JPH02134349A - 光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 - Google Patents
光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はチェナマイシンに代表されるペネム系抗生物質
の合成中間体として有用な次の一般式O) H ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒〔式中 R
1はカルゲン酸の保護基、ntハ水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル、ベンシル
オキシ基を示す〕 で表される光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方
法に関する。
の合成中間体として有用な次の一般式O) H ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒〔式中 R
1はカルゲン酸の保護基、ntハ水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル、ベンシル
オキシ基を示す〕 で表される光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方
法に関する。
チェナマイシンに代表されるペネム系抗生物質は広範囲
の抗菌スペクトルを有することから、医薬品として注目
をあびている。
の抗菌スペクトルを有することから、医薬品として注目
をあびている。
ペネム系抗生物質の製造方法としては、亀谷(Hete
rocyel@s、 17 、463〜506(198
2))、渋谷〔「有機合成化学J 41.62(198
3))らKよって種々の方法が報告されているが、その
中でも、次式(■) (式中 R3は水素原子又は水酸基の保護基を示す) で表される4−アセトキシアゼチジン−2−オン誘導体
を中間に経由する方法は、化合物(■)が各種求核剤と
反応可能なことから、種々のペネム系抗生物質を製造で
きる有利な方法である。
rocyel@s、 17 、463〜506(198
2))、渋谷〔「有機合成化学J 41.62(198
3))らKよって種々の方法が報告されているが、その
中でも、次式(■) (式中 R3は水素原子又は水酸基の保護基を示す) で表される4−アセトキシアゼチジン−2−オン誘導体
を中間に経由する方法は、化合物(■)が各種求核剤と
反応可能なことから、種々のペネム系抗生物質を製造で
きる有利な方法である。
従来、この4−アセトキシアゼチジン−2−オン誘導体
(■)を製造する方法としては、Tetrahadro
n Letter 、 23 、2293 (1982
)、(1983)、特開昭59−181254号、同6
1−50964号、同63−45251号に記載の方法
が知られている。
(■)を製造する方法としては、Tetrahadro
n Letter 、 23 、2293 (1982
)、(1983)、特開昭59−181254号、同6
1−50964号、同63−45251号に記載の方法
が知られている。
しかし、これらの方法は原料が高価である等の欠点があ
シ、より経済的な方法の開発が望まれていた。
シ、より経済的な方法の開発が望まれていた。
斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行った結果
、前記(1)式で表わされる光学活性3−ヒドロキシブ
タン酸類を使用すれば4−アセドキシアゼチゾン−2−
オン誘導体(vI)を有利に製造できること、並びに光
学活性3−ヒドロキシブタン酸類の有利な製造法を見出
し、本発明を完成した。
、前記(1)式で表わされる光学活性3−ヒドロキシブ
タン酸類を使用すれば4−アセドキシアゼチゾン−2−
オン誘導体(vI)を有利に製造できること、並びに光
学活性3−ヒドロキシブタン酸類の有利な製造法を見出
し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式(1)、Co、R1
(式中 R1及びR2は前記と同じものを示す)で表さ
れる3−オキソブタ/酸エステル類ヲルテニウムー光学
活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加して一般
式(1)で表わされる光学活性3−ヒドロキシブタン酸
類を製造する方法である。
れる3−オキソブタ/酸エステル類ヲルテニウムー光学
活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加して一般
式(1)で表わされる光学活性3−ヒドロキシブタン酸
類を製造する方法である。
本発明方法の原料化合物(1) l’t s Be
r −、92e1959(1959)に記載の方法に従
って、アセト酢酸エステルから容易に製造することがで
きる。3−オキソブタン酸エステル類(1)トしては、
例えば、2−(N−アセチルアミノ)メチル−3−オキ
ソブタン酸メチル、2−(N−アセチルアミノ)メチル
−3−オキソブタン酸エチル% 2−(N−アセチルア
ミノ)メチル−3−オキソブタン酸イソプロピル、2−
(N−アセチルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸ブ
チル、2−(N−アセチルアミノ)メチル−3−オキソ
ブタン9t−ブチル%2−(N−アセチルアミノ)メチ
ル−3−オキノブタン酸フェニル% 2−(N−アセ
チルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸ペンツル、2
−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−オキソブタン
酸メチル、2−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−
オキツブタン酸プロピル、2−(N−ベンゾイルアミノ
)メチル−3−オキソブタン酸エチル、2−(N−ベン
ゾイルアミノ)メチル−3−神ソブタン酸/9ラメトキ
シフェニル、2−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3
−オキソブタン酸ノ9ラメトキシベンゾル% 2−(
N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸ノ
Qラメチルペンシル、2−(N−ホルミルアミノ)メチ
ル−3−オキソブタン酸メチル、2−(N−ホルミルア
ミノ)メチル−3−オキソブタン酸インゾロピル、2−
(N−カルボエトキシアs))メチル−3−オキソブタ
ン酸メチル% 2−(N−カルボエトキシアミノ)メ
チル−3−オキソブタン酸エチル、2−(N−カルボペ
ンシルオキシアミノ)メチル−3−オキソブタン酸エチ
ル、2−(N−クロロアセチルアミノ)メチル−3−オ
キソブタン酸メチル、2−(N−シクロロアセチルアミ
ノ)メチル−3−オキソブタン酸エチル、2−(N−ト
リクロロアセチルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸
メチル、2−(N−ピパロイルアミノ)メチル−3−オ
キソブタン酸エチル、2−(N−プロピオニルアミノ)
メチル−3−オキソブタン酸インプロピル等が挙げられ
る。
r −、92e1959(1959)に記載の方法に従
って、アセト酢酸エステルから容易に製造することがで
きる。3−オキソブタン酸エステル類(1)トしては、
例えば、2−(N−アセチルアミノ)メチル−3−オキ
ソブタン酸メチル、2−(N−アセチルアミノ)メチル
−3−オキソブタン酸エチル% 2−(N−アセチルア
ミノ)メチル−3−オキソブタン酸イソプロピル、2−
(N−アセチルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸ブ
チル、2−(N−アセチルアミノ)メチル−3−オキソ
ブタン9t−ブチル%2−(N−アセチルアミノ)メチ
ル−3−オキノブタン酸フェニル% 2−(N−アセ
チルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸ペンツル、2
−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−オキソブタン
酸メチル、2−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−
オキツブタン酸プロピル、2−(N−ベンゾイルアミノ
)メチル−3−オキソブタン酸エチル、2−(N−ベン
ゾイルアミノ)メチル−3−神ソブタン酸/9ラメトキ
シフェニル、2−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3
−オキソブタン酸ノ9ラメトキシベンゾル% 2−(
N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸ノ
Qラメチルペンシル、2−(N−ホルミルアミノ)メチ
ル−3−オキソブタン酸メチル、2−(N−ホルミルア
ミノ)メチル−3−オキソブタン酸インゾロピル、2−
(N−カルボエトキシアs))メチル−3−オキソブタ
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チル−3−オキソブタン酸エチル、2−(N−カルボペ
ンシルオキシアミノ)メチル−3−オキソブタン酸エチ
ル、2−(N−クロロアセチルアミノ)メチル−3−オ
キソブタン酸メチル、2−(N−シクロロアセチルアミ
ノ)メチル−3−オキソブタン酸エチル、2−(N−ト
リクロロアセチルアミノ)メチル−3−オキソブタン酸
メチル、2−(N−ピパロイルアミノ)メチル−3−オ
キソブタン酸エチル、2−(N−プロピオニルアミノ)
メチル−3−オキソブタン酸インプロピル等が挙げられ
る。
化合物(鳳)から化合物(1)を製造するには、化合物
(璽)をルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
して立体選択的に水素添加する。
(璽)をルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒と
して立体選択的に水素添加する。
ここにおいて、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体と
しては、次のものが挙げられる。
しては、次のものが挙げられる。
■ RuxHyC1z(R−BINAP)2 (Q)。
〔式中、 R−BINAP Fi式
で表される三級ホスフィンを示し、Rは水素、メチル基
、t−ブチル基を示し、clj、三級アミンを示し、y
がOのときXu2.2は4゜pは1を示し、yが1のと
きXは1、z #′11、pはOt−示す) ■ (RuHu(R−BINAP)v)Yw(式中、
R−BINAPは上記と同じ意義を有し、YはClO4
、BP、、またはPF、を示し、Uが0のときマは1、
wは2を示し、Uが1のときマは2、Wは1を示す。) ■ Ru(R−BINAP)(OCR’)2(式中、
R−BINAPは上記と同じ意義を有し、BS9低
級アルキル基又はトリフロロメチル基を示す) ■ 〔Ru (R−B I NAP )MCj k)
t Xn1〔式中、 R−BINAPは上記と同じもの
を、MはZn、Aj、Ti、またはSnを意味し、xV
iN(CzHs )s sまたはCH3Co、を意味し
、XがN(C2H5)sの場合、!が2、mが1でアシ
、かつMがZnのときはkが4、Ajのときはkが5、
↑1、またはSnのときにikが6であり、XがCH3
co、の場合、ノが1、mが2であり、かつMがZnの
ときはkが2、Anのときけkが3、TiまたはSnの
ときはkが4である。〕■のルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体は、 T、IkarlFaら(T、 Ika
rlym、J、CI+ara、Soe、 。
、t−ブチル基を示し、clj、三級アミンを示し、y
がOのときXu2.2は4゜pは1を示し、yが1のと
きXは1、z #′11、pはOt−示す) ■ (RuHu(R−BINAP)v)Yw(式中、
R−BINAPは上記と同じ意義を有し、YはClO4
、BP、、またはPF、を示し、Uが0のときマは1、
wは2を示し、Uが1のときマは2、Wは1を示す。) ■ Ru(R−BINAP)(OCR’)2(式中、
R−BINAPは上記と同じ意義を有し、BS9低
級アルキル基又はトリフロロメチル基を示す) ■ 〔Ru (R−B I NAP )MCj k)
t Xn1〔式中、 R−BINAPは上記と同じもの
を、MはZn、Aj、Ti、またはSnを意味し、xV
iN(CzHs )s sまたはCH3Co、を意味し
、XがN(C2H5)sの場合、!が2、mが1でアシ
、かつMがZnのときはkが4、Ajのときはkが5、
↑1、またはSnのときにikが6であり、XがCH3
co、の場合、ノが1、mが2であり、かつMがZnの
ときはkが2、Anのときけkが3、TiまたはSnの
ときはkが4である。〕■のルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体は、 T、IkarlFaら(T、 Ika
rlym、J、CI+ara、Soe、 。
Ch*m、Corhr++un、、 922−924
、 (1985))及び特開昭61−63690号に開
示の方法によシ得ることができる。
、 (1985))及び特開昭61−63690号に開
示の方法によシ得ることができる。
また■及び■の錯体は、それぞれ特開昭63−4148
7号、特開昭62−205266号の方法によυ製造す
ることができる。
7号、特開昭62−205266号の方法によυ製造す
ることができる。
■のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体は、例えばR
u2Cj4 (R−BINAP )2(NE−t3 )
(以下、Etはエチル基を表す)めるいFiRu(R
−BINAP)(OCOCH3)tを原料として製造す
ることができる。すなわち、 Ru2Cj4(R−B
INAP)2(NEt3)と、塩化亜鉛、塩化アルミニ
ウム、四塩化チタン、四塩化スズのうちより選ばれたル
イス酸の1種とを、塩化メチレンのごとき溶媒中で、1
0〜25℃の温度で2〜20時間反応せしめた後、溶媒
を留去し、乾固すれば目的のルテニウム−ホスフィン錯
体が得られる。また。
u2Cj4 (R−BINAP )2(NE−t3 )
(以下、Etはエチル基を表す)めるいFiRu(R
−BINAP)(OCOCH3)tを原料として製造す
ることができる。すなわち、 Ru2Cj4(R−B
INAP)2(NEt3)と、塩化亜鉛、塩化アルミニ
ウム、四塩化チタン、四塩化スズのうちより選ばれたル
イス酸の1種とを、塩化メチレンのごとき溶媒中で、1
0〜25℃の温度で2〜20時間反応せしめた後、溶媒
を留去し、乾固すれば目的のルテニウム−ホスフィン錯
体が得られる。また。
Ru (R−B INAP )(OCOCH3)2と、
上記のルイス酸の1種を、塩化メチレンのごとき溶媒中
で、10〜25℃の温度で2〜20時間反応せしめた後
、溶媒を留去し、乾固することによってモ目的のルテニ
ウム−ホスフィン錯体が得られる。
上記のルイス酸の1種を、塩化メチレンのごとき溶媒中
で、10〜25℃の温度で2〜20時間反応せしめた後
、溶媒を留去し、乾固することによってモ目的のルテニ
ウム−ホスフィン錯体が得られる。
以上のルテニウム−光学活性ホスフィ/錯体の具体的な
例としては次のものが挙げられる。
例としては次のものが挙げられる。
Ru1Cj4 (BINAP)2(NEts )(BI
NAPは、2.2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
1,1′−ビナフチルをいう〕Ru2C14(T−B
INkP )1 (NE t3 )(T−BINAPは
、2.2′−ビス(シーP−)リルホスフイノ)−1,
1’−ビナフチルをいう〕 1(u2C)4(t−Bu−BINAP)z(NEt3
)(t−Bu−BINAPは、2.2′−ビス(シーp
−2−シャリ−ブチルフェニルホスフィノ)−1,1−
一ビナフチルをいう〕 RuHCj(BINAP)2 RuHCj(T−BINAP )2 1(uHcj(t−Bu−BINAP)2(Ru(BI
NAP))(Cj04 )z(Ru(T−BINAP)
)(Cj04 )1(Ru(t−nu−BINAP))
(Cj04)1(Ru(BINAP))(BFa)! (Ru(T−B INAP ) ) (BF4 )2(
Ru(t−nu−BINAP))(BFa)z(Ru(
B INAP )) (PF6 )2(Ru(T−BI
NAP))(Pre h(RuH(BINAP)2)C
ノ04 (RuH(T−BINAP)2)Cj04(RuH(B
INAP)2)BF4 (RuH(T−BINAP)2)BF4(RuH(BI
NAP)2)PF6 (RuH(T−BINAP)、)PF。
NAPは、2.2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−
1,1′−ビナフチルをいう〕Ru2C14(T−B
INkP )1 (NE t3 )(T−BINAPは
、2.2′−ビス(シーP−)リルホスフイノ)−1,
1’−ビナフチルをいう〕 1(u2C)4(t−Bu−BINAP)z(NEt3
)(t−Bu−BINAPは、2.2′−ビス(シーp
−2−シャリ−ブチルフェニルホスフィノ)−1,1−
一ビナフチルをいう〕 RuHCj(BINAP)2 RuHCj(T−BINAP )2 1(uHcj(t−Bu−BINAP)2(Ru(BI
NAP))(Cj04 )z(Ru(T−BINAP)
)(Cj04 )1(Ru(t−nu−BINAP))
(Cj04)1(Ru(BINAP))(BFa)! (Ru(T−B INAP ) ) (BF4 )2(
Ru(t−nu−BINAP))(BFa)z(Ru(
B INAP )) (PF6 )2(Ru(T−BI
NAP))(Pre h(RuH(BINAP)2)C
ノ04 (RuH(T−BINAP)2)Cj04(RuH(B
INAP)2)BF4 (RuH(T−BINAP)2)BF4(RuH(BI
NAP)2)PF6 (RuH(T−BINAP)、)PF。
Ru(BINAP)(OCOCH3)2Ru(BINA
P)(OCOCF3)2Ru(T−BINAP)(OC
OCH3)1Ru(BINAP)(OCO−t−Bu)
1(t−Buは、ターシャリ−ブチルをいう)Ru(T
−BINAP)(OCOCF3)1Ru(t−Bu−B
INAP)(OCOCH3)2(Ru(BINAP)Z
ttCj4)2(NEt3)(Ru(BINAP)Aj
Cj、)、(NKt、 )(Ru(BINAP)SnC
js)*(NEts )(Ru(BINAP)TiCj
6)2(NEt3)(Ru(T−BINAP )ZnC
j4)2(NEt3 )(Ru(T−BINAP )A
jCj5 )1(NEt3 )(Ru(T−JIINA
P)SnCj6)2(NEt3 )(Ru(T−BIN
AP)TiCj、)、(NEt、 )(Ru(BINA
P)Zn(J2) (OCOCH3)1(Ru(RIN
AP)AjCj3)(OCOCH3)1(Ru(BIN
AP )SnCj4 ) (OCOCH3)2(Ru(
BINAP)TiCj4)(OCOCH3)*(Ru(
T−BINAP)ZtlCjm)(OCOCHI )*
(Ru(T−BINAP)AjCj3 )(OCOCH
3)1(Ru(T−BINAP)SnCj4)(OCO
CH3)1(Ru(T−BINAP)TiCj4)(O
COCH3)1本発明を実施するには、化合物(II)
を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の存在下、溶
媒として塩化メチレン、ジクロルエタン、トリクロロエ
タン等のハロダン化炭化水素を用い、水素圧10 ky
/ clI!”から150 kf/Cm”好ましく
Fi40 kg / C111”から100 k) /
cm”反応温度15℃から100℃、好ましくは35
℃から70℃、反応時間10時間から40時間、好まし
くは15時間から30時間水素添加することにより行な
われる、このとき使用されるルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体の量は化合物(1)に対し、モル比で115
0〜115000、好ましくは115o〜1/200で
ある。また溶媒iは化合物(1)に対して、重量比で2
〜20倍量、好ましくは4〜7倍量である。
P)(OCOCF3)2Ru(T−BINAP)(OC
OCH3)1Ru(BINAP)(OCO−t−Bu)
1(t−Buは、ターシャリ−ブチルをいう)Ru(T
−BINAP)(OCOCF3)1Ru(t−Bu−B
INAP)(OCOCH3)2(Ru(BINAP)Z
ttCj4)2(NEt3)(Ru(BINAP)Aj
Cj、)、(NKt、 )(Ru(BINAP)SnC
js)*(NEts )(Ru(BINAP)TiCj
6)2(NEt3)(Ru(T−BINAP )ZnC
j4)2(NEt3 )(Ru(T−BINAP )A
jCj5 )1(NEt3 )(Ru(T−JIINA
P)SnCj6)2(NEt3 )(Ru(T−BIN
AP)TiCj、)、(NEt、 )(Ru(BINA
P)Zn(J2) (OCOCH3)1(Ru(RIN
AP)AjCj3)(OCOCH3)1(Ru(BIN
AP )SnCj4 ) (OCOCH3)2(Ru(
BINAP)TiCj4)(OCOCH3)*(Ru(
T−BINAP)ZtlCjm)(OCOCHI )*
(Ru(T−BINAP)AjCj3 )(OCOCH
3)1(Ru(T−BINAP)SnCj4)(OCO
CH3)1(Ru(T−BINAP)TiCj4)(O
COCH3)1本発明を実施するには、化合物(II)
を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の存在下、溶
媒として塩化メチレン、ジクロルエタン、トリクロロエ
タン等のハロダン化炭化水素を用い、水素圧10 ky
/ clI!”から150 kf/Cm”好ましく
Fi40 kg / C111”から100 k) /
cm”反応温度15℃から100℃、好ましくは35
℃から70℃、反応時間10時間から40時間、好まし
くは15時間から30時間水素添加することにより行な
われる、このとき使用されるルテニウム−光学活性ホス
フィン錯体の量は化合物(1)に対し、モル比で115
0〜115000、好ましくは115o〜1/200で
ある。また溶媒iは化合物(1)に対して、重量比で2
〜20倍量、好ましくは4〜7倍量である。
この反応において、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯
体の触媒成分のBINAP類を選択することによシ、所
望の立体配置の化合物(1)を得ることができる。例え
ば、(R)−任)−BINAP類を用いれば(28,3
R)体の化合物(夏)が、また(S) −@ −BIN
AP類を用いれば(2R,3S)体の化合物(1)が得
られる。特に(28,3R)体の化合物(1)は、チェ
ナマイシンの製造中間体である(1’R,3S、4R)
−4−アセトキシアゼチジン−2−オン誘導体を得るの
に有用である。
体の触媒成分のBINAP類を選択することによシ、所
望の立体配置の化合物(1)を得ることができる。例え
ば、(R)−任)−BINAP類を用いれば(28,3
R)体の化合物(夏)が、また(S) −@ −BIN
AP類を用いれば(2R,3S)体の化合物(1)が得
られる。特に(28,3R)体の化合物(1)は、チェ
ナマイシンの製造中間体である(1’R,3S、4R)
−4−アセトキシアゼチジン−2−オン誘導体を得るの
に有用である。
本発明で得られる化合物(りは、次の反応式で示される
方法によって4−アセトキシアゼチジン−2−オン誘導
体(■)に導くことができる。
方法によって4−アセトキシアゼチジン−2−オン誘導
体(■)に導くことができる。
(、) (b)(+)(
1) (IY) (V) (vl) (■) 〔式中 R1%R2は前記と同じものを示し、R3は水
素原子又は水酸基の保護基を示す〕すなわち、化合物(
+)を希酸等で加水分解し、化合物(組となし、次いで
必要によりアミン化合物で中和し化合物(IT)とし、
この化合物(IV)tラクタム化剤で環化し化合物(V
)とする。化合物(V′)は必要によシ水酸基を保護し
く化合物(■))、ルテニウム化合物を触媒とする過酢
酸によるアセトキシ化を行なうことによシ4−アセトキ
シアゼテゾンー2−オン誘導体(VM)を得る。
1) (IY) (V) (vl) (■) 〔式中 R1%R2は前記と同じものを示し、R3は水
素原子又は水酸基の保護基を示す〕すなわち、化合物(
+)を希酸等で加水分解し、化合物(組となし、次いで
必要によりアミン化合物で中和し化合物(IT)とし、
この化合物(IV)tラクタム化剤で環化し化合物(V
)とする。化合物(V′)は必要によシ水酸基を保護し
く化合物(■))、ルテニウム化合物を触媒とする過酢
酸によるアセトキシ化を行なうことによシ4−アセトキ
シアゼテゾンー2−オン誘導体(VM)を得る。
この方法を更に具体的に説明すれば、次のとおりである
。
。
(、) 加水分解工程
化合物(+)を、必要によりシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶離液としては、ヘキサン/インゾロビル
アルコール=7/3’に用いることが好ましい)等で精
製し、10%〜25%塩酸水、5%〜30%硫酸水等の
希酸を用い、反応温度30℃〜110℃、好ましくは1
00℃前後、反応時間1時間〜10時間、好ましくは4
時間〜5時間でエステル基、アシルアミノ基の加水分解
を行う。
グラフィー(溶離液としては、ヘキサン/インゾロビル
アルコール=7/3’に用いることが好ましい)等で精
製し、10%〜25%塩酸水、5%〜30%硫酸水等の
希酸を用い、反応温度30℃〜110℃、好ましくは1
00℃前後、反応時間1時間〜10時間、好ましくは4
時間〜5時間でエステル基、アシルアミノ基の加水分解
を行う。
このときの希酸の使用量は基質に対して等量から10倍
量(容量)であり、好ましくは4倍量程度である。
量(容量)であり、好ましくは4倍量程度である。
加水分解後、反応物を冷却し、ジクロルメタン、酢酸エ
チル、トルエン等で洗浄した後、水層を濃縮すれば化合
物(1)の塩が得られる。
チル、トルエン等で洗浄した後、水層を濃縮すれば化合
物(1)の塩が得られる。
(b) 中和工程
化合物(1)を適当量(3倍〜20倍量)の水、メタノ
ール、エタノール等の溶媒に溶かし、等量の苛性アルカ
リ、例えば苛性ソーダで中和した後、濃縮すると、化合
物(IV)の遊離アミノ酸と中和塩の混合物の白色固体
が得られる。
ール、エタノール等の溶媒に溶かし、等量の苛性アルカ
リ、例えば苛性ソーダで中和した後、濃縮すると、化合
物(IV)の遊離アミノ酸と中和塩の混合物の白色固体
が得られる。
または、化合物(1)に、10〜30倍量(容量)、好
ましくは20倍量のアセトニトリルと当量のトリエチル
アミン等の三級アミンを加え、室温で10時間から30
時間攪拌すると化合物(ff)の遊離アミノ酸が白色結
晶として析出してくる。
ましくは20倍量のアセトニトリルと当量のトリエチル
アミン等の三級アミンを加え、室温で10時間から30
時間攪拌すると化合物(ff)の遊離アミノ酸が白色結
晶として析出してくる。
化合物(ff)を得る方法は上記の方法に限られず公知
の種々の中和方法を用いることができる。
の種々の中和方法を用いることができる。
上記の如くして得られた粗結晶は常法により精製すれば
化合物(ff)が得られる。
化合物(ff)が得られる。
(、) ラクタム化工程
前述(、)の方法で得られた化合物(II)のアミノ酸
塩又は(b)の方法で得られた化合物(IV)の遊離ア
ミノ酸に、等モルのトリフェニルホスフィン及び等モル
のジピリジルジスルフィドを加え、さらにトリエチルア
ミン及びアセトニトリルを加える。
塩又は(b)の方法で得られた化合物(IV)の遊離ア
ミノ酸に、等モルのトリフェニルホスフィン及び等モル
のジピリジルジスルフィドを加え、さらにトリエチルア
ミン及びアセトニトリルを加える。
トリエチルアミンの量は、化合物(m)を用いる場合は
、これの2倍モル、化合物CPI)を用いるときは、こ
れと等モルが好ましい。また、アセトニ) IJルの量
は化合物(11)又は(IV)に対して10倍〜200
倍量(容量)、特に80〜150倍量が好ましい。
、これの2倍モル、化合物CPI)を用いるときは、こ
れと等モルが好ましい。また、アセトニ) IJルの量
は化合物(11)又は(IV)に対して10倍〜200
倍量(容量)、特に80〜150倍量が好ましい。
以上の混合物を反応温度25℃〜85℃、好ましくは8
0℃前後、反応時間1〜30時間、好ましくは15時間
程度で攪拌し反応せしめる。
0℃前後、反応時間1〜30時間、好ましくは15時間
程度で攪拌し反応せしめる。
反応終了後、反応液中の溶媒を減圧下
(15〜30 mmH9)にて留去し、得られた油状物
を常法によシ精製すれば、化合物(V)のラクタム体が
得られる。
を常法によシ精製すれば、化合物(V)のラクタム体が
得られる。
ラクタム化は上記方法に限定されず、例えばSungg
ak Klnnらの方法(Sunggak Kin e
t。
ak Klnnらの方法(Sunggak Kin e
t。
al、、 5ynth@tic Communleat
lons 、 j 8 、247 。
lons 、 j 8 、247 。
(1988)により化合物(V)を得ることもできる。
(d) 水酸基の保護工程
必要により化合物(V)の水酸基を保護することができ
る。この方法は通常使用される保護剤を用い、常法に従
って行なえばよい。
る。この方法は通常使用される保護剤を用い、常法に従
って行なえばよい。
保護基としては、例えばt−プチルゾメチルシリル、ト
リイソゾロピルシリル、アセチル、クロロアセチル、シ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ペンゾルオキシ
カルボニル、0−ニトロベンゾルオ*シカルg=ル、p
−ニトロベンシルオキシカルボニル、1−ブチル、ベン
シル、2.4−ジメトキシベンジル、トリクロロエトキ
シカルボニル、1−ブトキシカルボニル基等の通常ラク
タム化合物の水酸基の保護基として用いられるものが好
ましい。
リイソゾロピルシリル、アセチル、クロロアセチル、シ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ペンゾルオキシ
カルボニル、0−ニトロベンゾルオ*シカルg=ル、p
−ニトロベンシルオキシカルボニル、1−ブチル、ベン
シル、2.4−ジメトキシベンジル、トリクロロエトキ
シカルボニル、1−ブトキシカルボニル基等の通常ラク
タム化合物の水酸基の保護基として用いられるものが好
ましい。
(・)アセトキシ化工程
化合物(V)又は化合物(vI) s好ましくは化合物
(Vl)VCs この基質に対して175〜17500
モルのルテニウム化合物を触媒として加え、塩化メチレ
ン、酢酸、アセトニトリル等を溶媒として、温度−30
℃〜30℃、好ましくは一り℃〜θ℃にて、基質に対し
て等モルから2倍モルの過酢酸の酢酸溶液又は過酢酸の
アセトン溶液を滴下する。
(Vl)VCs この基質に対して175〜17500
モルのルテニウム化合物を触媒として加え、塩化メチレ
ン、酢酸、アセトニトリル等を溶媒として、温度−30
℃〜30℃、好ましくは一り℃〜θ℃にて、基質に対し
て等モルから2倍モルの過酢酸の酢酸溶液又は過酢酸の
アセトン溶液を滴下する。
ここで云うルテニウム化合物とは、ルテニウムのハロゲ
ン化物またはそれの錯体化合物、ルテニウムの塩、担体
付ルテニウム等を挙げることができる。具体的にはRu
Cj3 、RuBr3、Ru13 、RuCj2(PP
l+3 )3 、HRuCj(PPlt)3 、H2R
u(PPh3 )4、(Ru(NH3)5Cノ)C/、
、Ru(NHI)6Cj3、Ru(No)(NOs)s
、Ru (0CCH3)3 、 Ru−アセチルアセト
ナート、Ru1Cj4 (BINAP)2NIEthR
uzC14(1、4d lphom)2 。
ン化物またはそれの錯体化合物、ルテニウムの塩、担体
付ルテニウム等を挙げることができる。具体的にはRu
Cj3 、RuBr3、Ru13 、RuCj2(PP
l+3 )3 、HRuCj(PPlt)3 、H2R
u(PPh3 )4、(Ru(NH3)5Cノ)C/、
、Ru(NHI)6Cj3、Ru(No)(NOs)s
、Ru (0CCH3)3 、 Ru−アセチルアセト
ナート、Ru1Cj4 (BINAP)2NIEthR
uzC14(1、4d lphom)2 。
Ru(NO)C70”HlOl(Ru(NH3)5Br
)Br2 。
)Br2 。
HRuCj(BINAP)hRu(NH3)613、R
u−炭素、Ru−アルミナ、 Ru−シリカゲル、R
u−7リカアルミナ、Ru−ジルコニア、Ru−ケイソ
ウ土、Ru−グラフアイ)、Ru−酸化鉄が挙げられ、
担体性ルテニクムの担持量は担体に対して1%重量〜2
0%重量、好ましくは5%重量である。
u−炭素、Ru−アルミナ、 Ru−シリカゲル、R
u−7リカアルミナ、Ru−ジルコニア、Ru−ケイソ
ウ土、Ru−グラフアイ)、Ru−酸化鉄が挙げられ、
担体性ルテニクムの担持量は担体に対して1%重量〜2
0%重量、好ましくは5%重量である。
滴下後、更に0.5〜5時間、好ましくは1〜2時間攪
拌を行い、反応を完了せしめる。
拌を行い、反応を完了せしめる。
反応終了後、溶媒を留去し、常法により精製を行なえば
化合物(■)の4−アセトキシアゼチン/−2−オン誘
導体が得られる。
化合物(■)の4−アセトキシアゼチン/−2−オン誘
導体が得られる。
また、本アセトキシ化反応において、酢酸ソーダを基質
に対して等モル〜2倍モル共存させることによシ、収率
を上げることができる。
に対して等モル〜2倍モル共存させることによシ、収率
を上げることができる。
このようKして得られた化合物(■)は、ペネム系抗生
物質の製造中間体として使用できる(特開昭58−10
3358)。
物質の製造中間体として使用できる(特開昭58−10
3358)。
本発明方法圧よれば、ペネム系抗生物質の製造中間体と
して有用な化合物(■)を合成するのに有用な化合物(
1)を、経済的に製造することができる。
して有用な化合物(■)を合成するのに有用な化合物(
1)を、経済的に製造することができる。
以下、実施例及び参考例を挙げて説明するが本発明はこ
れに限定されない。
れに限定されない。
なお、参考例において 31p核磁気共鳴スペクトル(
以下、 31PNMRと略す)は、プルツカ−社製AM
400型装置(’+ 6 ’S Ml(S )を用いて
測定し、化学シフトは85%リン酸を外部標準として測
定した。
以下、 31PNMRと略す)は、プルツカ−社製AM
400型装置(’+ 6 ’S Ml(S )を用いて
測定し、化学シフトは85%リン酸を外部標準として測
定した。
参考例1
Ru2C14((→−BINAP h(NEts
) (ゾ 〔22′−ヒ、x、 (9フエニルホスフ
イノ)−1,1’−ビナフチル〕テトラクロローゾルテ
ニウムトリエチルアミン)の合成: (RuCj2(COD))nl ? (3,56ミリモ
ル)%(→−BIN人P 2.66 f (4゜27ミ
リモル)及びトリエチルアミン1.5fを100−のト
ルエン中に窒素雰囲気下に加える。10時間力ロ熱還流
させた後、溶媒を減圧下留去した。結晶を塩化メチレン
を加えて溶解した後、セライト上でろ過し、ろ液を濃縮
乾固したところ3.79の濃褐色の固体(RJCJ4
((+)−BINAP)、(NEt3))を得た。
) (ゾ 〔22′−ヒ、x、 (9フエニルホスフ
イノ)−1,1’−ビナフチル〕テトラクロローゾルテ
ニウムトリエチルアミン)の合成: (RuCj2(COD))nl ? (3,56ミリモ
ル)%(→−BIN人P 2.66 f (4゜27ミ
リモル)及びトリエチルアミン1.5fを100−のト
ルエン中に窒素雰囲気下に加える。10時間力ロ熱還流
させた後、溶媒を減圧下留去した。結晶を塩化メチレン
を加えて溶解した後、セライト上でろ過し、ろ液を濃縮
乾固したところ3.79の濃褐色の固体(RJCJ4
((+)−BINAP)、(NEt3))を得た。
元素分析値: Cg4H7gCj4NP4Ru2として
Ru CHP 理論値(至) 11.96 66.85 4.71 7
.33実測値(至) 1168 67.62 4.97
6.94IHNMR(CDCj、 )δppm:啼
、30−1 .50(t、6H,NCH2CH3)3.
05−3.30(q、4H,NCH,CH,)6.40
−8.60(m、32H,Ar−)I)参考例2 (Ru((−)−T−BINAP))(Cj04 h
((2,2’−ビス(シーp−)リルホスフイノ)−1
,1’−ビナフチル〕ルテニウム過塩素酸塩)の合成: Ru 2 C10((−)−T−BINAP)、(NE
t3 )0.5 4 9(0,30ミリモル)を、25
0m1jのシュレンク管に入れ、充分窒素置換を行って
から、塩化メチレン6(1wjを加え、続いて過塩素酸
ソーダ0.73 F (6,0ミリモル)を60−の水
に溶解したものと、トリエチルペンシルアンモニウムブ
ロマイド16Rg(0,06S 17モル)を3dの水
に溶かしたものを加えた後、室温にて12時間攪拌して
反応させた。反応終了後、静置し、分液操作を行い水層
を取り除き、塩化メチレンを減圧下にて留去し、減圧下
で乾燥を行い、濃褐色の固体(Ru((−)−T−BI
NAP))(ClO2)鵞0.59 fを得た。収率9
9.6%元素分析値: C48H40C’108 PI
RuとしてRu P CH理論
値−: 10.32 6.33 58.90 4.1
2実測値■: 1o、oa 5.97 5B、61
4.5331p NMR(CDCI、)δppm:
12.920(d、J=41.IHz)64.402(
d、J=41.1Hz)参考例3 Ru(()−HfNAP)(OCOCHI )2 ((
2、2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−
ビナフチル〕ルテニウムーゾアセテート)の合成:Ru
2C14((−)−BINAP)2 (NEt3)錯体
1.43F (0,85ミリモル)と酢酸ソーダ3.0
6 F(37ミリモル) ’fr:s 25 oILl
のシュレンク管に入れ、充分窒素置換を行ってから、1
−ブタノール100111を加え、12時間加熱還流し
て反応させた。反応終了後、20 mmHtの減圧下で
、t−ブタノールを留去して乾固した後、エチルエーテ
ル10dで2回抽出した。エチルエーテルを留去して乾
固し、得られた固体を更にエタノール10R1で2回抽
出した。抽出液を濃縮して乾固し、粗製のRu((−)
−BINAP)(OCOCH3)z 1.5 Ofを得
た。
Ru CHP 理論値(至) 11.96 66.85 4.71 7
.33実測値(至) 1168 67.62 4.97
6.94IHNMR(CDCj、 )δppm:啼
、30−1 .50(t、6H,NCH2CH3)3.
05−3.30(q、4H,NCH,CH,)6.40
−8.60(m、32H,Ar−)I)参考例2 (Ru((−)−T−BINAP))(Cj04 h
((2,2’−ビス(シーp−)リルホスフイノ)−1
,1’−ビナフチル〕ルテニウム過塩素酸塩)の合成: Ru 2 C10((−)−T−BINAP)、(NE
t3 )0.5 4 9(0,30ミリモル)を、25
0m1jのシュレンク管に入れ、充分窒素置換を行って
から、塩化メチレン6(1wjを加え、続いて過塩素酸
ソーダ0.73 F (6,0ミリモル)を60−の水
に溶解したものと、トリエチルペンシルアンモニウムブ
ロマイド16Rg(0,06S 17モル)を3dの水
に溶かしたものを加えた後、室温にて12時間攪拌して
反応させた。反応終了後、静置し、分液操作を行い水層
を取り除き、塩化メチレンを減圧下にて留去し、減圧下
で乾燥を行い、濃褐色の固体(Ru((−)−T−BI
NAP))(ClO2)鵞0.59 fを得た。収率9
9.6%元素分析値: C48H40C’108 PI
RuとしてRu P CH理論
値−: 10.32 6.33 58.90 4.1
2実測値■: 1o、oa 5.97 5B、61
4.5331p NMR(CDCI、)δppm:
12.920(d、J=41.IHz)64.402(
d、J=41.1Hz)参考例3 Ru(()−HfNAP)(OCOCHI )2 ((
2、2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−
ビナフチル〕ルテニウムーゾアセテート)の合成:Ru
2C14((−)−BINAP)2 (NEt3)錯体
1.43F (0,85ミリモル)と酢酸ソーダ3.0
6 F(37ミリモル) ’fr:s 25 oILl
のシュレンク管に入れ、充分窒素置換を行ってから、1
−ブタノール100111を加え、12時間加熱還流し
て反応させた。反応終了後、20 mmHtの減圧下で
、t−ブタノールを留去して乾固した後、エチルエーテ
ル10dで2回抽出した。エチルエーテルを留去して乾
固し、得られた固体を更にエタノール10R1で2回抽
出した。抽出液を濃縮して乾固し、粗製のRu((−)
−BINAP)(OCOCH3)z 1.5 Ofを得
た。
このものを更に酢酸エチルエステルから再結晶を行い、
黄褐色の固体o、y 9 fを得た。収率52%。
黄褐色の固体o、y 9 fを得た。収率52%。
融点:180〜181℃(分解)
元素分析値: C4aH3804PIRuとしてRu
P CH 理論値(ト): 12−01 7.36 6B、48
4.55実測値FJ: 11.ss 7.28 68
.35 4.613凰P NMR(CDCjs )
δ pprn:65.00(g) IHNMR(CDCI3 )δPI)Ql:1.75(
s、6H,0CCHs )6.5〜7.8(r++、
32H,ナフチル環とフェニルゾロトン) 参考例4 (Ru((−)−T−BINAP)SnC7,)、 (
NEt3) (ビス〔ルテニウム(2、2’−ビス(シ
ーp−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル〕へ
キサクロロチン〕トリエチルアミン)の合成:Ru2C
14(()−’r−grNAp)、 (NEt3 )
0.52 f(0,3ミリモル)を80dのシュレンク
管に入れ、充分窒素置換を行ってから、塩化メチレン2
0m1と、 5nC140,16f (0,6ミリモ
ル)を加え、室温にて15時間かき混ぜた。
P CH 理論値(ト): 12−01 7.36 6B、48
4.55実測値FJ: 11.ss 7.28 68
.35 4.613凰P NMR(CDCjs )
δ pprn:65.00(g) IHNMR(CDCI3 )δPI)Ql:1.75(
s、6H,0CCHs )6.5〜7.8(r++、
32H,ナフチル環とフェニルゾロトン) 参考例4 (Ru((−)−T−BINAP)SnC7,)、 (
NEt3) (ビス〔ルテニウム(2、2’−ビス(シ
ーp−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル〕へ
キサクロロチン〕トリエチルアミン)の合成:Ru2C
14(()−’r−grNAp)、 (NEt3 )
0.52 f(0,3ミリモル)を80dのシュレンク
管に入れ、充分窒素置換を行ってから、塩化メチレン2
0m1と、 5nC140,16f (0,6ミリモ
ル)を加え、室温にて15時間かき混ぜた。
反応終了後、減圧下で塩化メチレンを留去して、乾固し
たところ、濃褐色の (Ru(()−T−BINAP)SnCj@)1(NE
t3) 0.689を得た。収率100%。
たところ、濃褐色の (Ru(()−T−BINAP)SnCj@)1(NE
t3) 0.689を得た。収率100%。
元素分析値: C162Hg5Cj12NP4SnC1
62HCI C1 実測値(至): 5.91 53.48 4.36 1
7.56理論値Fd: 5.33 52.72 4.1
2 18.3131p NMR(CDCj、 )δpp
m:14.14(d、J=41.7Hz) 62.57(d、J=41.7Hz) 実施例1 あらかじめ窒素置換を行った(OORlのステンレスオ
ートクレーブに、2−(N−ベンゾイルアミノ)−メチ
ル−3−オキソブタン酸メチル2.5f(10rnmo
l )と参考例1に準じて合成したルテニウム−光学活
性ホスフィン錯体RuzCja((+)−nxNAp)
、(NEt3) 84.5 mg(0,05mmol
)を塩化メチレン17.5suに溶かしたものを加え、
50℃、水素圧100kt / cIIL”で20時間
攪拌持続して反応させた。
62HCI C1 実測値(至): 5.91 53.48 4.36 1
7.56理論値Fd: 5.33 52.72 4.1
2 18.3131p NMR(CDCj、 )δpp
m:14.14(d、J=41.7Hz) 62.57(d、J=41.7Hz) 実施例1 あらかじめ窒素置換を行った(OORlのステンレスオ
ートクレーブに、2−(N−ベンゾイルアミノ)−メチ
ル−3−オキソブタン酸メチル2.5f(10rnmo
l )と参考例1に準じて合成したルテニウム−光学活
性ホスフィン錯体RuzCja((+)−nxNAp)
、(NEt3) 84.5 mg(0,05mmol
)を塩化メチレン17.5suに溶かしたものを加え、
50℃、水素圧100kt / cIIL”で20時間
攪拌持続して反応させた。
水添反応物の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶離液はn−へキサンと酢酸エチル
の混合溶媒を使用)によシ触媒を除き、2.25 Pの
(2S、3R)−2−(N−ベンゾイルアミノ)−メチ
ル−3−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。収率90%
光学純度98%e・((+)−メトキシ−トリフロロメ
チル−フェニル酢酸のエステルに誘導した後、下記条件
にて高速液体クロマトグラフィーを使用して決定した。
ロマトグラフィー(溶離液はn−へキサンと酢酸エチル
の混合溶媒を使用)によシ触媒を除き、2.25 Pの
(2S、3R)−2−(N−ベンゾイルアミノ)−メチ
ル−3−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。収率90%
光学純度98%e・((+)−メトキシ−トリフロロメ
チル−フェニル酢酸のエステルに誘導した後、下記条件
にて高速液体クロマトグラフィーを使用して決定した。
カラム: Develosil 10O−3(4,6r
nm X 250 mrn)(野村化学■製)、測定波
長UV:254nm。
nm X 250 mrn)(野村化学■製)、測定波
長UV:254nm。
展開溶媒:へキサン/ジエチルエーテル;90/10、
流速: 1 rat / min )IHNMR(CD
Cj3)δpPrn:1.26(d、J=6.25Hz
、3H)2.62(n+、1H) 3.57−3.62(m、IH) 3.73(s、3H) 4.60−4.03(m、1H) 4.07−4.14(rh、1H) 7.02(br、s、1H) 7.41−7.80(rn、5H) 実施例2 あらかじめ窒素置換を行った100dのステンレスオー
トクレーブに2−(N−アセチルアミノ)メチル−3−
オキシブタン酸エチル2.0IP(10nunol )
とRu2Cj4 ((+)−BINAP )2NEt3
84.511!II(0,05mn+ol ) yk塩
化メチレン1811Llにとかした溶液を加え、35℃
、水素圧70 kg / an2で17時間反応させた
。反応液をとシ出し、減圧下(20mmHr )に濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液はへキサン
とイソクロノ9ノール0フ/3混合液を使用)で精製し
、1.95 rの(2s。
流速: 1 rat / min )IHNMR(CD
Cj3)δpPrn:1.26(d、J=6.25Hz
、3H)2.62(n+、1H) 3.57−3.62(m、IH) 3.73(s、3H) 4.60−4.03(m、1H) 4.07−4.14(rh、1H) 7.02(br、s、1H) 7.41−7.80(rn、5H) 実施例2 あらかじめ窒素置換を行った100dのステンレスオー
トクレーブに2−(N−アセチルアミノ)メチル−3−
オキシブタン酸エチル2.0IP(10nunol )
とRu2Cj4 ((+)−BINAP )2NEt3
84.511!II(0,05mn+ol ) yk塩
化メチレン1811Llにとかした溶液を加え、35℃
、水素圧70 kg / an2で17時間反応させた
。反応液をとシ出し、減圧下(20mmHr )に濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液はへキサン
とイソクロノ9ノール0フ/3混合液を使用)で精製し
、1.95 rの(2s。
3R)−2−(N−アセチルアミノ)メチル−3−ヒド
ロキシブタン酸エチルを得た。収率96.5%、光学純
度98%・e(カラムとしてA−002−33−312
OA (■山村化学研究新製)を用い、展開溶媒とし
てヘキサン/テトラヒドロフラン/メタノール=800
/200/1を用いた以外は実施例1と同様に高速液体
クロマトグラフィーを使用し、決定した。) IHNMR(CDCI3)δpprn:1.25(d、
J=6.3Hz、3H)、1.29(t、J=7.1H
z。
ロキシブタン酸エチルを得た。収率96.5%、光学純
度98%・e(カラムとしてA−002−33−312
OA (■山村化学研究新製)を用い、展開溶媒とし
てヘキサン/テトラヒドロフラン/メタノール=800
/200/1を用いた以外は実施例1と同様に高速液体
クロマトグラフィーを使用し、決定した。) IHNMR(CDCI3)δpprn:1.25(d、
J=6.3Hz、3H)、1.29(t、J=7.1H
z。
3H)、2.01(s、3H)、2.45−2.49(
rn、1H)。
rn、1H)。
3.32−3.38(m、1H)、3.87−3.95
(m、3H)。
(m、3H)。
4.13−4.21(m、2H)、6.13(be、1
H)実施例3 あらかじめ窒素置換を行った100dのステンレスオー
トクレーブに2−(N−カルボエトキシアミノ)メチル
−3−オキソブタン酸エチル2.31P(10n+n+
ol )とRu2C14((+) −BINAP )s
NEt384.5 #(0,05mmol )を塩化
メチレン18m1にとかした溶液を加え、45℃、水素
圧7sky/c1!2で20時間反応させた。反応液を
とり出し、減圧下(20nnn+Hf )に濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー(溶離液はへキサンとイソ
ゾロ・9ノールの8/2混合液を使用し九)で精製し、
1.63fの(2S、3R)−2−(N−カルボエトキ
シアミノ)メチル−3−ヒドロキシブタン酸エチルを得
た。収率70%、光学純度90%e・(展開溶媒として
ヘキサン/テトラヒドロフラン/メタノール=1000
:100:1を用いた以外は実施例2と同様に測定した
。) IHNMR(CDCj、 )δppm:1.21−1.
30(m、9H)、2.50−2.53(rn、IH)
。
H)実施例3 あらかじめ窒素置換を行った100dのステンレスオー
トクレーブに2−(N−カルボエトキシアミノ)メチル
−3−オキソブタン酸エチル2.31P(10n+n+
ol )とRu2C14((+) −BINAP )s
NEt384.5 #(0,05mmol )を塩化
メチレン18m1にとかした溶液を加え、45℃、水素
圧7sky/c1!2で20時間反応させた。反応液を
とり出し、減圧下(20nnn+Hf )に濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー(溶離液はへキサンとイソ
ゾロ・9ノールの8/2混合液を使用し九)で精製し、
1.63fの(2S、3R)−2−(N−カルボエトキ
シアミノ)メチル−3−ヒドロキシブタン酸エチルを得
た。収率70%、光学純度90%e・(展開溶媒として
ヘキサン/テトラヒドロフラン/メタノール=1000
:100:1を用いた以外は実施例2と同様に測定した
。) IHNMR(CDCj、 )δppm:1.21−1.
30(m、9H)、2.50−2.53(rn、IH)
。
3.41−3.50(m、IH)、3.60−3.72
(m、IH)。
(m、IH)。
4.05(br、s、1H)、4.08−4.25(n
+、4H)。
+、4H)。
5.37(br、s、1H)
実施例4
あらかじめ窒素置換を行った1001Llのステンレス
オートクレーブに2−(N−クロロアセチルアミノ)メ
チル−3−オキソブタン酸メチル2.21 ? (10
mraol )とRu2C14((+)−TOI−BI
NAP)、 NEt、 18011g(0,1nll’
flol )を塩化メチレン20s+jVCとかした溶
液を加え、50℃、水素圧100k)/傭2で20時間
反応させた。反応液をとり出し、減圧下(20mn+H
f )で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(
溶離液はへキサンとイソクロノ9ノールの8/2の混合
液を使用)で精製し、1.78 fの(28,3R)−
2(N−クロロアセチルアミノ)メチル−3−ヒドロキ
シブタン酸メチルを得た。収率80%、光学純度95%
・e(実施例2と同様の条件で測定) IHNMR(CDCI、 )δpprn:1.24(d
、J=6.3Hz、3H)、1.28(t。
オートクレーブに2−(N−クロロアセチルアミノ)メ
チル−3−オキソブタン酸メチル2.21 ? (10
mraol )とRu2C14((+)−TOI−BI
NAP)、 NEt、 18011g(0,1nll’
flol )を塩化メチレン20s+jVCとかした溶
液を加え、50℃、水素圧100k)/傭2で20時間
反応させた。反応液をとり出し、減圧下(20mn+H
f )で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(
溶離液はへキサンとイソクロノ9ノールの8/2の混合
液を使用)で精製し、1.78 fの(28,3R)−
2(N−クロロアセチルアミノ)メチル−3−ヒドロキ
シブタン酸メチルを得た。収率80%、光学純度95%
・e(実施例2と同様の条件で測定) IHNMR(CDCI、 )δpprn:1.24(d
、J=6.3Hz、3H)、1.28(t。
Jニア、IHz、3H)、2.47−2.52(n+、
1H)。
1H)。
3.35−3.40(rn、1H)、3.90−3.9
8(n+、3H)。
8(n+、3H)。
4.05(s、2H)、4.15−4.24(m、2H
)。
)。
6.75(be、1H)
実施例5
あらかじめ窒素置換を行った100wLlのステンレス
オートクレーブに2−(N−アセチルアミノ)メチル−
3−オキソブタン酸エチル2.019 (10m+v+
of )と(I Ru(OCCH3)2 ((+)−BINAP) 16
811g(0,1rIIn+ol )を塩化メチレン1
5mにとかした溶液を加え、70℃、水素圧130ky
/cm2で30時間反応させ、つづいて濃縮して残渣を
、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液はヘキサンと
インテq)9ノールの7/3の混合液)で精製して、1
.7Fの(23,3R)−2(N−アセチルアミノ)メ
チル−3−ヒドロキシブタン酸エチルを得た。収率85
%、光学純度93%のe(実施例2と同様の条件で測定
)実施例6 あらかじめ窒素置換を行つ7t(OOdのステンレスオ
ートクレーブに、2(N−ベンゾイルアミノ)メチル−
3−オキンプタン酸メチル2.59 (10mmol
)と(Ru((+)−BINAP))(Cj04 )2
184 Rg(0,1mmol )をジクロルエタン1
8MLIKとかしたものを加え、70℃。
オートクレーブに2−(N−アセチルアミノ)メチル−
3−オキソブタン酸エチル2.019 (10m+v+
of )と(I Ru(OCCH3)2 ((+)−BINAP) 16
811g(0,1rIIn+ol )を塩化メチレン1
5mにとかした溶液を加え、70℃、水素圧130ky
/cm2で30時間反応させ、つづいて濃縮して残渣を
、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液はヘキサンと
インテq)9ノールの7/3の混合液)で精製して、1
.7Fの(23,3R)−2(N−アセチルアミノ)メ
チル−3−ヒドロキシブタン酸エチルを得た。収率85
%、光学純度93%のe(実施例2と同様の条件で測定
)実施例6 あらかじめ窒素置換を行つ7t(OOdのステンレスオ
ートクレーブに、2(N−ベンゾイルアミノ)メチル−
3−オキンプタン酸メチル2.59 (10mmol
)と(Ru((+)−BINAP))(Cj04 )2
184 Rg(0,1mmol )をジクロルエタン1
8MLIKとかしたものを加え、70℃。
水素圧100k)/α2で30時間反応させた。
反応液をとり出し減圧下(20mmHf )で濃縮した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
液はヘキサンとイソゾロノ♀ノールの773の混合液を
使用)で精製して、2.19 tの(28,3R)−2
(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−ヒドロキシブタ
ン酸メチルを得た。収率86,5%、光学純度90%e
e。
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
液はヘキサンとイソゾロノ♀ノールの773の混合液を
使用)で精製して、2.19 tの(28,3R)−2
(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−ヒドロキシブタ
ン酸メチルを得た。収率86,5%、光学純度90%e
e。
実施例7
触媒を(Ru((+ )−BINAP)SnCjl h
(NE t3 )とし2451Fi(0,2rr+r
hol )を用いた以外はすべて実施例1と同様に実施
し、収率85%で(2R,38)−2−(N−ベンゾイ
ルアミノ)メチル−3−ヒドロキシブタン酸メチルを得
た。光学純度93%ee0 実施例8 あらかじめ窒素置換を行った100dのオートクレーブ
に2−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−オキソブ
タ/酸メチル2.5f(10mmol )とRu2Cj
4 (()−BINAP)1(NEt3 )84.51
1!1i1 (0,05n+n+ol )の塩化メチレ
ン溶液を加え、45℃、水素圧70 ky / cm”
で24時間攪拌反応した。反応液をとり出し、溶媒を留
去(20mmHf/ 30℃)した後。
(NE t3 )とし2451Fi(0,2rr+r
hol )を用いた以外はすべて実施例1と同様に実施
し、収率85%で(2R,38)−2−(N−ベンゾイ
ルアミノ)メチル−3−ヒドロキシブタン酸メチルを得
た。光学純度93%ee0 実施例8 あらかじめ窒素置換を行った100dのオートクレーブ
に2−(N−ベンゾイルアミノ)メチル−3−オキソブ
タ/酸メチル2.5f(10mmol )とRu2Cj
4 (()−BINAP)1(NEt3 )84.51
1!1i1 (0,05n+n+ol )の塩化メチレ
ン溶液を加え、45℃、水素圧70 ky / cm”
で24時間攪拌反応した。反応液をとり出し、溶媒を留
去(20mmHf/ 30℃)した後。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液はヘキサ
ン/インクロノ9ノール=7/3)で精製し、 2.2
7 fの(2R,3S)−2−(N−ベンゾイルアミノ
)メチル−3−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。収率
91%、光学純度97%6@。
ン/インクロノ9ノール=7/3)で精製し、 2.2
7 fの(2R,3S)−2−(N−ベンゾイルアミノ
)メチル−3−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。収率
91%、光学純度97%6@。
診考例5
(2S、3R)−2−(N−ベンゾイルアミノ)メチル
−3−ヒドロキシブタン酸メチル10.659(42,
43mmol )に10%HCj水溶液70dを室温に
て加えて溶かし、その後4.5時間加熱還流し、室温ま
で放置し、析出する安息香酸をろ過し、ろ液をトルエン
100ばて2回洗浄分液し、水層を減圧下濃縮すること
により、(28,3R)−2−アミノメチル3−ヒドロ
キシブタン酸・塩酸塩6.679を得た。収率93%。
−3−ヒドロキシブタン酸メチル10.659(42,
43mmol )に10%HCj水溶液70dを室温に
て加えて溶かし、その後4.5時間加熱還流し、室温ま
で放置し、析出する安息香酸をろ過し、ろ液をトルエン
100ばて2回洗浄分液し、水層を減圧下濃縮すること
により、(28,3R)−2−アミノメチル3−ヒドロ
キシブタン酸・塩酸塩6.679を得た。収率93%。
IHNMR(CD30D )δppm :1.32(3
H,d、J=6.54)、2.85(IH,m)3.3
7(2H,m)、4.33(1H,dq、J =6.5
4 。
H,d、J=6.54)、2.85(IH,m)3.3
7(2H,m)、4.33(1H,dq、J =6.5
4 。
4.99 ’)
参考例6
(28,3R)−2−アミノメチル−3−ヒドロキシブ
タン酸・塩酸! 6.149 (36,22mn+ol
)にアセトニトリル150dを加え、水冷下、トリエ
チルアミン5.05su(36,22n+mo1 )を
加えて、2日間室温にて激しく攪拌した。析出した。Q
ウダー状の結晶をろ過して残渣を集め、これにアセトニ
トリル100dを加えて洗浄後ろ過して結晶の(28,
3R)2−アミノメチル−3−ヒドロキシブタン酸4.
079を得九。収率84%2 LHNMR(CDSOD)δpprn:1.27(3H
,d、J=6.39)、2.49(IH,dt。
タン酸・塩酸! 6.149 (36,22mn+ol
)にアセトニトリル150dを加え、水冷下、トリエ
チルアミン5.05su(36,22n+mo1 )を
加えて、2日間室温にて激しく攪拌した。析出した。Q
ウダー状の結晶をろ過して残渣を集め、これにアセトニ
トリル100dを加えて洗浄後ろ過して結晶の(28,
3R)2−アミノメチル−3−ヒドロキシブタン酸4.
079を得九。収率84%2 LHNMR(CDSOD)δpprn:1.27(3H
,d、J=6.39)、2.49(IH,dt。
J=6.21.6.36)、3.26(2H,d、J=
6.36) 。
6.36) 。
4、fo(1n、dq、J=s、21,6.39)参考
例7 (2S、3R)−2−アミノメチル−3−ヒドロキシブ
タン酸2.28 ? (17,14mn+ol )に無
水アセトニトリル342dを加え懸濁させ、トリフェニ
ルホスフィ75.49 f (20,93111n10
1 )及びジピリジルジスルフィド4.54f(20,
61mmol)を加えて、55°〜60℃にて20時間
反応させ、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール
(8:8:1)t1″用いて分離精製し、(1’R,3
8)−3−ヒドロキシエチルアゼチジン−2−オン1.
64 tを得た。収率83%。
例7 (2S、3R)−2−アミノメチル−3−ヒドロキシブ
タン酸2.28 ? (17,14mn+ol )に無
水アセトニトリル342dを加え懸濁させ、トリフェニ
ルホスフィ75.49 f (20,93111n10
1 )及びジピリジルジスルフィド4.54f(20,
61mmol)を加えて、55°〜60℃にて20時間
反応させ、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール
(8:8:1)t1″用いて分離精製し、(1’R,3
8)−3−ヒドロキシエチルアゼチジン−2−オン1.
64 tを得た。収率83%。
IHNMR(CD1j、 )δppm:1.28(3H
,d、J=6.3)、2.10(1H,−0H)。
,d、J=6.3)、2.10(1H,−0H)。
3、:H(iH,ddd、J=5.4,5.2.2.7
)、3.36(2H,ddd、J=5.2,5.2,
2.7)、C21(IH,dq、J=6.3,5.4)
、5.82(1H,−NH)参考例8 (1’R、3S ) −3−ヒドロキシエチルアゼチジ
ン−2−オン3.88F(33,74rnmol )に
無水DMF 15 yxlを加れて溶かし、イミダゾー
ル2.41t (35,43mrnol )、t−ブチ
ルジメチルシリルクロライド5.34 f (35,4
3mmol)を加えて、室温にて20時間反応させ、こ
れを100mjの冷水に注ぎ、析出した結晶をろ取する
ことにより、(1’R,3S)−3−(1’−t−プチ
ルゾメチルシリルオキシエチルーアゼチゾンー2−オン
6.5fi得た。収率84%。
)、3.36(2H,ddd、J=5.2,5.2,
2.7)、C21(IH,dq、J=6.3,5.4)
、5.82(1H,−NH)参考例8 (1’R、3S ) −3−ヒドロキシエチルアゼチジ
ン−2−オン3.88F(33,74rnmol )に
無水DMF 15 yxlを加れて溶かし、イミダゾー
ル2.41t (35,43mrnol )、t−ブチ
ルジメチルシリルクロライド5.34 f (35,4
3mmol)を加えて、室温にて20時間反応させ、こ
れを100mjの冷水に注ぎ、析出した結晶をろ取する
ことにより、(1’R,3S)−3−(1’−t−プチ
ルゾメチルシリルオキシエチルーアゼチゾンー2−オン
6.5fi得た。収率84%。
(a ) ”o 69.8 ” (e =1.02
CHCj 3 )光学純度94%・e 口+、p、66 ° −68℃ IHNMR(CDCj、 )δpprn:0.09(6
H,s)、0.88(9H,s)、1.21(3H,d
、J 6.21 )、3.21(1H,rb)、3.3
0(1H,dd、J=5.08,5.26)、3.37
(1H,m)。
CHCj 3 )光学純度94%・e 口+、p、66 ° −68℃ IHNMR(CDCj、 )δpprn:0.09(6
H,s)、0.88(9H,s)、1.21(3H,d
、J 6.21 )、3.21(1H,rb)、3.3
0(1H,dd、J=5.08,5.26)、3.37
(1H,m)。
4.20(1H,dq、J=5.26,6.21)、5
.63(1H,−NH) 参考例9 (1’R、3S ) −3−(1’−t−プチルゾメチ
ルシリルオキシ)エチルアゼチジン−2−オン0.50
f (2,18mmol )に窒素気流下で無水アセ
トニトリル20mを加えて溶かし、次いで酢酸ナトリウ
ム0.18 t (2,18mmol )を加えた。こ
の溶液に三塩化ルテニウム45m9 (0,22mmc
+1 )の無水アセトニトリル20d溶液を加え、−5
℃に冷却した。更に、注意深く、40%過酢酸溶液31
Llを滴下した。
.63(1H,−NH) 参考例9 (1’R、3S ) −3−(1’−t−プチルゾメチ
ルシリルオキシ)エチルアゼチジン−2−オン0.50
f (2,18mmol )に窒素気流下で無水アセ
トニトリル20mを加えて溶かし、次いで酢酸ナトリウ
ム0.18 t (2,18mmol )を加えた。こ
の溶液に三塩化ルテニウム45m9 (0,22mmc
+1 )の無水アセトニトリル20d溶液を加え、−5
℃に冷却した。更に、注意深く、40%過酢酸溶液31
Llを滴下した。
その後溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより分離精製することにより(1’R,3g
、4R)−4−アセトキシ−3−(1’−t−プチルゾ
メチルオキシ)エチルアゼチジン−2−オン0.5fを
得た。
ラフィーにより分離精製することにより(1’R,3g
、4R)−4−アセトキシ−3−(1’−t−プチルゾ
メチルオキシ)エチルアゼチジン−2−オン0.5fを
得た。
収率80%。
(r)甘+47.8°(c=o−98CHCjs )。
光学純度99.2%・・
IHNMR(CDCj3)δPPm:
0.08(3H,s)、0.09(3H,s)、0.8
8(9H,s)。
8(9H,s)。
1.27(3H,d、J=6.35)、2.11(3H
,思)。
,思)。
3.19(1H,dd、J=3.50,1.27 )、
4.23(IH,dq、J=3.50,6.35)、5
.84(1H,d。
4.23(IH,dq、J=3.50,6.35)、5
.84(1H,d。
J=1.27)、6.40(1H,−NH)参考例10
〜20 触媒、反応条件を変えたほかは、参考例9に準じて操作
を行った。その結果を第1表に示す。
〜20 触媒、反応条件を変えたほかは、参考例9に準じて操作
を行った。その結果を第1表に示す。
第1表
手続補正書(自発)
1、事件の表示
昭和63年特許願第288032号
2、発明の名称
光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法3、補正
をする者 事件との関係 出願人 名称 高砂香料工業株式会社 4、代理人 住 所 東京都中央区日本橋人形町1丁目3番6号(
〒103)表中、0内は基質/触媒重量比 PJP : )リフェニルホスフィン Ru(’aeac)3 :ルテニウムアセチルアセトナ
ート以上 自 発 贋罠 6、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
」の欄 7、補正の内容 (1)明細書の特許請求の範囲を別紙の如く訂正する。
をする者 事件との関係 出願人 名称 高砂香料工業株式会社 4、代理人 住 所 東京都中央区日本橋人形町1丁目3番6号(
〒103)表中、0内は基質/触媒重量比 PJP : )リフェニルホスフィン Ru(’aeac)3 :ルテニウムアセチルアセトナ
ート以上 自 発 贋罠 6、補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
」の欄 7、補正の内容 (1)明細書の特許請求の範囲を別紙の如く訂正する。
(2)明細書中、第3頁第1行
「低級アルキル基、」とあるを
「ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基」と
訂正する。
訂正する。
(3)同第18頁最下行
r (1’ R,3S、4R)−4−アセト」とあるを
r (1’ R,3R,4R)−4−アセト」と訂正す
る。
る。
(4)同第38頁第7行
「−3−オキシブタン酸エチ」とあるを「−3−オキソ
ブタン酸エチ」と訂正する。
ブタン酸エチ」と訂正する。
(5)同第45頁第7行
r (2R,3S)−2−Jとあるを
r (2S、3R)−2−Jと訂正する。
(6)同第49頁第5行〜第7行
r (1’ R,3S)−3−ヒドロキシエチルアゼチ
ジン−2−オン」とあるを r (1’ R,3S)−3−(1’ −ヒドロキシ
)−エチルアゼチジン−2−オン」と訂正する。
ジン−2−オン」とあるを r (1’ R,3S)−3−(1’ −ヒドロキシ
)−エチルアゼチジン−2−オン」と訂正する。
(7)同第52頁第1行〜第2行
r (1’ R,3S、4R)−4−アセトキシ−3−
(1’ −t−ブチルジメチルオキシ)」とあるを r (1’ R,3R,4R)−4−アセトキシ−3−
(1’ −t−ブチルジメチルシリルツ゛キシ)」と訂
正する。
(1’ −t−ブチルジメチルオキシ)」とあるを r (1’ R,3R,4R)−4−アセトキシ−3−
(1’ −t−ブチルジメチルシリルツ゛キシ)」と訂
正する。
特許請求の範囲
1、次の一般式(n)
手続補正書く自発)
CD、R
〔式中、R’はカルボン酸の保護基、R2は水素原子、
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基で置換されてもよいフェニル、ベンジルオキシ基を
示す〕 で表される3−オキソブタン酸エステル類をルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加を
行うことを特徴とする一般式1、事件の表示 昭和63年特許願第288032号 2、発明の名称 光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法3、補正
をする者 事件との関係 出願人 名称 高砂香料工業株式会社 4、代理人 住 所 東京都中央区日本橋人形町1丁目3番6号(
〒103)CO2R’ 〔式中、R’及びR2は前記と同じものを示す〕で表さ
れる光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法。
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基で置換されてもよいフェニル、ベンジルオキシ基を
示す〕 で表される3−オキソブタン酸エステル類をルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加を
行うことを特徴とする一般式1、事件の表示 昭和63年特許願第288032号 2、発明の名称 光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法3、補正
をする者 事件との関係 出願人 名称 高砂香料工業株式会社 4、代理人 住 所 東京都中央区日本橋人形町1丁目3番6号(
〒103)CO2R’ 〔式中、R’及びR2は前記と同じものを示す〕で表さ
れる光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法。
6、 補正の対象
明細書の「特許請求の範囲」の欄
7、補正の内容
(1)明細書の特許請求の範囲を別紙の如く訂正する。
特許請求の範囲
1、 次の一般式(n)
CO□P
〔式中、R1はカルボン酸の保護基、R2は水素原子、
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基で置換されてもよいフェニル、ベンジルオキシ基ヲ
示す〕 で表される3−オキソブタン酸エステル類をルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加を
行うことを特徴とする一般式〔式中、R1及びR2は前
記と同じものを示す〕で表される光学活性3−ヒドロキ
シブタン酸類の製造方法。
ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基又は低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基で置換されてもよいフェニル、ベンジルオキシ基ヲ
示す〕 で表される3−オキソブタン酸エステル類をルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加を
行うことを特徴とする一般式〔式中、R1及びR2は前
記と同じものを示す〕で表される光学活性3−ヒドロキ
シブタン酸類の製造方法。
手続補正書(自発)
平成 元年11月 8日
2、発明の名称
光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法3、補正
をする者 事件との関係 出願人 名 称 高砂香料工業株式会社 4、代理人 住 所 東京都中央区日本橋人形町1丁目3番6号(〒
103)6、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 7、補正の内容 (1)明細書中、第6頁下から第5行 r1959 (1959)Jとあるを r1599 (1959)Jと訂正する。
をする者 事件との関係 出願人 名 称 高砂香料工業株式会社 4、代理人 住 所 東京都中央区日本橋人形町1丁目3番6号(〒
103)6、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 7、補正の内容 (1)明細書中、第6頁下から第5行 r1959 (1959)Jとあるを r1599 (1959)Jと訂正する。
−へ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R^1はカルボン酸の保護基、R^2は水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
ル基若しくは低級アルコキシ基で置換されてもよいフェ
ニル、ペンゾルオキシ基を示す〕 で表される3−オキソブタン酸エステル類をルテニウム
−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加を
行うことを特徴とする一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1及びR^2は前記と同じものを示す〕で
表される光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法
。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63288032A JPH0623150B2 (ja) | 1988-11-15 | 1988-11-15 | 光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 |
DE68916754T DE68916754T2 (de) | 1988-11-15 | 1989-11-10 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver 3-Hydroxybuttersäure. |
EP89311651A EP0369691B1 (en) | 1988-11-15 | 1989-11-10 | Process for preparing optically active 3-hydroxybutanoic acid |
US07/435,877 US4981992A (en) | 1988-11-15 | 1989-11-14 | Process for preparing optically active 3-hydroxybutanoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63288032A JPH0623150B2 (ja) | 1988-11-15 | 1988-11-15 | 光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02134349A true JPH02134349A (ja) | 1990-05-23 |
JPH0623150B2 JPH0623150B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=17724941
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63288032A Expired - Lifetime JPH0623150B2 (ja) | 1988-11-15 | 1988-11-15 | 光学活性3−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4981992A (ja) |
EP (1) | EP0369691B1 (ja) |
JP (1) | JPH0623150B2 (ja) |
DE (1) | DE68916754T2 (ja) |
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JP2007106706A (ja) * | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Takasago Internatl Corp | 光学活性アミノアルコール類の製造方法 |
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US5128264A (en) * | 1990-08-13 | 1992-07-07 | Suntory Limited | Process for preparing optically active 3-hydroxybutane derivatives using lipase |
JP2640986B2 (ja) * | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | (1′r,3s)―3―(1′―ヒドロキシエチル)―アゼチジン―2―オン又はその誘導体の製造法 |
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CN1940079B (zh) * | 2006-09-08 | 2010-10-13 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 利用酵母细胞不对称合成(2s,3s)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯系列化合物 |
CN101883846A (zh) | 2007-10-01 | 2010-11-10 | 科德克希思公司 | 用于生成氮杂环丁酮的还原酶多肽 |
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ES2575560T3 (es) | 2009-08-19 | 2016-06-29 | Codexis, Inc. | Polipéptidos cetorreductasa para preparar fenilefrina |
US9040262B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-05-26 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
CN101838282B (zh) * | 2010-05-26 | 2012-05-30 | 北京化工大学 | 一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 |
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-
1988
- 1988-11-15 JP JP63288032A patent/JPH0623150B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-10 DE DE68916754T patent/DE68916754T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 EP EP89311651A patent/EP0369691B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-14 US US07/435,877 patent/US4981992A/en not_active Expired - Lifetime
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