KR19990058545A

KR19990058545A - 메틸(2에스,3알)-2-(엔-벤조일아미노)메티래-3-히드록시부타노에이트의 합성방법

Info

Publication number: KR19990058545A
Application number: KR1019970078681A
Authority: KR
Inventors: 이중환; 황대일
Original assignee: 유현식; 삼성종합화학 주식회사
Priority date: 1997-12-30
Filing date: 1997-12-30
Publication date: 1999-07-15

Abstract

본 발명은 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트의 합성방법을 제공하기 위한 것이다.

종래에는 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-옥소부타노에이트로부터 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트을 합성하는데 있어서, 수소 100기압의 고압하에서 반응을 진행하기 위해 고압 반응기를 제작 및 사용해야 하는 단점이 있었다.

본 발명에서는 기체순환반응기를 사용함으로써 수소 50기압의 온화한 조건에서 종래와 같은 수율로 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트을 합성할 수 있고, 이에 따라, 장치비를 현저하게 줄일 수 있는 효과가 있다.

Description

메틸(2에스,3알)-2-[(엔-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트의 합성방법

본 발명은 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트의 합성방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-옥소부타노에이트(이하, “BOB”라 칭함)로부터 기체순환반응기에서 디[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]테트라클로로-디루데늄트리에틸아민(이하, “Ru₂Cl₄[(+)-BINAP]₂(NEt₃)”이라 칭함)을 촉매로 사용하여 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트(이하 “BHB”라고 칭함)을 합성하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물은 다음 구조식 (Ⅲ)으로 표시되는 [3R-(1R',4R)-(+)-4-아세톡시-3-[(1-터셔리-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논(이하, “4-AA”라 칭함)을 합성할 수 있는 중요한 전구물질이고, 이 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 4-AA는 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 카르바페넴 또는 페넴이란 이름의 항생제를 비롯한 의약품의 합성을 위한 중간체로서 매우 중요한 물질이다.

일반적으로 BHB는 BOB를 디클로로메탄에 녹여 Ru₂Cl₄[(+)-BINAP]₂(NEt₃)를 촉매로 사용하여 100기압의 압력에서 50℃로 20시간 가열하여 제조한다. BOB로부터 Ru₂Cl₄[(+)-BINAP]₂(NEt₃)를 촉매로 사용하여 100기압의 압력에서 BHB를 합성하는 방법에 관한 특허는 일본공개특허공보 제 288,032/1988호, 일본공개특허공보 제 301,706/1988호, 미국특허 4,981,992호, 미국특허 제 5,081,239호, 미국특허 제 5,204,460호, 유럽특허 제 369,691호, 유럽특허 제 371,875호 등이 있다.

상기 BOB로부터 BHB를 제조하는데 있어서의 단점은 수소 100기압의 고압에서 반응이 진행한다는데 있다. 이 조건을 충족시키기 위해서 고가의 고압반응기를 특수 제작해야 한다는 단점이 있다.

본 발명은 종래의 이러한 문제점을 해결하기 위한 것으로, BOB로부터 BHB를 제조하는데 있어서 기체순환반응기를 사용할 경우 수소 100기압의 고압반응기가 필요한 종래와는 달리 보다 온화한 조건인 수소 50기압 하에서 반응시킬 수 있어 고압반응기의 제작비를 상당히 절약할 수 있음은 물론 종래와 동일한 수율로 BHB를 합성할 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있는 것이다.

도 1은 본 발명의 기체순환반응기에 사용하는 아지테이터의 사시도이다.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>

10 ---- 아지테이터 12 ---- 회전날개

14, 16 ---- 구멍

본 발명은 BOB로부터 BHB를 합성하는데 있어서, 디클로로메탄을 용매로 Ru₂Cl₄[(+)-BINAP]₂(NEt₃)를 촉매로 사용하여 기체순환반응기에서 반응온도를 25 내지 250℃, 바람직하게는 50 내지 100℃와, 반응압력 40 내지 100기압, 바람직하게는 45 내지 55기압하에서 실시하여 합성함을 특징으로 한다.

기체순환반응기는 일반 고압반응기의 아지테이터에 일정한 구멍을 냄으로서 수소와 반응용매를 반응기안에서 순환시켜 줌으로써 수소와 반응물의 접촉을 상대적으로 향상시켜 반응성을 높일 수 있게 된다.

즉, 첨부도면의 도 1에 예시한 바와 같이 본 발명에서 사용하는 기체순환반응기의 아지테이터(10)는 수소가 용매와 최대한의 접촉을 이루어 잘 섞일 수 있도록 구성되어 있는 바, 그 구조를 보면, 아지테이터(10)의 회전날개(12)(도 1에는 6개가 예시되어 있음)의 옆에 적당한 크기의 직사각형의 구멍(14)이 형성되어 있고, 아지테이터(10)의 밑면에서 일정 높이에는 지름이 약 0.3 cm 인 타원형의 구멍(16)이 서로 반대 방향에 각각 형성되어 있다. 그리고, 상기 아지테이터의 중심부는 상기 회전날개(12) 옆의 구멍(14)과 타원형의 구멍(16)이 서로 연결될 수 있도록 빈공간을 이루고 있다.

따라서, 상기 아지테이터(10)에 의해 기체순환반응기내에서의 수소와 반응용매가 서로간의 접촉이 향상되어 반응성이 높아지게 된다.

본 발명에서 사용하는 BOB는 메틸 아세토아세테이트로부터 3단계 반응으로 제조할 수 있다. 즉, 메틸 아세토아세테이트를 아세틱언하이드라이드에서 트리에틸오르소포메이트를 함께 120℃로 가열한 후 암모니아 기체를 흘려주면 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 메틸 2-아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트가 제조된다.

상기 메틸 2-아미노메틸렌-3-옥소부타노에이트를 디클로로메탄에 녹이고 트리에틸아민과 벤조일클로라이드로 처리하면 다음 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 메틸 2-[(N-벤조일아미노)메틸렌]-3-옥소부타노에이트가 제조된다.

상기 메틸 2-[(N-벤조일아미노)메틸렌]-3-옥소부타노에이트는 에틸알코올에서 Pd/C를 사용하여 4기압의 수소환원반응에 의해 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 BOB가 제조된다.

이하 본 발명을 실시예 및 비교예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

실시예

메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-옥소부타노에이트 0.25g(1.0 mmol), 디[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]테트라클로로-디루데늄트리에틸아민 0.3mg(0.2×10^-3mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 녹이고, 기체순환반응기에서 수소를 50기압으로 채운 후 50℃로 20시간 가열하였다.

고체를 거르고, 감압하에서 용매를 날려 보내어 연노란색의 액체를 얻었다. 실리카겔 관 크로마토그래피를 사용하여 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 5를 용리액으로 분리하여 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트 0.25g을 얻었다.

광학순도는 (＋)-메톡시트리플루오로메틸-페닐아세틱산과 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트의 에스터를 다음의 조건에서 HPLC로 결정하였다.

칼 럼 : Develosil 100-3(4.6mm × 250mm)

UV 파장 : 254 nm

용리용매 : 헥산/디에틸 에테르 = 90/10

유속속도 : 1㎖/분

합성수율 : 92％

광학순도 : 98％ ee

¹H-NMR(CDCl₃), δ(ppm) : 1.25(d, J=6.3Hz, 3H), 2.60(m, 1H),

3.50∼3.60(m, 1H), 3.73(s, 3H),

4.60∼4.03(m, 1H), 4.05∼4.13(m, 1H),

7.01(br s, 1H), 7.41∼7.80(m, 5H).

비교예

메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-옥소부타노에이트 0.25g(1.0 mmol), 디[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]테트라클로로-디루데늄트리에틸아민 0.3mg(0.2×10^-3mmol)을 디클로로메탄 10㎖에 녹이고, 고압반응기에서 수소를 100기압으로 채워준 후 50℃로 20시간 동안 가열하였다.

합성수율 : 90％

광학순도 : 98％ ee

본 발명의 방법에 의해 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-옥소부타노에이트로부터 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트를 제조할 때, 기체순환반응기를 사용할 경우 100기압의 고압 대신에 약 50기압에 견디는 반응기를 사용함으로써 장치비를 현저하게 줄일 수 있는 장점이 있으며, 큰 규모의 장치설비시에도 더 효과적이다.

Claims

메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-옥소부타노에이트로부터 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트를 합성하는데 있어서, 디클로로메탄을 용매로 하고, 디[2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸]테트라클로로-디루데늄트리에틸아민를 촉매로 사용하여 기체순환반응기에서 반응온도 25 내지 250℃, 반응압력 40 내지 100기압하에서 합성하는 것을 특징으로 하는 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트의 합성방법.
제 1항에 있어서, 상기 반응온도는 50 내지 100℃이고, 반응압력은 40 내지 100기압으로 하여서 됨을 특징으로 하는 메틸(2S,3R)-2-[(N-벤조일아미노)메틸]-3-히드록시부타노에이트의 합성방법.