PT100868A - Novos acidos aminados profarmacos inibidores de renina - Google Patents
Novos acidos aminados profarmacos inibidores de renina Download PDFInfo
- Publication number
- PT100868A PT100868A PT10086892A PT10086892A PT100868A PT 100868 A PT100868 A PT 100868A PT 10086892 A PT10086892 A PT 10086892A PT 10086892 A PT10086892 A PT 10086892A PT 100868 A PT100868 A PT 100868A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- phe
- cad
- smo
- atm
- gad
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrição referente à patente de invenção de WAMER-LAMBER! OOMPAIY, norte-americana, indus trial e comercial, estabelecida em 201 Labor Road, Morris Plains, Uew Jersey 07950, Estados Unidos da America, (inventores: Xue-Min Gheng, Michael Douglas Taylor, Joseph Lhomas Repine e Jonathan Leonard Wright, residentes nos Estados Unidos da Â-meriea), para "HOVQS Í.CIDOS AMIMADOS PROPARMAOOS I1IBID0RES DE RMINA".
DESCRIÇÃO
ANIEGEDEIIES DA IEYENQÃO A presente invenção refere-se a novos ácidos ami-nados profármacos inibidores de renina uteis como agentes far macêuticos, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e uma substância veicular farmaceutieamente aceitável bem como à utilização destes compostos como agentes de diagnostico. Mais em particu lar, os novos compostos da presente invenção inibem a enzima renina controlando deste modo a hipertensão, o hiperaldostero nismo, a insuficiência cardíaca congestiva e o glaucoma, bem assim podem ser usados como agentes de diagnostico em mamíferos.
M.A - 1 -
A renina I uma enzima natural que e libertada na corrente sanguínea a partir do rim. Esta enzima cinde o seu substrato natural, o angiotensinogénio, libertando um decapep tídeo, a angiotensina I. Esta, por sua vez, e cindida por uma enzima de conversão nos pulmões, rins e em outros tecidos dan do origem a um octapeptídeo, a angiotensina II. á angiotensina II faz aumentar a tensão sanguínea tanto directamente causando constrição arteriolar como indirectamente estimulando a libertação da hormona de retenção do sódio aldosterona a partir da glândula adrenal, provocando um aumento no volume de fluido extracelular. Tem-se posto a hipótese de utilizar ini-bidores de renina como agentes para o controlo da hipertensão e do hiperaldosteronismo.
Para além disso, uma vez que a protease de HIV, como a renina, é uma protease de aspartilo, os novos compostos da presente invenção podem também ser usados para tratar afec ções causadas por retrovírus incluindo HTIY I, II e III.
Tem-se verificado que os inihdores de renina são agentes eficazes para o controlo da hipertensão e de doenças cardiovasculares relacionadas. Io entanto, em geral, estes a-gentes apresentam como inconvenientes uma fraca solubilidade era agua e uma biodisponibilidade reduzida. Beste modo, existe a necessidade de desenvolver um inibidor de renina que apresente boas propriedades de solubilidade e de biodisponibilida de.
Inesperadamente verificamos que determinados deri vados de ácidos aminados de inibidores de renina possuem uma solubilidade e uma biodisponibilidade elevadas. Estes deriva-dos sao estáveis no tracto gastrointestinal mas sofrem uma ci são selectiva catalisada por enzimas dos ácidos aminados auxi liares na parede do intestino, dando origem a uma concentração local elevada do inibidor de renina original e promovendo deste modo uma melhoria no transporte através da parede intes - 2 - tinal. Este efeito, combinado com uma concentração no lumen do intestino mais elevada do composto devido à maior solubilidade intensifica em grande medida a adsorção oral e em consequência melhora a biodisponibilidade global. Alguns dos compostos originais foram descritos na Patente dos Estados Unidos US 5 036 053, no Pedido de Patente Europeia EP 0399 556 e em Re-pine, J. ¢., et al., Journal of Medicinal Chemistry. Volume 34, páginas 1935-1943 (1991) como inibidores de renina.
SUMÁRIO DA INVMÇlO
Deste modo, a presente invenção tem por objecto um
composto da fórmula I
A-E-G-J
I em que A e 0
0
\_/ II 0 ΛΆ »
R-¥ I-S \_y 11 0 , em que R é hidrogénio ou alquilo com de um a seis átomos de carbono 0
II R-I-S- i li em que R possui 0 significado anteriormente definido R 0
Λ~\ ιι R-R I—Ο— em que R possui o significado ante· \_/ riormente definido, 0
II h3c-c-, 0 í>3G-C-,
G
II H„C-CH-CH0-C-,
3 I CH, o CH, 0 w C-C-O-O-,
- 4 -
ο
II (H-O-GH-OL-Ϊ-, ou 5 |
CIL 5 Ο H1-X-E2-C- em que R1 é hidrogénio, 0 , I! 3 , R -CH-O- em que R^ e
I NH2 hidrogénio,
em que n é zero ou um numero inteiro de 1 a 2 e R^ é hidrogénio ou hidroxilo, CH_-,
D h2n-(ch2)4-, HG2G-(CH2)m- em que m é um numero inteiro de 1 a 2, ou 0 H2N-C-(CH2)m- em que m possui o significado ante-riormente definido, 0 ho2cch(oh)ch(gh)-c-, - 5 -
ο
II HGo0-CHo-CH-C-,
I
OH Ο
II H0oC-GH-0Ho~C-,
c I <L
OH
O
II H020-0H2-0H2-0-, 0
II H020-CH=0H-C-, 0 HO-I-,
I
OH
H , ou X e O, S ou HH, e ΪΓ é alquilo com de um a seis átomos de carbono;
- 6 - φ\
-Έ J
-R
A
NHR em que R possui o significa do anteriormente definido,
N ch2xr em que X e R possuem os sig nificados anteriormente defi nidos,
-GH2XR em que R e X possuem os significados anteriormente definidos, ou 'V'
mi v XX/p jíÍ-ÍA em que R e X possuem os significados anteriormente definidos ; 0 (1)¾ -NH-OH-G- em que Rp possui o significado anteriormente d_e I finido, ou GH0 R- - 8 - ο -ra-CH-c- em que R' 10
e hidrogénio, alquilo com de um a seis átomos de carbono, -co2ch3, -ch2 , -GH2~GH=CH2, -gh2-g=ch, -CH2-CN, -GHg-OH, -ch-ch3,
OH —CH 2
> 1 1 -CH2-CH2X-R em que X e R possuem os significados an teriormente definidos, -GHgX-R·*· em que I e ^ possuem os significados ante-riormente definidos, -CHX-R1 em que X e R·1, possuem os significados ante- I riormente definidos, OH* o -GH2-CH2GH2CH2-NH2, 1 1 -CH2-CH2-S(0)n-R em que n e R possuem os significados anteriormente definidos, -(CHg) -CONHg em que n p(E3ui o significado anterior- - 9 - mente definido, -ch2 'ffl ch2 oh2
%
NH
em que R^“ possui o significado anterior-mente definido,
, ou
1 em que X e R possuem os significados anteriormente definidos;
em alternativa, B-G· I 0
II -RH-CH— CH— GH-0Ho-0-
III CHp XR1 B10 l5 l 5 10 em que R , X, R e R possuem os signi- 10 -
ficados anteriormente definidos; -NH-CH----CH-R12 em que R11 é 1 1 1
(CH2)p ST •n hidrogénio, alquilo,
, ou
R12 é -OH-GH0-GH-CEL
I 1 I IR·1· GH, em que R^ e X possuem os significados anteriormente definidos, -fH GR1 em que R e X possuem os significados anteriormente definidos, G lí •ch2- o-r—(gh2)2-r / \
H
W G ou ,1 -CHg-GGgH^ e R e X possuem os significa- 11 -
dos anteriormente definidos e p e zero ou um número inteiro de um, ou 0 0 14 >14 - RH- 0H- 0- C ]?2- C-R em que R e (ch2)p
R 11 ΓΛ ~NH0Hr,CHo— N O ou
2 2 W -oc2h5 11 e R e p possuem os significados anteriormente definidos; com a condição de que r\ quando não significa hidrogénio, se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A, E, G- ou J; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como profármacos inibidores de reniha, os compostos da fórmula I são úteis para o tratamento da hipertensão, hiperaldosteronismo, insuficiência cardíaca congestiva e doen ças causadas por retrovírus, incluindo H3JIC I, II e II, bem assim como agentes de diagnóstico para a identificação de casos de hipertensão devidos a excesso de renina.
Um objectivo adicional da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I numa forma de dosagem unitária para os processos de tratamento anteriormente mencionados. 12 -
Finalmente a presente invenção refere-se a um pro cesso para a preparação de um composto da fórmula I.
DESCRIglO PORMENORIZAM DA INVENgáO
Nos compostos da fórmula I, o termo "alquilo" sig nifica um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono e engloba, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, e semelhantes. ••Alcoxi” significa 0-alquilo de acordo com a defi nição de alquilo. "Halogénio" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 quadro que se apresenta seguidamente consta de uma lista de abreviaturas e definições respectivas usadas na presente memória descritiva.
Abreviatura
Ala Asp G-lu Gin Gly lys Phe Pro Ser Ihr Tyr .ácido aminado ΜΜΜΙΜΗ%ΜΗΜΜ·Ι alanina ácido aspártieo ácido glutãmico glutamina glicina lisina fenilalanina prolina serina treonina tirosina
Se a configuração óptica do ácido aminado e diferente de l(S), o nome do ácido aminado ou a respectiva abreviatura - 13 -
vem precedido da indicação apropriada da configuração D(R) ou DL(RS).
Abreviatura Alg átm Ohx Hse Mal £gy -mCH2CH2
Icido aminado modificado ou pouco usual ácido 2-amino-4-pentenoico (alilglicina) ácido 2-amino-3-(2-amino-5--tiazolo)propanáico c i clo-hexilalanina (hexa-bidro-fenilalanina) ácido 2-amino- 4- Mdroxi--butírico (homosserina) éster monometílico do ácido 2-amino-1,3-propanodioico ácido 2-aminopentanoico (propilglicina) ámidas com 2-(2-amino etil)piridina I-(2-amino etil)morfolina 2-aminometilpiridina 2-metilbutilamina -mch2chch2ch3 oh3 14 - -mCH2CH2lT(CH2CH2OH )2
Abreviatura / \ — Έ 0 w -00H3 -OG„EL 2 5 -och(qh3)2 -oc(oh3)3 -OBz
Cbz Boc TBDMS
CAD SMO Pb Bz
Abreviaturas
DMf DMAP
DMSO ΗΟΒΪ DGC
2-bis(2-hidroxietil)--amino)etilamina Ésteres com morfolina metanol etanol 2-propanol butanol terciário álcool benzílico G-rupo protector b enz i lo xi c arbo ni 1 terc-butiloxiearbonil terc-butildimetilsilil Diversos 2(S)-amino-l-ciclo-hexil“6- -metil-3Ú),4(S)- -heptanodiol N-mo rfolino s sulfonilo fenilo benzilo
Solventes e reagentes N,U-dime tilformamida 4-dimetilamino-piridina dimetilsulfoxido hidroxibenzotriazolo Njl^-diciclo-liexil- carbodiimida - 15 -
DOU 1,3-diGiclo-hexilureia HOlc ácido acético Et^N trietilamina THE tetra-hidrof urano CHpClp dic lo ro metano GHCl- clorofórmio Et20 eter dietxlico GDI carbonildiimidazolo TBAE fluoreto de tetra-n-butil--amónio kbh4 boro-hidreto de potássio DMAE N,Ef-dimetilaminopiridina EtOAc acetato de etilo NaCl cloreto de sódio Na2S03 sulfito de sódio NaHCO^ bicarbonato de sódio lalO^ periodato de sódio Iía2C°3 carbonato de sodio HG1 ácido clorídrico EtOH etanol MeOH metanol d2o óxido de deuterio Ua2S04 sulfato de sódio TEA ácido trifluoroaeêtico IsOH ácido para-toluenossulfónieo
Um ácido aminado ou um ácido orgânico contido en-tre parêntesis numa estrutura significa que a fracçao entre parêntesis se encontra ligado por meio do ácido carboxílieo oc ou do ácido carboxílieo, respeetivamente, ao grupo hidroxíli-co ou fenálico livre do ácido aminado ou álcool orgânico ante cedente (quando há mais de um grupo hidroxílico ou fenolieo livre na fracçao antecedente do ácido aminado ou do ácido orgânico a ligação pode ser a qualquer deles ou a ambos) de modo a formar um ester como, por exemplo: - 16 -
Ser(Phe),
Ser(G-ln),
Ser(Pro),
Ser(Glu),
Ser(Lys ),
Ser(Asp),
Ser (G-ly),
Ser(lla),
Ser(0OGH2CH2CO2H),
Ser(P (0 ) (OH)2), Ser(000H(0H)GH(0H)002H), Thr (Phe),
Phr(G-ln),
Thr (Pro),
Thr(G-lu),
Thr(]jys ),
Thr(Asp),
Shr(G-ly),
Phr(Ala),
Shr(G00H2CH2002H),
Thr(P(G)(0H)2),
Thr(C0GH(0H)GH(0H)G02H),
Pyr(Phe ), lyr(Gln),
Iyr(Pro), lyr(G-lu),
Tyr(Lys),
Pyr(Asp),
Pyr(G-ly)
Tyr(Ala), ÍCyr(C00H2CH2CG2H), Pyr(P(0)(0H)2), Tyr(G0GH(0H)CH(0H)C02H), Hse(Phe ),
Hse(Gln), - 17 -
Hse(Pro),
Hse(G-lu),
Hse(Lys),
Hse(Asp),
Hse(Grly),
Hse(Ala),
Hse(000H2CH2G02H),
Hse(P(0)(0H)2),
Hse(G0CH(0H)CH(0H)G02H), CAD(Phe), OAD(Grln), GAD(Pro), CAP(Glu), CAD(lys), GAD(Asp), GAD(Gly), GAD(Ala), gad(gogh2ch2go2h), CAD(P(0) (OH)2), GAP(COCH(OH)GH(OH)G02H), CAD(2*Piie ), GAD(2.Gln), CAD(2.Pro), GAD(2.Glu), 0ÁD(2.Lys ), CAD(2.Asp), CAD(2.Gly), GAD(2.ála) gad(2.gogh2gh2go2h), GAD(2.P(0)(0H)2), GAD(2.G0GH(0H)0H(0H)G02H), o
II (Phe)0-CH2-C-, - 18 ο (Gln)0-CH2-0-, Ο
II (Ero )0-CH2-G-, 0 » (G1u)0-GH2-G-, 0 (Lys)0-GEL-C-,
G (Asp)0-0H2-G-0 (G-ly)O-CEL-C-, 0 (Ala)0-CH9-C-,
O (ho2cgh2gh2go)q-gh2-c-,
O il ((H0)2P(0))G0H2-0-, (ho2ggh(oh)oh(oh)co )0-GH2-G-, - 19 -
ο (Phe )0-CH2-C(GH3 )g-G-, 0 (Glu )0-GH2-0 (GH5 )2-G-, 0
II (Pro )0-0H2-G(GH5 )2-0-; 0
II (Glu )0-GH2-C(CH3 )2-C- 0
II (lys)0-CH2-C(CH5)2-C-, 0
II (Asp )Q-CH2-G(GH3 )2-0-, 0
II (Gly)0-CH2-C(CH3)2-C-,
G (Ala)0-0H2-G(CH3 )2-S-, 0
II (H02CCH2CH200)0-CH2-G(CH3)2-0-, 0
II ((HO)2ϊ(0})0-0Η2-α(0Η3)2-0-, 20 -
II (H02CCHC0H)CH(0H)C0)Q-0H2-C(CH3)2-C-, CH0Ph I 2 -IH-CH-CH-,
I O(Phe) CH9Ph
I -Íffi-CH-CH-,
I O(Gin) CELPh í -MH-CH-GH-,
I O(Pro, CH9Ph
I -HH-GH-GH-, l, , O(Glu) CH0Ph
| cL -HH-CH-GH-,
I O(Lys) CH0Ph i -HH-CH-CH-,
I O(Asp) - 21 -
OHglb -KH-GH-CH-,
I O(Gly) CH2Ph -BH-CH-CB-,
I O(Ala) GH2fh -M-CH-CH-,
I 0(0GH2GH2C02H) GH9Ph | c, -BH-CH-GH-, i 0(P(0)(0H)2) CELPh ( -BH-GH-GH-,
I O(COCH(OH)GH(GH)GG2H)
No entanto, quando a fracção antecedente que não está entre parêntesis I uma amina orgânica, o ácido aminado ou o ácido orgânico entre parêntesis forma uma ligação de ami da com a amina, como em, por exemplo:
Atm(Phe),
Atm(G-ln),
Atm(Pro ),
Atm(Glu),
Atm(Iys), 22 -
Atm(Asp),
Atm(Grly)
Atm(Ala)
Atm(C0GH2GH2C02H),
Atm(P(0 )(0H)2),
Atm(C0CH(0H)GH(0H)G02H),
Para a finalidade da presente invenção o termo "profármaco" refere-se a um composto da formula I que se trans forma por via biológica num inibidor activo de renina num mamífero .
Os compostos da fórmula I possuem a capacidade de formar sais de adição de ácido e/ou de bases farmaceuticamen-te aceitáveis. Todas estas formas são consideradas abrangidas no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aeei táveis do composto da fórmula I incluem sais derivados de áci dos inorgânicos não tóxicos, como ácido clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfurico, bromídrico, iodídrico, fosforoso e seme lhantes, bem como sais derivados de ácidos orgânicos não tóxi cos, como por exemplo ácidos alifáticos mono e diearboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos por fenilo, ácidos hidroxi-alca nóicos, ácidos alcenodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfó nicos alifáticos e aromáticos, etc.. Estes sais incluem sulfa tos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitra tos, fosfatos, mono-bidrogenofosfatos, di-hidrogeno fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malo-natos, succinatos, suberatos, sebaçatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitro benzoatos, ftalatos, benzenessulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, maleatos, tartaratos, meta nossulfonatos e semellantes. Também são considerados os sais - 23 -
de ácidos aminados, como arginato e semelhantes, gluconatos e galacturonatos (ver, por exemplo, Bergs S. M., et al., "Phar-maceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science« Vol. 66, páginas 1-19 (1977)).
Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos são preparados fazendo contactar a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido pretendido de modo a produzir o sal do modo habitual. A forma de base livre pode ser regenerada fazendo contactar a forma do sal com uma base e isolando a base livre do modo habitual. A forma de base livre difere das respectivas formas.salinas até certo grau em determinadas propriedades físicas, como solubilidade em solven tes polares, mas no restante os sais são equivalentes às respectivas bases livres para os fins da presente invenção.
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos acídicos são formados com metais ou ami-nas como por exemplo metais alcalino ou alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. São exemplos de metais usados como eatiões sodio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes. São exemplos de aminas adequadas ΪΤ, N'-dibenzilatilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e pro caína (ver, por exemplo, Bergs S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science. Vol. 66, páginas 1-19 (1977)).
Os sais de adição de base dos referidos compostos acídicos são preparados fazendo contactar a forma ácida livre com uma quantidade suficiente da base pretendida de modo a produzir o sal do modo habitual. A forma ácida livre pode ser regenerada fazendo contactar a forma do sal com um ácido e isolando o ácido livre do modo habitual. A forma ácida livre difere das respectivas formas salinas até certo grau em deter minadas propriedades físicas, como solubilidade em solventes jç • lares, mas no restante os sais aão equivalentes às respecti- — 24 —
vas bases livres para os fins da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir tanto sob formas não solvatadas como sob formas solva tadas, incluindo formas hidratadas. Em geral as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes às formas não solvatadas e considera-se que se encontram abrangi das no âmbito da presente invenção.
Os compostos da presente invenção possuem um ou vários centros quirais e cada centro pode existir na configuração R(D) ou na configuração S(L). Â presente invenção inclui todas as formas enantiomericas bem como as respectivas misturas. São considerados preferidos os compostos da formu la I em que A é / \ 11 0 N- S- W li » 0 / \ 1' Μ 1 - S — \_/ II 0 em que R é hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono, 0
II (H,0)pN-S-, 3 || 0 0
II H^G-G-, - 25 - 0 οII P-C-C-, H,0-0H-CH„-0-, 3 ! 2 GH, GH„ 0 o II EL C-G-O-G-, 3 I CH, G II CHg— O — G'
O II (H3G-GH-0)2-P-, ou GHr 0 1 2 I R^-O-R -G- τ>1 ' em que R e
O R5-GH-C- em que R5 CD* NH, hidrogénio,
CEy-, H2N-(GH2)4-, HOgG-(GHg) - era que m e um número inteiro de,l a 2, ou 0
II
HgN-G-ÍCHg) - em que m possui o significado anteriormente definido,
G
II hg2c-ch(oh )OH(OH )-G-,
O HG2G-GH2-GH-G-,
OH
II H02C-CH-CH2-G-,
OH 0 H02C-CH2CH2-C-,
II H02G-GH=CH-C-, - 27 -
Ο
II HO-P-, ou
I
OH
2 φ j R e alquilo de um a seis átomos de carbono; 0 <D% -m-CH-Q- em que R5 é
em que R^, R^, R^ ou R^ são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, halogenio ou trifluorometilo,
28 -
ou-
OR 1
em que R 1 e hidrogénio, 0 R5-OH-Ο Ι ih2
em que R 3 e hidrogénio,
oh5-, h2h-(oh2)4-, H°20-(CH2)m- em que m é um número inteiro de 1 a 2, ou 0 II , H2N-0-(0H2)m- em que m possui o significado anteriormente definido, ho2o-gh(oh)ch(oh)-c-, - 29
Ο
II HGoC-0Ho-0H-Q-, 2 !
OH Ο
II HOpG-GH-GHp-G-,
I
OH Ο
II HG2G-CH2-GH2-C-, ο H02G-GH=CH-G-, ο ou Ηθ-p. OH r
O
H CD\ -HH-GH-G- em que R5 é OH, R- - 30 - 6 6
Γ γί ο Q em que R , R , R ou R^ são ca da um independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, halogénio ou trifluorometilo,
em que X é 0, S ou M e possui o significado ante-riormente definido
1 em que R e X possuem os significados anteriormente definidos, - 31
Μ
GHgIR1 OHgIR1
em que R1 possui o significado anteriormente definido, em que I e possuem os significados anteriormente definidos, em que R^ e X possuem os significados anteriormente definidos, em que e X possuem os significados anteriormente definidos, ou 0 II -MH-CH-G-
em que R 10 0 e
R 32 - 10
-GH2-CH2CH2CH2-M2, -CH2-GH2-S(G)^-¾1 em que η é zero ou um nu mero inteiro de 1 a 2 e possui o significado anteriormente definido, -(CH2 )n”G0M2 em que n possui o significado anteriormente definido, - 33 -
— CH2 Μ 1 = — 0H2 f
»
«1 em que R possui o sig· nificado anteriormente definido,
em que X e possuem os significados anterior mente definidos; em alternativa, E-G é 0 -HH-OH—CH—0H-GH2-0-gh2 XR1 R10 em que R1, X, e R"1"0 possuem os significados anteriormente definidos; - 34 -
-HH-CH--OH-R12 em que R11 é 1 ll ch2 xet i11 hidrogénio, alquilo
, ou
9 R12 é -GH-CH2-GH-0H3
OR 1 em que R^ possui o significado an-teriormente definido, CH, 1
GH - I ! XR em que R possui o significado an-teriormente definido, 0
-CH C-I— (CH0L-R 0
2 H ^ W -GHg-OGgH^ e R1 e I possuem mente definidos , ou os significados anterior ou - 35 -
ο ο Μ ^ 14. τ>14 ' -RH-CH-C-CFo-0-R * em que R e
I ch9 i11 / \ -BHCHpOHp—N O ou \_/ 11 -OCgH^ e R possui o significado anteriormente definido; com a condição de que R^·, quando não significa hidrogénio, se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A, E, G· ou J.
São considerados especialmente preferidos os compostos em que J I -HH-OH—OH-R12 em que R11 | I li GH2 xr i11 alquilo, , ou
9
-CH-CH0-CH-GH„ £ i 3
OR GEL
O ou
GE ! : OR' / \ — 0H2— Ο-n—(GH2)2-N O, e H \_/ R"1" é hidrogénio,
O R3-0H-C- em que R3 é m2 hidrogénio,
CHy, h2i-(oh2)4-, H02C-(CH2)m- em que m é um número intei ro de 1 a 2, ou
O
II H2H-0-(CH2)m- em que m possui o signifi cado anteriormente definido, - 37 -
HG2C-CH(0H)0H(0H)-C- 0 H02C-CH2-CH-G-,
OH 0
II HQ2C-CH-CH2-C-,
OH 0 H02C-CH20H2-C-, 0 H02G-GH=CH-0-, 0
HO-:?-, OU OH
r H OII c— e X e O, S ou IH, ou 0 0 -ffl-GH-C-Cí^-C-R14 em que R14 e 2
OH R· - 38 - 11
ou -mCH2CH2 -OC2H5 e ai possui o significado anteriormente definido. São particularmente valiosos os compostos seguintes SMO-Phe- S er-( Phe )-CAD; SMO-Phe-S er (Gin )- CAD; SMO-Phe-Ser(Pro)-CAD; SMO-Phe-Ser(Glu)-CAD; SMO-Phe-Ser(Lys)-GAD; SMO-Phe-Ser(Asp)-CAD; SMO-Phe-Ser(Gly )-CAD; SMO-Phe-Ser(Ala)-CAD; SMO-Phe-Ser(C00H2CH2002H)-CAD; SMO-Phe-Ser (P(0)(0H)2 )-CAD; SMO-Phe-Ser (OOOH(OH)OH(OH)C02H)-OAD; SMO-Phe-Thr(Phe)-CAD; SMO-Phe-Thr(Oln)-GAD; SMO-Phe-Thr (Pro)-CAD; SMO-Phe-Thr(Glu)-GAD; SMO-Phe-Thr (Lys )-CAD*, SMO-Phe-Thr(Asp)-CAD; SMO-Phe-Thr(Gly)-OAD; SMO-Phe-Thr(Ala)-GAD; SMO-Phe-Thr(GOGHgCHgGOgH)-CAD; SMO-Phe-Thr(P(0)(OH)2)-GADj SMO-Phe-‘Thr (GOGH (OH )GH(OH )G02H )-GAD;
Boc-Tyr(Phe)-Pgy-CAD;
Bo c-Tyr(Gin)-Pgy-GAD;
Boc-Tyr(Pro)-Pgy-CAD;
Bo c-Tyr(Glu)-Pgy-CAD j Bo c-Tyr(lys)-Pgy-CAD;
Boc-Tyr(Asp)-Pgy-CAD; 59 -
Bo c-Tyr(Gly)-Pgy-CAD;
Bo c- lyr (Ala )-Pgy-CAD j
Boo-Tyr(G0CH2CH2C02H)-Pgy-GAD;
Boc-Tyr(P(0)(0H)CH(0H)CG2H)-Pgy-CAD;
Boc-Iyr(G0GH(0H)CH(0H)GÔ2H)-Pgy-CAB; SMO-Phe-Hse(Phe )-CAD; SMO-Phe-Hse(Gin)-CAD; SMO-Phe-Hse(Pro)-CAD; SMO-Phe-Hse(Glu)-CÁD; SMO-Phe-Hse(lys)-CAD; SMO-Phe-Hse(Asp)-CAD; SMO-Phe-Hse(Gly)-CAD; SMO-Phe-Hse(Ala)-CAD; SMO-Phe-Hse( COCHgCHgGOgH )-CAD; SMO-Phe-Hse(P(0)(0H)2)-CAD; SMO-Phe-Hse(GOGH(OH)CH(OH)CQ2H)-CAD; SMO-Phe-Mal-GAB(2.Phe); SMO-Phe-Mal-CAD(2.Gin); SMO-Phe-Mal-CAD(2.Pro); SMO-Phe-Mal-GAD(2.Glu); SMO-Phe-Mal-GAD(2.lys); SMO-Phe-Mal-GAD(2.Asp); SMO-Phe-Mal-GAD(2.Gly); SMO-Phe-Mal-CAD(2.Ala); SMO-Phe-Mal-CAD(2.CGGH(OH)CH(OH)C02H); SMO-Phe-Mal-GAD(2.P (O ) (OH )2 ); SMO-Phe-Mal-GAD(2.CGCH(OH)CH(OH)G02H); SM0-Phe-Atm-CAD(2.Phe); SMO-Phe-Atm-CAD(2.Gin); SMO-Phe-Atm-OAD(2.Pro); SMO-Phe-Atm-GAD(2.Glu); SMO-Phe-Atm-GAD(2.Lys); SMO-Phe-Atm-GAD(2.Asp); SMO-Phe-Atm-CAD(2.Gly); SMO-Phe-Atm-GAD(2.Ala); - 40 -
SM0-Phe-átm-ClD(2.C0GH2CH2G02H); SMO-Phe-Atm-CAD(2,P(0)(0H)2); SM0-Phe-Atm-CAD(2.GQGH(0H)CH(0H)C02H); SMO-Phe-Atm(Phe)-CAD; SMO-Phe-Atm(Gin )-GAD; SMO-Phe-Atm(Pro)-CAD; SMO-Phe-Atm(Glu)-CAD; SMO-Phe-Atm (Lys )- GAP; SMO-Phe-Atm(Asp)-OAD; SMO-Phe-Atm(Gly)-CAD; SMO-Phe-Atm(Ala)-CAD; SMO-Phe-Atm(C0GH20H2GO2H)-CAD; SMO-Phe-Atm(P(O)(OH)2)-CAD; SMO-Phe-Atm(GOCH(OH)GH(OH)C02H)-CAD;
O
II (Phe)0-OHg-O-Phe-Alg-CAD;
O
II (Gin )0-0H2-C-Phe-Alg-CAD;
O
II (Pro)0-CH2-G-Phe-Alg-CAD;
O
(Glu)0-GH2-C-Phe-Alg-CAD; O (Lye)0-CH9-O-Phe-Alg-CAD;
II (Asp )0-GH2-G-Phe-Alg-CAD;
II
O
(Gly)0-CH2-C-Phe-Alg-CAD; O (Ala)0-CH2-C-Phe-Alg-GAD; - 41 -
ο (H02CCH2CH2C0)0-CHg-G-Phe-Alg-C1D; 0
II ((HO)2P(0))0CH2-C-Phe-Alg-GAD;
O
II (H02CCH(0H )OH(OH)GO )QGH2-C-Plie-Alg-CAD;
O
II (Phe )0-CH2-C(GH3 )2« G-Phe-Alg-CAD;
O
II (Gin )0-CH2-C (GH5 )2-C-Phe-Alg-CAD;
O
II (Pr o )0-CH2-C(CH3 )2-C-Phe-Alg-CAD; 0
II (Glu )0- GH2- G (0H3 )2- G-Phe-Alg- CAD; 1 (lys )0-CH2-C(CH3 )2-C-Plie-Alg-CAD;
O (Asp)0-CH2-C(CH3 )2-C-Phe-Alg-GáD;
O (Gly)0-CH2-C(GH3)2-G-Ehe-Alg-CADj j (Ala)0-GH2-G(CH3)2-G-Ph e-Alg-GAD;
O
II (H02CGH2GH2G0 )0-CH2-G(GH3) 2~ C-Piie-Alg- GAD;
O
II ((HO )2P(0) )0-CH2-C(CH3 )2-G-Piie-Alg-GAD; 42 -
ο (H02CCn(0H)GH(0H)C0)G-GH2-a(GH5)2-G-Phe-ilg-ClD; Ο (Phe)0-GH2-0-Phe-ltm-GAD; Ο (Gin )Q-GH0-C-Phe-Atm-CAD;
O
(Pro)0-CHg-G-Phe-Atm-G AD; O
(Glu)G-GH2~ C-Phe-Atm-GAD; G
(Lys)0-CH2-C-Phe-Atm-CAD; O
(Asp)0-CH2-C-Phe-Atm-CAD; O
II
(Gly)0-CH2-C-Phe-Atm-CAD; O (Ala)0-CH2-C-Phe-Atm-CAD;
O (HOgCCH^HgCO^-CHg-C-Phe-Atm-GAB;
O ((HO )2P(0 )0-CH2-C-Phe-Atm-CAD;
G (H09GCH(0H)CH(0H)G0)G-CH -C-Phe-Atm-CAD;
O (Phe)0-CH2-C(GH^)2-C-Phe-Atm-CAD; 43 -
ο
II ( Gin )0-CH2- C (GH5 )2-C-Phe-átm-CâD; 0
I (Pro)0-CH2-C(GH3)2-C-Phe-Atm-CÁD;
G
II (Glu)0-GH2-0(GH5)2-G-Phe-Atm-GAD; 0
II (lys)0-GHp-G(GH_L-C-Phe-Atm-CAD; mm ^ M# 0
II (Asp)0-CH2-C(CH3)2-G-Phe-Atm-CAD; 0 li (Gly)0-GH2-C(0H3)2-G-Phe-Atm-CADí 0
II (Ala )0-GH2-C (CH3 )2-C-Phe-Atm-ClB;
G
II (H02CCH2CH2C0 )0-CH2-G(CH3 )2-C-Phe-Atm-CAD; 0
II ((HO)2P(0))0-CH2-C(CH3)2-C-Ph e- Atm-CÁD; 0
II (H02CCH(0H )GH(0H )C0 )0-GH2-C (GH3 )2- C-Phe-Atm-CAD; 0HoPh 0
I II SMO-ffl-CH-CH-CH^CH.-C-CAD;
I O(Bie) CH0Ph 0
I II SM0-HH-0H-CH-CH2GH2-G-GADí 0(Gln ) - 44 -
CH2Ph Ο SM0-IH-CH-CH-CH2CH2-C-C1D; O(Pro) CH2Ph
O sio-ra- CH-CH-0H2GH2-C-CAD; G ( Grlu ) GH2Ph
SMO-M-CH-CH-CH2CH2-C-GAD; O(Lys) O GH2P1i SMO-NH-
CH-CH-GH^GH^-C-CÁD; I O(Asp) CHgPli O
SMO-HH-OH-OH-OHgOHg-C-GADj O ( G-ly ) GH2Ph G
SMO- m- CH- CH- CH20H2- C- CAD; O(Ala) CH2P1i O SMO-Μ- CH- CH- CHgCHg-O- CAD; o(coch2ch2co2h) - 45 -
0HoPh Ο
I II SMO-HH-OH-OH-OHgOHg-O-OAD; e o(p(q)(gh)2)
0HoPh O
I 2 II
SM0-]ffl-CH-GH-CH2CH2-C-CAD O ( COCH (OH )OH( OH )C02H ); ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Amidon, G. L., et al., Journal of Pharmaceutioai Sciences, Yol. 69, páginas 1363-1368 (1980) descreveram um procedimento para melhorar a ahsorção intestinal de fármacos insolúveis em água. A estratégia destes autores converte o composto insolúvel num derivado solúvel que suhsequentemente á convertido enzimaticamente in vivo no composto original. Deste modo, os derivados solúveis do fármaco insolúvel em á-gua actua como um profármaco que é convertido por enzimas no fármaco pretendido no revestimento superficial da região da periferia pilosa da membrana microvilosa no intestino. A capa cidade de um composto da fórmula I que e um derivado solúvel em água de um ácido aminado de um inibidor de renina para ac-tuar como um profármaco que e convertido por enzimas intestinais no inibidor de renina original e ensaiada usando o proce dimento seguinte.
Estabilidade do produto de perfusão no intestino-- Gera-se o produto da perfusão por meio da oscilação de 15 a 20 mL de tampão MES através do oejuno de um rato in situ a 30 ml/min usando uma bomba de aspiração/infusão (Harvard Appara-tus, Modelo 4200-015). Após 1,5 h, recolhe-se o produto da per fusão e injecta-se com o profármaco a 37 Jig/ml. Incuba-se a solução a 37°C e segue-se o desaparecimento do profármaco ao longo do tempo por injecção directa (25 ul) num aparelho de - 46
ΕΡΙΟ.
Estabilidade em suspensões de membranas da perife ria pilosa (MPP) - Preparam-se MPP do intestino delgado de ra to ou de coelho pelo método de Kessler, et al., Biochim. Bio-phys. Acta 506:136-154, (1978) com algumas modificações. Com-binam-se vesículas (50 μΐι) com 450 μΐι de fármaco ou de profár maco (10 μΐ/ml) e incubam-se a 37°0. A instantes seleeoiona-dos, retiram-se 100 μΐ da suspensão de MPP/profármaco e di-luem-se com 100 ph de acetonitrilo e em seguida com 150 μΐι de MES, centrifuga-se e injectam-se 50 pí num aparelho de HPLG.
Condições da análise por HP1C - Analisaram-se as amostras por cromatografia líquida de alta pressão usando um sistema de duas bombas de gradiente binário (Oromatágrafo líquido HP 1090), um espectrofotámetro lambda-Max LC (Waters, mo delo 481) afinado para 214 nm, e um integrador ChromJet (Spec traPhysics). A coluna de Econosil (08, 4,6 x 250 mm) e usada à temperatura ambiente. 0 solvente A á água/acetonitrilo/trie tilamina (TEA) (90:10:0,1) e o solvente B é acetonitrilo/água/ /TEA (70:30:0,1). Eliminam-se os gases da fase movei e mantém -se com hélio de grau zero. As condições isocráticas são 65% de solvente A e 35% de solvente B. A um caudal de 1,0 ml/min, os tempos de retenção são de 56 min para o fármaco e 9,6 min para o profármaco. O tampão MES é constituído por ácido 2- n -morfolino_7etanossulfónico 10 mM tornado iso-osmotico com KC1 10 mM e NaCl 140 mM e ajustado a pH 6,5 com NaOH 1 ΪΤ.
Os dados no Quadro I apresentam alguns ácidos ami nados profármacos inibidores de renina que são convertidos nos inibidores de renina originais por enzimas intestinais e também por enzimas da região periférica pilosa. - 47 -
(D Ο d -Ρ cd d /-Ν 'd τί Ρ •Η ο ο Ρ ί> Ρ ictí g •Η Ρ, CQ Ρ d d Ο Ο Ή d 0 d Ρ Η φ CM φ CM Ρ m η- Ρ cti d σ> ο ο co tr\ cri o r> σ\ cn • · · · · ο CNJ Η Ο Ο Ο VQ U3 ο Q Γ
QUADRO Ρ Ρ '-'Ν Λ g 02 ε— ο σ\ ο Ο CO ιΗ • «3 +3 • • • • • • d d VD Η ιη CM «4- LT\ Ρ fTN σ» ΚΛ !>- LA Η CM •Η CM CM Η-*· 6 -Ρ ο -Ρ d ο --Ν Λ ο ÍCÚ 02 Ρ 02 Ο -4· Ο ο Ε- CM "Φ Ρ d +3 • • • • • • • 'Η d νο CD 00 ΟΛ Ο Ο (Μ ο Ρ Ρ Κ\ Ο 00 CD LTN Ο cr\ d φ •Η ΙΓ\ CP Η Ρ S CM ν_* Η'' α3 Ρ d Η Ρ P Ρ <4 • «aj Ρ Ρ Ρ Ρ ο P Ο <4 «ί <4 <ΐ} 1 <4 1 ο Ο Ο Ο ο = = ο '—s o 1 1 1 1 m l ο Η /"S Ρ bO -Ρ Ο ιΗ ρ\ <4 Ρ £ H 02 Μ ο Ρη Ρ Ρ ο φ <xj Ο CM íxj εη Ρ ΕΗ 1 1 Ρ • • • • • CM P Φ £ CQ Ρ d Ρ α3 Ρ 9< P ο ω Η Η Η ο CQ o P ο Ρ Ρ CÍS <4 ixl e^f P 1 '—^ Ρ 's-/ Φ o o Η Ρ Η Ρ Η Ρ 3ΗΟ — -o s 1 φ φ Φ φ Φ CM 1 Ό CM ο2 02 02 02 03 Ρ Ρ CQ P I 1 1 1 1 ο - — ο H o φ φ Φ Φ Φ 1 V-í" 1 Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ o Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ ' X 1 1 1 1 1 1 P ο ο Ο Ο ο ο CQ S g g g g g <4 03 03 03 02 03 03 x_»» ο Η Ρ S φ Η (Μ Μ" lf\ U3 σ\ Η Η 48 Η9 cd η *3Í2, a Φ o X) P «5 fá N X) xi O •H o íctí l> A ICO •H A pá P <H O o A Φ xá 0) H A <0 CM 03 ctf P xá A Jj ra o «5 P xá pá CM •H ÍT' s P A A S rô xá VT* +5 o P pá X) o o icd U ra A o xi
CQ O P Pá tí •H CM cõ p Xí
A S
CM tO * CD ta
O o c— H
"d· H
incò O LO
H H
O C- οί H
H O K A o <4 <4 O o 1 1 s bO P i—f <4 <4 1 1 o <D Φ P A Λ 03 A A O 1 1 A o o CD ——— o S 1 1 o to 1 to to 1 O M 1 K w o- o — - o o- o - 1 1 CM CM to K O
Wo Io <~N A ω
Wo Io A to O H Sa 0) M (X)
CM H
to A 49
Um processo para a preparação de um composto com a fórmula I
A-E-G-J I em que A e 0 0 u-s— , \ / 11 N-f 0
0 em que R e hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono, R-I-S-, R 0 em que R possui o significado anterior mente definido,
/ \ 8 0 N-C-W / \ 8 N 1-C—W 9 em que R possui o significado ante· riormente definido, 0 h3g-c-, 0 ÍLC-C-, 3 - 50 - ο H3C-CH-CH2-C-,
CEL OH- O i j w O-O-O-O-, o CH,
O >ch2—o-c- 0 (H„C-CH-0ou 3 | 2
CEL
O I^-X-R2-^- em que R1 é hidrogénio, 0 R^-CH-0- em que R^ é KHr hidrogénio
em que n e zero ou um número inteiro de 1 a 2 e R^ é hidrogénio ou hi droxilo, - 51 -
ch3-, h2íí-(oh2)4-,
H02C-(CH2)m- em que m é um número inteiro de la 2, ou 0 II H2H-0-(CH2) - em que m possui o significado anteriormente definido, 0
. II H02GCH(0H)CH(0H)-G-, 0 I! HQ2C-0H2-CH-C-,
OH 0
II H02C-0H-CH2-C-,
OH 0
II H02C-CH2CH2-C-,
II H02C-CH=CH-C-, 0 HO-P-,
I
OH
H , ou - 52 -
WMMH Οχ·\!! X e Ο, S ou m, θ Β. e alquilo com um a seis átomos de cartono; O -BH-GH-C- em que R5 e oh2 R*
R 8
R 9 f. 'J Q n em que R , R , R ou Br são cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis áto mos de carbono, halogénio ou tri-fluorometilo,
*
ém que R^ e X possuem os significados anteriormente definidos , - 53 - “toa·».
em que E1 e X possuem os significados anteriormente definidos,
»
I $ \ \ H GH^XE1 GHgXR1 G^XR1 em que possui o significado anteriormente definido, 1 em que X e E possuem os significados anteriormente definidos, em que R1 e X possuem os significados anteriormente definidos, em que R^ e X possuem os significados anteriormente definidos ; - 54 - <0% 0 -HH-GH-C-I çh2 e5 0II -NH-CH-G- em
5 em que R possui o significado anteriormen te definido, ou „10 * que R e hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, -co2ch3,
-ch2-ch=ch2, -gh2-osgh, -gh2-ch, -ch2-oh, -GH-CH3,
OH
1 1 -CEp-CHrjl-R em que X e R possuem os significados anteriormente definidos, 1 1 -CH2X-R em que X e R possuem os significados anteriormente definidos, - 55 -
1 1 -CHX-R em que X e R possuem os significados an-I teriormente definidos, ch3 -CH2-CH2CH2CH2-m2, -GHg-CIg-SCO^-R1 em que n e R1 possuem os significados anteriormente definidos, -(CH2) -C0M2 em que n possui o significado anteriormente definido, m —GH2 f -OHr OH,
RH H— -GH,
Ή—R em que R"^ possui o significado anteriormente definido
em que X e R1 possuem os signifi cados anteriormente definidos; em alternativa, E-G· é - 56 -
ο
II -Μ- CH— CH— CH- 0Ηο- G-
III 1 1 10 Π ΤΙ ΎΌ Ή
VxX^ ·Λ·1\. ΪΧ έΡ em que R^", X, βΡ e R^ possuem os significados anteriormente definidos, φ\ -RH-CH----CH-R12 em que R11 é I I , (0H2)p xr1 R11 hidrogénio, alquilo,
, ou
* 1 ? R é - CH- CH 0 - OH- GH „ 1,1 XR GH3 em que R1 e X possuem os significados anteriormente definidos,
— GH
XR em que R^ e X possuem os significados anteriormente de fidos - 57 - 0 CHr
II G ff Π
% 4? (ch2)2-n v_y G ou -CH2-0G2H(. e R e X possuem os significados anteriormente definidos e p é zero ou um número inteiro de um, ou 0 0
-m-CH-G-CF2-C-R Η tj14 ' em que Re <?Vp
R 11 / \
HH0H2CH2—R 0 ou
W -oc2h5
e R^ e p possuem os significados anteriormente definidos; com a condição de que R1, quando não significa hidrogénio, se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A, E, S ou J; ou um seu sal farmaeeuticamente aceitável, caracteriza-se por compreender as fases de: a) acoplar-se um composto da formula II A«-E,-G,-J*
II em que A1, E', G’, e J1 possuem os significados anteriormente ~ 1
definidos para A, E, G e J com a condição de que R significa hidrogénio e se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A', E', G' ou J', com um composto da formu la III - 58 -
RI 9- -ητττ —JLu
III «Lsi
em que R possui o significado anteriormente definido para R mas com exclusão de significar hidrogénio e com a condi ção de que qualquer grupo básico ou acídico contem grupos pro tectores convencionais e I possui o significado anteriormente definido de modo a obter-se um composto da fórmula IV
IV em que A", E", G" e J" possuem os significados anteriormente ~ la definidos para i, E, S e J com a condição de que R possui o significado anteriormente definido e se encontra abrangido pe 0^ λ la definição de pelo menos um dos símbolos A”, E", G" ou J"; b) removerem-se os grupos protectores de um composto da fórmula IV por métodos convencionais de modo a obter um composto da fórmula I; e, se pretendido, converter um composto da fórmula I num sal farmaceuticamente aceitável corresponden te por métodos convencionais e, se assim se pretender, conver ter o sal farmaceuticamente aceitável correspondente num composto da fórmula I por métodos convencionais. Ê possível preparar um composto da fórmula II por acoplamento em fases sucessivas de ácidos aminados ou de frag mentos seleccionados de A’, E', G* ou J' ao ácido aminado ou fragmento anterior usando métodos convencionais de síntese de peptídeos como, por exemplo, síntese de peptídeos em solução ou síntese de peptídeos fase sólida de modo a obter um compos to da fórmula II. Ê possível preparar um composto da fórmula IV a partir de ácidos aminados ou de fragmentos seleccionados de - 59 -
A", S", G·" ou J" usando os métodos empregues para a prepara-çao de um composto da fórmula II.
Os compostos da fórmula III são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos da especialidade.
Os métodos de acoplamento que podem ser utilizados na preparação dos compostos da fórmula I são discutidos em "lhe Peptides, Analysis, Synthesis, Biology," G-ross, E., e Meienhofer, J., editor Academic Press, STova Iorque, lova Iorque, Yol. 1, 1979* Para alem disso, os grupos protectores que podem ser utilizados na preparação de um composto da fórmula I, bem como os métodos para a incorporação e a eliminação des tes grupos protectores são discutidos em "The Peptides. Ana-lysis, Synthesis, Biology," Gross, E., e Meienhofer, J., editor Academic Press, Nova Iorque, lova Iorque, Yol 3, 1981.
- 60 - ESQUEMA 1
61
62 W α c\i H M O O CM II K CM O KA jxj 1 K O CM o ffi o - KA &0 9 1 K s 'CM id — o u W 1 PP o CD 1 £3 Λ W UA| -> Pi o = | H| CM 1 o w w a o — o ca 1 o
CO H ESQUEMA. 2
KA Wo O ISA I K te:— O
CM
Io ãca
M R ca m fd CQ 9 § ΌcaHcaotí <4 1¾<4 (¾ Rca
ca o
:¾ΌcaH
rQ 00 iH P4 C\J w CM CM M m O o II II W M O O 1 I CM CM cd M td o o o 1 1 cd CM H CM ca R W o m § O 1 o P Ό 1 ca 1 R ca M w s Λ w EH H O — o n f*M o— O 1 pq CM 1 w EH K td o O — o 1 1 ctíl M [>! 00 S H| -^ § H i o t.—“» EBAE TBAE1 O.¾.ca ca - 63 -
G II
G CHQPh, Ο
I 2 II SM0-M-CH-GH-CHo-CHo-C-CáD | £. £ 0 (Lys-Boc) 25a (ISÓMERO R) icido y
0HoPh G
I 2 II 1 2 2 0 (Lys.2 ácido) 24a (ISÕMERO R) * CH2Ph
SMO-NH-GH-GH-GH0-CH0-O-CAD i 2 2 O (Lys-Boc) 25b (ISÓMERO S)
Icido CH0Ph i 2
SMO-MH-CH-GH-GH0-0Ho-G-GAB I tL c G (Lys.2 ácido) 24b (ISÓMERO S)
- 65 -
SSQUM1 5 19a ou 19¾
25
- 66 - wi«ro
ESQUEMA 4 19a (ISÓMERO R)
Cbz-Asp
I OBz 26 19b (ISÓMERO S)
Cbz-Asp
I OBz 26 SMG- CH0Bi I ά SMO-HH-CH-CH-CH2CH2CH=CH2 Q(Asp-Cbz)
I OBz (ISÓMERO R) 27a
NalO^
Ru02 CH0Ph I ^ SMO-MH-CH-CH-CHgCHgCOgH Q(Asp-Cbz ) OBz (ISÓMERO R) 28a
CAD CH2Ph M- CH- CH- CH0GH0 0H=CHo j 2 2 2 0(Âsp-Cbz)
I OBz (ISÓMERO S) 27b
MalO.
RuQ, Ψ 0HoPh i 2 SMO-HH-CH-CH-CH2CH2CO 2h O(Asp-Cbz) OBz (ISÓMERO S) 28b
CAD
CH9Ph I Z 0 GH0Ph 1 á
0II SMO-MH- CH- CH- CH2CH2- C- CAD Q(Asp-Cbz)I OBz (ISÓMERO R) 29a SMO- MH- CH- CH- CH0- CH0- C- CAD j 2 2 0(Asp-Cbz) OBz (ISÓMERO S) 29b - 67 - CH2Bi h2
Catalisador 0
SMO-ffl-CH-CH-CH2-CH2-C-CAD G(Asp) (ISÓMERO R) 50a ^ Catalisador CELEi 0 I Á I!
SMO-NH-OH-OH-OH 0- GH0-C- OAB I 2 2 O(Âsp) (ISÓMERO S) 30b
68 ESQUEMA 5
Boc-AspI Ot-Bu31
Boc-Atmí Gbz 35 CH„
GDI H0-CHo-C—QBz 2 I CH, CH„ G x 1 11 Boc-Asp \ 0-CHo-C-C-OBz 1 ) 1 Ot-Bu J CH5 32 1. H^, Catalisador 2. Bhe-OBz Ψ 'Boc-Asp Ot-Bu, 33 CH„ OI 3 II O- CH„- G-C-Bie-OBz 2 I CH„
Hg, Catalis ador
Boc-Asp Ot-Bu, 34 CH, 0I 3 II 0-CHo-C-C-Phe 2 i CH„
DOG
GAD y Boc-Atm-CABI Gbz36H® Y Atm-GADI Gbz37 69 - 34 + 37
DCC /Boc-ásp -*
0H„ OI 3 II 0-GH2-0-G-Kie-Atm-CAB
Gt-Bu, GH,
Gbz 38
H .+ HGatalisador
OH* O
I 5 II
Boc-Asp I Ot-Bu>
G-CH9-C-C-Bie-Átm-CAD ^ I CH„
39 ψ GH* G
I 3 II
(Asp )0-CH2-C-G-Phe-Atm-CAD CH3 40
- 70 -
ESQUEMA 6 32
Hg» Catalisador CH~ I 3
'Boc-Asp \ 0-CH„-0-CO,H I ) 2 I 2
Ot-Bu/ CH3 41
DCC
Phe-Alg-CAD V 'Boc-Asp Ot-Bu, 42 CH„ 0
I 3 II
0-CHo-C-O-Bie-Alg-CAD ά I CH~ V CH* 0
I 3 II
(Asp)0-CHo-C-C-Phe-álg-CAD CH„
D êã. - 71 - ESQUEMA 7
72
ESQUEMA 8 4 18a (ISÓMERO R)
HalO. RUO,4
18b (ISÓMERO S) NalG
RuG, CH03?h I 2
SMO-BH-OH-OH-CHgGHg-GO 2H OTBDMS 63a (ISÓMERO R) CH0Bi I 2
SMO-HH-GH-CH-CH2GH2-GO 2H OTBDMS 63b .(ISÓMERO S)
GAD
CAD
G
O II CH2Bi
SMO- MH-CH-GH-0Ho CH0-C-CAD i 2 2
OTBDMS 64a (ISÓMERO R) CH0Ph i 2
SMO-HH-GH-GH-CH0GH„-C-CAD | ά c.
OTBDMS 64b (ISÓMERO S)
TBA3P
TBÂE
O O I! GH2Ph
SMO-BH-GH-GH-CHgCHg-C-CAD OH 65a (ISÓMERO R) CH0Pli i 2
SMO-HH-CH-CH- OH 0 OH 0- C-GAD i 2 2
OH 65b (ISÓMERO S)
- 74 -
GEL 71
- 76 -
Os métodos preferidos para a preparação dos compostos da fórmula I são descritos nos Esquemas 1 a 7.
Os compostos da fórmula I são designados pelos nu meros 8, 11, 14, 24a, 24b, 30a, 30b, 40, 43, 54 e 58.
Estes esquemas ilustram os métodos preferidos a partir dos quais um especialista em Química Orgânica pode pre parar por analogia todos os compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I designados pelos numeros 8, 11 e 14 são preparados a partir de um composto da fórmula 1 conforme se apresenta no Esquema I. Deste modo, faz-se reagir SMO-Cl(l) (cloreto de morfolinossulfamilo) (preparado de acordo com o método de R. Wegler e K. Bodenbenner, Annalen der Ghemie, 624« 25 (1959) com Phe na presença.de uma base C£ mo por exemplo EtE^ ou semelhante e de um solvente como por exemplo CHgO^ ou semelhante a uma temperatura de cerca de -30°0 até cerca de 100°G durante cerca de 24 horas de modo a obter um composto da fórmula 2. De preferencia, a reacção é conduzida na presença de EtH^ e GH2Cl2 a cerca de 25°C durante cerca de 2 a 6 horas. Trata-se o composto Gbz-Ser (3) com OAD na presença de um reagente de acoplamento como por exemplo DGC e HOBT ou semelhante e de um solvente como por exemplo CHgCl^, CHCl^, THF ou semelhante, opcionalmente na presen ça de um solvente aprótico como por exemplo DME, MSO ou semelhante a cerca de 0°C até cerca de 25°C durante cerca de 6 horas até cerca de 5 dias de modo a obter o composto da fórmu la 4. Trata-se o composto da fórmula 4 com hidrogénio na presença de um catalisador como por exemplo paladio sobre carvão a 5% até 20%, óxido de platina, platina sobre carvão a 5% até 20% ou semelhante num solvente como por exemplo EtOH, EtOAc, THE, dioxano, DME ou semelhante a uma temperatura de cerca de 0°C até cerca de 100°C durante cerca de 30 minutos até cerca de 24 horas de modo a obter o composto da fórmula 5. Eaz-se - 77 -
reagir o composto da formula 2 com o composto da formula 5 na presença de um reagente de acoplamento como por exemplo BOC e HOBT ou semelhante e de um solvente como por exemplo GHCl^, CHgClg, THI, dioxano, EtQAc, ISO1, BMSG ou semelhante, a cerca de 0o0 até cerca de 40°C durante cerca de 1 a 5 dias de modo a obter o composto da fórmula 6. Baz-se reagir o composto da fórmula 6 com 1IS.2B0C na presença de um reagente de acoplamento como por exemplo CDI, BCC ou semelhante e de um solvente como por exemplo CHCl^, CH^Olp, THP, dioxano, EtOÃc, ΌΜΙ’, BMSO ou semelhante, a cerca de 0°C ate cerca de 100°C durante cerca de 3 horas ate cerca de 3 dias de modo a obter o composi to da fórmula 7. Trata-se o composto da fórmula 7 com um ácido como por exemplo ácido trifluoroacético ou num solvente i-nerte nao polar como por exemplo CELClr, saturado com cloreto de hidrogénio gasoso a cerca de -2G°G até cerca de 25°G duran te 1 a 5 dias de modo a obter o composto da fórmula 8.
Be modo análogo faz-se reagir o composto da fórmu la 6 com Cbz-G-ln ou Qbz-G-lu, de modo a obter, respectivamente, t
Obz um composto da fórmula 10 e um composto da fórmula 13. Os com postos das fórmulas 10 e 13 são feitos reagir com hidrogénio na presença de um catalisador como por exemplo paládio sobre carvão a 50% e de um ácido como por exemplo TIA ou um ácido semelhante num solvente como por exemplo etanol ou um solvente semelhante de modo a obter, respectivamente, um composto da fórmula 11 e um composto da fórmula 14.
Os compostos da fórmula I designados por 24a e 24b são preparados a partir de um composto da fórmula 2 conforme se apresenta no esquema 2. Beste modo, o composto da fórmula 2 I feito reagir com um agente de acoplamento, como por exemplo CDI ou um agente semelhante, num solvente como ΤΗΡ, GHgOl^, misturas destes ou solventes semelhantes, fazendo-se em seguida reagir com cloridrato de 0,N-dimetil-hidroxil - 78 -
amina e uma base como, por exemplo, N-metilpiperidina ou uma base semelhante, de modo a obter o composto da fórmula 15. A-diciona-se o composto da fórmula 15 ao reagente de magnésio de Grignard de 4-hromo-l-buteno num solvente como, por exemplo, THF, EtgO ou um solvente semelhante, de modo a obter um composto da fórmula 16. Trata-se o composto da fórmula 16 com um hidreto como, por exemplo, XBH^ ou um hidreto semelhante, num solvente como, por exemplo, BtOH absoluto ou um solvente, semelhante, de modo a obter um composto da fórmula 17 sob a forma de uma mistura de isómeros S e R no átomo de carbono a que se encontra ligado o grupo hidroxilo. á selecção do solvente e do redutor podem fazer variar a proporção dos isómeros obtidos de modo a dar um excesso de predominância de um isómero particular pretendido. Os isómeros R e S do composto da fórmula 17 podem ser separados entre si dando fracções constituídas separadamente pelo isómero R e pelo isómero S in dividuais por meio de técnicas de separação convencionais, co mo, por exemplo, cromatografia, cristalização fraccionada e técnicas semelhantes. Bm alternativa, faz-se reagir o composto da fórmula 17 (mistura de isómeros R e S) com cloreto de t-butildimetilsililo (TBDIS-C1) na presença de imidazolo e de DMí1, de modo a obter o composto da fórmula 18 sob a forma de uma mistura de isómeros R e S no átomo de carbono a que se en contra ligado o grupo O-TBDMS. Os isómeros R e S do composto da fórmula 18 podem ser separados entre si dando fracções constituidas separadamente pelo isómero R e pelo isómero S in dividuais por meio de técnicas de separação convencionais, co mo, por exemplo, cromatografia e técnicas semelhantes. Para além disso, podem usar-se em vez do grupo TBDMS outros grupos protectores de hidroxilo, como por exemplo acetilo, benzilo e grupos semelhantes com separação subsequente dos grupos hidro xilo protegidos R e S seguindo a metodologia usada para sepaiar os isómeros do composto da fórmula 18. Eaz-se reagir o compos to da fórmula 18a (isómero R) ou então o composto da fórmula 18b (isómero S) com uma fonte de iões fluoreto como, por exem . pio, fluoreto de t-butilamónio e semelhantes num solvente co- - 79 -
mo por exemplo THE ou semelhantes de modo a obter o composto da fórmula 19a (isómero R) ou da fórmula 19b (isómero S). Eaz-se reagir o composto da fórmula 19a (isómero R) ou então o composto da fórmula 19b (isómero S) com o imidazolido de R- cx-Boc- £-CB2-1YS (preparado a partir de R- tt-Boc- £-GB2--lys, GDI e DMAP) (opcionalmente podem usar-se também grupos protectores de I compatíveis diferentes de Boc ou Gbz a fim de proteger os grupos amina da Dys) num solvente como, por e-xemplo, CH2C12 e semelhantes a uma temperatura próxima da tem peratura ambiente de modo a obter o composto da fórmula 20a (isómero R) ou da fórmula 2Gb (isómero S). Irata-se o composto da fórmula 20a (isómero R) ou então o composto da fórmula 20b (isómero S) com um oxidante, como por exemplo, NalO^ com uma quantidade catalítica de RuC2 e semelhantes de modo a obter o composto da fórmula 21a (isómero R) ou da fórmula 21b (isómero S). Baz-se reagir o composto da fórmula 21a (isómero R) ou então o composto da fórmula 21b (isómero S) com CAD na presença de um agente de acoplamento, como por exemplo DOO e HOBT ou um agente semelhante, num solvente como 0H2012, GHGl^, THE ou solventes semelhantes, opcionalmente adiciona-se um solvente aprótico como por exemplo Mf, MSO ou semelhante pa ra auxiliar a dissolução, a cerca de 0°C até cerca de 25°G du rante cerca de 4 horas até cerca de 3 dias de modo a obter o composto da fórmula 22a (isómero R) ou da fórmula 22b (isómero S). Trata-se o composto da fórmula 22a (isómero R) ou então o composto da fórmula 22b (isómero S) com hidrogénio na presença de um catalisador como por exemplo paládio sobre car vão a 5% até 20%, óxido de platina, platina sobre carvao a 5% até 20% ou semelhante num solvente como por exemplo EtOH ou semelhante de modo a obter o composto da fórmula 23a (isómero R) ou da fórmula 23b (isómero S). Trata-se o composto da fórmula 23a (isómero R) ou então o composto da fórmula 23b (isómero S) com um ácido como por exemplo ácido trifluoroacético ou um solvente inerte não polar como por exemplo 0H2C12 satura do com cloreto de hidrogénio gasoso de modo a obter o compos-• to da fórmula 24a (isómero R) ou da fórmula 24b (isómero S) - 80 -
sob a forma de um sal de adição de um diácido. 0 sal de adição de diácido do composto da formula 24a (isóraero R) ou da fórmula 24b (isóraero S) pode ser convertido em outros sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conforme anteriormente descrito, á configuração de cada isómero no átomo de carbono a que se encontra ligado o grupo hidroxilo ou hidroxilo derivatizado é atribuída conforme indicado no Esquema 3. Deste modo, o composto da fórmula 19a ou então da fórmula 19b é feito reagir com 2,2-dimetoxi-propano na presença de um catalisador ácido, como, por exemplo, ácido para-toluenossulfónico ou um catalisador semelhante e em seguida procede-se a uma redução com hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, ródio sobre ear vão ou um catalisador semelhante de modo a obter o composto da fórmula 25a ou da fórmula 25b. Por determinações de desaco 1 t ~ plamento por H-HMR verifica-se a estereoquímica dos protoes ligados ao anel pentagonal.
Os compostos da fórmula I designados pelos números 30a e 30b são preparados, respectivamente, a partir de um composto da fórmula 19a ou 19b conforme indicado no Esquema 4 usando a metodologia usada para preparar os compostos das fór mulas 24a e 24b a partir de compostos da fórmula 19a e 19b conforme descrito no esquema 2.
Um composto da fórmula I designado pelo número 40 é preparado a partir de um composto da fórmula 31 conforme in dicado no Esquema 5.
Um composto da fórmula I designado pelo número 43 é preparado a partir de um composto da fórmula 32 conforme in dicado no Esquema 6.
Os compostos da fórmula I designados pelos números 54 e 58 são preparados, respectivamente, a partir de um . composto da fórmula 49 e a partir de um composto da fórmula - 81 -
44 conforme indicado no Esquema 7. A preparação de inibidores de renina selecciona-dos que dão origem aos compostos da fórmula I designados por 65a, 65b, 71 e 75 é efectuada conforme indicado nos Esquemas 8 e 9.
Os compostos da presente invenção podem ser incor porados em composições e administrados sob uma larga variedade de formas de dosagem orais e parenterais. Resulta óbvio pa ra um especialista na matéria que as formas de dosagem que se seguem podem conter como substância activa um composto da fór mula I ou então um sal farmaceuticamente aceitável correspondente de um composto da fórmula I.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção podem usar-se substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis sólidas ou lí quidas. Os preparados sólidos incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas, supositórios e grânulos dispersáveis. Uma substância veicular sólida pode ser constituída por um ou por vários componentes que também podem actuar como di-luentes, aromatizantes, ligantes, conservantes, desintegran-tes para comprimidos ou como material de encapsulação.
Quando a composição farmacêutica se apresenta sob a forma de um pó, a substância veicular I um sólido finamente dividido que se utiliza em mistura com a substância activa fi namente dividida.
Quando a composição farmacêutica se apresenta sob a forma de um comprimido, a substância activa é misturada com a substância veicular que deve possuir as propriedades adequa das de agente de ligação em proporções apropriadas e a mistura é compactada na forma e na dimensão desejada. — 82 —
Os pós e os comprimidos contem de preferência de cinco ou dez a cerca de setenta por cento da substancia activa. São substancias veiculares adequadas por exemplo carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma adragante, metilcelu lose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. Considera-se que o termo "preparação" inclui a formulação da substancia activa com material de encapsulação como seja uma substancia veicular que proporcione uma cápsula na qual a substância activa com ou sem substâncias veiculares se encontre rodeada por uma substância veicular que se encontra associada com a referida substância activa. Do mesmo modo, consideram-se incluídas as hóstias e as pastilhas. Os comprimidos, os pós, as cápsulas, as pílulas, as hóstias e as pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.
Vara a preparaçao de supositorios, funde-se em primeiro lugar uma cera de baixo ponto de fusão, como por e-xemplo uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e dispersa-se de forma homogénea a substância activa na massa fundida com agitação. Yerte-se a mistura fundida homogénea em moldes adequados e deixa-se arrefecer até solidi ficar.
As formas de apresentação líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo soluções aquosas ou em água com propileno-glicol. Para as preparações líquidas pa ra injecção parenteral podem usar-se formulações em solução aquosa em propileno-glicol.
As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas por dissolução da substância activa em água s_e guida de adição de corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados se assim se pretender. - 83 -
dem ser preparadas por dispersão da substância activa finamen te dividida em água com um material viçoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelu-lose sádica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também se consideram incluídas as preparações sob forma solida que se destinam a ser convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações líquidas para administração oral. Estas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, para além da subs tância activa, corantes, aromatizantes, estabilizadores, tampões, edulcorantes sintéticos ou naturais, dispersantes, es-pessantes, solubilizantes e semelhantes. A preparação farmacêutica é de preferencia apresentada sob a forma de dosagem unitária, lesta forma a preparação I subdividida em doses unitárias que contêm quantidades adequadas da substância activa. A forma de dosagem unitária pode ser um preparado embalado que contém quantidades discretas da preparação, como por exemplo comprimidos embalados, cápsulas e pás em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária pode também ser a prápria cápsula, comprimido, pastilha ou hástia, ou pode conter um número apropriado de qualquer destas formas numa embalagem. A quantidade da substância activa numa preparação de dosagem unitária pode variar, podendo ser ajustada de 0,1 mg até 2000 mg de preferência de 0,5 mg até 1000 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência da substância acti va. A composição pode, se se pretender, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis.
Em terapia como agentes para o tratamento de hipertensão, hiperaldosteronismo e insuficiência cardíaca con- - 84 -
gestiva, e de doenças causadas por retrovírus incluindo HT1V I, II e III, bem como para uso como agentes de diagnostico pa ra a identificação de casos de hipertensão devida a um excesso de renina, os compostos utilizados no processo farmacêutico da presente invenção são administrados a uma dosagem inicial de cerca de 0,1 mg atl cerca de 0,5 mg por quilograma por dia. Considera-se preferida uma gama de dose diária desde cerca de 0,5 mg atl cerca de 30 mg por quilograma. As dosagens, no entanto, podem ser feitas variar em função das necessidades do paciente, da gravidade da afecção que se pretende tratar e do composto que se utiliza. A determinação de uma dosagem apropriada para uma situação particular e feita de acordo com o estado da técnica. G-eralmente inicia-se o tratamento com dosa gens inferiores que são menores do que a dose óptima do composto. Em seguida faz-se aumentar a dosagem por pequenos incrementos atl se alcançar o efeito óptimo nas circunstancias particulares. Ê conveniente dividir a dosagem diária e adminia trar em porções durante o dia, se assim se pretender.
Os exemplos não limitativos que se seguem destinam-se a elucidar os métodos preferidos pelos inventores para a preparação dos compostos da presente invenção. EXEMPLO 1
SM0-Phe-Ser(Lys.2HCl)-CAD Fase Â: Preparação de SMQ-Phe-Ser(Iys.2Boc)-CAD
Adiciona-se Di-t-Boc-Iys (1,11 g, 3*19 mmol, 2,0 eq) em THE (7 ml) a CDI (570 mg, 3,51 mmol, 2,2 eq) em THF (7 ml) a 0°C sob azoto e agita-se durante 30 minutos. Adicio-na-se à mistura SMO-Phe-Ser-CAD (Exemplo 0) (1,0 g, 1,60 mmol) em IHF (5 ml) e agita-se à temperatura ambiente durante 3 dias. Os solventes são evaporados e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (50 ml) e HG1 2 1 (50 ml). Á camada orgâ nica I separada, lavada com carbonato de sódio 21 (50 ml), - 85 -
salmoura (50 ml), seca (IgSO^), filtrada e evaporada, obtendo -se uma espuma branca. Esta e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo-se com MeOH/CH2Cl2 a 2% depois a 5%, obtendo-se uma espuma branca. Esta e posteriormen-te purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (grau de cromatografia em camada fina - COE) e por eluição com metano1/diclorometano a 3% dá origem a 699 mg duma espuma branca. -½ mm (300 KHz, d6MSQ + 2 gotas de DgO) £ 3,56 (1H, d, J * - 9 Ha), 7,69 (1H, d, J - 10 Hz), 7,10-7,40 (6H, m), 6,72 (1H, br t), 4,61 (1H, m), 4,10-4,30 (3H, m), 3,95 (2H, m), 3,35 (4H, m), 3,41 (1H, t, J = 9 Hz), 2,80-3,00 (4H, m), 2,55 -2,75 (5H, m), 1,00-1,80 (40H, m), 0,86 (3H, d, J = 7,2 Hz), 0,78 (3H, d, J = 7,0 Hz).
Base B: Preparação de SMG-Phe-Ser(Lys.2HCl)-0AI)
Adiciona-se SMQ-Phe-Ser(Lys.2Boc)-DAI> (600 mg, 0,628 mmol) em CH2C12 (5 ml) a CH2C12 (20 ml) saturado com HC1 (gasoso) a 0°C e agita-se a ΟσΟ durante 2 horas. Os solven tes são evaporados e o resíduo é retomado em água (30 ml) e lavado com clorofórmio (3x20 ml). A camada aquosa e filtrada através de "hyflo” e liofilizada, obtendo-se 425 mg de um pá branco. 0 espectro de massa por bombardeamento de átomos rápi do (MS (EAB)) dá 755,2 (100 %)-M* base livre. EXEMPLO 2
SMO-Phe-Ser(Asp.HC1)-0AB
Ease A: Preparação de SMQ-Phe-Ser(Asp.Boc.t-Bu)-OAB
Adiciona-se . ^-t-Bu(N-Boc )-aspartato de diciclo--hexilamonio (1,50 g, 3,19 mmol, 4 eq) a ácido cítrico a 5 % (100 ml) e extrai-se com acetato de etilo (3 x 50 ml), lavam--se os extractos com salmoura (100 m3) e secam-se (MgSO^), fil tra-se e evapora-se ate se obter um oleo. Este e dissolvido • em THE (5 ml) e adicionado a CDI (569 mg, 3,51 mmol, 4,4 eq) - 86 -
a 0°C e agita-se durante uma hora. Adiciona-se Smo-Phe-Ser--CAD (Exemplo C) (0,5 g, 0,80 mmol) em THE (2 ml) e agita-se a mistura durante uma semana. Dilui-se a mistura com EtOAc (30 ml), lava-se com solução de ácido cítrico (50 ml), la200^ 2 H (50 ml) e salmoura (50 ml) e seca-se (MgSO^), filtra-se e evapora-se, obtendo-se um solido castanho. Este e purificado por cromatografia de coluna (Me0H/CH2012 de 2 % a 3 %)t obten do-se o produto sob a forma de uma espuma branca (573 mg). U-ma segunda cromatografia (MeOH/QH2Cl2 a 2)á, sílica para OCE) dá 277 mg dum solido branco. XH MMR (300 MHz, d6-DMS0 + 2 gotas de DgO) § 7,20-7,40 (6H, m), 4,62 (1H, t, J =5,3 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 9,7, 3,5 Hz), 4,10-4,30 (3H, m), 3,94 (1H, dd, J = 11,2, 3,3 Hz), 3,34 (4H, br s), 3,06 (1H, t, J = 5,2 Hz), 2,85-3,00 (2H, m), 2,40-2,75 (8H, m), 1,00-1,80 (34H, m), 0,84 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,78 (3H, d, J == 6,4 Hz).
Ease B: Preparação de SMO-Phe-Ser(Asp.HCl)-GAI)
Eaz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através do aspartato (588 mg, 0,65 mmol) em CH2G12( 20 ml) a temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. Evapora-se o sol vente e dissolve-se o resíduo em GHGl^. Este é evaporado dando origem a um sólido branco. Este I dissolvido em água (150 ml) e lavado com EtOAc (100 ml). Adiciona-se hexano (50 ml) para desfazer a emulsão que se forma, filtra-se a fase aquosa através de celite e evapora-se, obtendo-se 447 mg de um sólido branco. -½ (200 MHz, d6-MS0 + 2 gotas de DgO) 7,20-7,40 (6H, m), 4,91 (1H, t, J= 5,0 Hz), 4,82 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,46 (2H, m), 4,12 (1H, brt, J=5,0 Hz), 3,69 (1H, brm), 3,34 (4H, br s), 2,50-3,10 (1IH, m), 1,00-1,80 (15H, m), 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz). EXEMPLO 3
SMQ-Phe-Thr(Lys.2H01)-GÂD - 87 -
Fase A: Preparação de SMG-Phe-Phr(Lys.2Boc)-OAB
Adiciona-se Di-t-Boc-lys (5,41 g, 15,6 mmol, 5 eçL) em THF (20 ml) a CPI (3,04 g, 18,7 mmol, 6 eq) em THF (20 ml) a 0°C sob · Depois de agitar a 0°C durante 5 minutos, a solução torna-se homogénea. Por CGF confirma-se não haver li-sina presente. Adicionam-se SMO-Phe-Thr-CAD (Exemplo D) (1,926 g, 3,00 mmol) em THF (20 ml) e DMAP (100 mg) a 0°C. á mistura I agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois mantida sob refluxo durante 24 horas. A mistura arrefecida é evaporada, o resíduo é retomado em EtOác (300 ml), lavado com HC1 2 N (200 ml), NagCO^ 2 E (200 ml), salmou ra (200 ml), seco (MgSO^), filtrado e evaporado, obtendo-se uma espuma branca (~8 g). Esta é purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (relâmpago) e por eluição com MeOH/ /CHgOlg a 2% e depois a J>% dá origem a uma espuma branca (2,93 g). Esta I novamente purificada por cromatografia de co luna por duas vezes sobre sílica gel (2 x 100 g grau OOP), ob tendo-se 573 mg de uma espuma branca. Por HP1C determina-se um grau de pureza de 98,6.
Fase B: Preparação de SM0-Phe-Thr(Lys.2HCl)-GAD
Adiciona-se o éster de lisina (600 mg) em GH^Gl^ (5 ml) a CH2C12 saturado com HC1 (20 ml) a 0°C e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente é evaporado, obtendo-se o produto sob a forma de um sólido esbranquiçado. Este é dissolvido em água (50 ml) e lavado com EtOAc (50 ml), filtrado através de celite e liofilizado, obtendo-se 454 mg de um sólido branco leve. MS (FAB) 796,5 (17 %) M+ de base livre. EXEMPLO 4
SMO-Phe-Ser(Glu-TFA)-CAD 88 -
Fase Aí Preparação de SMO-Phe-Ser(Glu.CBz )-CAD
I QBz
Agita-se uma mistura de SMQ-Phe-Ser-CAB (Exemplo G) (300 mg, 0,478 mmol), Glu.Cbz.Bz (178 mg, 0,479 mmol), DDC (99 mg, 0,479 mmol) e BMAP (12 mg, 95,7 jamol) em diclorometa-no (5 ml) à temperatura ambiente durante 16 horas. Piltra-se a mistura e evapora-se, obtendo-se um óleo. 0 óleo e purifica do por cromatografia de coluna sobre sílica gel (50 g grau CCP) e por eluição com metano1/diclorometano a 2% obtêm-se 347 mg de um sólido branco; MS (PAB) 980,6 (42 %) M*.
Base B: Preparação de SMO-Phe-Ser(Glu.TPA)-CAD
Agita-se SMO-Phe-Ser(Glu.Cbz)-CAD (340 mg, 0,347
I OBz mmol) em etanol (20 ml) com paládio em carvão a 5% (120 g) e TPA (134 μΐ, 1,73 mmol) sob hidrogénio. Depois de 6 horas a mistura é filtrada através de "hyflo" e evaporada, obtendo-se um óleo. Este óleo I dissolvido em água (50 ml) e etanol (30 ml), é filtrado através de HhyfloM e evaporado para remover o etanol. A fase aquosa remanescente é liofilizada, obtendo-se um sólido branco. Este sólido é seco até 50°C sob alto vácuo, obtendo-se 277 mg de um sólido branco; MS (MB) 756 (100 %) M+. EXEMPLO 5
SMO-Phe-Ser(Gin.TPA)-CAD
Pase A: Preparação de SMO-Phe-Ser(Gin.Obz)-CAD
Paz-se reagir SMO-Phe-Ser-CÂD (Exemplo G) (300 mg, 0,479 mmol) com Gln.Cbz (134 mg, 0,479 mmol) sob condições a-nálogas às do Exemplo 4, Pase A, obtendo-se 392 mg de um óleo descorado; - 89 - 4
BMR (300 ΜΗζ, d6-DMS0 + 2 gotas DgO); § 7,15-7,50 (ilHji 5,01 (2H, s), 4,65 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,90-4,55 (5H, m)| 3,35 (4H, S), 3,n (iH, t, J - 9,2 Hz), 2,95 (2H, m), 2,15 (2H, t, J . 7,3 Hz), 0,95-2,05 (18H, m), 0,83 (5H, d, j « 6f6 Hz), 0,78 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Fase B: Preparação de SMO-Phe-Ser(Gin.TFA)-OAD
Faz-se reagir SMO-Phe-Ser (G-ln.Qbz )-CAB (305 mg, 0,343 mmo]) sob condições análogas às do Exemplo 4, Fase B, ob tendo-se 252 mg de um põ branco; -½ HMR (300 MHz, d^-DMSO + 2 gotas de D20): <$ 8,67 (lH, d, J * Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,15-7,40 (6H, m), 4,72 (1H, q, J = 6,7 Hz), 3,85-4,40 (5H, m), 3,34 (4H, s), 2,95-3,15 (3H, m), 2,45-2,75 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,02 (2H, m), 0,95-1,85 (15H, m), 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,79 (3H, d, J « 6,6 Hz). EXEMPLO 6
SMO-Phe-Ser(Ala.TFA)-GAD Fase A: Preparação de SMO-Phe-Ser(Ala-Gbz)-CAD
Agita-se uma mistura de SMO-Phe-Ser-OAB (exemplo 0) (300 mg, 0,468 mmol), Obz-Ala (105 mg, 0,468 mmol, 1,0 eq), DCC (97 mg, 0,468 mmol, 1,0 eq) e DIAP (11 mg, 94 jimol, 0,2 eq) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtra-se a mistura e evapora-se. Purifica-se 0 resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel (50 g Grau CCF) e por eluição com metanol a 2% em diclorometano obtem-se 407 mg de um óleo incolor; MS (FAB) 832,2 (3β %) M+.
Fase B: Preparação de SMO-Phe-Ser(Ala.TFA)-CAD
Agita-se uma mistura de SMO-Phe-Ser(Ala-Cbz)-CAB (349 mg, 0,419 mmol), paládio em carbono a 5% (100 mg) e ácido trifluoroacetico (162 μΐ, 5 eq) em etanol (50 ml) sob hidro - 90 -
génio durante 4 horas. Eiltra-se a mistura através de "Hyflo" (terra de diatoméceas) e evapora-se até se obter um resíduo branco. Este é dissolvido em etanolíágua (100 ml), filtrado através de “Hyflo" e evaporado até todo o etanol ter desapare eido. 0 resíduo é liofilizado, obtendo-se um po branco (292 mg); MS (FAB) 698,2 (100%) M+ de base livre. EXEMPLO 7 SMG-Phe-Mal-CAD(2 COOHgCHgCOgH)
Agita-se uma mistura de SMG-Phe-Mal-CAB (US 5 036 053) (200 mg, 0,305 mmol), anidrido succínico (153 mg, 1,53 mmol, 5 eq.) e DMAP (75 mg, 0,611 mmol, 2 eg.) em CHgClg (2,5 ml) à temperatura ambiente durante 2 dias. 0 solvente é evaporado e o resíduo e retomado em EtOÃO (30 ml) e lavado com HC1 2 I (2 x 20 ml). Á fase de EtOAO é lavada com salmoura (30 ml), seca (MgSO^), filtrada e evaporada, obténdo-se u-ma espuma amarela. Esta e purificada por eromatografia de coluna sobre sílica gel e por eluiçao com MeGH/HOAc a 5 %/ /CHgClg a 5% obtêm-se 2,04 mg de uma espuma branca. CGE: placas de sílica gel (5% de metanol/dicloro-metano/l % de HOAc) Rf 0,39; detecção por UY e ácido fosfomo-líbdico. -½ HMR (300 MHz, d6-HÍS0) §12,15 (2H, brs), 8,87 (1H, 2 x d, J = 10,0 Hz), 8,31 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,73 (1H, t, J = 11.0 Hz), 7,15-7,50 (5H, m), 5,20 (1Ή, t, J = 9,0 Hz), 4,95 (2H, m), 4,20 (2H, m), 3,73 (3H, 2 x s), 3,03 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,35-2,75 (13H, m), 0,6-1,80 (21H, m). EXEMPLO 8 0 0H2Ph
SMO-HH-OH-CIH-CJHg-OHg-O-CAD (isómero R em é) 0(Lys.2H01) - 91 -
CHpPli I *
Base A; Preparação de SMQ-IH-CH-CH-CH?-CH?-CH=CH?
I 0(Lys-Boc)
Cbz (isómero R em s)
Dissolve-se Alfa-Boe,epsilon-Obz-Iiys, 2,15 g (5,64 mmol), em 75 ml de diclorometano seco e arrefecido a 5o G. Adiciona-se GDI (1,05 g, 6,49 mmol), e a mistura I aquecida a 25°0 durante 1 hora. GH9Ph I *
Dissolve-se SM0-m-CH-CH-CH2-CH2-CH=CH2 (Exemplo I)
OH (isómero R em *), (2,0 g, 5,64 mmol) em diclorometano (50 ml) e adiciona-se à solução previamente preparada. Adiciona-se um traço de MAP e agita-se a mistura a 25°C durante 2 semanas. A mistura I em seguida consecutivamente lavada com ácido cítrico 1 H, solução de HaCl saturada, solução de HaHCG^ satura da e solução de HaCl saturada. A fase orgânica é seca sobre MgSO^, filtrada e evaporada sob pressão reduzida, obtendo-se um solido vítreo, 4»Q2 g. Por cromatografia do sólido sobre sílica gel e eluição com EtOAc/hexano (25/75) obtém-se o produto isómero R sob a forma de uma espuma branca, 2,88 g. A estrutura é confirmada por UMR e Espectroscopia de Massa; MS (EAB) 617,4 (100 %) M*-Boc. 0H9Ph I *
Dum modo semelhante SM0-NH-0H-GH-CH2-0H2-CH=CH2 (isómero S em
OH &) (2,0 g, 5,64 mmol) dá o produto isómero S pretendido sob a _ 92 -
forma de uma espuma branca, 2,65 g. A estrutura á confirmada por EMR e Espectroscopia de Massa; MS (lâB) 617,4 (100 %) M*--Boc. CH9Ph i *
Base Bí Preparação de •RH-CH-OH-0H2-CH2-OOgH O(lys-Boc)
Cbz (isómero R em *) CH2Ph
Dissolve-se SMG-M-GH-0H-CHo-GEL-CH=CBL (isómero | C d G(Iiys-Boc )
I
Cbz R em *) (2,66 g, 3,71 mmol) em 100 ml de acetona e arrefece--se ate 3°0, Rum recipiente separado, dissolvem-se NalQ^ (5,52 g, 25,8 mmol) e óxido de ruténio (17) hidratado (0,168 g) em 65 ml de H20. Piltra-se a solução e adiciona-se à solução anterior, dando uma libertação de calor ate 28°0, A tempe ratura e mantida por arrefecimento a 25°0 durante 1,5 horas, depois do que se adiciona isopropanol (5 ml). Depois de agitar durante 15 minutos, filtra-se a mistura evapora-se ate se obter uma suspensão aquosa oleosa, dilui-se com solução de RaOl saturada e extrai-se para CHCl^. O extracto orgânico e lavado com uma solução diluída de Ea^SG, e o pH é ajustado a 2,0 com HC1 1 I, â fase organica e lavada com solução saturada de ETaCl, seca sobre MgSQ., filtrada e evaporada, obtendo-se 0 o produto isomero R sob a forma de uma espuma branca, 2,08 g. A estrutura I confirmada por NMR e Espectroscopia de Massa; MS (PAB) 735,3 (4,65%) M+.
Por tratamento semelhante a partir de - 93 -
«tf CH9Ph I ^ I $ SM0-m-0H-GH-0H^CH2-0H=GH2 (isómero S em *), 2,48 g (3,46 O(Lys-Boc)
I
Cbz mmol) obtém-se o correspondente produto isómero S sob a forma de uma espuma branca, 2,11 g. A estrutura é confirmada por KMR e Espectroscopia de Massa; MS (láB) 735,5 (3,8 %) M+. CELPh 0
I 2* II
Pase 0: Preparação de SMO-MH-GH-CH-GH9~CH9-C-CAD
I 0(Lys-Boc)
I
Cbz (isómero R em í) CH9Pb I *
Dissolve-se SM0-ffl-CH-CH-CH2-CH2-C02H (isómero R 0(lys-Boc)
Cbz em x) (1,90 g, 2,58 mmol) em diclorometano (100 ml). Adiciona -se uma solução de HOBT (0,36 g, 2,66 mmol) em 5 ml de BM3P se guida por uma solução de CAD (0,63 g, 2,58 mmol em diclorome tano (25 ml)). A mistura é agitada e deixada aquecer até 25°G de um dia para o outro. Piltra-se a mistura e evapora-—se sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado em EtOAc e lavado con-secutivamente com solução de NaCl.saturada, acido cítrico 1 H, solução de IaH00„ saturada e solução de laCl saturada. A fase A ^ ^ / organica e seca sobre MgSO^, filtrada e evaporada ate se obter uma'espuma, 2,61 g. Por cromatografia em sílica gel e por e-luiçao com EtOAc/Hexano (40/60) obtém-se o produto isómero R sob a forma de uma espuma branca, 1,57 g. A estrutura é con-. firmada por KHR e Espectroscopia de Massa. MS (EAB) 960.8 - 94
Dum modo idêntico, a partir de SM0-HH-CH-CH-CH9-CH9-009H O(lys-Boc ) i
Obz (isomero S em &) (1,90 g, 2,58 mmol) obtêm-se 1,72 g do produ to isomero S correspondente, sob a forma de uma espuma branca. A estrutura ê confirmada por BMR e Espectroscopia de Massa; MS (MB) 960,6 (15,1%) M*. CH9Ph 0
I * II
Ease Di Preparação de SMO-HH-CH-CH-CH2-CH2-G-CAD O(lys-Boc) (isomero R em *) CH9Ph I 2*
Dissolve-se SMO-MÍ-CH-aH-CHg-CHg-CAB (isomero R em 0(lys-Boc)
Gbz *) (1,4-5 g, 1,51 mmol) em metanol (100 ml) e adiciona-se cata lisador paládio sobre carvão (0,25 g). Purga-se a suspensão com Hg gasoso durante 3 horas, filtra-se, e evapora-se sob pres são ate se obter uma espuma branca. A espuma e dissolvida numa quantidade mínima de diclorometano e a solução resultante I adicionada a EtgO, dando um precipitado solido. 0 sólido é filtrado, lavado com EtgO e seco em vácuo, obtendo-se 0,94 g do produto isomero R sob a forma de um sólido branco. A estru tura I confirmada por ÍJMR e Espectroscopia de Massa; MS (BAB) 826,7 (100 %) M+. - 95 -
CH„Ih I *
Dum modo idêntico, a partir de SMO-NH-GH-GH-CHg-CE^-CAD (isome G(Iys-Boc)
I
Cbz ro S em *) (1,60 g, 1,67 mmol) obtém-se o produto isómero S sob a forma de um sólido branco, 1,07 g. á estrutura I confir mada por 33MR e Espectros copia de Massa; MS (EAB) 826.7 (100%) CH0J?h 0
I * II
Base Eí Preparação de SMO-ΪΊΗ-CH-GH-GH£-CHg-G-OAD Q(liys .2HC1) (isómero R em *) CELPh 0
I * II
Dissolve-se SKO-MH-CH-CH-CHo-CHo-0-CAD (isomero S
I O(lys-Boc) em *) (0,92 g, 1,11 mmol) em 25 ml de diclorometano e purga-se de vez em quando com HC1 gasoso anidro. Depois de uma hora, a mistura é evaporada sob pressão reduzida até se obter um sóli do branco. Redissolve-se o sólido em diclorometano, filtra-se e adiciona-se o filtrado a BtgO, dando um precipitado sólido. Biltra-se o sólido, lava-se com e seca-se sob pressão re duzida, obtendo-se o produto isómero R sob a forma de um sóli do branco, 0,807 g. A estrutura é confirmada por MMR e Espec-troscopia de Massa; MS (BAB) 726,4 (100 %) M*. 0HoPh 0
I * I
Dum modo semelhante, a partir de SM0-M-GH-GH-GHo-Gno-0-GAD
I O(lys-Boc) - 96 -
(isomero S em *) (1,05 g, 1,27 mmol) obtlm-se o produto isóme ro S sob a forma de um solido branco, 0,884 g. A estrutura é confirmada por NMR e Espectroscopia de Massa; MS (3PAB) 726,3 (100 %) M*. EXEMPLO 9 0 0HoPh (isomero E em í) I *
SMO-ffl-CH- CH- GH^GH2-0- CAD O(Asp) CH2Ph
Ease A: Preparaçao de SMO-M-CH-CH-CH2-CH2-CH=GH2 O(Asp) OBz (isomero R em í)
Dissolve-se Gbz-Asp 2,52 g (7,05 mmol) em 125 ml i OBz de CHgOlg, adiciona-se GDI, 1,31 g (8,11 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 5 minutos. CELPh I *
Adiciona-se SMO-m-CH-CH-CH9-CH9-CH=CH9 (Exemplo I) (isomero
I
OH R em s) 2,50 g (7,05 mmol) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 7 dias. Evapora-se a mistura sob pressão reduzida até se obter um óleo, ressuspende-se em Et20, extrai--se com ácido cítrico 1 E, solução saturada de EaGl, solução saturada de EaHGQ^ e solução saturada de EaCl. A fase orgânica é seca sobre MgSO^, filtrada e evaporada ate se obter uma goma bruta, 4,75 g. Por cromatografia sobre sílica gel e elui-ção com EtOAc/Hexano (20/80) obtém-se o produto sob a forma de - 97 -
um xarope, 4,41 g. A espectroscopia de BMR confirma a estrutu ra. Por Espectroscopia de Massa confirma-se também a estrutura: MS (PAB) 694,0 (65,2 %) M*. CH Ph I *
Base B: Preparaçao de SM0-m-CH-0H-GH2-GH2-GO2H 0(Asp-0bz) OBz (isomero E em í) CH2Ph
Dissolve-se SMO-IH-GH-GH-GH^CH2-CH=CH2, 4,31 g Q(âsp-Cbz) GBz (isomero R em *) (6,21 mmol) em 170 ml de acetona e arrefece-se a 3°G. Adiciona-se a solução anterior uma solução de NalQ^ 9,24 g (43,2 mmol) e Ru02xH20 0,28 g em 130 ml de ELO, dando-se uma reac-ção exotérmica que é controlada até 20°G por arrefecimento externo. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, filtra-se a suspensão através de celite e evapora-se sob pres são reduzida para remover a acetona. 0 resíduo é extraído duas vezes com Et20 e o extracto é em seguida lavado com solução de NaCl saturada, solução de bissulfito de sodio a 5% e solução saturada de laGl. A fase orgânica é seca sobre MgSO^, fil trada e evaporada até se obter um solido, 3,65 g. Por espectros copia de MR confirma-se a estrutura. Por Espectroscopia de Massa obtém-se nova confirmação da estrutura; MS (PAB) 712,0 (46,6*0 M*. - 98 -
Fase G: Preparação
Q(Asp-Cbz) OBz (isómero E ei i) CH0Ph i *
DissolYe-se StlO-MH-OH-CH-CH.-OHg-COgH, 3,52 g O(Asp-Gbz) OBz (isómero E em í) (4,95 mmol) em 175 ml GH2G12, e arrefece-se a 0°C. Adiciona--se uma solução de HOB! 0,7 g (5,19 mmol) em DMF seguida por DOO 1,07 g (5,19 mmol) e uma solução de CAD 1,20 g (4,94 mmol) em 20 ml CHgClg/DMF. Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e evapora-se sob pressão redu zida ate se obter um óleo com sólidos em suspensão. Suspende--se a mistura em Et^O, filtra-se e extrai-se com ácido cítrico 1 ΪΓ, solução de cloreto de sódio saturada, solução de WaHCO, saturada e solução de NaCl saturada. Seca-se a fase or Λ ^ Φ ganica sobre MgSO^, filtra-se, e evapora-se ate se obter uma espuma branca, 4,72 g, Por cromatografia em sílica gel e elui ção com um gradiente de 25% a 50% de EtOAc em hexano obtem-se o produto sob a forma de um sólido, 3,43 g. Por espectrosco-pia de UMR confirma-se a estrutura. Por espectroscopia de Mas sa, obtem-se nova confirmação da estrutura; MS (FAB) 937,4 (42,0%) M+. CBLBi 0
I * II
Fase Dí Preparação de SMG-NH-GH-GH-CH^-GH^-C-GAD O(Asp) (isómero R em í) 99 -
CELPh I *
Dissolve-se SMQ-IH-CH-GH-CH2-CH2-CAD 3,44 g (3,63 0(Lys-Boc) j (isomero R em í)
Gbz mmol) em ΪΗΡ, adiciona-se Pd em carvão a 20% e submete-se a suspensão a uma pressão de 345 KPa (50 psi) com EL gasoso. De pois de 18 horas o recipiente e aberto, a mistura e filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida até se obter u-ma espuma cinzenta. Por cromatografia sobre sílica gel e por eluição com MeOH/CHCl^ (20/80) obtém-se o produto sob a forma de um solido cinzento. Dissolve-se o solido em CH2C12, filtra -se através de carvão e precipita-se um sólido a partir do filtrado por adição de StgO. 0 sólido é filtrado, lavado com Et20 e seco sob pressão reduzida até se obter um sólido branco, 0,88 g. Por espectroscopia de M confirma-se a estrutura. Por espectroscopia de Massa obtém-se nova confirmação da estrutura; MS (PAB) 713.4 (73,5 %) M+. CELPh I 2*
Dum modo semelhante, a partir de BM0-1B-GH-GH-GH2-CH2-GH=GH2 0(Asp-0bz) 1 (isomero R em *) OBz obtém-se o isomero S. EXEMP1Q 10 0 (£rs )0-GH2-C-Phe-Alg-CAD.2H01 0
, II
Pase A: Preparaçao de (lys-2Boc)0-GH2-C-Phe-Alg-CAD - 100 -
Dissolve-se (Lys-2Boc)Q-CH2-CQ2H (Exemplo Q) (1,30 g, 3,2 mmol) em 10 ml de GH2012, arrefece-se a 0°0 e adi cionam-se sequencialmente HOBT (433 mg, 3,2 mmol), DGG (661 mg, 3,3 mmol) e DMAP ( 195 mg, 1,60 mmol). A suspensão branca é agitada 15 minutos. Adiciona-se Phe-Alg-CAD (Exemplo l) (730 mg, 1,60 mmol) em 10 ml de 0H2C12 gota a gota e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 dias. Filtra-se a mistura reaccional através de celite. 0 filtrado é lavado com HC1 II, laHCO^ saturada e salmoura. Seca-se a fa se orgânica com MgSO^ e concentra-se sob vácuo. 0 produto bru to obtido é purificado duas vezes por cromatografia de sílica gel usando como eluente Me0H/0H2012 a 1%, obtendo-se 610 mg de produto puro; MS (FAB) 874 (M+), 774, 674 (10G/o). 0
II
Fase B: Preparação de (lys.2HG1)0-CH2-G-Phe-Alg-0AD 0
II
Dissolve-se (lys-2Boc JG-CH^-C-Bie-Alg-CAD (100 mg, 0,11 mmol) em 10 ml de CH2G12 e arrefece-se a 0°0. Faz-se pajs sar cloreto de hidrogénio gasoso através do reactor durante 10 minutos e continua-se a agitação durante 1 hora. Aparece um precipitado branco. Evapora-se o solvente e dissolve-se o resíduo gelatinoso em CH2C12 e evapora-se à secura. O processo é repetido várias vezes, obtendo-se um solido branco. lava -se com EtOAc/EtgO (li2) e recolhe-se sob a forma de um fino po branco (58 mg). Por HPLC determina-se uma pureza de 92%·, MS (FAB) 675 (100 % M+ base livre) 675 (M+-H20).
EXEMPLO 11 O
II (Asp)G-CH2-C-Phe-Alg-CAD.HC1 101 -
ο
II
Fase Ai Preparação de (Asp.Boc.t-Bu)D-CH2-C-Phe-Alg-CAD
Dissolve-se o glicolato de (l-Boc- o(-t-butilaspar tilo) (1,01 g, 2,9 mmol) em 10 ml de CH2C12. Adicionam-se sequencialmente DGC (600 mg, 2,9 mmol), HOBT (393 mg, 2,9 mmol) e DMAP (178 mg, 1,46 mmol) ao reactor a G°0. Depois de 15 minutos adiciona-se Bhe-Alg-GAD (Exemplo I) (850 mg, 1,74 mmol) em 10 ml de CH2C12. Agita-se a mistura reaccional a temperatu ra ambiente durante 2 dias e processa-se como habitualmente. Por cromatografia de sílica gel com MeOH/GHgCl^ de 1% a 2% ob têm-se 760 mg de produto sob a forma de uma espuma branca; MS (FAB) 818 (M* 48%), 762, 744, 718, 688, 644.
O
II
Fase Bi Preparação de (Asp.HCl)0-GH2-C-Phe-Alg-CAD.H01 0
II
Diasolve-se (Asp.Boc .t-Bu)0-CH2-G-Phe-Alg-CAD (201 mg, 0,25 mmol) em 20 ml de CH Clp. Faz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da mistura reaccional a 0 0 durante 15 minutos. A mistura reaccional e continuamente agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Remove-se o solven te e o resíduo ê dissolvido em CHpClp e evaporado. 0 processo ê repetido varias vezes, obtendo-se um solido branco que e lavado com EtgO/EtOAc e recolhido sob a forma de um pó branco fino (159 mg); MS (FAB) 661 (M+ 91 %) 643. EXEMPIO 12 GEL 0
I 3 I (Asp)0-CHo-C----C-Phe-Atm-CAD.HCl
I CH, 5 - 102 -
Fase A: Preparação de CH„ 0
I 3 II
(Asp .Boc. t-Bu )0-0^-0----C-Phe-Atm-CAD ch3 GH 0
l 3 II
Dissolve-se (Asp.Boc.t-Bu)0-CHo-C----G-Phe-Atm-
2 I
GH 3 (Cbz)-CAD (373 mg, 0,35 mmol) (Exemplo IJ) em 25 ml de MeOH e adioionam-se 200 mg de TsOH (3 eq) e uma quantidade catalítica de paládio em carvão a 20%, Agita-se a mistura sob atmosfe ra de hidrogénio durante 6 horas, filtra-se e neutraliza-se a solução com NaHCO^ solido. Evapora-se o MeOH e dilui-se o resí duo com água e EtOAc. A mistura é extraída com EtOAc (3 x 30 ml) e seca (sulfato de magnésio). 0 produto e purificado por cromatografia com MeOHíOHgOlg a 3%, obtendo-se 140 mg de produto sob a forma de uma espuma branca; MS (FAB) 932 (M+^).
Fase Bí Preparação de GH, 0
l 3 II (Asp )0-CH2-G----C-Phe-Atm-CAD.HCl GH- 3
OH- O
I 3 II
Dissolve-se (Asp.Boc.t-Bu )0-0^-0--— C-Phe-Atm-CAD CH- 3 n (140 mg, 0,15 mmol) em 10 ml de seoo, arrefecido a 0 0, faz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da solução durante 1 hora e agita-se a mistura reaccional durante 2 horas à temperatura ambiente. Evapora-se o solvente, trata-se 0 - 103 -
resíduo com CH2C12 e evapora-se. Separa-se o solido amarelo resultante por filtração. Lava-se o bolo do filtro várias vezes com EtOAc e seca-se sob vácuo; MS (MB) 776 (M+^), 758 ar18). EIEMPLQ 13 GH 0
I 3 II
(Asp )0-CHo-C----C-Bie-Alg-CAD
2 I
CH 3
Base A: Preparação de
CH- O
I5 II
(Asp.Boc.t-Bu)0-CHo-C----C-Phe-Alg-CAD
2 I CH_ 3 CH- I 3
Dissolve-se (Asp.Boc.t-BujO-CH^-C-COgH (1,55 g, ch3 4,1 mmol) (Exemplo S, Fase B ácido antes do acoplamento para
Phe-O-Bz) em 70 ml de CH^C^ arrefecido a 0°C e adicionaram-
-se DCC (933 mg, 4,52 mmol), ΗΟΒΪ (610 mg, 4,52 mmol), M&B (250 mg, 2,05 mmol) e Ehe-Alg-CAD (1,0 g, 2,01 mmol) (Exemplo U). A mistura I agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, filtrada, e a solução e lavada com HC1 11, NaHGO^ saturada,
EaCl, e seca (sulfato de magnésio). G produto e purificado por cromatografia com MeOHsCHoCl- a 2%, obtendo-se 1,3 g de “ ^ + ]_ produto sob a forma de uma espuma branca. MS (FAB) 859 (M ). - 104 -
CEL Ο ι5 ι
Fase B: Preparação de (Asp)O-CEL-C----C-Fhe-Alg-CAD
I
CEL 3
CEL O
t 3 II
Dissolve-se (Asp.Boc. t-Bu)0-CEL-C----O-Phe-Alg-CAB
I
CEL 5 (196 mg, 0,23 mmol) em 15 ml de CH2C12. Faz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da solução durante cerca de 30 minutos a 0°G e agita-se a mistura desde 0°G até à temperatura ambiente durante um total de 3 horas. Evapora-s*e o GH2C12, lava-se o resíduo com CH2C12 várias vezes, recolhe-se o solido branco por filtração e lava-se com EtOAc/EtgO, obtendo-se 143 mg de produto sob a forma de um po branco; MS (FAB) 702 (M*1) 685 (πΓ18*1).
PREPARAÇÃO DE MATÉRIAS PRIMAS
Exemplo A Cbz-Ser-GAD
Agita-se Cbz-Ser (500 mg, 2,09 mmol) em CH2C12 (30 ml) e adicionam-se DMF (10 ml) a 0°0 e DOC (474 mg, 2,30 mmol, 1,1 eq), CAD (534 mg, 2,19 mmol, 1,05 eq) e HGBI (310 mg» 2,30 mmol, 1,1 eq). Agita-se a mistura durante 2 dias, filtra-se e evapora-se. Retoma-se o resíduo em acetato de eti lo (50 ml), lava-se com la200^ 21 (75 ml), lava-se com salmou ra (75 ml), seca-se (MgSO^), filtra-se e evapora-se, obtendo--se um solido esbranquiçado. Este é purificado por cromatogra fia de coluna sobre gel de sílica, com eluição com metanol/ /0H2012, obtendo-se 600 mg de um solido branco. Uma porção (100 mg) e recristalizada a partir de cloroformio, obtendo-se 67 mg de um solido branco; p.f. 144-146°C. - 105 -
EXEMPLO B
Ser-CAD
Agita-se Obz-Ser-CAD (Exemplo A) (6,8 g, 14,6 mmol) em EtOH (100 ml) com paládio em carbono a 20 % (0,5 g) sob a 50 libras por polegada quadrada (psi) à temperatura ambiente durante 1 hora. Eiltra-se a mistura e evapora-se para deixar uma espuma branca. Esta e recristalizada a partir de acetato de etilo, obtendo-se 4,03 g de um sólido branco felpudo. Obtem-se uma fracção adicional do produto (406 mg) das águas mães deixando permanecer em repouso; MS (B1B) 331,2 (100 %).
EXEMPLO G
SMQ-Phe-Ser-CAD O |(o
Agita-se uma mistura de SMO-Phe (Publicação de P dido de Patente Europeia EP 0399 556) (1,90 »g, 6,06 mmol, 1, eq), Ser-CAD (Exemplo B) (6,06 mmol, 2,0 g, 1,0 eq), DCO (1,37 g, 6,66 mmol, 1,1 eq) e HOBT (0,90 g, 6,66 mmol, 1,1 eq) em CE^C^ (100 ml) e ME (50 ml) à temperatura ambiente sob durante 3 dias. Evaporam-se os solventes e retoma-se 0 resíduo em acetato de etilo (200 ml). Este e lavado com Ea^CO^ 2E (200 ml) e salmoura (200 ml) e I seco (MgSO^), filtrado e evaporado, obtendo-se uma espuma branca. Esta I purificada por cromatografia de coluna sobre gel de sílica com e-luição com KeOH/CE^C^ a 3% e depois a 4%, obtendo-se uma espuma branca; pf 99-102°C.
EXEMPLO D
SMO-Phe-!hr-CAD
Ease A: Preparação de SMO-Phe-Thr
Arrefece-se a 0°C sob azoto uma mistura de SMQ· 106 -
-Phe (Publicação de pedido de Patente Europeia EP 0399 556) (16,6 g, 53 mmol) e HOBT (7,83 g, 58 mmol, 1,1 eq) em dicloro metano (400 ml) e dimetilformamida (50 ml). Adicionam-se éster de benzilo da treonina, sob a forma de cloridrato (13,6 g, 55 mmol, 1,05 eq), trietilamina (8,06 ml, 58 mmol, 1,1 eq) e DOC (12,03 g, 58 mmol, 1,1 eq) e agita-se a mistura a 0°C durante 1 hora. Depois de aquecer à temperatura ambiente, fil-tra-se a mistura e evapora-se. O resíduo repartido entre acetato de etilo e água, a fase orgânica é separada, lavada com bicarbonato de sódio 2 N e salmoura, seco (MgSG^), filtrado e evaporado. Purifica-se o resíduo por eromatografia de coluna sobre gel de sílica, com eluição com diclorometano seguido de metano1/diclorometano a 4%, obtendo-se 19 g de um sólido. Este I dissolvido em metanol (300 ml) e adiciona-se paládio sobre carvão (1,9 g). A mistura e agitada vigorosamente sob hidrogénio à temperatura ambiente durante 5 horas. Piltra-se e evapora-se a mistura, obtendo-se 14,8 g de um sólido branco; -½ MEL (90 MHz, CDC13 + d6-DMS0) 8 7,10-7,50 (5H, m), 6,29 (1H, d, J 10,20 Hz), 5,49 (3H, br. s), 3,90-4,55 (3H, m), 3,30-3,50 (4H, m), 2,75-3,10 (6H, m) e 1,15 (3H, d, J 6,6 Hz).
Pase B: Preparação de SMG-Phe-Thr-OAD ágita-se SMO-Phe-Thr (3,98 g, 9,57 mmol) a 0°0 em DMP (30 ml) e diclorometano (120 ml) e adicionam-se DOO (2,17 g, 10,5 mmol, 1,1 eq), HOBT (1,42 g, 10,5 mmol, 1,1 eq) e OAD (2,44 g, 10,1 mmol, 1,05 eq). Agita-se a mistura à temperatura ambiente sob azoto durante dois dias e filtra-se. 0 filtra do é lavado com carbonato de sódio 2 N (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml), é seco (MgSO.), filtrado e evaporado, obtendo-se uma espuma oleosa. Esta e purificada por eromatografia de coluna sobre gel de sílica, com eluição com metanol/diclorometa no a 2%, obtendo-se uma espuma branca. Esta é cristalizada a partir de diclorometano, obtendo-se 2,41 g de um sólido branco; MS (PAB) 641,6 (51,3 %) (M+H)*. - 107 -
EXEMPLO E SMQ-Phe-I(CH5)GCH5
Arrefece-se uma solução de 8,0 g (25,4 mmol) de SMO-Phe (Publicação de pedido de Patente Europeia EP 0599 556) em 100 ml de THP/OHgClg (l/l) até -40°C e adicionam-se 4,54 g (28 mmol) de carbonildiimidazole. A mistura é depois mantida a -5°C durante 1,5 horas. A esta mistura adiciona-se uma solu ção de 2,75 g (28 mmol) de cloridrato de Q,N-dimetil-hidroxil araina e 5,25 ml (28 mmol) de E-metilpiperidina em 40 ml de
Depois de agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtra-se a mistura e evapora-se o filtrado. 0 re síduo é retomado em EtOAc e lavado com ácido cítrico 11, EaGl saturado, UaHGO^ saturado e HaGl saturado. Por secagem sobre MgSO^ e remoção do solvente sob pressão reduzida obtém-se 9,69 g de produto bruto. Por cromatografia em gel de sílica, com eluição com EtQAc/CHCl^/MeQH (49/49/2) obtêm-se 7,56 g do produto sob a forma dum xarope que solidifica, á estrutura é confirmada por 1MR e espectroscopia de massa; MS (PAB) 558,1 (100 %) M*.
EXEMPLO E CH0Ph SMO-EH-CH- C- CH0-CH0- CH=CH, || d. i 0
Sob azoto, uma solução de Grignard preparada a partir de 5,44 g (224 mmol) de farripas de Mg e 22,7 ml (224 mmol) de 4-bromo-l-buteno em 55° ml d.® THE ê aquecida a reflu xo, em seguida arrefecida a -5°G e tratada com uma suspensão de 20,0 g (55,9 mmol) de SMQ-Phe-I(0H )QGH3 (Exemplo E) em 155 ml de THE. Depois de agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura e eváporada ate à consistência de * um óleo. 0 oleo é vertido sobre uma solução saturada fria de 108 -
M^Cl e é extraído com EtOAc. 0 EtOAc ê lavado com acido cítrico 1 ΪΓ, NaGl, FaHCO^ saturado e laCl saturado. Por secagem sobre MgSO^ e remoção do solvente sob pressão reduzida obtem--se o produto bruto sob a forma de um óleo. A eromatografia sobre gel de sílica, eluindo com hexano/EtQAc (70/30) dá 16,9 de produto sob a forma de um óleo. A estrutura e confirmada por MR. e Espectroscopia de Massa; MS (EI) 353,28 M+.
EXEMPLO G CHQPh
I
SlO-m-CH-CH-CH2-CH2-CH«CH2
OH
Irata-se uma solução de 6,35 g (18,0 mmol) de 0HoPh
I SMO-M-CH-CH-CH0-CH0-CH=OH0 (Exemplo F) em 200 ml de EtGH ab
II 0 soluto com 3,89 g (72 mmol) de KBH^ seguido de 20 ml de H20. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2,5 horas, a-dicionam-se 100 ml de acetona e agita-se a mistura durante 15 minutos. A suspensão é filtrada e o filtrado e evaporado ate um óleo que solidifica. Obtêm-se 6,04 g de produto. A estrutu ra e confirmada por IMR e Espectroscopia de Massa; MS (EI) 355,25 (3,8 %) M*. EXEMPLO H ' CH0Ph
I SMO-EH-CH-CH-CH2-CH2-CH=OH2
OTEDMS
Trata-se uma solução de 5,95 g (16,8 mmol) de - 109 -
CH0Pb
I SM0-1H-CH-CH-0H2-0H2-0H=CH2 (Exemplo G) em 100 ml de THE com
OH 1,48 g (22 mmol) de imidazolo e 3,29 g (22 mmol) de cloreto de t-butildimetilsililo e agita-se a mistura à temperatura am Mente durante 2 dias. Adicionam-se então uma quantidade adicional de 0,8 g (11,8 mmol) de imidazolo e 1,77 mmol) de cloreto de t-butildimetilsililo e agita-se a mistura de um dia para o outro. 0 solvente ê removido sob pressão reduzida e o resíduo I suspenso em Et0Ac/Et20 (l/l) e lavado com H20, ácido cítrico 1 H, cloreto de sódio saturado, HaHOO^ saturado e NaCl saturado. Por secagem sobre MgSO^ e remoção do solvente sob pressão reduzida obtém-se o produto bruto sob a forma de uma mistura de diastereómeros. Por cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com um gradiente de O % a 20 % de EtOAc em he xano, obtêm-se 3»34 g do diastereómero eluído mais rapidamente sob a forma de um vidro. A estrutura é confirmada por NMR e Espectroscopia de Massa; MS (EI) 469 (100 %) M*.
EXEMPLO I CH2Ph
I SMO-HH- GH- OH- GHg-GHg- CH=CH2
OH (Isómeros separados, R e S em i)
Dissolve-se CH0Ph I * SM0-IH^0H-GH-GH2-CH2-CH=GH2 otbdms (derivado do isómero R em * de -eluição mais rápida) (Exemplo H) 9,02 g (18,5 mmol) em 350 ml de THE anidro ao qual se adi- 110
cionou 80 ml duma solução de fluoreto tetrabutilamónio (1 M em THE). Depois de agitar a 25° durante 3 horas, evapora-se a mistura sob pressão reduzida ate um óleo. 0 óleo e suspenso em Et20 e extraído com acido cítrico 1 H, solução de NaCl saturada, solução de EaHCO^ saturada e solução de HaCl saturada. A fase orgânica é seca sobre MgSO^ anidro, filtrada e evapora da ate um óleo bruto, com o peso de 9 g. 0 óleo e cristalizado duma mistura de Et20/hexano (10/90) dando um sólido branco, 5,55 g. A estrutura.e confirmada por 11R e Espectroscopia de Massa; MS (MB) 355,3 (100 %) M+.
Dum modo idêntico, a partir de 7,2 g (14,8 mmol) de CH2Bi * SMO- m- CH- CH- GHg- ch2- ch=ch2
OTBDMS (derivado do isómero S em 36 que eluíu mais lentamente) (Exemplo H) obtêm-se 4,79 g do correspondente produto isómero S sob a forma de um sólido branco. A estrutura é confirmada por EMR e Espectroscopia de massa; MS (MB) 355,3 (100 %) M+.
EXEMPLO J ÇH2G6Hn i x smo-: U-0H-0H-CH2-CH20H20H3 0 H-0- 5 CH, (isómeros em x R e S separados)
Dissolve-se - 111 -
0HoPh I « SM0-M-0H-.CH-GH2-0H2-CH*CH2 (Exemplo I)
OH (isómero R ei i), 0,50 g (1,141 mmol) em 40 ml de 2,2-dimeto-xipropano e aquece-se a 50°0. Adiciona-se um traço de ácido p-toluenossulfónico anidro, e agita-se a mistura durante 1,25 horas. A mistura é evaporada soh pressão reduzida e adiciona--se solução saturada de HaHC0„ ao resíduo. A suspensão oleosa e extraída para EtgO, lavada com solução de HaCl saturada e e evaporada até um óleo. Por cromatografia em gel de sílica, com eluição com hexano/EtOAc (5/95) obtêm-se 0,55 g de um ó-leo. 0 óleo é dissolvido em 75 ml de isòpropanol e adicionam--se 0,5 g de catalisador rádio sobre carvão a 10%. A mistura é aquecida a 50°0 durante 1 hora, e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo é suspenso numa solução de MaHOO^ saturada, extraído para Et20, lavado com uma solução de NaGl saturada, e evaporado até um óleo. Por eromatografia em gel de sílica, com eluição com EtOAc/hexano (25/75) obtlm-se 0 produto sob a forma de um óleo, 0,18 g. Por espectroscopia de HMR confirma--se a estereoquímica de R em í, e por espectroscopia de massa confirma-se também a estrutura; MS (EI) 403 (17,5 %) M*.
Dum modo semelhante, a partir de 0,50 g (1,41 mmo les) de CH0Ph
I X SMO-MH-CH-CH-CH2-CH2-CH=GH2 (isómero S em í)
OH obtém-se 0 produto isómero S sob a forma de um óleo, 0,18 g. Por espectroscopia de MMR confirma-se a estrutura e a estere£ química S ea i, Por espectroscopia de massa confirma-se também a estrutura; MS (EI) 403 (15,4 %) M*. 112
EXEMPIG Ιϊ
Boc-Alg-CAD A uma solução de Boc-Alg (7,36 g, 34,23 mmol) em 200 ml de CHgO^ seco adicionam-se a 0°C DGG (8,48 g, 41,10 mmol), DMAP (2,5 g, 20,49 mmol) e HOBP (5,55 g, 41,07 mmol). Agita-se a suspensão "branca resultante durante 15 minutos. Dissolve-se CAD (8,32 g, 34,23 mmol) em 100 ml de EtgO e adi-ciona-se à mistura reaccional gota a gota com uma ampola de adição. Depois de agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtra-se a mistura reaccional e lava-se o sólido branco com CELpClg cuidadosamente. 0 filtrado I evaporado e o resíduo I retomado em 500 ml de EtOÃç, lavado com HC1 1 E e NaHGO^ saturado e é seco (MgS0^_). 0 solvente e removido e o resíduo e purificado por cromatografia em gel de sílica com EtOAc/hexano a 20%, obtendo-se 13,0 g de produto sob a forma de um sólido branco; MS (EAB) 441 (M*), 385, 341.
ETEMPIO L Alg-CâD
Dissolve-se Boc-âlg-GAD (Exemplo K) (1,01 g, 2,29 mmol) em 100 ml de GHgC^ seco. Eaz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através desta solução durante 10 minutos. Agi ta-se a mistura reaccional durante 3 horas. 0 solvente é remo vido e o resíduo é dissolvido em HgO (50 ml). A solução aquosa é extraída com Etr>0 (50 ml x 2). A camada aquosa é então tomada básica a pH 14 com EaOH em escamas. A solução turva é extraída com Et0Ac/Et20 (100 ml x 3). A fase orgânica é seca com MgSO^. 0 solvente é removido sob pressão reduzida, obtendo-se um sólido branco (760 mg); 3MR (ODGl^ + DgO) 7,5 (br d, 111), 5,7 (m,.lH), 5,15 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (br m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,8-1,1 (m, 14H), 0,95 (d, 3H), 0,93 (d, 3H). - 113 -
EXEMPLO Μ Boc-Phe-Alg-CAD A uma solução de Boc-Phe (5,8 g, 21,39 mmol) em 200 ml de CH2Q12 a 0o adiciona-se sequencialmente DMAP (1,12 g, 9,18 mmol), HOBT (3,7 g, 27,38 mmol) e DCC (5,27 g, 25,54 mmol). A suspensão branca resultante e agitada durante 15 minutos. Adiciona-se uma solução de Alg-CAD (Exemplo L) (6,2 g, 18,23 mmol) em 100 ml de CH2C12 à mistura reaccional com uma ampola de adição. Â mistura reaccional é agitada vigorosamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. Eiltra-se o sólido branco e lava-se o filtrado com H01 1 Έ, EaHCO^ satura do e salmoura. A solução orgânica e seca (MgSO^) e concentrada e purificada mais completamente por cromatografia através de gel de sílica, obtendo-se um sólido branco (7,1 g); MS (MB) 589 (M+ +1) 514.
EXEMPLO I Pbe-Alg-CAD
Dissolve-se Boc-Phe-Alg-OAD (Exemplo M) (7,0 g, 11,92 mmol) em 500 ml de CHgCl^ com a ajuda de algumas gotas de MeOH. Eaz-se passar HC1 gasoso seco através da solução durante 15 minutos e agita-se a mistura reaccional ainda durante mais 3 horas. 0 solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em H^O (200 ml). Extrai-se em seguida com CH2C12 (3 x x 250 ml). A fase aquosa é tomada básica com escamas de laOH e extraída com CH2C12 (3 x 300 ml). Secam-se os extractos reu nidos (MgSO^) e evaporam-se, obtendo-se 5,70 g de um sólido branco; MS (FAB) 489 (M+ = 1) 471 (M+-H20). EXEMPLO 0 0 »
TBDMSO CH 2~ 0-Pbe - A lg- GAD - 114 -
Dissolve-se TEMSOOHgOOgH (1,05 g, 5,53 mmol) em 15 ml de OHgCl^ seco a 0°G. Adicionam-se ΗΟΒΪ (824 mg, 6,10 mmol), DMAP (338 mg, 2,72 mmol) e DOC (11,26 g, 6,10 mmol). Depois de 15 minutos adiciona-se lentamente uma solução de Phe-Alg-OAD (Exemplo N) em 15 ml de CH2C12. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Filtra-se a diciclo-hexilureia e lava-se 0 filtrado com HC1 1 I e laHCO^ saturado e seca-se com MgSO^. 0 solvente e removido e 0 resíduo I cromatografado com MeOH/CH2Cl2 a 2%, obten do-se 1,0 g de produto sob a forma de uma espuma branca; MS (FAB) 659 (M+) 602.
EXEMPLO P 0
II
HO-CHg-C-Phe-Alg-CAD 0
I
Dissolve-se IBDMSOOHg-C-Phe-Alg-CAD (Exemplo O) (700 mg, 1,06 mmol) em 15 ml de MeOH. Adiciona-se uma quantidade catalítica de ácido para-toluenossulfonico e aquece-se a mistura reaccional a 7S°C durante uma hora. 0 metanol é evapo rado e 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica com Me0H/0H2Cl2 de 2 a 3 % obtendo-se 0 produto sob a forma de u ma espuma branca (325 mg). Recristaliza-se uma porção do produto a partir de MeOH/EtOAc/hexano, obtendo-se 16 mg de po branco; pf 185-187°C; MS (FAB) 546 (M*), 528 (M^-HgO).
EXEMPLO Q
(Lys-2Boe)0-GH2-C02H
Fase A: Preparação de (Lys-2Boc)0-CH2-C02Bz
Adiciona-se carbonildiimidazolo (2,25 g, 13,38 mmol) a uma solução de Bis-Boc-lisina (4,00 g, 11,56 mmol) em - 115 - ê
40 ml de THF a 0°G e em seguida adiciona-se uma, quantidade ca talitica de DMAP. Depois de 10 minutos, adiciona-se glicolato de benzilo (1,28 g, 7,7 mmol) e mantém-se a solução sob reflu xo de um dia para o outro. 0 solvente é evaporado e o resíduo e retomado em 300 ml de EtOAc. lava-se com HG1 1 U e com MaHCO^ saturado. A fase orgânica I seca com MgSO^ e concentra da. 0 produto bruto da reacçao é cromatografado com EtOAc/he-xano a 15 % sobre gel de sílica, obtendo-se 3,6 g de produto sob a forma de um oleo incolor; MS (FAB) 495 (M+) 439, 395.
Fase B; Preparação de (lys-2Boc)0-CH2-C02H
Dissolve-se (lys-2BocJO-C^GQ^Bz (4,90 g, 9,9 mmol) em 100 ml de EtOAc e adicionam-se 0,5 g de paládio sobre carvão a 20 %. A hidrogenólise é realizada sob 345 KPa (50 psi) até todo o produto inicial ser consumido. Separa-se o catalisador por filtração e lava-se cuidadosamente com EtOAc. 0 solvente é removido, obtendo-se um gel viscoso (3,80 g); ionização química de MS (GI), 408 (M*+l).
EXEMPLO R 0 GH2Bi
smo-m-ch-ch-ch2- ch2- C- C AD
OH (isomero S em 3fc) CH2Bi s
Fase A: Preparaçao de SMO-NH-OH-OH-OHg-OHg-OOgH 0TBDMS (isomero S em *) - 116 -
CH0Bi
Dissolve-se SM0-m-GH-CH-CHo-CHo-CH=CHo (isómero 1 2 2
OTBDMS S em í) (Exemplo H), 2,77 g (5,91 mmol) em 140 ml de acetona e arrefece-se a 15°0. Dissolvem-se NalO^ 9,50 g (44,41 mmol) e Ru02xH20 0,10 g em 60 ml de H20 e adiciona-se à solução an- 0^0 f teriormente descrita, dando uma reacçao exotermica que e controlada a 20°0 por arrefecimento externo durante 2 horas. Mi cionam-se à mistura 30 ml de isopropanol e em seguida filtra--se através de celite. 0 filtrado é evaporado sob pressão reduzida e 0 resíduo é saturado com FaHC0_ solido. Â mistura é 5 extraída exaustivamente com OHOl^ que se lava com solução de UaSO^ a 4 % tamponizada a pH 2 com H01 concentrado, lava-se a fase orgânica com solução de EfaCl saturada, seca-se sobre MgSO^, filtra-se e evapora-se ate um sólido, 2,51 g· 0 sólido é filtrado através de gel de sílica e I eluído com MeOHjCHCl^ (10:90). Por recristalização a partir do hexano obtém-se um sólido, 1,95 g. Por espectroscopia de M confirma-se a estru tura. Por espectroscopia de massa confirma-se também a estrutura; KS (El+) 487,25 (100,0 %) M+. 0HoPh 0
I z* I
Pase B: Preparação de SMO-HH-GH-CH-0Ho-0Ho-C-OAB
I
OTBDMS (isómero S ei í) 0HoPh I *
Dissolve-se SMO-HH-OH-OH-OHg-CHg-OOgH (isómero S
OTBDMS em *), 1,86 g (3,82 mmol) e HQBT 0,53.g (3,94 mmol) em 5 ml de BMP, dilui-se até 80 ml com 0H2C12, e arrefece-se a 0°0. A . diciona-se DGO, 0,81 g (3,79 mmol), seguida duma solução de - 117 -
CAD, 0,93 g (5»82 mmol) em 25 ml de CH^C A mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e é e-vaporada sob pressão reduzida ate um óleo com sólidos em suspensão. Suspende-se a mistura em EtGAc, filtra-se e extrai-se com ácido cítrico 1 E,.solução de NaOl saturada, solução de NaHGO^ saturada e solução de HaGl saturada. A fase orgânica é seca sobre MgSO^, filtrada e evaporada ate um óleo com sólidos em suspensão. 0 resíduo e suspenso em EtgO, filtrado e e-vaporado sob pressão reduzida ate um sólido, 2,76 g. Por es-pectroscopia de ®R confirma-se a estrutura. Por espectrosco-pia de massa confirma-se também a estrutura; MS (PAB) 712,2 (100,0 %) M+.
0HoPh O
I 1 2* II
fase 0: Preparação de SM0-HH-0H-0H-CHo-0Ho-Cf-0AD
I
OH (isómero S em *)
0HoPh O
I 2* II
Dissolve-se SM0-IH-CH-CH-CHo-CHo-C-0AD (isómero S - 118 - 1 2 2 2
01BDIS em *), 2,55 g (3,58 mmol) em 70 ml de fluoreto de t-butil-amó nio em THP. Depois de agitar a 25°C durante 6 horas, a mistura é evaporada sob pressão reduzida até um óleo. 0 óleo e suis penso em 125 ml de EtOAc e lavado três vezes com 75 ml de H01 1 N, três vezes com laHCO^.e laCl saturada. A fase orgânica é seca sobre I-ígSQ^, filtrada, e evaporada até um sólido 2,25 g. 0 sólido é recristalizado a partir da mistura de 0H2C12 e EtgO, e seca sob pressão reduzida ate um solido, 0,75 g· Por espectroscopia de IMR confirma-se a estrutura. Por espectros-copia de Massa em adição confirma-se a estrutura; MS (PAB) 598,2 (100 %) M*.
-BM3BS EIEMPLQ S
CH, 0 3 0-3?he (Asp.Boc.t-Bu)Q-OEL-Q----
OBL
Ease A: Preparação de GEL O I j (Asp. Boc. t-Bu )0-CH2-G----C-OBz GH-
Dissolve-se N-Boc.Asp.O-t-Bu (17,1 g, 53 mmol), isento d® sal de diciclo-hexilamina por tratamento com ácido cítrico, em 300 ml de THE e arrefece-se a 0°G. Adicionam-se GDI (8,6 g), o álcool CEL 0
I 5 II HO-CHg-O——C-OBz (11,09 g, 1,0 eq) e nma quantidade cataliti gh5 ca de DMAP à mistura agitada a 0oC durante 30 minutos e em guida deixa-se sob refluxo durante 24 horas. Depois de arrefe cer à temperatura ambiente, elimina-se o THE por evaporação rotativa, dissolve-se o resíduo em EtOAc, lava-se sequencialmente com HC1 1 N, solução saturada de HaHGO^, e NaCl e seca--se (sulfato de magnésio). 0 produto bruto e purificado por cromatografia com EtOAc-hexano de 10 % a 20%, obtendo-se 12,1 g dum solido branco; MS (EAB) 367 (Μ“2 t-Bufl) 324 (100 %, M-Bo c-1-Bu+^).
Ease B: Preparação de CEL 0
, I 3 II (Asp.Boc.t-Bu)0-CH2-0----G-Phe-OBz CH* 3 - 119 -
(16,7 mmol) em 100 ml de EtOAc, adiciona-se uma quantidade ca talítica de paládio sobre carvão a 20% e agita-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio durante 2 horas, A mistura I filtrada através de celite, lavada com EtOAc e evaporada à s_e cura, obtendo-se um oleo (~ 8.0 g). 0 produto bruto é dissolvido em 70 ml de CE^Glg, adicionam-se DOO (3,90 g, 1,1 eq), HOBT (2,5 g, 1,1 eq) e DMAP (1,0 g, 0,5 eq), seguidos de Phe--OBz (a partir de 5,0 g, 17,1 mmol de Phe-OBz.HCl). A mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtrada para 'separação da DOU, e a solução é lavada com HC1 1 N, solução saturada de BaHGO^, ÈaCl e seca (sulfato de magnésio). 0 produto é purificado por croma to grafia com MeQHíCB^O^ a 1%, obtendo«-se 11,4 g dum solido branco j MS (FAB) 527 (M-Boc*"^.
Fase 0; Preparação de
CEL O
I 5 II (Asp.Boc.t-Bu)0-CHo-C----G-Phe
I
CEL 3 CEL 0 3
Dissolve-se (Asp .Boc. t-Bu )0-CH2“G----C-Phe-QBz
CEL 3 4,56 g (7,27 mmol) em 80 ml de EtOAc, adiciona-se uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão a 20% e agita-se a mistura sob uma. atmosfera de hidrogénio durante 4 horas. Filtra-se a mistura através de celite e evapora-se o solvente. 0 produto é utilizado sem qualquer outra purificação. 120 - ΒΧΜΒΊΩ Τ
Atm(Cbz )-OAB Ease A: Boc-Atm(CBz )-CAD
Uma mistura de Boc-Atm(Cbz) (Publicação de pedido de Patente Europeia EP0399 556), 6,3 g (14»9 mmol), CAD, 4,0 g (1,1 eq), DOO, 3,4 g (1,1 eq) e HGBP, 2,2 g (1,1 eq), em 50 ml de ΜΕ é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A DOU é eliminada por filtração e a DME é removida sob vácuo. 0 resíduo é retomado em 300 ml de EtOAc, lavado com á-cido cítrico 1 H, solução saturada NaHGO^ e DaCl e é seco (sulfato de magnésio). 0 produto é purificado por cromatogra-fia com MeOHiOHgOlg a 1 %, obtendo-se 4,22 g de produto sob a forma de uma espuma branca e uma segunda porção de 7,5 g de produto; MS (EAB) 647 (M+).
Ease 33; Atm(Cbz )-CAD
Dissolve-se 33oc-Atm(Cbz)-0AD, 2,5 g (3,86 mmol) em 40 ml de CB^Clg e 3 ml de MeOH, obtendo-se uma solução lím pida. Eaz-se passar cloreto de hidrogénio gasoso através da so lução durante 10 minutos e agita-se a reacção durante mais 3,5 horas. 0 solvente é removido e o resíduo I dissolvido em 100 ml de EtOAc e 100 ml de laHCO^. Separam-se as fases e a fase de EtOAc e lavada com NaCl e seca (sulfato de magnésio). O solvente é evaporado, obtendo-se 2,2 g de produto sob a forma de uma espuma branca pálida que é usada sem qualquer outra pu rificação. EXEMPLO U CH- 0
I 3 II
( As p. Bo c. t- Bu )0- GEL- 0----G-Phe-Atm ( Cbz )- GAD
I OH- 3 121 -
OH
Dissolve-se (Asp.Boc.t-Bu)0-GH2-C----C-Phe (7»27 OH, o 3 mmol) (Exemplo S) em 100 ml de EME a 0 C e adioionam-se Atm-(Qbz)-CAD (3,4 g, 6,1 mmol) (Exemplo T), DOC (1,51 g, 7,32 mmol) e ΗΟΒΪ (1,0 g, 7,31 mmol). Agita-se a mistura à tempera tura ambiente de um dia para o outro. A SOU é separada por filtração, a DKB e removida por evaporação rotativa e o resíduo I dissolvido em 200 ml de EtOAc, lavado com ácido cítrico 1 Έ, solução saturada de laHCO^ e laGl e seco (sulfato de magnésio). 0 produto é purificado por cromatografia repetida (4X) com
MeOHíGHpClp , obtendo-se 4,6 g duma espuma amarelada; MS (EAB)
EXEMPLO Y OH, O
I 3 II TBDMS0-CHo- G----C-Phe
I
GBL 3
GH 3 0
Ease A; Preparação de TBMSO-CHg-Ç----G-Phe-OBz CH, 3
CH, O
I 3 II
Dissolve-se uma mistura de HG-0Ho-G----C-OBz
2 I OH, 3 (4,20 g, 18 mmol), Phe-OBz (a partir de 5,0 g, 17,1 mmol de Phe-OBz.HCl), DGC (3,9 g, 1,1 eq), ΗΟΒΪ (2,5 g, 1,1 eq), DMAP (1,0 g, 0,5 eq) em 200 ml de 0H2C12. Agita-se a mistura à tem . peratura ambiente de um dia para o outro, filtra-se, e lava- - 122 -
-se a solução com HC1 1 ΪΓ, solução de laHCG^ saturada e HaQl e seca-se (sulfato de magnésio). O produto é purificado por cromatografia com EtOAc;hexano a 15%, obtendo-se 6,94 g do produto sob a forma de um oleo transparente; MS (MB) 470 (H+).
OH- 0 D
Base Bí Preparaçao de TBEMSO-CHg-C----C-Phe CH, CH* 0
Dissolve-se SBDMSG-CHg-G----C-OBz (2,0 g, 4,2 OH* <D\ mmol) em 50 ml de EtOÁc, adiciona-se uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão a 20% e agita-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio durante duas horas. Filtra-se a mistu ra e evapora-se o solvente, obtendo-se 1,7 g de produto que usado sem qualquer outra purificação. EXEMPLO ¥ CEL 0
D
HO- CH2- G----C-Phe-Atm- CAD CH,
Fase A: Preparação de CH* 0 5
IBDMSO- CH2- C----C-Phe-Atm (GBz )- GAD CH, - 123
OH- Ο
I 3 II
Dissolve-se TBDMSG-CHg-C----C-Phe, 1,7 g (Exemplo CH, Ύ) e Atm(Cbz)-CAD (1,0 eq) (Exemplo T) em 50 ml de DMF, arre-fece-se a 0°G e adicionam-se DOC (960 mg, 1,2 eq) e HGBT (580 mg, 1,2 eq). Agita-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro, filtra-se e remove-se a DMF por evaporação rotativa. Dissolve-se o resíduo.em 10G ml de EtOAc e lava-se com ácido cítrico 1 ΪΓ, com solução de HaHGQ^ saturada e solução de NaCl saturada e seca-se (sulfato de magnésio). G produ to é purificado por cromatografia com MeOHsOHgClg de 1 % a 2%, obtendo-se 1,6 g de produto sob a forma de uma espuma branca; MS (FAB) 908 (M+).
Fase B: Preparação de CH.
H0-CH9-C----C-Fhe-Atm(CBz )-CAD
I CH, OH- 0 3
Dissolve-se IBDMSG-GHg-C----G-Pbe (340 mg, 0,37 0H_ 3 mmol) em 15 ml de MeOH e adiciona-se uma quantidade catalítica de TsOH. Aquece-se a mistura reaccional a 60°C durante 3 horas, evapora-se o MeOH e retoma-se o resíduo em água e EtOAc, extrai-se com EtOAc (3x30 ml), e seca-se (sulfato de magnésio). 0 produto é purificado por cromatografia com MeOH; íCHgClg a 2%, obtendo-se 280 mg de produto sob a forma de uma espuma branca; MS (FAB) 795 (M+1). - 124
CH Ο 3
Fase 0: Preparaçao de H0-CH2-Ç----C-Phe-Atm-CAD CH„ CH, O 3
Dissolve-se HO-CH^-C----C-Phe (1,1 g, 1,38 mmol) CH, 3 em 20 ml de KeOH seco. Adicionam-se TsOH (530 mg, 0,2 eq) e uma quantidade catalítica de paládio sobre carvão a 10 % e a-gita-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 horas. Filtra-se a mistura e evapora-se o solvente. 0 produto é purificado por cromatografia com MeOH: zCH^Clg de 3 % & 5 %t obtendo-se 700 mg de produto sob a forma de uma espuma amarela claraj MS (Cl) 660 (M*).
EXEMPLO X OH, 0 i 3
HO-CH2-C----C-Phe-Alg-OAD CH, CH, 0 5
Ease A: Preparaçao de TBDMSG-CHg-G----G-Phe-Alg-CAB OH, 3 CH„
Dissolvem-se TBDMSG-GH2~G-GO2H (1,02 g, 4,31 mmol), CH-
Phe-Alg-CAD (1,00 g, 2,05 mmol) (Exemplo N), DGO (907 mgj 4,40 mmol), HOBT (594 mg, 4,4 mmol) e DMAP (268 mg, 220 mmol) 125 -
em 20 ml de GHgGIg. Agita-se a mistura desde 0°0 até a temperatura ambiente durante 40 horas, filtra-se, lava-se com HCL· 1 ET, HaHCO^, EFaGl e seca-se (sulfato de magnésio). O produto é purificado por cromatografia com MeOH: CH2C12 de 1 % a 2 %, obtendo-se 338 mg de produto sob a forma de uma espuma branca; MS (ílâB) 702 (M*) 684 (M*"18). CH„ 0 l5 li
Base B: Breparaçao de H0CH2-C----C-Rie-Alg-CAD gh3 CH_ 0
I 3 II
Dissolve-se IBIMSO-OHg-C----C-Phe-Alg-CAD (800 mg, CH_ 7 1,14 mmol) em 15 ml de MeOH. Adiciona-se uma quantidade catalítica de !sOH e aquece-se a mistura sob refluxo durante 2 ho ras. Remove-se 0 MeOH por evaporação rotativa. O produto I pu rifiçado por cromatografia com MeQH:CH2Cl2 de 2 % a 3 %, obtendo-se 523 mg do produto sob a forma de uma espuma branca; MS (FAB) 588 (M+) 570 (m*"18).
126 -
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES - lã - Composto caracterizado por apresentar a fórmula I A-E-G-J em que A I / \ II 0 N-S —--v 0 Λ“Λ S R-N N-S — \_V 8 em que R e hidrogénio ou alquilo com de um a seis átomos de carbono, R-N-S-, em que R possui o significado anteriormente | I! definido, R 0 i i E-C w í R-NV_/ em que R possui o significado anteriormente definido 0 h3c-c-, -.127 - ο II SjC-C-, ο H5C-CH-GH2-C-, GE, CH- 0 t> h„ c-c-o-c~ D CE, 0 II -ch2-o-c-0 (H3G-0H-0)2-P-, ou CH, R^X-^-G- em que R1 e hidrogénio 0 CD\ R^-CH-C- em que R^ ΈΕ r hidrogénio, 128em que n e zero ou um número inteiro de 1 a 4 , t 2 e R e hidrogénio ou Hidroxilo, ch3-, h2i-(ch2)4-, H02G-(GH2)m- em que m é um número inteiro de 1 a 2, ou 0 H2I-C-(CH2)m- em que m possui o significado anteriormente definido, 0 I H02CCH(0H)CH(CH )-g-, 0 H02C-CH2-CH-C-, QH G II HG2G-CH-GH2-G-, OH G H02C-CH2-CH2-C-, 0 H02G-CH=GH-G-, - 129 - ΟII HO-P-, OHOli ‘C- ou 0 ^AJI "W c- H I e O, S ou HH, e κ e alquilo com de um a seis átomos de carbono; 0 CD v -NH-CH-O- em que R e ch2 5 Rem que R^, b7, R8 ou R^ são cada um independentemente hidrogénio alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis átomos de carbono, halogenio ou trifluorometilo, - 130 -em que R"** e Σ possuem os significados anteriormente definidos,-Iem que possui o significado anteriormente definido, 1 em que X e R possuem os significados anteriormente definidos , H - 131-CHgXR' 1 em que R e X possuem os significados anteriormente definidos, ou N w -CH2XR 1 em que R e X possuem os signifi cados anteriormente definidos, CD* 0II -ííH-CH-0 I CHn em que Br possui o significado anteriormente definido, ou R 5 O -HH-CH-C- em que R10 I R' 10 hidrogénio, alquilo com de um a seis átomos de carbono, -qo2ch3 — CH, -ch2-oh=ch2, -οη2-οξοη, -qh2-ch, -oh2-oh, -CH-CEU, I 3 OH - 132 - — OH, -ch2- -CH23 -CHZ- I CH, -GH2- -cn2- -(CH, — ch2' - GHr — CH, — CH,— CH,1 1 IR em que I e R possuem os sig nifieados anteriormente defi nidos; em alternativa, E-G e - NH- OH— GH- - CH- CI-R- G- ΓΓΓΎ VT5 Ό 1^ v ti R- Ct>\ -KH-CH----CH-R' 1 I 1 (GHp) ]0x C. JJ 12 em que R^, I, R^ e R"^ possuem os significados anteriormente definidos; *11 * em que R e R 11 Hidrogénio, alquilo, ou, R12 | -CH-CH2-CH-CH5 α IR GH, em que Rei possuem os signifi- - 134cados anteriormente definidos,em que Re X possuem os significados anteriormente definidos, —GH2—C—I— (OHg )2-I H /“Λ 0 -CH2-OC2H,- e íc e X possuem os signifie a dos anteriormente definidos e p I zero ou um número inteiro de um, ou 0 0 (0¾ )p R11 —HHOHgOHg—H ΛΛ ou W -oo2h5 e R 11 e p possuem os significados anterior-~ 1 ~ mente definidos; com a condição de que R , quando nao signifi ca hidrogénio, se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A, E, ff ou J; ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável. - 23 - Composto de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por A ser - 135 - / \ I\ /1- \-( Q em que R I hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono, / \ ϋ REÍ I-S- \ / 11 \-/ Q Ο II (H,C) N-S-, II Ο ο II Ή,Ο-Ο-, 3 Ο í^C-C-, 0 H,C-CH-CH0-C-, 3 j 2 CH, 3 OH, 0- 136 -em que R 0 e 1 2 11 R-O-R -G- O R -CH-0- 7 em que R'' e hidrogéniooh3-, h2r-(gh2)4-, H02G-(CH2)m» em que m e um número inteiro de 1 a 2, ou 0 H2R-C-(CH2)m- em que m possui o significado anteriormente definido, O II H02C-CHC-0H)GH(0H)-C-f 0 II H02C-CH2-CH-C-, OH - 137 -Ο H0oC-CH-CHo-G-, I OH O II H020-GH2GH2-0-, 0 H02G-GH=0H-C-, 0 II HO-P-, ou I OHH Q / Br I alquilo de um a seis átomos de carbono; 0 5 -ffl-CH-C- em que R * e- 138 -- 139 -ο Η«Ν-0-(0Η ) - cL 2 m em que m possui o significado anterior mente definido, 0 H02C-CH(GH)CH(GH)-C-, 0 H02G-GH2-CH-C-, OH 0 H02G-GH-CH2-C-, OH 0 II HG2C-CH2-CH2-C-, G HG2C-GH-CH-G-, 0 HG-P-, ou OH O G— H - 140 -Ο CD\ -NH-OH-C- em que R^ é CH, R' RR' R 8 R' R7, 8 T-, 9 »*» R ou R sao em que R , cada um independentemente hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alco-xi com um a seis átomos de carbono, balogénio ou trifluo rometilo,IR' 1em que I e 0, S ou M e R possui o significado anterior mente definido1 em que Rei possuem os significados anteriormente definidos, - 141 -1 em que R possui o significado anteriormente definidoGHgXR1CHgXR1 1 em que X e R possuem os significados anteriormente definidos, em que R^ e X possuem os significados anteriormente definidos, em que R^ e X possuem os signifi cados anteriormente definidos, ou 0 -m-CH-c- R10 em que R 10 Λ e hidrogénio, - 142 -- 143 - 4 V GHr! m CH2—ch2®H K- _OH."H—R' 1 — OH,CH,m em alternativa, 33-G é 0 -MH- OH— CH—· CH- CH2-G- 0H2 xr1 r10 èti que R possui o significado anteriormente definido, ou , em que X e R possuem os significados anteriormente definidos R- X 5 XO em que R , X, R5 e R1- possuem os significados anteriormente definidos ; - 144 -CD» MH-CH--CH-R12 em que R11 é 0H2 XR" R hidrogénio, alquilo, > ou ’ 12 ^ 1 R é -CH-OHg-GH-GH^ em que R possui o significado ante- Ί I riormente definido, OR 0H„ — OErO em que R possui o significado ante-riormente definido, 1 OR / \ • CH2— C—N— ( CHg)- K O , ou H \_/ -CHg-OGgH^ e R e X possuem os significados ante- riormente definidos ou - 145 ο ο-IH-CH-C-CE2-C-R14 em que R14 e CHr R 11 -MCH20H2-R ou -002H^ e R 11 possui o significado anteriormente definido; com a condição de que R , quando não significa hidrogénio, se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A, Ξ, G ou J. Composto de acordo com a reivindicação 2 caracte-rizado por J ser -1H-GH—GH-R12 em que R11 e ch2 XR1 R11 alquilo,- 146 - if·· R12 ser -CH-CH2-GH-GH3 OR GE, CH,ou ORO II -CH2—G—ΪΓ— (GH2 )2-H R^ ser hidrogénio, O 3 II 3 . R -CH-C- em que R^ e I rh2 hidrogéniooh3-, h2i-(oií2)4-, H02°“^H2V em que m é um número inteiro de 1 a 2, ou O II H2I-0-(0H2)m- em que m possui o signifi cado anteriormente definido 147 - ο II HG2C-GH(OH)GH(OH)-G- G I HQ2C-CH2-CH-C-, OH 0 H02C-GH-GH2-C-, OH G I HG2C-CH2GH2-C-, 0 HG2C-GH=CH-C-, 0 ou HG-P-, I OH G H e X ser G, S ou NH, ou - 148 0 -NH-GH-O-G^-G-R14 em que R14 e 2 11 OH I R / \ -MGH0GH0—Έ G, ou 2 2 W -OC2H5 e 11 R possui o significado anteriormente definido Composto de acordo com a reivindicação 3 caracte-rizado por ser seleccionado do grupo constituído por: SMO-Phe-Ser(Phe )-CAD; SMO-Phe-Ser(Gin)-CAD; SMO-Phe-Ser(Pro )-CADj SMO-Phe-Ser(Glu)-CAD; SMO-Phe-Ser(lys)-CAD; SMO-Phe-Ser(Asp)-GAD; SMO-Phe-Ser(Gly)-GADj SMO-Phe-Ser(Ala)-CAD; SMO-Phe-Ser(C0GH2CH2C02H)-CAD; SMO-Phe-Ser(P(0)(0H)2)-CAD; SMO-Phe-Ser(COCH(OH)CH(OH)G02H)-CAD; SMO-Phe-Ihr(Phe)-CAD; SMO-Phe-Phr(Gin)-CAD; SMO-Phe-Ihr(Pro)-CAD; SMO-Phe-Phr(Glu)-GAD; SMO-Phe-Thr(lys)-CAD; SMO-Phe-!hr(Asp)-CAD; SMO-Phe-Thr(Gly)-CAD; SMO-Phe-Thr(Ala)-CAD; - 149 -SMO-Phe-Thr(G0GH2GH2G02H)-CAD; SMO-Phe-Thr (P(O ) (QH)2)-CAD; SMO-Phe- Thr (COGH (OH )GH (OH )G02H )- GAD; Bo c-Tyr(Phe)-Pgy- GAD; Bo c-Tyr(Gin)-Pgy-CAD; Boc-Tyr(Pro)-Pgy-CAD; Bo c-Tyr (Glu)-Pgy-CAD; Bo c-Tyr(Lys)-Pgy-GAD; Boc-Tyr(Asp)-Pgy-CAD; Bo c-Tyr(Gly)-Pgy-CAD; Bo c-Tyr(Ala)-Pgy-CAD; Boc-Tyr(COCH2CH2G02H)-Pgy-CAD; Boc-Tyr(P(0) (OH)CH(OH)OQgH)-Pgy-CAD; Bo c-Tyr(GOGH(OH)GH(OH)G02H)-Pgy-GAD; SMO-Phe-Hse(Phe)-0AD; SMO-Phe-Hse(Gin)-GAD; SMO-Phe-Hse(Pro)-CÁD; SMO-Phe-Hse(Glu)-CAD; SMO-Phe-Hse(Lys)-CAD; SMO-Phe-Hse(Asp)-GAD; SMO-Phe-Hs e(Gly)-CAD; SMO-Phe-Hse(Ala)-GAD; SM0-Ihe-Hse(000H20H2002H)-0ADj SMO-Phe-Hse(P(0) (0H)2)-CAD; SMO-Phe-Hse(GOGH(OH)GH(0H)C02H)-GAD; SMO-Phe-lal-CAD(2.Phe); SMO-Phe-Mal-GAD(2.Gin); SMO-Ph e-Ial-GAD(2.Pro); SMO-Phe-Mal-CAD(2.Glu); SMO-Phe-Mal-GAD(2.Lys); SMO-Phe-Mal-GAD(2.Asp); SMO-Phe-Mal-CAD(2.Gly); SMO-Phe-Mal-GAD(2.Ala); SMO-Phe-Mal-GAD(2.C0CH2CH2C02H); SM0-Phe-Mal-CAD(2.P(Q) (GH)2); . SMO-Phe-Mal-CAD(2.C0CH(0H)CH(QH)C02H); - 150SMO-Phe-Atm-CAD(2.Phe)j SMO-Phe-Atm-CAD(2.Gin); S10-Phe-Atm-CAD(2.Pro); SMO-Phe-Atm-CAD(2.Glu); SMO-Phe-Atm-CÁD(2.lys ); SMO-Phe-Atm-CAD(2.Asp); SMO-Phe-Atm-0AD(2.Gly); SMO-Phe-Atm-CAD(2.Ala); SMO-Phe-Atm-GAD(2.00GH2GH2G02H); SMO-Phe-Atm-CAD(2.P(0) (OH)2); SMO-Phe-Atm-CAD(2.C0CH(0H)0H(0H)C02H); SMO-Phe-Atm(Phe)-GAD; SMO-Phe-Atm(Gin)-CAD; SMO-Phe-Atm(Pro)-GAD; SMO-Phe-Atm (Glu )-0AD,· SMO-Phe-Atm(Lys)-CAD; SMO-Phe-Atm(Asp)-GAD; SMO-Phe-Atm(Gly)-CAD; SMO-Phe-Atm4Ala)-CAD; SM0-Phe-Atm(C00H20H2G02H)-GAD; SMO-Phe-Atm(P(0) (OH)2)-GAD; SMO-Phe-Atm (GOGH (OH )CH (OH) GO 2H )- GAD; O II (Phe)0-CH2-C-Phe-Alg-CAD; O II (Gin)0-0H2-0-Phe-Alg-0AD; O II (Pro)0-CH2-C-Phe-Alg-CAD; O II (Glu )0-CH2-C-Phe-Alg-GAD; - 151 -ο II (Lys)0-CH2-C-Phe-Alg-0AD Ο (Asp )0-CH2-C-Plie-Alg-CAD; O (Gly )0-GH2- C-Phe-Alg- C AD; O (Ala)0-GH2-Lphe-Alg-GAD; O II (H02GCH2GH2GO)0-GH2-G-Piie-Alg-CAD; O II ((HO)2P(0))0GH2-G-Phe-Alg-GAD; O II (H02CCH(0H )CH(OH )CO )OGH2-C-Plie-Alg-CAD; O (Phe )0-GH2-G(CH3 )2-C-Phe-Alg-GAD; O II (Gin)0-GH2-G(GH3)2-C-Phe-Alg-CAD; O (Pro)0-GH2-G(GH3)2-G~Phe~Alg-GAD; O (Glu)0-CH2-C(CH3)2-C-Phe-Alg-GAD; O (Lys)0-CH2-G(CH3)2~G-Phe-Alg-CAD; 152 -ο (Asp)0-CH2-C(CH3)2-C-Phe-Alg-Cá D; Ο (&ly)0-CH2-G(OH3)2-C-Phe-Álh-CAD; Ο II (Ala)0-CH2-G(0H3 )2-C-Phe-Alg-CAD; 0 (H02GGH2CH2G0 )0-GH2-C(GH3 )2-G-Phe-Alg-GAD; 0 II ((HO)2P(0))0-CH2-C(GH3)2~ C-Phe-Alg-C AD; 0 1 (H02CCH(0H)0H(0H)C0)0-CH2-C(CH3)2-C-Plie-Alg-CAD O (Phe)0-0H2-O-Phe-Atm-GAP; O II (Gin)0-GH2-G-Phe-Atm-GAD; O (Pro )0-GH2-G-Phe-Atm-GAD; O (Glu)Q-0H2“G-Phe-Atm-CAD; O (Lys )0-CH2-C-Phe-Atm-CAD; O II (Asp )0- CH2- C-Phe-Atm- G AD; - 155 -ο II (Gly )0-CH2-C-Phe-átm-CáD; Ο II (Ala )0-0H2-C-Phe-Âtm-CâD; 0 (H02CCH2CH2C0)0-GH2-C-Pke-Atm-CAD; 0 ((HO)2P(0)0-CH2-C-Phe-Atm-CAD; G II (H02CCH(0H)CH(0H)C0)0-CH2-C-Hie-Atm-CAD 0 (Phe )0-CH2-G(GH3)2-C-Phe-Atm-CAD; O (Gin)0-CH2-G(CH3)2-C-Phe-Atm-CAD; 0 (Pro )0-CH2-G(GH3 )2-G-Plie-Atm-GAD; O II (Glu)0-GH2-C(CH5)2-G-Phe-Atm-0AD; 0 (Lys)0-GH2-G(GH3)2-C-Phe-Atm-CAD; O (Asp)0-0H2-0(GH3)2-0-Phe-Atm-GAD; O II . (Gly)0-CH2-C(GH3 )2-G-Hie-Atm-CAD; - 154 -ο ιι (Ala)0-QH2-0(CH3)g-C-Phe-Atm-CAD; 0 (H0200H20H200)0-CH2-C(CH3)2-G-Phe-Atm-GADi 0 ((HO)2P(0))0-CH2-C(CH3)2-C-Phe-Atm-CAD; 0 II (H02OOH(OH )GH(0H)00 )0-GH2-0(GH3 )2-0-Phe-Atm-GAD; ÇH2Ph 0 SM0-MH-CH-GH-CH2CH2-G-GAD; O(Phe) CH0Ph. 0 I 2 II SMO-HH-CH-GH-CHgCHg-G-CAD; O(Gln) CH2Ph 0 SMO-NH-CH-OH-CH0 GH0-G-GAD; 0(Pro) 0 CH2Ph SMO-HH-CH-CH-CH2 CH2-C-CAD O(Glu)0 SMO-HH-CH-GH-CH2CH2-C-GAD O(Lys) - 155 -ο OH2Ph SM0-ra-CH-CH-CH2CH2-C-CáD; O(Asp) CH2Ph O SM0-1H-CH-0H-CH20H2-C-CAD; O(Gly) CH2Pb O SMO-MH-CH-OH-CH2CH2-G-CAD; O(Ala) CH2Ph .O SMO-MH-OH-OH-CH2-CH2-G-GAD; o(gogh2oh2oo2h) CHoPH O I II SaO-HH-CH-OH-OHgCHg-O-OADj e I o(p(o) (0H)2) 0HoPh 0 I II SM0-MH-GH-0H-0H20H2-0-0AD; o(cooh(oh)oh(oh)co2h). _ cja _ Processo para o tratamento de hipertensão associa da a renina caracterizado por se administrar a um hospedeiro que sofra desta afecção uma quantidade terapeuticamente eficaz de ura composto de acordo com a reivindicação 1 numa forma de dosagem unitária. - 156 -Composição farmacêutica adaptada para administração como agente anti-hipertensivo caracterizado por conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 numa mistura com um excipiente, diluen-te ou veículo farmaceuticamente aceitável. - 7» - Processo para o tratamento do hiperaldosteronismo caracterizado por se administrar a um hospedeiro que sofre desta afecção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 numa forma de dosagem unitária. - 8ã - Composição farmacêutica adaptada para administração como agente para o tratamento do hiperaldosteronismo caracterizado por conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 numa mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente acei tável. “ 9- - Processo para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva caracterizado por se administrar a um hospedeiro que sofra desta afecção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 numa forma de dosagem unitária. - 10 ã - Composição farmacêutica adaptada para administra- - 157 -çao como agente para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva caracterizado por conter uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 numa mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceu-ticamente aceitável. - lis - Processo para o tratamento do glaueoma caracterizado por se administrar a um hospedeiro que sofra desta afec-ção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 numa forma de dosagem unitária. - 12 a- Composição farmacêutica adaptada para administração como agente para o tratamento do glaueoma caracterizado por conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 numa mistura com um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. - 13& - Processo para a preparação de um composto com a formula I A— S— Gr—J I em que A á 0 w i - 158 - M / \ 0 N-S- \ / 11 \-f o 0II R-I-S-,I II R 0 0 / \ II 0 1-0' w 0 ΓΛ R— I 1-Cv_y 0 í^C-C-,«c* em que R e hidrogénio ou alquilo com um a seis átomos de carbono, em que R possui o significado anteriormento definido, em que R possui o significado anteriormente definido, 0 h3c-ch-ch2-c-, CEL 0H„ 0 H_C-C-0-C-, D CEL O II gh2-o-c-- 159 -ο (H3C-0H-0)2-P-, ou CEL o O 1 2 II R -X-R -C- em que R·1 e hidrogénio, O R^-CH-C- em que B? é nh2- hidrogénio, (0H2)n- R' em que n e zero ou um número inteiro de 1 a 2 e R^ é hidrogénio ou hi-droxilo y4“» H02C-(GH2)m- em que m e um número inteiro de 1 a 2, ou OII HgET-C-ÍCHg) - em que m possui o significado anteriormente definido, CHj-, rr ·κγ (Γϊττ \ - 16G -ο » H02C-CH2-CH-C-, OH ο II H02C-CH-CH2-C-, OH 0 H02G-0H2-CH2-0-, 0 H02C-CH«CH-G-, 0 HO-P-, I OHX e O, S ou WH, e R2 é alquilo com um a seis átomos de carbono; 161 -Ο SCD -NH-CH-G- em que R e 0H2 H56 7 8 9 em que R , R , R ou S sao cada um independentemente Mdrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, alcoxi com um a seis á-tomos de carbono, halogénio ou trifluorometilo,em que R^ e X possuem os significados anteriormente definidos,- 162 - -Ν J . ÍI Λ , > MR w Hem que R possui o significado ante-riormente definido, €H2IRj em que Σ e R possuem os dignificados definidos, 0H2IR' 1 em que R e Σ possuem os significados anteriormente definidos, ou (3H2IH em que R e X possuem os significados anteriormente definidos, φ\ 0 -MH-GH-C- I CHo R- em que R^ possui o significado anteriormente definido, ou 0 -KH-OH-C- em que R10 I R10 hidrogénio, alquilo com um a seis átomos de carbono, - 163 --C02CH3,-CH2-GH£CH2, -GHg-GsCH, -ch2-ch, -CHg-OH, -CH-CBL, I 3 OH O -gh2 —<Ί » 1 1 -CH2-CH 2X-R em que X e R possuem os significados anteriormente definidos, -GHgl-R^ em que X e R^ possueâi os significados anteriormente definidos, -CHX-R^ em que X e R1 possuem os significados ante í riormente definidos, CH, 1> -GH2-GH2CH2CH2-m2, -OHg-GHg-SCO^-R'*' em que n e R1"possuem os signifi cados anteriormente definidos, -(CH2)n-C0IH2 em que n possui o significado anteriormente definido,164 --<^^ΤΗ Ή ---- ΪΓ—·R1 I-ou 1 XR , em alternativa, E-G· I O -IH-CH—CH—CH-CHg-O- 1 10 0H2 ir r^ R- em que R^ possui o significado anteriormente definido, em que X e R possuem os signifi cados anteriormente definidos; <D% ,12 -MH-GH----CH-R em que R' e^ ,1 em que R^, I, R^ e R"^ possuem os significados anteriormente definidos, 11 / (gh2) IR' R hidrogénio, alquilo, - 165 - 11’ou R12 é -0H-GH2-GH-GH3 IR' GEL em que R e X possuem os significados anteriormente definidos -CHτ/'ρ J ΛΛΧ 1 em que R e X possuem os significados anteriormente definidos 0 -GH2—C— R— (CH2)2-I oη \_/ ou - GH2~GG2H3 e R e X possuem ps significados anteriormente definidos e p I zero ou um numero inteiro de um ou 0 0 -ffi-CH-C-CIU-C-R14 em que R14 é (cn2)p R11 /“λ OU -MCH0QH0—N 0 2 2 W -00oHc C. O - 166 -e R^ e p possuem os significados anteriormente definidos; com a condição de que R^, quando não significa hidrogénio, se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A, E, G ou J; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por: a) se acoplar um composto da formula II 11 em que A', Ef, G' e J’ possuem os significados anteriormente definidos para A, E, G'e·. J com a condição de que R^ significa hidrogénio e se encontra abrangido pela definição de pelo menos um dos símbolos A’, E*, Gf ou J1, com um composto da fórmula III Rla-IH III la em que R possui o significado anteriormente definido para 1 ~ 1 # R mas com exclusão de R significar hidrogénio e com a condi ção de que qualquer grupo básico ou acídico contém grupos pro tectores convencionais e X possui o significado anteriormente definido de modo a obter-se um composto da fórmula 17 A"-E,,-G,,-J” 17 em que AH, E”, G" e JM possuem os significados anteriormente ~ la definidos para A, E, G e J com a condição de que R possui o significado anteriormente definido e se encontra abrangido pe la definição de pelo menos um dos símbolos AH, E", GM ou J”; b) removerem-se os grupos protectores de um composto da fórmula 17 por métodos convencionais de modo a obter um com- • posto da fórmula I; e, se pretendido, converter um composto - 167 - L da fórmula I num sal farmaceuticamente aceitável corresponden te por métodos convencionais e, se assim se pretender, conver ter o sal farmaceuticamente aceitável correspondente num composto da fórmula I por métodos convencionais. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 17 de Setembro de 1991 e 25 de Agosto de 1992, sob os n-s de série 761*093 e 931*101» respectivamente. Lisboa, 16 de Setembro de 1992- 168 -
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76109391A | 1991-09-17 | 1991-09-17 | |
| US93110192A | 1992-08-25 | 1992-08-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT100868A true PT100868A (pt) | 1993-10-29 |
Family
ID=27116922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT10086892A PT100868A (pt) | 1991-09-17 | 1992-09-16 | Novos acidos aminados profarmacos inibidores de renina |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PT (1) | PT100868A (pt) |
| WO (1) | WO1993006127A1 (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6376506B1 (en) | 1997-01-23 | 2002-04-23 | Syntex (U.S.A.) Llc | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
| EA002810B1 (ru) * | 1997-01-23 | 2002-10-31 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз |
| ZA98376B (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
| US6130220A (en) * | 1997-10-16 | 2000-10-10 | Syntex (Usa) Inc. | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
| US6423689B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-07-23 | Warner-Lambert Company | Peptidyl calcium channel blockers |
| US6407124B1 (en) | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| EP1517915B1 (en) | 2002-06-11 | 2009-01-21 | Eli Lilly And Company | Prodrugs of excitatory amino acids |
| US9296710B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-03-29 | Eli Lilly And Company | Bicyclo (3.1.0) hexane-2, 6-dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5034512A (en) * | 1987-10-22 | 1991-07-23 | Warner-Lambert Company | Branched backbone renin inhibitors |
| US5036053A (en) * | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
| EP0468998A1 (en) * | 1989-04-18 | 1992-02-05 | The Upjohn Company | Peptides having novel polar n-terminal groups |
| US5238923A (en) * | 1989-05-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors |
-
1992
- 1992-09-01 WO PCT/US1992/007463 patent/WO1993006127A1/en active Application Filing
- 1992-09-16 PT PT10086892A patent/PT100868A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993006127A1 (en) | 1993-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69432614T2 (de) | Alkohol und Aldehyde Derivate als Cathepsin L Inhibitore und als Inhibitore der Knochenresorption | |
| CA1307289C (en) | Peptidylaminodiols | |
| CA1287445C (en) | Peptidylaminodiols | |
| CA1322076C (en) | Phosphorus containing peptides | |
| TW314525B (pt) | ||
| AU722704B2 (en) | Inhibitors of picornavirus 3c proteases and methods for their use and preparation | |
| NZ229281A (en) | Diol-containing renin inhibitors | |
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| US5739157A (en) | Diastereomeric pure trifluoromethyl ketone peptide derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase | |
| WO1992005162A1 (fr) | Compose d'isoxazol, son sel pharmaceutiquement acceptable, et utilisation medicale dudit compose | |
| JPH0411559B2 (pt) | ||
| PT100868A (pt) | Novos acidos aminados profarmacos inibidores de renina | |
| JPH01294692A (ja) | ジペプチド化合物およびその調製方法 | |
| DE69429642T2 (de) | Lactol-Derivate, als Cathepsin L Inhibitoren | |
| NZ211600A (en) | Substituted ureido-amino and -imino acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH05505820A (ja) | 新規化合物 | |
| AU677654B2 (en) | New phosphonic acid compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4842463B2 (ja) | 新規ビフェニルウレイド誘導体及びこれを有効成分とする医薬 | |
| CA1059994A (en) | Histidine derivatives | |
| PT86374B (pt) | Processo para a preparacao de novos inibidores iii de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH10507462A (ja) | エピポドフィロトキシンの水溶性誘導体、その製法、薬剤としてのその用途および抗癌治療におけるその意図的使用 | |
| JPH0386870A (ja) | レニン阻害剤としてのアミノ―置換された複素還式化合物 | |
| PT97281A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados contendo fosforo | |
| CN112442011B (zh) | 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用 | |
| WO1992021696A1 (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930521 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990503 |