JPH03215486A - カルボオキセタノシンｇの合成法 - Google Patents

カルボオキセタノシンｇの合成法

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JPH03215486A
JPH03215486A JP2003436A JP343690A JPH03215486A JP H03215486 A JPH03215486 A JP H03215486A JP 2003436 A JP2003436 A JP 2003436A JP 343690 A JP343690 A JP 343690A JP H03215486 A JPH03215486 A JP H03215486A
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hydrochloric acid
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Tokumi Maruyama
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウイルス剤として期待されるカルボオキセタ
ノシンＧの新規合成法に関する。
〔従来の技術〕
バチルスメガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｍｅｇａｔ
ｅｒｉｕｍ）の培養物から単離された新規オキセタノシ
ルーＮーグリコシドである才キセタノシンＡは抗ウィル
ス、抗腫瘍、抗菌作用を有する化合物である（Ｎ．（Ｓ
ｈｉｍａ″ｄａ　　ｅｔ　ａｌ．．　Ｊ．Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔ．，３９　１６２３（１９８６）　）オキセタノシ
ンＡ 本発明者らは先にラセミ体のカルボオキセタノシンＡの
合成法について報告した（第１０９回　日本薬学会　名
古屋１９８９年４月；　Ｍ．Ｈｏｎｊｏ　ｅｔ　ａｌ．
，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．　３７．　１４１
３（１９８９）カルボオキセタノシンＡ 〔発明か解決すべき課題〕 この化合物はヘロ細胞（Ｖｅｒｏ　ｃｅｌｌｓ）を用い
たヘルペスシンブレックスウィルスーｌ型（ＨＳＶＩ）
に対する試験管内テストにおいて９−アラビノシルーア
デニンに匹敵する活性を示した。そこで、本発明者らは
新たなカルポオキセタノシン類化合物の合成を試みた。
〔課題を解決するだめの手段〕
本発明は一般式（１） 自 （式中Ｒは保護基を示す） で示される化合物に水酸化ナトリウムを作用させ、次い
で塩酸を作用させることを特徴とする式（ＩＩ） ０ で示されるカルボオキセタノシンＧの合成法に関する。
上記一般式（Ｉ）において保護基としては例えばシクロ
へキシル力ルボニル基があげられる。
本発明方法において水酸化ナトリウムの使用量としては
式（１）の化合物０．４４ｍｍ０１に対しＩＮの溶液と
して例えば１．５ｍｊ’以上であればよいが、２　ｍｌ
程度で十分である。又、反応温度は特に制限ないが、室
温で十分てある。
式（Ｉ）の化合物の溶媒としては式（Ｉ）の化合物か溶
解し、反応に関与しないものなら特に制限なく、例えば
ジオキサンなどがあげられる。
又、塩酸との反応は、前記水酸化ナトリウムとの反応で
得られた反応液を好ましくは濃縮した後、好ましくは溶
媒の沸点付近で、おこなえばよい。
この場合、塩酸の使用量は式（１）の化合物０．４４ｍ
ｍｏｌに対しＩＮ塩酸２ｍｌ以上、実用的には３一程度
がよい。
反応終了後、クロマトグラフィー処理、水からの再結晶
なとの精製処理を施こすことにより、式（ＩＦ）で示さ
れるカルポオキセタノシンＧか得られる。
なお、出発原料の式（２２）の化合物は次の反応経路に
より得ることができる。
又、 式１４ａ の化合物は、 次の反応経路により得る し、更にベンゾイル基で保護して２　（１１１１）７１
−７１．５℃）を合成した。２をアセトン中ｐ−４ルエ
ンスルホン酸で処理して３とし、ヒドロキシルアミンと
反応させてオキシム（４ａ）を得た（ｌからの通算収率
は３９％）。４ａは’Ｈ−ＮλＩＲで幾何異性体の混合
物であることが判明したので、４ａをベンゾイル化して
４ｂとし、シリカゲルクロマトグラフィーでＥ一体（７
１％）及びＺ一体（１５％）を分離した。次に４ａを酸
化白金触媒下、接触還元すると　１４ａが得られた。
実施例 １）原料２２０ｍｇ（０．　４４ｍｍｏｌ）を１５７ｎ
１のジオキサンに溶かし、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２
　ｍｌ及び水２　ｍｌを加え、室温で３時間攪拌する。
２）ＩＮ塩酸３　ｍｌを加え、７　ｍｌに濃縮し、クロ
ロホルム３　ｍｌで３回洗い、ｌＯ時間加熱還流する。
３）冷後、活性炭力ラムクロマトグラフィーに付し、水
１０ｍｌで洗った後、エタノールー水一濃アンモニア水
＝　ｌＯ：９：１の混液１　５　０　ｍｌで溶出する０
４）溶出液を濃縮後、セルロースパウダーで炭を除き、
小量の水から再結晶すると７１ｍｇ（０．　２７ｍｍｏ
６１％）の白色針状品か得られる。
ｍｐ２６９−２７０°Ｃ Ｕｖ・λｍａｘ（０．０５　ＮＨＣＩ）２５８ｎｍ．２
７９ｎｍ，λｍａｘ（Ｈ２０）２５３ｎｍ．２７０ｎｍ
（ｓｌ】），　　　λ　ｍａｘ（０．０５Ｎ　　ＮａＯ
Ｈ）２６９ｎｍ，２５５ｎｍ（ｓｈ）． Ｐｒｏ　ｔｏｎ−ＮＭＲ（Ｄ＆ＩＳＯ−ｄ６）　：７．
　８４（　ＩＨ，　ｓ，　Ｈ８），　６．　４０（２Ｈ
，　ｓ，２−ＮＨ２）．　４．　６８（ＩＨ．　ｔ，　
２−ＣＨ２０Ｈ）．　４．　６２（０１．　ｔ，　２−
ＣＨ２０Ｈ）．３．５０（４Ｈ．ｍ，２−ａｎｄ　　３
−ＣＨ２０Ｈ）．２．６９（ＩＨ，ｍ，Ｈ−２）．２．
３５（　ＩＨ，　ｍ，　Ｈ−３），　２．　０４（２｝
１，　ｍ．　Ｈ−４）．参考例 （１） １）原料４３１ｍｇ（１．　２３ｍｍｏｌ）　　と２−
ａｍｉｎｏ−４．　６−ｄｉｃ−ｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍ
ｉｄｉｎｅ　２０２ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）をｎ−ブ
タノール（５７７１１）、メタノール（０．５ｍｌ）及
びトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の混液に溶かし、１
１時間加熱還流する。
２）冷後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム３０ｍｌ
に溶かし、水ｌＯｍｌで２回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥する。
３）溶液を濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ
ー（φ３、４　Ｘ３０ｃｍ）に付し、０−２０％ＡｃＯ
ＥｔのＣＨＣ　ｌ　３溶液（１１）で溶出する。
４）生成物のフラクションを集め、溶媒を留去すると３
８３ｍｇ（０．　８８ｍｍｏｌ，　７１％）のシロップ
を得る。
Ｕｖ：　　λｍａｘ（０．０５Ｎ　ＨＣＩ）２８６ｎｍ
．λｍａｘ（λＩｅＯＨ）２８９ｎｍ，λｍａｘ（０．
　０５Ｎ　ＮａＯＨ）２８９ｎｍ　Ｐｒｏｔｏｎ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ．）　：５．８４（ＩＨ，　ｓ．　Ｈ５）
．　５．　２７（２Ｈ．　ｍ，　２−ＮＨ２）．　３．
　９−４．　６（５Ｈ，　ｍ，旧’　，　２−ａｎｄ　
３−ＣＨ２０）．　１．　０−２．　６（ｃａ．　２６
Ｈ．　Ｈ２　．　Ｈ３゜，旧，ＯＣＯＣｓＨｚ）． （２） １）ｐ−クロルアニリン８２８ｍｇを濃塩酸４　ｍｌと
水１０．８ｍｌの混液に溶かす。
２）亜硝酸ナトリウム４７１ｍｇを水４．１ｍｌに溶か
す。
３）ｌ）の混液に氷冷しなから２）の混液を少しずつ滴
下する。
４）原料１．　２２ｇ（２．　５５ｍｍｏｌ）を酢酸４
．８ｍｌに溶かし、これに酢酸ナトリウム三水和物６．
１５ｇを５．９ｍｌの水に溶かした液を加える。
５）４）に３）の液を少しずつ滴下する。（約３０分か
ける） ？）室温で１日攪拌し、溶媒を留去し、残渣をクロロホ
ルムｌ００１ｎｌに溶かし、飽和重曹水５０ｙ＋４’で
２回洗い、水５０−で洗い硫酸マグネシウムで乾燥する
。
７）溶液を濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィ
−（φ２．５　Ｘ３５ｃｍ）に付し、０−２５％ＡｃＯ
Ｅｔのベンゼン溶液（１１）で溶出する。
８）生成物のフラクションを集め、溶媒を留去すると９
３０ｍｇ（１．　５１ｍｍｏｌ，　５９％）の黄色結晶
を得る。
ｍｐ　１６１−１６３°Ｃ Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃｉｏ１｛ｚ．ｃｌ
Ｊｓ０４：Ｃ；５８．３５，Ｈ；６．２０，Ｎ；１３．
　６１．　Ｆｏｕｎｄ：Ｃ；５８．　２８，　Ｈ：６．
　１７．　Ｎ；１３．　７０．ＵＶ：　　λ　ｍａｘ（
０．０５Ｎ　　ＨＣＩ）３８２ｎｍ，２８３ｎｍ．　　
λｍａｘ（八ｌｅＯＨ）３９０ｎｍ，　２８３ｎｍλｍ
ａｘ（０．０５Ｎ　ＮａＯＨ）３．９０ｎｍ，２８１ｎ
ｍ．Ｐｒｏｔｏｎ−ＮｋｌＲ（ＣＤＣｌｚ）　：ｐｈｅ
ｎｙｌ　ｐｒｏｔｏｎ（７．　７１．　２Ｈ，　ｄａｎ
ｄ　７．　４４，　２Ｈ，　ｄ），　６．　１５（２Ｈ
，　ｂｒ　ｓ，　２−ＮＨ２），　３−ＣＩＩ■Ｏ−（
４．　７３，　ＩＨ，　ｑ，　ａｎｄ　３．　９６．　
ＩＨ，　ｑ），　４．　１５（２Ｈ，　ｍ，　２−ＣＨ
■０−），０．９−２．７（ｃａ．２６Ｈ，　Ｈ２゜，
Ｈ３゜，■’　，　ＯＣＯＣ６ＨＩ　１）．（３） ｌ）原料５００ｍｇ（０．　８１ｍｍｏｌ）と亜鉛５９
０ｍｇヲ酢酸２．７ｍｌ、エタノール６７ｍｌ及び水５
　ｍｌの混液に懸濁させ、１．５時間加熱還流する。
２）冷後、不溶物をろ取して除き、溶媒を留去する。残
渣を１０ｍｌのベンゼンで共沸し、さらにｌＯｍｌのベ
ンゼンに溶かす。
３）シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（φ２．６　
Ｘ２５ｃｍ）に付し、Ｏ−５０％ＡｃＯＥ　ｔのベンゼ
ン溶液（１．　２１）で溶出する。
４）生成物のフラクションを集め、溶媒を留去すると２
２２ｍｇ（０．　４５ｍｍｏｌ，　５６％）の白色結晶
を得る。
？ｐ　　１０６−１０９°Ｃ Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ　　Ｃ２４Ｈ３ａｃＩＮ
５０４：Ｃ；５８．３５，Ｈ；７．３５，Ｎ；１４．１
８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ；５８．５３，Ｈ；７．４０，Ｎ；
１４．３２．Ｕｖ：　λｍａｘ（０．０５Ｎ　ＨＣＩ）
３１２ｎｍ，λｍａｘ（八ｌｅＯｔ｛）３０８ｎｍ，λ
　ｍａｘ（０．０５Ｎ　　ＮａＯＨ）３０５ｎｍ．Ｐｒ
ｏｔｏｎ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣｌ３）：５．６７（ＩＨ，
ｂｒ　　ｓ，５−Ｎｉｌ）．４．８８（２１１．ｂｒ．
　ｓ，　２−ＮＨ■）．　３−ＣＨｚＯ−（４．　５０
，　ＩＨ．　ｑ　ａｎｓ　　４．　０５，　Ｉｔ｛，　
ｑ）．４．　２０（ＩＨ，　ｍ．旧’　），　４．　０
８　−４．　１６（２Ｈ，　ｍ．　２−ＣＨ２０−），
　２．　２（２Ｈ，　ｂｒ　Ｓ，５−ＮＨ２），１．１
５−２．５　（ｃａ．２６Ｈ．Ｈ２’，Ｈ３’，旧゜，
ＯＣＯＣ６ＨＩ１）． （４） ｌ）原料３９０ｍｇ（０．　７９ｍｍｏｌ）をオルトギ
酸トリエチル３．６ｍｌに溶かし、濃塩酸０．５ｍｌを
滴下し、室温で３時間攪拌する。
２）トリエチルアミンで中和後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルム３０ｍｌに溶かし、水２０ｍｌで洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥する。
３）シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（φ２，Ｉ　
Ｘ３０ｃｍ）に付し、０−２．　５％ＥｔＯＨのクロロ
ホルム溶液（２ｌ）で溶出する。
８）生成物のフラクションを集め、溶媒を留去すると２
２０ｍｇ（０．　４４ｍｍｏ！，　５５％）の白色結晶
を得る。
ｍｐ　１２７−　１３４゜Ｃ Ａｎａｌ．　Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２ｓＨ３４ＣＩ
Ｈｓ０４．　０．　５ＨｚＯ：Ｃ：５８．　５２，Ｈ；
６．８８．Ｎ；１３．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ；５８．５
７，Ｈ；６．４４，Ｎ；１３．２４．Ｕｖ：　　λｍａ
ｘ（０．０５Ｎ　ＨＣＩ）２９２ｎｍ，λｍａｘ（Ｍｅ
ＯＨ）２９２ｎｍ．Ｐｒｏｔｏｎ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）　：２−ＮＨ２（９．　５１，　ＩＨ．　ｄ．　ＪＩ
０．　１６ａｎｄ８．　１４，　ＩＨ，　Ｊ＝ｌＯ．　
７１）．　８．　０４（ＩＨ．　ｓ．　Ｈ８），　４．
　６０（５Ｈ，　ｑ−１　ｉｋｅ．ＣＩＬＯ−，旧），
　１．　１−３．　１（ｃａ．　２６Ｈ．　Ｈ２゜，　
Ｈ３’　，　Ｈ４’　，　ｏｃｏｃｓＨ，，）． 〔発明の効果〕 本発明方法によりカルボオキセタノシンＧが簡便に、 収率よく得ることかできた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは保護基を示す） で示される化合物に水酸化ナトリウムを作用させ、次い
    で塩酸を作用させることを特徴とする式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるカルボオキセタノシンＧの合成法
JP2003436A 1990-01-12 1990-01-12 カルボオキセタノシンｇの合成法 Expired - Lifetime JP2898326B2 (ja)

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