JPH0399095A

JPH0399095A - ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中間体並びにそれらの製造法

Info

Publication number: JPH0399095A
Application number: JP23579989A
Authority: JP
Inventors: Makoto Takahashi; 信高橋; Yorinobu Maeda; 前田　頼伸; Norihiko Kakehi; 筧　敬彦
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1989-09-13
Filing date: 1989-09-13
Publication date: 1991-04-24
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: JPH0635469B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物に関し、
更に詳しくは、胆石溶解作用を有するウルソデオキシコ
リルジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中
間体並びにそれらの製造法に関する。

従来の技術胆石治療剤として繁用ざれている薬物としては、ウルソ
デオキシコール酸及びケノデオキシコール酸が知られて
いる。

更に、特開昭６０−１　６１９９６号公報には、ウルソ
デオキシコール酸又はケノデオキシコール酸とアスパラ
ギン酸、グルタミン酸、セリン又はカルボキシメチルグ
リシンとをアミド結合した化合物が、外殻石灰化したコ
レステロール系胆石を溶解する効果があることが報告ざ
れている。

発Ｂｆｆｉ解決しようとする課１しかしながら、ウルソデオキシコール酸及びケノデオキ
シコール酸は、純コレステロール石に対してのみ有効で
あり、他のコレスデロール系胆石、例えば、カルシウム
を含有するコレステロール混或石又はコレステロール混
合石、更には、ビリルビンカルシウム石又は炭酸カルシ
ウム石等に対しては、その溶解効果が疑問視ざれている
。

一方、特開昭６０　−　１　６　１　９９６Ｍ公報記載
の化合物は、外殻石灰化したコレステロール系胆石の溶
解作用が最も高いとざれているＮ−ウルソデオキシコリ
ノレーＮ一カノレポキシメチノレグリシン（以下「化合
物Ａ」と仮称する〉でも、生体に存在する代表的な化合
物であるグリコケノデオキシコール酸に比較して約２〜
３倍程度であるに過ぎない。

本発明者らは、胆汁酸誘導体を鋭意研究した結果、ウル
ソデオキシコリルジエチレントリアミン三酢酸化合物が
、カルシウム含有胆石、特に炭酸カルシウム含有胆石を
胆汁中で強力に溶解することを知り、本発明に到達した
。

１ｎを解゜するための　段本発明によれば、下記構造式［Ｉ１で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその
生理学的に許容される塩並びにその製造中間体並びにそ
れらの製造法が提供ざれる。

本発明において、生理学的に許容される塩とは、モノ、
ジもしくはトリアルカリ塩、モノもしくはジ鉱酸塩又は
トリアンモニウム塩をいう。アルカリ塩としては、例え
ばナトリウム塩又はカリウム塩が、鉱酸塩としては、例
えば塩酸塩、ＦｉＡ酸塩又は硝酸塩が夫々挙げられる。

上記構造式［Ｉ］のジエチレントリアミン三酢酸化合物
は、下記構造式［■］（以下余白）で示されるトリアミン化合物と下記一般式［ＩＩ１］Ｘ
−Ｃ日ｚＣＯＯ口　　　［■］（式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。）で示
されるハロゲン化酢酸とを、塩基の存在下で反応させて
製造することができる。

反応割合は、トリアミン化合物［１１］に対してハロゲ
ン化酢１［ＩＩ１］を３〜１０倍モル量とする。

反応溶媒は、水が適当である。ハロゲン化酢酸［Ｉｎｌ
としては、クロロ酢酸、ブロモ酢酸又はヨード酢酸が挙
げられるが、クロロ酢酸又はブロモ酢酸が好ましい。使
用する塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム又は水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は、
３０〜９５℃、好ましくは４０〜６０℃の範囲内とし、
反応時間は、１〜４　８　０．’ｆ間、好ましくは５〜
２４時間程度とする。

ジエチレントリアミン三酢酸化合物［工］は、反応終了
時の塩基性溶液を、鉱酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて
ｐ１−１約２．５に調節することにより遊離酸の形態で
分離することができる。得られる遊離酸は、必要に応じ
てカラムクロマトグラフィーに付して精製する。

ジエヂレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の生理学的に
許容される塩は、ジエチレントリアミン三酢酸化合物［
工］又はそれの水溶液に、過剰量のアンモニア水、１、
２もしくは３倍当量のアルカリ又は１もしくは２倍当量
の鉱酸を加え、ついでこれを減圧乾固することにより製
造できる。使用するアルカリとしては、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムが、鉱酸としては、塩酸、硫酸又は硝酸ｌメ夫々挙
げられる。

前記のトリアミン化合物［■］は、下記一般式［ＩＶ］（式中、Ｒ１は、水素原子、ペンジルオキシカルボニル
基又はｔ−プチルオキシ力ルボニル基を表わし、Ｒ２は
、ペンジルオキシ力ルボニノレ基、ｔ−プチルオキシ力
ルボニル基又は゛トリヂル基を表わす。）で示されるア
ミド化合物を接触還元又は酸で加水分解して製造（以下
これを「第１法」という）するか、あるいは、下記一般
式ＥＶ］（式中、Ｒ３は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐
状のアルキル基を表わす。）で示される混酸無水物と１
０〜５０倍モル昆のジエチレントリアミンとを縮合させ
て製造（以下これを「第２法」という〉することができ
る。

第１法にあける接触還元は、通常使用される方法を採用
することができる。また、加水分解で使用する酸として
は、例えば塩酸、酢酸またはこれらの混合液が挙げられ
る。

第２法における反応溶媒は、テトラヒド口フラン、ジオ
キサン、メタノール、クロロホルムもしくは水又はこれ
らの二種以上からなる混合液が適当である。反応温度は
、−３０〜２０℃、好ましくは−］Ｏ〜１０’Ｃの範囲
内とし、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは１
〜１２時間程度とする。

トリアミン化合物［］Ｉ］は、上述の第１法又は第２法
で製造することができるが、得られるトリアミン化合物
［■］の純度及び次工程での処理を考慮すれば、第１法
を採用するのが望ましい。

第１法での原料となるアミド化合物［ＩＶ］は、前記一
般式［Ｖ］で示される混酸無水物と下記一般式［ＶＩコ１（式中、Ｒ　及びＲ２は前記と同意義である。）で示さ
れる化合物とを縮合させて製造することができる。

反応割合は、混酸無水物［Ｖ］に対して化合物［　Ｖｌ
　］を０．５〜２倍モル量とする。反応溶媒は、テトラ
ヒド口フラン、ジオキサン、メタノール、クロロホルム
もしくは水又はこれらの二種以上からなる混合液が適当
である。反応温度は、−３０〜２０℃、好ましくは−１
０〜１０’Ｃの範囲内とし、反応時間は、１０分〜４８
時間、好ましくは１〜１２時間程度とする。

化合物［　Ｖｌ　］は、ジエチレントリアミンとペンジ
ルオキシカルボニノレクロライド、ジーｔ−プチルージ
カルボナート又はトリチルクロライドとを用い、一般的
なアミノ保護基導入法（ペプチド合成の塁礎と実験　１
７〜３９頁　昭和６０年１月２０日丸善株式会社発行）
に準じて製造することができる。

第２法での原料及びアミド化合物［１ｖ］の原料となる
混酸無水物［Ｖ］は、ウルソデオキシ＝１一ル酸とクロ
ロギ酸アルキルとを酸受容体の存在下に反応させて製造
することができる。

反応割合は、ウルソデオキシコール酸に対してクロロギ
酸アルキルをほぼ当モル量とする。使用するクロロギ酸
アルキルとしては、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イ
ソブチルが挙げられる。酸受容体としては、トリエチル
アミン、トリブヂルアミン又はＮ−メチルモルホリンが
挙げられる。

反応溶媒は、ジオキサン又はテトラヒド口フランが適当
である。反応温度は、−２０〜１０℃とし、反応時間は
、１分〜３時間とする。本反応は、ほぼ定量的に進行し
、かつ得られる混酸無水物［Ｖ］が不安定であるため、
単離することなく反応混合液のまま次■程に使用する。

作用ジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の炭酸カルシ
ウム含有胆石に対する溶解作用を以下に詳述する。溶解
作用は、胆汁中での炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）溶解
能で評価した。

試験は、人工胆汁モデル２ｒｄ！に過剰量の炭酸カルシ
ウムを添加し、密栓下３７℃で１８時間インキユベート
したのち、これを３００Ｏｒｐｍで遠沈し、得られる上
澄液に溶解した炭酸カルシウム量を原子吸光度計にて測
定することにより行った。

人工胆汁モデルは、ジエチレントリアミン三酢酸化合物
［Ｉ］が１　６ｍＭ，レシチンが８ｍＭ及びコレステロ
ールが４ｍＭとなるように０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４及び８．３〉に溶解して調製した。ジエチレン
トリア且ン三酢酸化合物［工］をグリコケノデオキシコ
ール酸又は化合物Ａに変更した以外は上述と同様に処理
し、これら二化合物の炭酸カルシウム溶解能を比較のた
め試験した。結果を下記表に示す。なお、同表中、括弧
内の数値は、特開昭６０−１６１９９６号公報に記載さ
れたものであり、参考のため併記した。

表上記表から明らかなように、本発明のジエチレントリア
ミン三酢酸化合物［Ｉ］は、グリコケノデオキシコール
酸及び化合物Ａに比べ、はるかにｍ　ｔ’Ｌ　タＦｉ　
Ｍカルシウム溶解能を具備していることが認められる。

本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。

参１１例」一（化合物［ＶＩ］＞ジエヂレントリアミン２１５ｍ（１．９９モル）をクロ
ロホルム２００ｍに溶解し、これにトリチルクロライド
１１１．ｌ　（０．４０１モル〉をクロロホルム８６０
−に溶解した溶液を水冷下に滴下し、一夜室温で攪拌し
た。この反応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのら溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホ
ルムーメタノール混合液｛容量比５：１｝を展開液とす
るアルミナカラムクロマｉ〜グラフィーに付し、油状の
Ｎ−トリチルジエチレントリアミン１２４．２グを得た
。トリチルクロライドをベースとする収率は８９．７％
であった。

参考例２（化合物［ＶＩ］）ジエチレントリアミン２１．５ｄ（１９９．０ミリモル
）をクロロホルム４０ｍに溶解し、これに３５％ペンシ
ルオキシカルポニルクロライドトルエン溶液４．８！Ｍ
！（１０．０ミリモル）をクロロホルム５０艷に溶解し
た溶液を水冷下に滴下し、一夜室温で随拌した。この反
応液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。ｊｑられた残留物をクロロホルムーメタノ
ール混合液（＠量比２０　：　１　）を展開液とするア
ルミナ力ラムクロマトグラフイーに付し、浦状のＮ，Ｎ
”−ジベンジノレオキシカノレボニルジエチレントリア
ミン０．５６ｙを得た。ペンジノレオキシカノレボニル
クロライドをベースとする収率は３０．３％であった。

次に、展開液をクロロホルムーメタノール混合液（容量
比５：１〉に変更してアルミナ力ラム層を溶出し、油状
のＮ−ペンジルオキシ力ルボニルジエチレントリアミン
０．２７９もｊ専た。ペンジルオキシ力ルポニルクロラ
イドをペースとする収率は１１．４％であった。

参考例３（化合物［ＶＩ］）ジエチレントリアミン２１．！Ｍ（１９９．０ミリモル
〉をジオキサンー水混合液（容量比２：１〉４０Ｈに溶
解した溶液に、氷冷滑拌下、Ｉ　ＰＡ定水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ｄとジーｔ−ブチルージカノレボナ−１〜
２．４ｇ（１　１．０ミリモノレ）とを加え、ついで室
温で３０分間潰拌した。この反応液をクロロホルムで抽
出し、クロロホルム層を水洗乾燥したのら溶媒を減圧留
去した。得られた残留物をクロロホルムーメタノール混
合液（容量比２０　：　１　）を展開液とするアルミナ
力ラムクロマトグラフィーに付し、油状のＮ．Ｎ”−ジ
ｔ−プチルオキシ力ルポニルジエヂレントリアミン０．
４６ｇを得た。ジーｔ−ブチノレージカノレボナートを
ベースとする収率は２７．６％であった。

参考例４（混酸無水物［Ｖ］）ウルソデオキシコール酸１１．　８ＣＪ（３０．１ミリ
モル〉、テトラヒド口フラン５０ｍ及びトリエチルアミ
ン４．３０ｄ（３０．８ミリモル）の混合液に、−４〜
−１℃でクロロギ酸イソブヂル４．ＯＯｄ（３０．８ミ
リモル）を滴下し、−２〜１℃で２時間攪拌し、イソブ
チル　ウルソデオキシコリルカルボナート１４．８ｇ（
収率は定量的〉を含む反応混合液を得た。

髪立里亙（混酸無水物［Ｖ］）ウルソデオ−キシコール酸５．０ｇ（１　２．７ミリモ
ル〉、ジオキサン２０ｄ及びトリブヂルアミン３．６ｄ
（１５．１ミリモル〉の混合液に、５〜１０’Ｃでクロ
ロギ酸エチル１．４ｄ（１４．７ミリモル〉を滴下し、
同温度で１５分間攪拌しエチル　ウルソデオキシコリノ
レカルボナート５．９ｇ（収率は定量的〉を含む反応混
合液を得た。

実施例１（アミド化合物［ＩＶ］）テトラヒド口フラン４０ｍＡにＮ一トリチルジエチレン
トリアミン１１．５ｇ（３３．３ミリモル〉を溶解した
溶液に、イソブチル　ウルソデオキシコリノレカノレボ
ナート１４．Ｅｌ（３０．１ミリモル）を−６〜Ｏ℃で
添加し、更に−８〜−３℃で１時間攪拌した。得られた
反応液の溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムーメ
タノール混合液（容量比５０　：　１　）を展開液とす
るアルミナ力ラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ−トリ
チルーＮ　／／一ウルソデオキシコリルジエチレントリ
アミンの白色結晶１５．１グ（収率６９．８％〉を１ｑ
た。

融点：１１３〜１１７℃ 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）　；１６４
５．１５５０大豊廻２（アミド化合物［ＩＶ］）Ｎ−トリチルジエチレントリアミン１１．５ｇの代わり
にＮ，Ｎ”−ジベンジルオキシカルボニルジエチレント
リアミン１２．４９　（３３．３ミリモル）を用いた以
外は、実施例１とほぼ同様に処理し、Ｎ，Ｎ”−ジベン
ジノレオキシカノレボニノレＮ　−ウルソデオキシコリ
ルジエチレントリアミンのガラス状物質１１．ＨＦ（収
率４９．５％）を１ｑた。

実施例３（アミド化合物［ＩＶ］）Ｎ−トリチルジエチレントリアミン１１．５ｔｉＪをＮ
，Ｎ”−ジーｔ−プチルオキシ力ルボニルジエチレント
リアミン１０．１９　（３３．３ミリモル）に変更した
以外は、実施例１とほぼ同様に処理し、Ｎ，Ｎ′−ジー
ｔ−プチルオキシ力ルボニルーＮ　−ウルソデオキシコ
リルジエチレントリアミンのガラス状物質６．３ｇ（収
率３０．９％〉を得た。

実施例４〈トリアミン化合物［■］〉Ｎ−トリチル−Ｎ″−ウルソデオキシコリルジエチレン
トリアミン３．Ｏｉ　（４．２８ミリモル〉を酢１１　
５ｄに溶解し、これに水５ｄを加え３６〜４０℃で１．
２時間攪拌した。冷後、析出物を濾別し、濾液に水１４
０−を加え、１７％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液
にてｐｌ−１１１とし、ついでこれをｎ−ブタノールで
抽出した。

ｎ−ブタノール層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち減圧乾固し、Ｎｒｔ，クルソデオキシコリルジ
エチレントリアミンの無色ガラス状物質２．Ｏｎ　（収
率は定量的）を｝ｑた。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，Ｃｍ”）：１６４０．１
５５０核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；０．６１
　（３口，Ｓ），０．８７　（３目，Ｓ〉，０．８８　
（３目，ｄ），０．９０〜２．２０（２６日，ｍ＞，２
．４２　〜２．６０　（６口，ｍ＞．３．０９　（２口
，　ｑ，Ｊ−６口ｚ），３．１０〜３．５６　（５日，
ｍ＞，３．９０（　１　目，　　　ｂｒ）．　　　４．
　　　４０　　（１　　口，　　　ｂｒ），７．８６　
（１口，ｔ，Ｊ＝６日２）Ｘ厘里互（トリアミン化合物［■］〉Ｎ，Ｎ”−ジベンジルオキシ力ルボニルーＮ“ーウルソ
デオキシコリルジエチレントリアミン３．２９　（４．
２８ミリモル）をメタノール５−、酢Ｍ２ｄ及び水３ｄ
の混合液に溶解した。この溶液にパラジウム黒３０ｍｌ
を添加し、常温、常圧にて５時間接触還元した。ついで
触媒を濾別し、濾液に水１４０ｄを加え、以下実施例４
とほぼ同様に処理し、Ｎ“−ウルソデオキシコリルジエ
チレントリアミンの無色ガラス状物！１．９２ｇ（収率
９４．２％）を１ｑた。この物質の赤外吸収スペクトル
及び核磁気共鳴スペクトルは、実施例４に記載したもの
と一致した。

丈思史旦（トリアミン化合物［■］）Ｎ，Ｎ”−ジーｔ−プチルオキシ力ルボニルーＮ“−ウ
ルソデオキシコリルジエチレントリアミン２．９ｇ（４
．２８ミリモル）を４規定塩酸一ジオキサン混合液（容
量比１：１）２０ｄに溶解し、室温で一夜潰拌した。こ
の反応液に水１４０ｄを加え、以下実施例４とほぼ同様
に処理し、Ｎ“ウルソデオキシコリルジエチレントリア
ミンの無色ガラス状物質１．８８９　（収率９２．Ｏ％
〉ヲ得た。この物質の赤外吸収スペクトル及び核磁気共
鳴スペクトルは、実施例４に記載したものと一致した。

実施例７（トリアミン化合物［■］〉ジオキサン２０−及びエチル　ウルソデオキシコリノレ
カルボプート５．９９　（１２．７互リモノレ）の混合
液を、ジエチレントリアミン２５．　２／Ｆｌｉ！（２
３３．３ミリモル〉に５〜１０℃で少量ずつ滴下し、同
温度で３時間滑拌した。この反応液を水中に注入し、酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで溶媒を留
去し、Ｎ“−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミ
ンの粘稠性物質３．６ｇを１４だ。この物質の純度は、
６８％であった。

実施例８（ジエチレントリアミン三酢酸化合物［■］）ブロモ酢酸２．４ｉ　（１７．５ミリモル〉を水１５ｄ
に溶解し、この溶液を８％炭酸ナトリウム水溶液を用い
てｐ目７．２に調整した。この調整液を５０℃で、Ｎ“
−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン１．６０
ｇ（３．３５ミリモル）を含イ１する水１５ｒｎｌに添
加した。ついで攪拌下５０℃で、この混合液に８％炭酸
ナトリウム水溶液を滴下しながら、まず１．５時間かけ
てｐ１−１を７．５〜８．５に調整し、更に１２時間か
けて最終ｐ日を８．０〜８．５に調整した。この反応液
を冷却し、１規定塩酸でｐ日２．５とし、ｒｌ　−ブタ
ノールを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去した
。残留物をエタノール−２８％アンモニア水混合液（容
量比９：１〉を展開液とするシリカゲル力ラムクロマト
グラフィーに付し、溶出液を減圧乾固した。得られた残
渣に水２（Ｍ！を加え、１規定塩酸でｐ日２．５とした
。得られる析出物を濾取し、減圧乾燥し、Ｎ“−ウルソ
デ？キシコリルジエチレントリアミン一Ｎ，Ｎ，Ｎ′一
三酢酸の無色粉末１．０５ｙ　（収率４８．１％）を得
た。

融点；１３７〜１４０’Ｃ赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ’）；２７００〜２
３００，１７３０，１６４０，１５４５元素分析値（Ｃ３４日．■Ｎ３０，として〉二理論値（
％）　Ｃ，　６２．６５口，　　８．８１　Ｎ，　　６
．４５実測値（％）　　　６２．５９　　　　８。７８
　　　　６．４０実施例９（ジエチレントリアミン三酢
酸化合物［■コ　〉実施例７で得られたＮ“−ウルンデオギシコリルジエチ
レントリアミンの粘稠性物？’ｊ３．６Ｕを用い、条件
を若干変更した以外ｔよ、実施例８とほぼ同様に処理し
、Ｎ”−ウルソデオキシコリルジエチレントリアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ”一三酢酸の無色粉末０．８６９　（収率１
７．５％）を得た。この粉末の融点及び赤外吸収スペク
トルは、実施例８に記載したものと一致した。

元素分析値（Ｃ３４Ｈ５７Ｎ３　ｏ９として）；埋論１
直（％）　　Ｃ．　　６２．６５　　目，　　　８．８
１　　Ｎ，　　　６．４５実測値（％）　　　６２．５
５　　　　８．８４　　　　６．４０実施例１０（ジエ
チレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］の生理学的に許容
される塩〉実施例８のシリカゲノレ力ラムク口マトグラ
フィーで得られる溶出液を濃縮し、これに適当量のトル
エンを加え、′ａ縮液中の水を共沸除去したのち乾固し
た。ついで残留物を少量のメタノールに溶かし、これに
適当量の酢酸エチルを加えて結晶化させ、Ｎ　−ウルソ
デオキシコリルジエチレントリアミンーＮ，Ｎ，Ｎ′一
三酢酸　三アンモニウム塩１．３０ｇ（収率５５．３％
〉を得た。

融点；２１３〜２２３゜Ｃ赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，　ｃｍ−１）　；１５９
５．１４００元素分析値（０３４目。６Ｎ６　ｏ，として）；理論１
直（％）　　Ｃ，　　５８．１０　　口，　　　９．４
６　　Ｎ，　　１１．９６実測値（％）５８。３８　　
　　９．４７　　　１１．８９及里Ｌ匁浬本発明のジエチレントリアミン三酢酸化合物［Ｉ］及び
その生理学的に許容される塩は、カルシウムを含有する
種々の胆石の溶解剤として利用できる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその
生理学的に許容される塩。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるトリアミン化合物と一般式Ｘ−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ（式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。）で示
されるハロゲン化酢酸とを、塩基の存在下で反応させる
ことを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその
生理学的に許容される塩の製造法。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるトリアミン化合物。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、水素原子、ベンジルオキシカルボニ
ル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ＾
２は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示されるア
ミド化合物を接触還元又は酸で加水分解することを特徴
とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるトリアミン化合物の製造法。
（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のア
ルキル基を表わす。）で示される混酸無水物と１０〜５
０倍モル量のジエチレントリアミンとを縮合させること
を特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるトリアミン化合物の製造法。
（６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、水素原子、ベンジルオキシカルボニ
ル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ＾
２は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示されるア
ミド化合物。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は、炭素数１〜４の直鎖又は分岐状のア
ルキル基を表わす。）で示される混酸無水物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、水素原子、ベンジルオキシカルボニ
ル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル基を表わし、Ｒ＾
２は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル基又はトリチル基を表わす。）で示される化
合物とを縮合させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同意義である。）で
示されるアミド化合物の製造法。