雙（1 ，1 一二甲基乙 類。 合物，含4 6 —雙（1 | 1 接受的鹽類。 害的藥學姐合物•含4 -2 6 雙（1 〔2 甲基 (N 二甲 (請先閱讀背面之注意事項再蜞荈本頁) 經濟部中央揉準局印製 基乙基）酚或其藥 一種用來預防缺血 甲基胺基〕甲基]一 2 )酚或其藥理學上可接受的鹽類 一種用來預防缺血《胞傷害的蕖 乙基胺基〕甲基〕一 2 可接受的鹽類。 害的蕖學姐合物，含4 (1 6 -雙 1 —二甲基乙基 學姐合物*含4 一 〔（ 6 —雙（1 ，1 一二甲基乙基 DP 甲4(210X297 公廣） 199094 AT B7 C7 D7 六、申請專利範® )酚或其藥理學上可接受的鹽類。 11 一種用來預防缺血佃胞傷害的蕖學组合物’含4 一 〔（ 正丙基胺基〕甲基]_2 * 6 —雙（1 * 1 一二甲基乙 基）酚或其蕖理學上可接受的鹽類。 12 一種用來預防缺血细胞傷害的藥學姐合物•含4 一 （〔 (1 ，1 一二甲基乙基〕胺基〕甲基} 一2 · 6 —雙（ 1 ，1 一二甲基乙基）酚或其槩理學上可接受的鹽類。 ia 一種用來治療肌肉萎縮症的藥學姐合物*含具有化學式 E的化合物 Ρ»

   R5 (CR3R^—-N R5 R2 {請先閱讀背面之注意事項再填珥本页) 經濟部中央搮準局印装 其中： R1和R2分別為獨立的S，C^-Ce的烷基或（^-“烷氧 基， R3和R4分別為獨立的氳或U-“的_& · η為從1至4的整數•包括1 ^ Rs和1^分別為獨立的氲* . C3-Ce瑁烷基· c2-ce烯基或c2-ca炔基· w 甲4(210X297 公廣） 199084 7 7 7 7 A B c D 六、申請專利泛® 或者是Μ上化合物的藥理學上可接受的鹽類 ................................严.................St..............................ir……{ ...................Λ. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 短濟部中央搮準局印製 DP - 8 - 甲 4(210X297 公廣）