JPH0143757B2 - - Google Patents

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JPH0143757B2
JPH0143757B2 JP56021600A JP2160081A JPH0143757B2 JP H0143757 B2 JPH0143757 B2 JP H0143757B2 JP 56021600 A JP56021600 A JP 56021600A JP 2160081 A JP2160081 A JP 2160081A JP H0143757 B2 JPH0143757 B2 JP H0143757B2
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JP
Japan
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formula
group
amino
compound
cef
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JP56021600A
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English (en)
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JPS56128786A (en
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Rene Heymes
Didier Pronine
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Publication of JPH0143757B2 publication Critical patent/JPH0143757B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、３−アルキルオキシ又は３−アルキ
ルチオメチル−７−アミノチアゾリルアセトアミ
ドセフアロスポラン酸の新規なオキシム誘導体、
それらの製造法及びそれらを含む薬剤に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（′） （ここで、Ｒは水素原子を表わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機ア
ミノ基を表わし、或るいは Ａは容易に解裂できるエステル基の残基を表わ
し、 R′aは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若
しくは分岐鎖状のアルキル（ヘテロ原子で中断さ
れていてもよい）、アルケニル若しくはアルキニ
ル基又は置換されていてもよいアラールキル基を
表わし、 ｎは０、１又は２に等しく、 X′はスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
化されていてもよい硫黄原子又は酸素原子を表わ
す） の化合物並びに式（′）の化合物の無機又は有
機酸との塩にある。 詳しくは、本発明の主題は、式（′）の化合
物の中でも、特に、次式（） （ここでＲ、Ａ及びｎは前記の通りであり、 Raは多くとも６個の炭素原子を含有する直鎖
若しくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基又は置換されていてもよいアラー
ルキル基を表わし、 Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表わす） に相当する化合物並びに式（）の化合物の無機
又は有機酸との塩にある。 Ａの基の意味としては、等価のナトリウム、カ
リウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又
はアンモニウムをあげることができる。有機塩基
としては、メチルアミン、プロピルアミン、トリ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノール
アミン、ピリジン、ピコリン、ジクロヘキシルア
ミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイ
ン、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メ
チルグルカミンをあげることができる。 Ａが表わすことのできる容易に解裂できるエス
テル基の残基としては、他にもあるが、メトキシ
メチル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメ
チル、α−メトキシエチル、α−エトキシエチ
ル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソ
プロピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチ
ル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシ
メチル、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、ヘ
キサデカノイルオキシメチル、プロピオニルオキ
シエチル、イソバレリルオキシエチル、１−アセ
チルオキシエチル、１−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、１−ｔ−ブチル
カルボニルオキシエチル、１−アセチルオキシプ
ロピル、１−ヘキサデカノイルオキシエチル、１
−プロピオニルオキシプロピル、１−メトキシカ
ルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキ
シメチル、１−アセチルオキシブチル、１−アセ
チルオキシヘキシル、１−アセチルオキシヘプチ
ル、フタリジル、５，６−ジメトキシフタリジ
ル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、アリル、２−
クロルアリル、メトキシカルボニルメチル、ベン
ジル又はｔ−ブチル基などをあげることができ
る。 また、Ａが表わすことができるエステル基の残
基としては、他にもあるが、メトキシエトキシメ
チル、ジメチルアミノエチル、シアノメチル、ｔ
−ブチルオキシカルボニルメチル、２，２−エチ
レンジオキシエチル、シアノエチル、２，２−ジ
メトキシエチル、２−クロルエトキシメチル、２
−ヒドロキシエトキシエチル、２，３−エポキシ
プロピル、３−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシ
プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メチルア
ミノエトキシメチル、２−アミノエトキシメチ
ル、３−メトキシ−２，４−チアジアゾール−５
−イル、２−テトラヒドロピラニル、２−メトキ
シ−２−プロピル、１−ヒドロキシ−２−プロピ
ル、イソプロピル、カルバモイルメチル、クロル
メチル、２−クロルエチル、アセチルメチル、２
−メチルチオエチル又はチオシアナイトメチル基
をあげることができる。 また、Ａが表わすことができるエステル基の他
の残基としては、２−クロル−１−アセチルオキ
シエチル、２−ブロム−１−アセチルオキシエチ
ル、２−フルオル−１−アセチルオキシエチル、
２−メトキシ−１−アセチルオキシエチル、２−
メチル−１−アセチルオキシプロピル、２−アセ
チルオキシ−２−プロピル、１−メトキシアセチ
ルオキシエチル、１−アセチルカルボニルオキシ
エチル、１−ヒドロキシアセチルオキシエチル、
１−ホルミルカルボニルオキシエチル、１−（２
−チエニル）カルボニルオキシエチル、１−（２
−フリル）カルボニルオキシエチル、１−（５−
ニトロ−２−フリル）カルボニルオキシエチル、
１−（２−ピロリル）カルボニルオキシエチル、
１−（プロピオニルオキシカルボニルオキシ）エ
チル、１−（プロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（メトキシエトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（アリルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（２，３−エポキシ）プ
ロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−（２
−フリル）メチルオキシカルボニルオキシエチ
ル、１−（２−フルオル）エチルオキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、（２−メトキシカルボニルオキシ）
プロパン−２−イル、（メトキシカルボニルオキ
シ）クロルメチル、１−（メトキシカルボニルオ
キシ）−２−クロルエチル、１−（メトキシカルボ
ニルオキシ）−２−メトキシエチル又は１−（メト
キシカルボニルオキシ）−１−アリル基をあげる
ことができる。 R′aは、前記の(a)〜(c)において置換基Ｒについ
て示した基の一つ、特にメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル又はアリルを表わすことができ
る。また、R′aはメトキシメチル又はエトキシメ
チル基を表わすことができる。 R′aが表わすことができるアラールキル基とし
ては、特に、ベンジル及びフエニルエチル基をあ
げることができる。アラールキル基の可能な置換
基としては、カルボキシ、アミノ、アミノアルキ
ル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、そし
てジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルア
ミノエチル基をあげることができる。 また、式（′）の化合物は、無機又は有機酸
の塩の形で提供できる。 式（′）の化合物のアミノ基を塩形成できる
酸としては、他にもあるが、特に酢酸、トリフル
オル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、りん酸、硫酸、塩酸及び臭化水素酸をあげる
ことができる。 また、化合物は分子内塩の形で提供できる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Raが多く
とも６個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
一般式（）の化合物、そしてその中でもRaが
メチル基を表わし、ｎが０の数を表わす一般式
（）の化合物にある。 特に、本発明の主題は、次の一般式（A） （ここでＲ、ｎ、Ｘ及びRaは前記の通りであり、
Ｂは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する
置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のア
ルキル基を表わし、Ｄは１〜15個、好ましくは１
〜５個の炭素原子を含有する置換されていてもよ
い直鎖又は分岐鎖状のアルキル又はアルコキシ基
を表わす） に相当する前記の一般式（）の化合物並びにそ
れらの無機又は有機酸との塩にある。 式（A）の化合物の中でも、特に、Ｂが水素
原子又はメチル若しくはエチル基を表わし、Ｄが
メチル−エチル、メトキシ又はエトキシ基を表わ
すものがあげられる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、下記の実施
例に記載の化合物、特に下記の化合物にある。 ３−メトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基及び酸と
の塩並びにその容易に解裂できるエステル、 ３−メチルチオメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マ
グネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基及び酸
との塩並びにその容易に解裂できるエステル、 ３−エトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基及び酸と
の塩並びにその容易に解裂できるエステル、そし
てさらに ３−メチルチオメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−アセチルオキシエチル、 ３−メトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−アセチルオキシエチル、 ３−エトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−アセチルオキシエチル、並びに それらの無機又は有機酸との塩。 なお、前記の式（′）の化合物は、その式
（′）で示される形か又は次式（′Z） （ここでＲ、R′a、Ａ、X′及びｎは前記の意味を
有する） の化合物の形で存在できることを理解されたい。 また、本発明は、前記の一般式（′）の化合
物の製造法に関し、そしてこの方法は、 (A) 次式（） （ここでｎ、X′及びR′aは前記の通りであり、
A′は水素原子又は容易に解裂できるエステル
基の残基を表わす） の化合物を次式（） （ここでR1は水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、R′は水素原子又はヒドロキシル基
の保護基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体と反応させ
て次式（） （ここでR1、R′、A′、R′a、X′及びｎは前記の
意味を有する） の化合物を得るか、或いは (B) 次式（） （ここでR1、R′、A′及びｎは前記の意味を有
する） の化合物を次式 R′a−SH （ここでR′aは前記の意味を有する） の化合物で処理するか、或いはまず２−メルカ
プトピリジンＮ−オキシドで、次いで次式 R′a−OH （ここでR′aは前記の意味を有する） の化合物で処理して前記のような式（）の化
合物を得、所望ならば、ｎが０に等しく且つ
X′が硫黄又は酸素原子を表わす場合には式
（）の化合物を酸化剤で処理してｎが１又は
２に等しく且つX′をスルホキシド若しくはス
ルホンの形で酸化された硫黄原子又は酸素原子
を表わす式（）の化合物を得、必要ならば又
は所望ならばこの式（）の化合物に下記の反
応、即ち (a) エステル基又はアミノ基の保護基又はヒド
ロキシル基の保護基の全部又は一部の加水分
解、水添分解又はチオ尿素による解裂、 (b) カルボキシル基のエステル化又は塩基によ
る塩形成、及び（又は） (c) アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付す
ことを特徴とするものである。 前記の基以外に、A′が表わすことができる容
易に除去できるエステル基は、例えば、ブチル、
イソブチル、t〓−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、２−アセトキシエチ
ル、２−プロピオニルオキシエチル又は２−ブチ
リルオキシエチル基であり得る。 また、２−ヨードエチル、β、β、β−トリク
ロルエチル、ビニル、アリル、エチニル、プロピ
ニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニ
トロベンジル、フエニルエチル、トリチル、ジフ
エニルメチル及び３，４−ジメトキシフエニル基
をあげることができる。 さらに、フエニル、４−クロルフエニル、トリ
ル及びｔ−ブチルフエニル基もあげることができ
る。 R1が表わすことができるアミノ基の保護基は、
例えば、１〜６個の炭素原子を持つアルキル基、
好ましくはｔ−ブチル又はｔ−アミルであつてよ
い。また、R1は脂肪族、芳香族又は複素環式ア
シル基或いはカルバモイル基を表わすことができ
る。 アシル基としては、低級アルカノイル基、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キザリル、スクシニル及びピバロイルをあげるこ
とができる。また、R1はアルコキシ基又は低級
シクロアルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペ
ンチルオキシカルボニル又はヘキシルオキシカル
ボニル、；ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、
フタロイル、メシル、フエニルアセチル又はフエ
ニルプロピオニル基、或いはベンジルオキシカル
ボニルのようなアラールコキシカルボニル基を表
わすことができる。 アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふ
つ素原子により置換されていてよい。例えば、ク
ロルアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルア
セチル、ブロムアセチル又はトリフルオルアセチ
ル基をあげることができる。 また、R1は、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、フエニルエチル、トリチル、３，４−ジメト
キシベンジル又はベンズヒドリルのような低級ア
ラールキル基を表わすことができる。 また、R1は、トリクロルエチルのようなハロ
アルキル基を表わすことができる。 また、R1は、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロ
ベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、フエノ
キシアセチル、カプリリル、ｎ−デカノイル、ア
クリロイル又はトリクロルエトキシカルボニル基
を表わすことができる。 さらに、R1は、メチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル又はナフチルカルバモイル基並び
にこれらに対応するチオカルバモイル基を表わす
ことができる。 上記の列挙は何ら限定的なものではない。特に
ペプチドの化学において周知の基であるその他の
アミノ保護基も用いることができることは明らか
である。 R′が表わすことができるヒドロキシル基の保
護基は、下記の列挙の中から選ぶことができる。 R′は、例えば、ホルミル、アセチル、クロル
アセチル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、
トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル、メ
トキシアセチル、フエノキシアセチル、ベンゾイ
ル、ベンゾイルホルミル又はｐ−ニトロベンゾイ
ルのようなアシル基を表わすことができる。ま
た、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、β、β、β−トリクロル
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、メトキシテトラヒド
ロピラニル、トリチル、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、
１−メチル−１−メトキシエチル及びフタロイル
基を表わすことができる。 また、プロプオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スク
シニル及びピバロイルのようなその他のアシルを
あげることができる。 また、フエニルアセチル、フエニルプロピオニ
ル、メシル、クロルベンゾイル、ｐ−ニトロベン
ゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、カプリリ
ル、アクリロイル、メチルカルバモイル、フエニ
ルカルバモイル及びナフチルカルバモイル基をあ
げることもできる。 本発明の製造法を実施する好ましい方法におい
て、式（）の化合物は式（）の化合物の官能
性誘導体で処理される。この官能性誘導体は、例
えば、ハロゲン化物、対称又は混成無水物、アミ
ド、アジド又は活性化エステルであつてよい。 混成無水物の例としては、例えば、クロルぎ酸
イソブチルで形成されたもの及び塩化ピバロイル
で形成されたもの、そして例えば塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルで形成された混成カルボン酸／スル
ホン酸無水物をあげることができる。 活性化エステルの例としては、２，４−ジニト
ロフエノールで形成されたもの及びヒドロキシベ
ンゾチアゾールで形成されたものをあげることが
できる。 ハロゲン化物の例としては、塩化物又は臭化物
をあげることができる。 無水物は、Ｎ，N′−ジ置換カルボジイミド、
例えばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを作用させることによつて現場で形成させるこ
とができる。 アシル化反応は、好ましくは、塩化メチレンの
ような有機溶媒中で行なわれる。しかしながら、
テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジメチル
ホルムアミドのようなその他の溶媒も用いること
ができる。 酸ハロゲン化物が用いられるときは、そして一
般的にいつて、ハロゲン化水素の分子が反応中に
遊離するときは、反応は好ましくは水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウム又はカリウム
の炭酸塩又は酸性炭酸塩、酢酸ナトリウム、トリ
エチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ−メ
チルモルホリンのような塩基の存在下で行なわれ
る。 反応温度は、一般に周囲温度に等しいか又はそ
れよりも低い。 R1が水素原子を表わすときは、好ましくは混
成カルボン酸／スルホン酸無水物が用いられる。 式（）の化合物に対する式R′a−SHの化合
物の作用は、好ましくはフランス国特許第
2379540号に記載の条件下で行なわれる。そして、
酢酸又はニトロメタン中で三ふつ化ほう素エーテ
ラートの存在下で行なわれる。 式（）の化合物への、まず２−メルカプトピ
リジンＮ−オキシド、次いで式R′a−OHのアル
コールの作用は、フランス国特許第2119074号に
記載の条件下で行なわれる。 エーテルの形成は、好ましくは塩化第二銅のよ
うな第二銅塩の存在下に行なわれる。 式（）の化合物の酸化は、過酸、例えば過酢
酸、過フタル酸、ｍ−クロル過安息香酸又は過安
息香酸、或いは過酸化水素水によつて行なうこと
ができる。 式（）の化合物は、R1、R′及びA′の意味に
応じて、式（）の化合物を構成し又は構成する
ことができない。 式（）の化合物は、R1が水素原子を表わす
とき、R′が除去しようと望むヒドロキシ基の保
護基を表わさないとき及びA′が除去することが
望ましい基の一つ（容易に解裂できるエステル基
のうちで）を表わさないときに式（）の化合物
を構成する。 その他の場合に、式（）の化合物に１種又は
それ以上の加水分解若しくは水添分解剤又はチオ
尿素を作用させる目的は、基R1がアミノ基の保
護基を表わすときはこれを除去すること、基
R′がＲと異なるときはこれを除去すること及び
（又は）基A′が除去しようと望む基の一つ（容易
に解裂できるエステル基のうちで）を表わすとき
はこれを除去することである。 さらに、もちろんであるが、置換基R′及び
A′を保持しなければならないときはこれらの基
に触れることなくR1を除去することも可能であ
る。例えば、A′が保持したいエステル基、例え
ばプロピオニルオキシメチル基を表わすときに上
記と同じことがいえる。 そのような場合に役立つ薬剤の性質は当業者に
周知である。このような反応の例は、実験の部で
さらに示す。 以下に、各種の基を除去するのに用いることの
できる手段を列挙するが、これらに限定されな
い。 基R1の除去は、酸又は塩基加水分解により又
はヒドラジンを用いて行なわれる。 酸加水分解は、置換されていてもよくアルコキ
シ及びシクロアルコキシカルボニル基、例えばｔ
−ペンチルオキシカルボニル又はｔ−ブチルオキ
シカルボニル；置換されていてもよいアラールコ
キシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル基；そしてトリチル、ベンズヒドリル、ｔ−
ブチル又は４−メトキシベンジル基を除去するた
めに好ましくは用いられる。 好ましくは用いられる酸は、塩酸、ベンゼンス
ルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又は
トリフルオル酢酸よりなる群から選ぶことができ
る。しかしながら、その他の無機又は有機酸も用
いることができる。 塩基加水分解は、トリフルオルアセチルのよう
なアシル基を除去するために好ましくは用いられ
る。 用いられる塩基は、好ましくは水酸化ナトリウ
ム又はカリウムのような無機塩基である。マグネ
シウム、バリタ又はアルカリ金属の炭酸塩若しく
は酸性炭酸塩、例えばナトリウム若しくはカリウ
ムの炭酸塩及び酸性炭酸塩又はその他の塩基も用
いることができる。 酢酸ナトリウム又はカリウムも用いることがで
きる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、好ましくは、
フタロイルのような基を除去することが好まし
い。 また、基R1は、トリクロルエチル基について
は亜鉛−酢酸系で除去することができる。ベンズ
ヒドリル及びベンジルオキシカルボニル基は、好
ましくは、触媒の存在下での水素により除去され
る。 クロルアセチル基は、アサキ氏によりJ.A.C.
S.、90、4508（1968）に記載の反応形式により中
性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることに
よつて除去される。 文献で知られる保護基をはずす他の方法も用い
ることができる。 好ましい基としては、ホルミル、アセチル、エ
トキシカルボニル、メシル、トリフルオルアセチ
ル、クロルアセチル及びトリチル基をあげること
ができる。 用いられる酸は、好ましくはトリフルオル酢酸
である。 基A′又はR′の除去は、その必要があるときは、
R1の除去について前記した条件と類似の条件下
で行なわれる。 中でも、置換されていてもよいアルキル又はア
ラールキル基を除去するには酸加水分解を用いる
ことができる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸及
びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれ
る酸が用いられる。 基A′又はR′のその他のものは、望ましいとき
は、当業者に周知の方法によつて除去される。こ
れは、好ましくは、温和な条件下で、即ち周囲温
度で又はわずかに加熱して行なわれる。 もちろん、例えばR1及びA′又はR′が異なる種
類に属する除去できる基であるときは、式（）
の化合物を前記の列挙で考慮されるいくつかの試
剤と反応させることができる。 化合物の塩形成は、通常の方法によつて実施す
ることができる。 塩形成は、例えば酸形の化合物又は溶媒和物、
例えばこの酸のエタノール溶媒和物又は水和物に
水酸化ナトリウム又はカリウム、或いはナトリウ
ム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩のような
無機塩基を作用させることによつて達成すること
ができる。りん酸トリナトリウムのような無機酸
の塩も用いることができる。また、有機酸の塩も
用いることができる。 有機酸の塩としては、例えば、１〜18個、好ま
しくは２〜10個の炭素原子を有する飽和又は不飽
和の、直鎖又は分岐鎖状の脂肪族カルボン酸のナ
トリウム塩をあげることができる。これらの酸の
脂肪族鎖は、酸素又は硫黄のような１個又はそれ
以上のヘテル原子により中断されていてもよく、
或いは例えばフエニル、チエニル又はフリルのよ
うなアリール基で、１個又はそれ以上のヒドロキ
シル基で、ふつ素、塩素又は臭素、好ましくは塩
素のような１個又はそれ以上のハロゲン原子で、
１個又はそれ以上のカルボン酸又は低級アルコキ
シカルボニル基、好ましくはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル又はプロピルオキシカル
ボニル基で、或いは１個又はそれ以上のアリール
オキシ基、好ましくはフエノキシ基で置換されて
いてもよい。 さらに、有機酸としては、十分に可溶性の芳香
族酸、例えば安息香酸、好ましくは低級アルキル
基で置換された安息香酸を用いることができる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、
アクリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−
カプロン酸、イソカプロン酸、クロルプロピオン
酸、クロトン酸、フエニル酢酸、２−チエニル酢
酸、３−チエニル酢酸、４−エチルフエニル酢
酸、グルタル酸、アジピン酸のモノエチルエステ
ル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オレイ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロ
キシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、
３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フエ
ニル酪酸、３−フエノキシ酪酸、４−エチル安息
香酸及び１−プロピル安息香酸をあげることがで
きる。 しかしながら、好ましくはナトリウム塩として
は、酢酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナト
リウム又はジエチル酢酸ナトリウムが用いられ
る。 また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチル
アミン、トリメチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン、メチルアミン、
エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン及びベンジルアミ
ンのような有機塩基の作用により達成することが
できる。 また、これはアルギニン、リジン、プロカイ
ン、ヒスチジン又はＮ−メチルグルカミンの作用
により達成することもできる。 この塩形成は、好ましくは水、エチルエーテ
ル、メタノール、エタノール又はアセトンのよう
な溶媒又は溶媒混合物中で行なわれる。 塩は、使用する反応条件に従つて無定形又は結
晶系で得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸は上述の脂
肪族カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナト
リウムと反応させることによつて製造される。 無機又は有機酸による化合物の塩形成は、通常
の条件下で行なわれる。 本発明の化合物の可能性あるエステル化は、標
準的条件下で行なわれる。一般には、それは式
（′）の酸又はその官能性誘導体を次式 Ｚ−Re （ここでＺはヒドロキシル基又は塩素、臭素若し
くはよう素のようなハロゲン原子を表わし、Re
は導入すべきエステル基であつて、そのような基
は上述した） の誘導体と反応させることによつて行なわれる。
ある場合には、アミン及び（又は）存在し得るオ
キシイミノ基がブロツクされている化合物に対
し、そのアミン及びオキシイミノ基の保護基を除
去する前に、エステル化を行なうことが有益であ
ろう。 したがつて、本発明は、特に、本発明の前記の
ような製造法を実施するにあたり、R1がアミノ
基の保護基を表わす式（）の化合物が用いら
れ、そして式（）の酸の官能性誘導体がスルホ
ン酸との混成無水物であることを特徴とする式
（′）の化合物の製造法に関する。 用いるカルボン酸／スルホン酸無水物は、好ま
しくは、ｐ−トルエンスルホン酸によつて形成さ
れる。 R1が表わす保護基は、好ましくはトリチル基
である。 また、本発明の主題は、前記のような式（′）
の化合物の製造法にあり、この方法は次式（′） （ここでR′a、ｎ、X′及びA′は前記の意味を有す
る） の化合物を次式（′） （ここでR″1はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体で処理して次
式（′） （ここでA′、R″1、R′a、X′及びｎは前記の意味
を有する） の化合物を得、式（′）の化合物を温和な条件
下に酸で処理して次式（） の化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル
化し又は塩形成し、式（）の化合物を加水分
解、水添分解又はチオ尿素による作用に対してア
ミノ基の保護基R″1を除去し、所望ならば又は必
要ならば下記の反応、即ち (a) エステル基の除去、 (b) カルボキシル基のエステル化又は塩基による
塩形成、及び（又は） (c) アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すこ
とを特徴とする。 R″1が表わすことができるアミノ基の保護基
は、例えば、R1について前記したようなものの
一つである。 式（′）の化合物の官能性誘導体は、式（）
の化合物について前記したようなものの一つであ
る。 式（′）の化合物より出発して式（）の化
合物を得るのに用いられる酸は、好ましくは塩酸
水溶液である。 式（）の化合物の処理は、式（）の化合物
について前記した条件下で行なわれる。 一般式（′）の化合物は、ぶどう球菌や連鎖
球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニ
シリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して非常に良好
な抗性物質活性を持つている。グラム陰性細菌、
特に大腸菌群、グレブシエラ属、サルモネラ族及
びプロテウム属細菌に対して特に顕著である。 これらの性質は、該化合物を、感応性微生物に
より引起される感染症の治療、特に、例えばぶど
う球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性
感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、
炭疽、蜂〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期
又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管
支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染症の
治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属により起された感染症、グラム陰性細菌に
より起されたその他の疾病の治療に薬剤として用
いることができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤、特に抗生
物質薬剤としての前記の式（）の化合物並びに
それらの製薬上許容できる酸との塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗性物質薬
剤としての、Ｒが水素原子又は１〜４個の炭素原
子を有し、そして遊離の、エステル化され若しく
は塩形成されたカルボキシル基で若しくはアミノ
基で置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状
のアルキル若しくはアルコキシ基を表わし、Ra
が多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす一般式（）の化合物、特にその中でも
Raがメチル基を表わし、ｎが０の数を表わす式
（）の化合物（これらの製薬上許容できる酸と
の塩も含む）にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質薬
剤としての、次の一般式（A） （ここでＲ、ｎ、Ｘ及びRaは前記の通りであり、
Ｂは水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する
置換されていてもよい直鎖若しくは分岐鎖状のア
ルキル基を表わし、D1〜15個、好ましくは１〜
５個の炭素原子を含有する置換されていてもより
直鎖又は分岐鎖状のアルキル又はアルコキシ基を
表わす） に相当する式（）の化合物、特に、式（A）
の化合物の中でも、Ｂが水素原子又はメチル若し
くはエチル基を表わし、Ｄがメチル、エチル、メ
トキシ又はエトキシ基を表わす化合物にある。 また、本発明の主題は、薬剤、特に抗生物質と
しての、実施例に記載の化合物、そしてこれらの
中でも特に下記の化合物にある。 ３−メトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基及び酸と
の製薬上許容できる塩並びにその容易に解裂でき
るエステル、 ３−メチルチオメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マ
グネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基及び酸
との製薬上許容できる塩並びにその容易に解裂で
きるエステル、 ３−エトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基及び酸と
の製薬上許容できる塩並びにその容易に解裂でき
るエステル、 ３−メチルチオメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−アセチルオキシエチル、 ３−メトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−アセチルオキシエチル、 ３−エトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−アセチルオキシエチル。 したがつて、本発明は、活性成分として、前記
の薬剤の少なくとも１種を含有する製薬組成物ま
で及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に、特に筋肉内経路で又は皮膚及び粘膜へ
の局部適用では局所的に投与することができる。 式（′）においてＡが解裂できるエステルを
表わす化合物、特にこれらの化合物の中でも、式
（A）に相当する化合物、特に１−メトキシカル
ボニルオキシエチル又は１−アセチルオキシエチ
ルエステルは、経口投与することができる。 本発明に従う組成物は、固体又は液体であつて
よく、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例
えば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、
坐薬、注射用調合物、軟膏、クリーム、ゲルの形
で提供できる。それらは通常の方法により製造さ
れる。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に
使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の潤湿、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。 また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例
えば無発熱原の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例５に記載の化合物については男性で経
口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇの間、また筋肉
内経路で１日３回として0.500ｇ〜１ｇの間であ
る。 また、式（）の化合物及びそれらの塩は、外
科用装置の消毒剤として用いることもできる。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物
として、特に前述したような式（′）の化合物
の製造に必要な中間体化合物としての下記の化合
物にある。 次の一般式 （ここでX′、R′a、ｎ及びＡは前記の意味を有
し、R″及びR′1は、 R′1がアミノ基の保護基を表わし且つR″が
R′（R′は前記の意味を有する）を表わすか、或い
は R′1が水素原子を表わし且つR″はヒドロキシル
基の保護基を表わす ようなものである） の化合物、特に、これらの中でも前述のような式
（′）又は式（）に相当する化合物。 本発明を例示する下記の実施例に記載の化合物
の他に、下記の化合物も、本発明の範囲内で得ら
れる化合物を構成する。ここで、置換基ｎ、X′、
R′a、Ａ及びＲは、式（′）で示されるもので
ある。
【表】 式（）の化合物は、既知であつて、フランス
国特許第2379540号及び2119074号に記載の方法に
よつて製造することができる。式（）及び
（）の化合物は、例えば、フランス国特許第
2346014号及び2385722号に記載されている。 下記の実施例は、本発明を例示するものであつ
て、これを何ら制限するものではない。 例 １ ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシ）
エトキシ）エトキシイミノ〕酢酸のsyn異性体
とｐ−トルエンスルホン酸との無水物 3.01ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエ
トキシイミノ）酢酸のトリエチルアミン塩、syn
異性体を15c.c.のアセトンに懸濁させる。1.05ｇの
塩化トシルを加え、全体を１時間30分かきまぜ
る。20c.c.のエチルエーテルを混合物に導入し、こ
れを−10℃に冷却し、分離し、エーテルで洗い、
2.90ｇの所期の無水物とトリエチルアミン塩酸塩
を含む生成物を得る。 工程Ｂ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 0.732ｇの７−アミノ−３−メトキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸を10c.c.の塩化メチ
レンと0.84c.c.のトリエチルアミンに溶解し、全体
を−20℃に冷却し、2.4ｇの工程Ａで得た混合物
を加え、全体を周囲温度に戻し、0.5c.c.の酢酸を
加え、全体を水洗し、乾燥し、濃縮乾固し、エチ
ルエーテルでペースト状とし、分離し、3.07ｇの
粗生成物を得、これをメタノールから再結晶して
1.21ｇの所期生成物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.52：gem−ＣＨ 3 3.22−3.25：−Ｏ−ＣＨ＝3 3.45：−ＣＨ＝2S 4.25：−ＣＨ＝2OMe 4.99（ｄ：Ｊ＝５）：H6 5.73（dd：Ｊ＝５ Ｊ＝８）：H7 6.70：チアゾールのH5（syn） 7.28：−CO3 工程Ｃ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、syn異性体 1.1ｇの上で得た生成物を５c.c.のぎ酸水溶液と
共に45〜50℃で10分間かきまぜ、２c.c.の水を加
え、全体を分離し、液を30℃で減圧下に濃縮乾
固し、同時に水をエタノールと共に追出す。その
残留物を水中で結晶化させ、分離し、0.54ｇの粗
生成物を得、これをトリエチルアミンを用いて５
c.c.の50％エタノール水溶液に溶解する。全体をぎ
酸によりPH２〜３に酸性化し、結晶生成物を分離
し、エタノール、次いでエーテルで洗い、0.44ｇ
の溶媒和した生成物を得る。 分析：C14H15O6N5S2・1/2H2OMW：422.43 計算：Ｃ％39.9 Ｈ％3.82 Ｎ％16.58 Ｓ％15.18 実測： 40.0 4.0 16.1 14.8 IRスペクトル（ヌジヨール） Ｃ＝Ｏ β−ラクタム：1757cm-1 Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ：1637−1638cm-1 芳香族：1605−1572−1488cm-1 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） infl：220nm Ｅ１％ １cm＝288 λ max：262nm Ｅ１％ １cm＝421 ε：17400 NMRスペクトル（DMSO）ppm 3.20：OCＨ＝3 3.50：Ｓ−ＣＨ＝2 4.17：ＣＨ＝2O 5.14 （ｄ；Ｊ＝５）：H6 5.77（dd；Ｊ＝５；Ｊ＝８）：H7 6.65：チアゾールのH5 7.1：NH2 9.43（ｄ；Ｊ＝８）ＮＨ＝CO 例 ２ ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸１−オキソプロポキシメチル、syn異性体 工程Ａ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メテチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−オキソプロポキシメチル、syn異性
体 4.15ｇの３−メトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシイミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体と0.456ｇの乾燥炭酸カリウムを14
c.c.の無水ジメチルホルムアミドに周囲温度で溶解
する。全体を０℃に冷却し、下記のように調製し
たプロピオン酸ヨードメチル懸濁液を10分間で導
入し、全体を０℃で30分間、次いで20℃で30分間
かきまぜる。反応媒体を340c.c.の水、17c.c.の1N重
炭酸ナトリウム水溶液及び50c.c.の酢酸エチルより
なる混合物中に注ぐ。全体をかきまぜ、デカンテ
ーシヨンし、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
し、35℃以下で減圧下に濃縮乾固する。その残留
物を25c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、4.42
ｇの所期生成物を分離する。 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.15（ｔ、Ｊ＝７）：2.40（ｑ、Ｊ＝７）C2H5 3.34：OCＨ＝3 3.55：SCＨ＝2 4.33：ＣＨ＝2OCH3 5.05：（ｄ、Ｊ＝５）：H6 6.71：synチアゾールのH5 7.33：トリチル プロピオン酸ヨードメチルの調製 1.4ｇのプロピオン酸クロルメチル、1.71ｇの
よう化ナトリウム及び23c.c.の無水アセトンを10分
間還流させる。溶液が得られるので、これを直ち
に用いる。 工程Ｂ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸１−オキソプロポキシメチル、syn異
性体 4.37ｇの上で得た生成物を22c.c.の65％ぎ酸水溶
液中で45〜50℃で15分間かきまぜる。全体を温い
うちの90c.c.の水で稀釈し、分離し、液を35℃以
下で減圧蒸留する。その残留物を100c.c.の塩化メ
チレンで溶解し、1/10に稀釈した塩化ナトリウム
飽和溶液、７c.c.の1N重炭酸ナトリウム溶液、次
いで1/10に稀釈した塩化ナトリウム飽和溶液で洗
う。有機相を乾燥し、減圧下に蒸留乾固し、その
残留物を100c.c.のエチルエーテルで溶解し、分離
し、2.10ｇの粗生成物を得る。これを15c.c.の酢酸
エチルで溶解し、30分間かきまぜ、分離し、酢酸
エチル、次いでエチルエーテルで洗い、1.69ｇの
生成物を得る。その1.57ｇを15c.c.の塩化メチレン
に溶解し、過し、減圧下に蒸留乾固し、その残
留物を10c.c.の酢酸エチルで溶解し、30分間かきま
ぜ、分離し、酢酸エチル、次いでエーテルで洗
い、1.29ｇの所期生成物を得る。 〔α〕D＝＋52゜±１ Ｃ＝1.5％ DMSO NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.13（ｔ；Ｊ＝７）：2.41（ｑ；Ｊ＝７）：C2H5 3.30：OCＨ＝3 3.53：SCＨ＝2 4.3 ：ＣＨ＝2−OCH3 5.02（ｄ；Ｊ＝５）：H6 6.92：チアゾール（syn）のH5 例 ３ ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体 2.60ｇの３−メチルチオメチル−７−アミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸37.5c.c.の塩化メチ
レン及び2.8c.c.のトリエチルアミンを混合し、−20
℃に冷却し、例１の工程Ａにおけるように調製し
た9.5ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）２−〔（１−メチル−１−メトキシ）エ
トキシイミノ〕酢酸のｐ−トルエンスルホン酸無
水物を導入する。全体を０℃で２時間かきまぜ、
1.75c.c.の酢酸で酸性化し、有機相を水洗し、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物を50c.c.の
エチルエーテルで溶解し、分離し、エーテルで洗
い、8.45ｇの粗生成物を得る。これを45c.c.のメタ
ノールで溶解し、30分間かきまぜる。結晶化が開
始し、分離し、メタノール、次いでエチルエーテ
ルで洗い、5.2ｇの所期生成物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.85CH3S 5.05（ｄ；Ｊ＝５）：H6 5.70（ｄ、ｄ；Ｊ＝５、Ｊ＝８）：H7 6.71：チアゾールのH5（syn） 7.28＝トリチル 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸、syn異性体 3.72ｇの上で得た生成物と18.6c.c.のぎ酸水溶液
を50℃で10分間きかまぜる。7.4c.c.の水を加え、
分離を直ちに行なう。液を最高30℃で減圧下に
蒸留し、エタノール／水混合物（２：１）で２回
行ない、その残留物を10c.c.の水で溶解し、分離
し、水洗し、エチルエーテルで洗い、1.945ｇの
粗生成物を得る。これを136c.c.の50％エタノール
水溶液で溶解し、0.63c.c.のトリエチルアミンをゆ
つくりと加える。不溶物を分離し、液を0.45c.c.
の50％ぎ酸水溶液でPH３〜４まで酸性化する。
分離し、50％エタノール水溶液で、無水エタノー
ルで、次いでエチルエーテルで洗い、1.392ｇの
精製された生成物を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） Ｃ＝Ｏ β−ラクタム 1772cm-1 アミド 1693cm-1 NH2（形成） 1619cm-1 芳香族1595cm-1 1535cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） infl 220nm E1 1＝320 λ max 262nm E1 1＝444 ε＝19100 NMRスペクトル（DMSO）ppm 1.98：ＣＨ＝3S 3.58：ＣＨ＝2S 5.17：（ｄ；Ｊ＝５）H6 5.72（ｄ、ｄ；Ｊ＝５、Ｊ＝８）：H7 6.66：チアゾールのH5（syn） 9.43（ｄ；Ｊ＝８）：NHCO 例 ４ ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−オキソプロポキシメチル、syn異性体 工程：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−オキソプロポキシメチル、syn異性
体 5.2ｇの３−メチルチオメチル−７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体と0.56ｇの炭酸カリウムを20c.c.の
無水ジメチルホルムアミド中で20℃でかきまぜ、
次いで＋５℃に冷却し、次いで例２に記載のよう
にして1.715ｇのプロピオン酸クロルメチルから
即座に調製した28c.c.のプロピオン酸ヨードメチル
のアセトン懸濁液を＋５〜＋10℃で加える。全体
を５℃で30分間、次いで20℃で30分間かきまぜ
る。反応混合物を＋10〜15℃の260c.c.の水、20c.c.
の1N重炭酸ナトリウム溶液及び50c.c.の酢酸エチ
ルよりなる溶液中に注ぎ、全体をかきまぜ、デカ
ンテーシヨンし、酢酸エチルで抽出し、水洗し、
乾燥し、減圧下に蒸留乾固する。その残留物を50
c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、分離し、
5.53ｇの所期生成物を得る。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸１−オキソプロポキシメチル、syn
異性体 3.75ｇの上で得た生成物を18.7c.c.の66％ぎ酸水
溶液中で50℃で10分間かきまぜる。7.5c.c.の水を
加え、分離し、液を最高30℃で減圧蒸留し、こ
れをメタノール／水混合物／（２：１）で２回行
なう。その残留物を10c.c.の水で溶解し、分離し、
水洗し、次いでエチルエーテルで洗い、2.17ｇの
粗生成物を得る。これをシリカでクロマトグラフ
イーし、酢酸エチル／アセトン混合物（３：１）
で溶離し、乾燥残留物を10c.c.のイソプロピルエー
テルで溶解し、1.55ｇの生成物を分離し、4.5c.c.
の酢酸エチルで溶解し、7.5c.c.の酢酸エチルを加
え、分離し、酢酸エチル、次いでイソプロピルエ
ーテルで洗い、0.536ｇの所期生成物を得る。 UVスペクトル （EtOH） λ max222nm E1 1＝384 ε＝19800 λ max262nm E1 1＝271 ε＝14000 （EtOH、HCl Ｎ／10） infl 218nm E1 1＝293 λ max263nm E1 1＝382 ε＝19700 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.17（ｔ；Ｊ＝７） 2.42（ｑ；Ｊ＝７） C2H5 2.1：CH3S 5.11（ｄ；Ｊ＝５）H6 5.9：COO−ＣＨ 2O 7.1：チアゾールのH5 IRスペクトル（ヌジヨール） Ｃ＝Ｏ β−ラクタム 1779cm-1 エステル＋プロピオネート 1738cm-11759cm-1 アミド 1664cm-1 NH2（形成） 1613cm-1 チアゾール＋アミド 1528cm-1 例 ５ ３−エチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体 工程Ａ：３−エチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体 不活性雰囲気下に周囲温度で1.37ｇの３−エチ
ルチオメチル−７−アミノセフ−３−エム−４−
カルボン酸を15c.c.の塩化メチレンと1.75c.c.のトリ
エチルアミンに溶解する。この溶液を−30℃に冷
却して3.97ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メト
キシ）エトキシイミノ〕酢酸の混成トシル無水
物、syn異性体を全部一度に導入する。全体を０
℃に戻し、この温度で２時間かきまぜ、次いで
0.75c.c.の酢酸で中和する。これを塩化メチレンで
抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、30℃で減圧
下に濃縮乾固させる。その残留物を20c.c.のエーテ
ル中ですり砕き、3.55ｇの粗生成物を分離する。
メタノールから再結晶した後、2.17ｇの所期生成
物を得る。 工程Ｂ：３−エチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸、syn異性体 2.16ｇの上で得た生成物を10.8c.c.のぎ酸水溶液
（66％）に溶解し、その溶液を50℃で10分間かき
まぜ、4.3c.c.の水を加える。不溶物を分離し、
液を35℃以下で減圧下に濃縮乾固し、その残留物
を６c.c.の水で溶解して生成物を固化させる。分離
し、乾燥し、1.168ｇの粗生成物を得る。これを
６c.c.の水と0.4c.c.のトリエチルアミンに溶解して
精製する。トリエチルアミン塩が晶出する。10c.c.
の水を加え、不溶物を過し、５c.c.のメタノール
で洗い、液に11c.c.のエタノールを加え、全体を
50％の水を含む１c.c.のぎ酸でPH３〜４まで酸性化
する。20℃で30分間放置した後、結晶生成物を分
離し、無水エタノールで、そして最後にエチルエ
ーテルで洗う。0.885ｇの所期生成物を得る。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） infl 218nm E1 1＝320 max 263nm E1 1＝448 ε＝19900 NMRスペクトル（DMSO）ppm 1.15（ｔ；Ｊ＝７） 2.62（ｑ；Ｊ＝７） −Ｓ−Et 3.61：CH2S−Et 11.4：Ｎ−OH 6.75：チアゾールのH5 5.12、5.2H6 5.61、5.7 H7 5.75、5.83 9.62、9.48：NH−Ｃ＝Ｏ この例の出発時で用いた３−エチルチオメチル
−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸
は、次のように製造した。 54.4ｇの７−アミノセフアロスポラン酸と544
c.c.の酢酸を混合する。170c.c.の三ふつ化ほう素エ
ーテラート、次いで45c.c.のエタンジオールを加
え、全体を45〜55℃で２時間かきまぜる。これを
20〜30℃に冷却し、170c.c.のトリエチルアミンを
加え、生じた沈殿を分離する。これを酢酸、次い
でアセトン、エチルエーテルで洗い、32.45ｇの
所期生成物を得る。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max 262nm E1 1＝217 ε＝5950 NMRスペクトル（DMSO）ppm 1.13（ｔ；Ｊ＝７） 2.46（ｐ；Ｊ＝７）−Ｓ−Et 3.6：−CH2S 4.72−4.79、4.98−5.05：β−ラクタムのＨ 例 ６ ３−エトキシメチル−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体 工程Ａ：３−エトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メトキ
シ−１−メチルエトキシ）イミノアセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体 1.29ｇの３−エトキシメチル−７−アミノセフ
−３−エム−４−カルボン酸より例５の工程Ａに
おけるように実施して3.74ｇの粗生成物を得、こ
れを酢酸エチルより再結晶して1.791ｇの所期生
成物を単離する。 UVスペクトル １／（EtOH） infl：230nm E1 1＝370 infl：260nm E1 1＝233 ε＝17300 infl：300nm E1 1＝80 ε＝5900 ２／（EtOH、HCl Ｎ／10） max：271nm E1 1＝256 ε＝19000 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.05−1.13−1.21：3.23−3.31−3.38−3.47：
OCH2−CH3 1.54：CH3gem 3.24：OCH3 3.51：−Ｓ−CH2 4.15：−CH2−Ｏ 4.98−5.05：H6 from 5.68−5.87：H7 6.75：チアゾールのH5 工程Ｂ：３−エトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、syn異性体 1.735ｇの３−エトキシメチル−７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−メトキシ−１−メチル）エトキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体と8.6c.c.のぎ酸水溶液（66％）をかきま
ぜながら溶解する。この溶液を50℃に10分間加熱
し、熱いうちに3.5c.c.の水を加える。生じたトリ
フエニルカルビノールを分離し、液を減圧下に
ほとんど濃縮乾固し、50％の水を含む５c.c.のエタ
ノールを加え、全体を35℃以下に濃縮乾固する。
その残留物を６c.c.の水で溶解し、すり砕き、生成
物を固化させ、分離し、水洗し、次いでエーテル
で洗い、0.915ｇの粗生成物を得る。この0.813ｇ
を50c.c.の水を含む10c.c.のエタノールと0.45c.c.のト
リエチルアミンに溶解する。過し、６c.c.の含水
エタノールで洗い、液を0.7c.c.の50％ぎ酸を加
えてPH３〜４まで酸性化する。結晶化を開始さ
せ、結晶を分離し、含水エタノール、次いでエー
テルで洗い、0.688ｇの所期生成物を得る。 UVスペクトル（EtOH、HCl、Ｎ／10） infl：219nm E1 1＝288 ε＝12300 max：261nm E1 1＝409 ε＝17500 NMRスペクトル（DMSO）ppm 1.11（ｔ；Ｊ＝７） 3.40（ｑ；Ｊ＝７） −OEt 4.22：−CH2−Ｏ− 5.11、5.19：H6 5.67−5.75−5.8−5.87：H7 6.75：チアゾールのH5 7.17：NH2 9.47−9.6：NHCO この例の出発時で用いた３−エトキシメチル−
７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸は、
次の方法で製造することができる。 27.2ｇの７−アミノセフアロスポラン酸と272
c.c.の無水アセトニトリルをかきまぜ、128c.c.の三
ふつ化ほう素エーテラート、次いで71c.c.のエタノ
ールを加え、全体を不活性雰囲気下に45〜50℃で
16時間加熱する。反応混合物を15〜20℃に冷却
し、98c.c.のトリエチルアミンを15分間で加える。
沈殿を分離し、アセトニトリル、次いでアセト
ン、エチルエーテルで洗つて19.25ｇの粗生成物
を得る。この18ｇを54c.c.の2N塩酸に溶解し、45
℃に加熱し、活性炭で処理し、過し、液を熱
いうちに11c.c.のアンモニアを加えて中和する。得
られた沈殿を20℃で分離し、水洗し、アセトン、
次いでエーテルで洗い、8.6ｇの生成物を得る。
5.86ｇの生成物を24c.c.の2N塩酸で溶解し、45℃
で１時間かきまぜ、熱いうちに４c.c.のアンモニア
を加える。分離を20℃で行ない、水洗し、アセト
ン、次いでエチルエーテルで洗い、4.75ｇの所期
生成物を得る。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：259nm E1 1＝239 ε＝6200 NMRスペクトル（DMSO）ppm 1.08（ｔ；Ｊ＝７） 3.39（ｑ；Ｊ＝７） −OEt 4.18：−Ｏ−CH2 4.72−4.8、4.93−5.03：H6及びH7 例 ７ ３−メトキシメチル−Ｓ−オキシド−７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸、syn異性体 工程Ａ：３−メトキシメチル−Ｓ−オキシド−７
−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−〔１−メチル−１−メトキシ）エト
キシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体 周囲温度で1.45ｇの３−メトキシメチル−７−
〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキ
シイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸、syn異性体を14c.c.の塩化メチレンに
溶解し、−20℃に冷却し、440mgのｍ−クロル過安
息香酸を加え、全体を15分間かきまぜ、周囲温度
に上昇せしめる。10c.c.のイソプロピルエーテルを
加え、塩化メチレンを追出し、10c.c.のイソプロピ
ルエーテルを再び加え、1.47ｇの粗生成物を分離
する。 工程Ｂ：３−メトキシメチル−Ｓ−オキシド−７
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体 1.47ｇの工程Ａで得た生成物と５c.c.の66％ぎ酸
水溶液を混合する。50c.c.のエチルエーテルを加
え、沈殿を分離し、0.785ｇの粗生成物を得、こ
れを１c.c.の水と２滴のピリジンで溶解し、10c.c.の
エタノールを加え、全体を分離し、エタノール、
次いでエーテルで洗い、0.51ｇの所期生成物を得
る。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） infl 218nm E1 1＝303 max 261nm E1 1＝423 ε＝18200 infl 375nm E1 1＝２ NMRスペクトル（DMSO）ppm 3.25：OCH3 4.3−4.5、４−4.21：CH2−Ｏ 4.98−5.06：H6 6.83：チアゾールのH5 5.95−5.98、6.05−6.13：H7 例 ８ ３−メチルスルフイニルメチル−Ｓ−オキシド
−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体 例７におけるようにし、そして0.744ｇの３−
メチルチオメチル−７−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチル−
１−メトキシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体と
0.404ｇのｍ−クロル過安息香酸を用いて実施す
る。0.250ｇの所期生成物を得る。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：269nm E1 1＝396 ε＝18300 NMRスペクトル（DMSO）ppm 2.6：CH3−Ｓ−Ｏ ５−5.08：H6 5.88−5.96 6.03−6.12 H7 6.78：チアゾールのH5 例 ９ ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔（１−オキソプロピル）オキシ〕プロ
ピル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−〔（１−オキソプロピル）オキシ〕プ
ロピル、syn異性体 不活性雰囲気下に５ｇの３−メチルチオメチル
−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシ）エ
トキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体を16.5c.c.のジメチル
ホルムアミド及び0.49ｇの炭酸カリウムと混合す
る。下記するように調製した３c.c.のプロピオン酸
ブロムプロピルを滴下し、全体を15分間かきまぜ
る。反応混合物を200c.c.の水に注加し、次いで酢
酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽
和水溶液を用いて洗浄し、乾燥し、40℃以下の温
度で減圧下に濃縮乾固し、6.3ｇの粗生成物を得
る。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸１−〔（オキソプロピル）オキシ〕プ
ロピル、syn異性体 6.3ｇの上記工程Ａで得た生成物を53c.c.の90％
ぎ酸溶液中で１時間45分間かきまぜ、全体を過
し、液に500c.c.の水を加え、全体を５分間かき
まぜ、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナト
リウム飽和水溶液を用いて洗い、乾燥し、減圧下
に濃縮乾固し、2.66ｇの所期生成物を得、シリカ
でクロマトグラフイー（溶離液は塩化メチレン／
メタノール92：８）することにより精製する。こ
れを蒸発乾固し、その残留物をメタノールに溶解
し、イソプロピルエーテルから再結晶する。1.11
ｇの純所期化合物を得る。MP＝140℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝347 ε＝18800 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.06：SCH3 1.03〜1.26及び2.21〜2.56：
【式】 6.83−7.08：CO2−CH− 0.85〜1.83：Et 例９の工程Ａで用いたプロピオン酸ブロムプロ
ピルは、次のように製造した。 180mgの塩化亜鉛と30c.c.の臭化プロピオニルを
かきまぜながら混合し、＋５℃に冷却し、26.4c.c.
のプロピオンアルデヒドを25分間で加える。全体
を周囲温度でかきまぜながら15時間放置し、次い
で減圧下に蒸留し、14.27ｇの所期生成物を得、
そのまま次の工程に用いる。 例 10 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸シアノメチル、syn異性体 例９におけるようにし、５ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体と2.2c.c.の臭化
アセトニトリルを用いて実施する。 0.767ｇの結晶質生成物を得、イソプロピルエ
ーテルを加えて精製する。MP145℃。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：265nm E1 1＝367 ε＝17200 NMRスペクトル（DMSO）ppm 2.01：SCH3 5.23：COOCH2 6.75：チアゾールのH5 例 11 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔（１−オキソエチルオキシ〕プロピ
ル、syn異性体 例９におけるようにし、５ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体と７c.c.の酢酸
３−ブロムプロピルのクロロホルム溶液を用いて
実施する。0.965ｇの純化合物を得る。 MP＝130℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝347 ε＝18400 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 0.85〜1.08：CH2−CH3 1.88及び1.93：SCH3及び
【式】 7.01：チアゾールのH5 6.83〜7.16：COOCH−Ｏ 例11で用いた酢酸３−ブロムプロピルは次のよ
うに用いた。 37c.c.の臭化アセチルと0.242ｇの塩化亜鉛を混
合し、次いで40c.c.のプロピオンアルデヒドを15℃
で12分間にわたり添加する。全体を周囲温度でか
きまぜながら15時間放置し、次いで53〜58℃
（80／90mmHg）で蒸留する。５c.c.の回収した生成
物と５c.c.のクロロホルムを周囲温度でかきまぜな
がら混合し、840mgのヘキサメチレンテトラミン
を少量づつ加え、全体を10分間きかまぜ、酢酸３
−ブロムプロピルのクロロホルム溶液を得、これ
は直ちに使用する。 例 12 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−アセチルオキシエチル、syn異性体 例９におけるようにし、５ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体と1.55c.c.の酢
酸ブロムエチルを用いて実施し、0.867ｇの所期
生成物を得る。MP150℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH HCl Ｎ／10） max：265nm E1 1＝347 ε＝17800 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.26−2.35：ＣＨ 3−CH 3.06−3.12：Ｓ−CH3及びOAc 5.38：CH2S 10.4：チアゾール及び
【式】 例 13 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２−クロル−２−プロペニル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸２−クロル−２−プロペニル、syn異性
体 不活性雰囲気下に５ｇの３−メチルチオメチル
−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシ）エ
トキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体を16c.c.のジメチルホ
ルムアミドに溶解し、0.477ｇの炭酸カリウムを
加える。以下に記載のように製造した３−ヨード
−２−クロル−１−プロペンのアセトン溶液を加
える。30分後にアセトンを40℃以下の温度で減圧
下に蒸留する。ジメチルホルムアミド溶液を250
mlのイソプロピルエーテルと混合し、デカンテー
シヨンし、その残留物を減圧乾燥し、7.8ｇの粗
生成物を回収する。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸２−クロル−２−プロペニル、syn
異性体 例９の工程におけるようにし、7.8ｇの上記工
程で得た生成物を用いて実施し、1.18ｇの所期化
合物を回収する。MP146℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：265nm E1 1＝377 ε＝19000 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.03：Ｓ−CH3 3.63：Ｓ−CH2 4.83及び5.6：CO2CH2及びCH2＝ 5.1−5.18：H6 この例の工程Ａで用いた３−ヨード−２−クロ
ル−１−プロペンのアセトン溶液は、次のように
製造した。 不活性雰囲気下に6.1c.c.の２，３−ジクロル−
１−プロペンと10ｇのよう化ナトリウムを43mlの
アセトン中で混合する。この混合物を40分間還流
させ、周囲温度に戻し、生じた塩化ナトリウムを
分離する。この３−ヨード−２−クロル−１−プ
ロペンのアセトン溶液は直ちに用いる。 例 14 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸メチルチオメチル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸メチルチオメチル、syn異性体 不活性雰囲気下に５ｇの３−メチルチオメチル
−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキシ）エ
トキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体を16c.c.のジメチルホ
ルムアミドに溶解し、480mgの炭酸カリウムを加
える。3.4c.c.のクロルメチルメチルスルフイドを
滴下し、全体を25分間かきまぜる。この混合物を
200c.c.の塩化ナトリウム飽和水溶液に注加し、生
じた沈殿を分離し、これをクロロホルムに溶解
し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥し、40
℃以下の温度で減圧下に濃縮乾固する。その残留
物を石油エーテル（BP＝60〜80℃）で溶解し、
所期生成物を固まらせる。5.2ｇの生成物を得、
そのまま次の工程で用いる。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸メチルチオメチル、syn異性体 5.05ｇの工程Ａで得た生成物を50c.c.のメタノー
ルに溶解し、全体を周囲温度で３日間放置する。
これを40℃以下の温度で減圧下に濃縮し、その残
留物を15c.c.のイソプロピルエーテルで溶解し、周
囲温度で20分間かきまぜる。生じた沈殿を分離
し、イソプロピルエーテルで洗い。4.5ｇの生成
物を得、シリカでクロマトグラフイー（溶離液は
塩化メチレン／メタノール92：８）することによ
り精製する。これを濃縮乾固し、その残留物をク
ロロホルムで溶解し、イソプロピルエーテルを加
えて沈殿させ、分離し、乾燥し、0.969ｇの所期
化合物を得る。MP＝140℃（分解）。 UVスペクトル：（EtOH、HCl Ｎ／10） max：265nm E1 1＝379 ε＝18600 NMRスペクトル：（CDCl3）ppm 2.08：Ｓ−CH3（３位） 2.3 ：Ｓ−CH3（４位） 5.51：CO2−CH2−Ｓ 例 15 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔（２，２−ジメチル−１−オキソプロ
ピル）オキシ〕エチル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−〔（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロピル）オキシ〕エチル、syn異性体 不活性雰囲気下に3.72ｇの３−メチルチオメチ
ル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔（１−メチルメトキシ）エトキ
シイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸、syn異性体を7.5c.c.のテトラメチル尿
素にゆつくりと導入する。0.375ｇの炭酸カリウ
ム、次いで下記のように製造したｔ−ブチルカル
ボン酸１−ヨードエチルを加え、再び１時間10分
で1.125ｇの炭酸カリウムを加える。全体を10分
間かきまぜ、次いで反応混合物を500c.c.の水、250
ｇの氷及び25c.c.のＮ／10塩酸からなる混合物に注
加する。全体を15分間かきまぜ、酢酸エチルで抽
出する。有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗い、乾燥し、30℃以下の温度で濃
縮乾固する。8.69ｇの粗生成物を得、石油エーテ
ル（60〜80℃）で溶解し、固まらせる。5.42ｇの
所期生成物を回収する。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸１−〔（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロピル）オキシ〕エチル、syn異性体 上記工程で得た生成物を55c.c.の88％ぎ酸に溶解
し、１時間30分間かきまぜ、過し、液に650
c.c.の氷冷水を加え、全体をクロロホルムで抽出す
る。有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗い、乾燥し、35℃以下の温度で減圧下
に濃縮乾固する。3.04ｇの生成物を回収し、シリ
カでクロマトグラフイーする（溶離液は塩化メチ
レン／メタノール98：２）。これを濃縮乾固し、
残留物をクロロホルムで溶解し、イソプロピルエ
ーテルを加えて沈殿させ、乾燥し、0.733ｇの所
期化合物を得る。MP140℃。 UVスペクトル：（EtOH、HCl Ｎ／10） infl：219nm E1 1＝265 max：265nm E1 1＝337 ε＝18800 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.06：CH3−Ｓ 1.19−1.23：ｔ−Bu 1.5−1.6：CH＝3−CH 3.33及び3.9：CH2−Ｓ この例の工程Ａで用いたｔ−ブチルカルボン酸
１−ヨードエチルは、次のように製造した。 工程ａ：ピバリン酸２−クロルエチル 61.4c.c.の塩化ピバロイルと250mgの塩化亜鉛を
混合し、５分間かきまぜ、＋15℃に冷却し、１時
間で40c.c.のアセトアルデヒドを加える。周囲温度
で15時間後に、全体を減圧蒸留し、29.01ｇ（56
〜58℃／27mmHgで留出する）の生成物を回収す
る。 工程ｂ：ｔ−ブチルカルボン酸１−ヨードエチル 7.45ｇのよう化ナトリウムを20c.c.のテトラメチ
ル尿素にゆつくりと導入し、全体を10分間かきま
ぜ、５c.c.のピバリン酸２−クロルエチルを加え
る。全体を180℃で30分間かきまぜ、この試剤を
直ちに用いる。 例 16 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸フエニルメチル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸ナトリウム塩、syn異性体 １ｇの３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸、syn異性体を２c.c.のジメチルホルムアミ
ドに溶解し、次いで3.5c.c.の酢酸ナトリウムのメ
タノール溶液と30c.c.のエタノールを加える。沈殿
を分離し、エタノール、次いでエチルエーテルで
洗い、0.804ｇの所期生成物を回収する。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸フエニルメチル、syn異性体 0.84ｇの工程Ａで製造した生成物と４c.c.のジメ
チルホルムアミドを混合し、0.21c.c.の臭化ベンジ
ルをゆつくりと加え、全体を周囲温度に１時間放
置する。40c.c.の水を加え、沈殿を分離し、水洗
し、イソプロピルエーテルで洗い、乾燥し、
0.605ｇの粗生成物を得、シリカでクロマトグラ
フイーする（溶離液は塩化メチレン／メタノール
95：５）。イソプロピルエーテルから結晶化した
後、0.225ｇの純生成物を得る。MP＝140℃。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：263−264nm ε＝19400 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.01：Ｓ−CH3 7.08：チアゾールのH5 7.43：フエニルのＨ 5.3 ：CO2CＨ＝2φ 例 17 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−（オキソヘキサデカノキシ）メチル、
syn異性体 例９におけるようにし、５ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体と20c.c.の以下
のように製造したパルミチン酸ヨードメチルのア
セトン溶液を用いて実施する。石油エーテル（60
〜80℃）から再結晶した後、2.02ｇの生成物を得
る。MP＝125℃。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝268 ε＝18700 NMRスペクトル（CDCl3） 0.89：エステルのCH3 2.37：エステルのCH2 2.04：Ｓ−CH3 この例で用いたパルミチン酸ヨードメチルは、
次のように製造した。 工程ａ：パルミチン酸クロルメチル 33c.c.の塩化パルミトイル、３ｇのパラホルムア
ルデヒド及び50mgの塩化亜鉛を不活性雰囲気下に
80℃に20分間加熱する。これを周囲温度に戻し、
沈殿を分離し、10c.c.のクロロホルムに溶解し、
100c.c.のエタノールを加え、分離し、５ｇの結晶
生成物を得る。 工程ｂ：パルミチン酸ヨードメチル 4.116ｇの工程ａで得た生成物及び2.025ｇのよ
う化ナトリウムと20c.c.のアセトンの混合を不活性
雰囲気下に20分間還流させる。これを周囲温度に
戻し、不溶物を過し、アセトン溶液を回収し、
直ちに用いる。 例 18 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メチル、syn異性体 例９の工程Ａにおけるようにし、５ｇの３−メ
チルチオメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチル−１
−メトキシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体及び
ピバリン酸クロルメチルとよう化ナトリウムから
製造したピバリン酸ヨードメチルのアセトン溶液
を用いて実施する。イソプロピルエーテルで固ま
らせた後、4.1ｇの粗生成物を得、これは合成を
続けるために用いる。例９の工程Ｂにおけるよう
に実施し、1.98ｇの所期生成物を得る。 MP＝140℃。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝325 ε＝17700 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.02：CH3−Ｓ 3.61：CH2−Ｓ 6.93：チアゾールのH5 1.24：t.Bu 例 19 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−オキソペントキシメチル、syn異性体 例９の工程Ａにおけるようにし、3.72ｇの３−
メチルチオメチル−７−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチル−
１−メトキシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体と
下記のように製造したｎ−吉草酸ヨードメチル溶
液を用いて実施する。反応混合物をクロロホルム
で抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗い、濃縮乾固する。これを石油エーテル
（BP＝60〜80℃）で溶解し、濃縮乾固し、石油エ
ーテルで溶解し、固まらせ、4.8ｇの所期生成物
を回収する。 例９の工程Ｂにおけるようにし、4.7ｇの上で
得た生成物と28.2c.c.の90％ぎ酸水溶液を用いて実
施する。クロロホルムで抽出し、イソプロピルエ
ーテルから結晶化した後、0.6ｇの所期化合物を
得る。MP158℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：265nm E1 1＝360 ε＝19600 NMRスペクトル（CDCl3）ppm） 2.03：Ｓ−CH3 0.82〜0.97：ＣＨ＝3−CH2 2.3〜2.46：
【式】 6.96：チアゾールのH5 この例で用いたｎ−吉草酸ヨードメチルは、次
のように製造した。 12ｇのパラホルムアルデヒドと48.2ｇ、ｎ−吉
草酸クロリドとの混合物に0.3ｇの塩化亜鉛を加
えて、90℃で４時間かきまぜる。これを27.1〜73
℃で減圧下（20mmHg）に蒸留する。2.94c.c.の生
成物を回収し、2.25ｇのよう化ナトリウムを15c.c.
のアセトンに溶解してなる溶液を導入し、全体を
20分間還流し、周囲温度に戻し、不溶物を分離
し、ｎ−吉草酸ヨードメチルのアセトン溶液を回
収し、直ちに用いる。 例 20 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−オキソブトキシメチル、syn異性体 例15の工程Ａにおけるようにし、3.72ｇの３−
メチルチオメチル−７−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−メトキシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体と下
記のように製造したｎ−酪酸ヨードメチルの溶液
を用いて実施する。4.52ｇの生成物を得、45c.c.の
90％ぎ酸と混合する。例15の工程Ｂにおけるよう
に合成を続け、0.627ｇの所期生成物を回収する。
MP＝160℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） infl：261nm E1 1＝290 ε＝15300 max：264nm E1 1＝355 ε＝18800 NMRスペクトル（ppm） 0.86〜1.02：プロピルのCH3 2.27〜2.43：CO−CH2 5.88：
【式】 6.94：チアゾールのH5 ２−酪酸ヨードメチルは次のように製造した。
12ｇのパラホルムアルデヒドと42.6ｇの塩化ｎ−
ブチリルを混合し、１ｇの塩化亜鉛を加え、全体
を周囲温度で３時間、次いで90℃で４時間かきま
ぜる。これを蒸留し（180〜190mmHg圧で）、沸点
が104〜107℃の間である画分を回収する。2.8c.c.
の回収生成物を６c.c.のテトラメチル尿素と3.4ｇ
のよう化ナトリウムとの混合物に導入し、全体を
２時間かきまぜ、分離し、液を直ちに用いる。 例 21 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸アセチルオキシメチル、syn異性体 例９におけるようにし、５ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体と、即座に調
製した1.92ｇの酢酸クロルメチル及び2.67ｇのよ
う化ナトリウムから製造した20c.c.の酢酸ヨードメ
チルのアセトン溶液とを用いて実施する。クロマ
トグラフイーにより精製する前に、残留ぎ酸はニ
トロメタンで連行することによつて除去する。
1.677ｇの純所期化合物を得る。MP120℃（分
解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：263nm E1 1＝354 ε＝17800 NMRスペクトル（DMSO）ppm 2 ：CH3S 2.04：OAc 5.86：COOCH2O 6.72：チアゾールのH5 例 22 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチル、
syn異性体 工程Ａ：３−（メチルチオ）メチル−７−〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイ
ミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチ
ル、syn異性体 例15の工程Ａにおけるようにし、そして５ｇの
３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチ
ル−１−メトキシ）エトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性
体、0.47ｇの炭酸カリウム、27c.c.のテトラメチル
尿素及び0.95c.c.のブロムピナコロンを用いて実施
する。7.5ｇの生成物を得、そのまま次の工程に
用いる。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸３，３−ジメチル−２−オキソブチ
ル、syn異性体 例15の工程Ｂにおけるようにし、工程Ａで得た
生成物と53c.c.の90％ぎ酸を用いて実施する。クロ
マトグラフイーにより精製する前に、残留ぎ酸を
ニトロメタンで同伴させて除去する。1.392ｇの
所期生成物を得る。MP160℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝388 ε＝20500 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.23：t.Bu 4.82−5.1及び5.13−5.41：COO−CH2CO 例 23 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−（オキソプロピルオキシ）エチル、
syn異性体 例９におけるようにし、10ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体と5.4c.c.の即座
に調製したプロピオン酸ブロムエチルを用いて実
施する。ぎ酸で処理した後、残留ぎ酸をニトロメ
タンにより同伴除去する。1.5ｇの所期生成物を
得、これを再びシリカでクロマトグラフイー（溶
離液は塩化メチレン／メタノール92.5：7.5）す
ることにより精製する。0.566ｇの純生成物を回
収する。MP130℃。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝364 ε＝19300 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.5−1.6：ＣＨ＝3−CH 7.05：チアゾールのH5 このプロピオン酸ブロムエチルは、次のように
製造した。 ９c.c.の臭化プロピオニルと50mgの塩化亜鉛を減
圧下に混合し、その溶液を−15℃に冷却し、54c.c.
のアセトアルデヒドを滴下し、次いで全体を周囲
温度に戻す。 例 24 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔１−（オキソブチル）オキシ〕エチ
ル、syn異性体 例９におけるようにし、５ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体と下記のよう
に調製した酪酸ヨードエチルを、ジメチルホルム
アミドに代えてジメチルアセトアミド中で、用い
て実施する。クロマトグラフイーにより精製する
前に、残留ぎ酸をニトロメタンで同伴することに
より除去する。0.530ｇの純所期生成物を得る。
MP＝127℃。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝353 ε＝19200 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 0.87〜1.03：ＣＨ＝3−（CH2）2 1.54−1.6：ＣＨ＝3−CH＝ 2.09：ＣＨ＝3−Ｓ 7.08：チアゾールのH5 この例で用いた酪酸ヨードエチルは次のように
製造した。 工程ａ：酪酸クロルエチル 52c.c.の塩化ブチリルと31c.c.のアセトアルデヒド
を不活性雰囲気下に16℃で混合し、フラスコに注
加し、0.11ｇの塩化第二鉄を加え、フラスコを密
封する。周囲温度で18時間放置した後、反応混合
物を200c.c.の石油エーテル（BP＝60〜80℃）に注
加し、活性炭で処理し、過し、液を30℃以下
の温度で減圧蒸留する。64〜68℃／34mmHgで留
出する画分を回収する。 工程ｂ：酪酸ヨードエチル ４ｇの酪酸クロルエチルを16c.c.のジメチルアセ
トアミドと混合し、４ｇのよう化ナトリウムを
徐々に加える。全体を15分間かきまぜ、その混合
物を直ちに用いる。 例 25 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔（１−オキソヘキサデシル）オキシ〕
エチル、syn異性体 例15におけるようにし、744mgの３−メチルチ
オメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メト
キシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体、1.5c.c.のテ
トラメチル尿素、78mgの炭酸カリウム及び即座に
調製したパルミチン酸ヨードエチルのテトラメチ
ル尿素溶液、そして再び210mgの炭酸カリウムを
用いて実施する。クロロホルムで抽出した後、回
収した生成物を45c.c.の98％ぎ酸で溶解する。クロ
ロホルムで抽出し、石油エーテル（BP＝60〜80
℃）中で固化させ、0.353ｇの所期生成物を得る。
MP＝108℃。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） infl：218nm E1 1＝215 max：265nm E1 1＝266 ε＝18900 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 0.88：CH3（CH2）o 1.5−1.6：ＣＨ＝3−CH＝ 2.06 ：ＣＨ＝3−Ｓ 3.63 ：CH2S 例 26 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２−プロペニル、syn異性体 例９におけるようにし、3.72ｇの３−メチルチ
オメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メト
キシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体と1.85ｇの
よう化アリルを、ジメチルホルムアミドに代えて
ジメチルアセトアミド中で、用いて実施する。
1.128ｇの純生成物を得る。PM137℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：262nm E1 1＝393 ε＝18500 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.08：CH2S 4.73−4.83：COO−CH2 5.08〜6.5：CH＝CH2及びβ−ラクタムのＨ 7.08：チアゾールのH5 例 27 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２，２−ジメチルエチル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸２，２−ジメチルエチル、syn異性体 1.49ｇの３−メチルチオメチル−７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
を30c.c.の酢酸エチルに溶解してなる溶液と0.8ｇ
のＯ−（ｔ−ブチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿
素を還流させる。これを冷却し、分離し、液を
減圧下に濃縮乾固する。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸２，２−ジメチルエチル、syn異性
体 上記の残留物を7.5c.c.の67％ぎ酸で溶解し、45
℃で15時間かきまぜ、３c.c.の水を加え、分離して
不溶物を除去する。液から35℃で減圧下に溶媒
を追出し、その残留物をエタノール水溶液（１：
１）で溶解し、水洗し、乾燥し、1.237ｇの粗生
成物を得、シリカでクロマトグラフイー（溶離液
は塩化メチレン／メタノール９：１）して精製す
る。0.47ｇの純生成物を得る。MP＝107℃（分
解）。 UVスペクトル（EtOH） max：223nm ε＝18100 max：260nm ε＝13500 （EtOH、HCl Ｎ／10） infl：220nm max：264nm ε＝18600 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.54：t.Bu 2.11：ＣＨ＝3−Ｓ 7.08：チアゾールのH5 例 28 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸２−メトキシ−２−オキソエチル、syn異
性体 例９におけるようにし、3.44ｇの３−メチルチ
オメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−メト
キシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体と10c.c.の下
記のように製造した酢酸ヨードメチルのアセトン
溶液を用いて実施する。2.8ｇの生成物を5.6c.c.の
純ぎ酸と16.8c.c.の50％ぎ酸とともに60℃で10分間
処理し、沈殿を除去し、液についてニトロメタ
ンによる同伴を行ない、全体を濃縮乾固する。そ
の残留物をクロロホルムで溶解し、イソプロピル
エーテルで沈殿させ、乾燥し1.65ｇの粗生成物を
回収する。残留物を90c.c.の酢酸エチルと90c.c.の
0.1N塩酸で溶解し、全体を酢酸エチルで抽出し、
一緒にした有機相を濃縮乾固し、その残留物をク
ロロホルムで溶解し、イソプロピルエーテルを加
えて沈殿する。これを再びシリカでクロマトグラ
フイー（溶離液は塩化メチレン／メタノール
92.5：7.5）して精製し、0.4ｇの純所期生成物を
得る。MP＝156℃（分解）。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：264nm E1 1＝383 ε＝19200 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.07：Ｓ−CH3 3.68：Ｓ−CH2 3.8 ：COO−ＣＨ＝3 7 ：チアゾールのH5 酢酸ヨードメチルは次のように製造した。 1.6c.c.のモノクロル酢酸メチルと2.72ｇのよう
化ナトリウムを20c.c.のアセトン中で不活性雰囲気
下に混合し、20分間加熱還流し、次いで分離し、
液を回収し、直ちに用いる。 例 29 ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸１−（アセチルオキシ）エチル、syn異性体 工程Ａ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシエトキシ）イミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−（アセチルオキシエチル）、syn異性
体 10.92ｇの３−メトキシメチル−７−〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（１−メチル−１−メトキシエトキシ）イミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体、55c.c.のジメチルホルムアミド及
び1.28ｇの炭酸カリウムの混合物を20℃で15分間
かきまぜる。この溶液を＋５℃にかきまぜ、3.4
c.c.の酢酸１−ブロムエチルを加え、全体を20分間
かきまぜ、0.1ｇの炭酸カリウムと0.3c.c.の酢酸１
−ブロムエチルを加え、全体を25分間かきまぜ、
550c.c.の水、150c.c.の酢酸エチルと25c.c.の重炭酸ナ
トリウム水溶液（1M）を加え、全体をデカンテ
ーシヨンし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、30℃
以下の温度で減圧下に濃縮乾固し、14.3ｇの生成
物を回収する。 工程Ｂ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸１−（アセチルオキシ）エチル、syn
異性体 14.3ｇの工程Ａの生成物を61c.c.の66％ぎ酸に溶
解し、全体を50℃で10分間かきまぜ、24c.c.の水を
加え、沈殿は除去し、液を減圧下に濃縮し、50
c.c.の塩化メチレン、350c.c.の水及び10c.c.の重炭酸
ナトリウム水溶液で溶解し、デカンテーシヨン
し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、減
圧下に蒸留乾固し、酢酸エチルで溶解し、分離
し、4.87ｇの所期化合物を乾燥する。 UVスペクトル（EtOH） max：223nm E1 1＝387 ε＝19300 max：259nm E1 1＝285 ε＝14200 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） infl：219nm E1 1＝286 max：261−262nm E1 1＝390 ε＝19500 NMRスペクトル（DMSO）ppm 1.43−1.51：ＣＨ＝3−CH− 2.08：OAc 3.58：CH2−Ｓ 3.25：Ｏ−CH3 6.75：チアゾールのH5 例 30 ３−（エトキシ）メチル−７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１〔（１−オキソエチルオキシ〕エチル、
syn異性体 例29におけるように実施し、６ｇの３−（エト
キシ）メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（１−メチル−１−
メトキシ）エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸（例６で製造）及び
2.1c.c.の酢酸１−ブロムエチルを用いて実施する。
1.76ｇの所期生成物を得る。 UVスペクトル（EtOH） infl：220nm E1 1＝268 max：264nm E1 1＝369 ε＝18900 （EtOH、HCl Ｎ／10） infl：219nm E1 1＝286 max：261nm E1 1＝390 ε＝19500 NMRスペクトル（DMSO）ppm １−1.12−1.23：CH3 of the Ｏ−Et 1.45−1.53：ＣＨ＝3−CH 2.06：OAc 6.73：チアゾールのH5 例 31 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔（メトキシカルボニル）オキシ〕エチ
ル、syn異性体 例９におけるようにし、3.72ｇの３−メチルチ
オメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ）チア
ゾール−４−イル−２−〔１−メチル−１−メト
キシエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体と3.2ｇの下
記のように製造したメチルヨードエチルカーボネ
ートを用いて実施し、1.12ｇの純所期生成物を得
る。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：265nm E1 1＝365 ε＝19400 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.53−1.63：CH3−CH 2.06：Ｓ−CH3 3.83：COOCH3 7.05：チアゾールのH5 6.75〜7.16：ＣＨ＝−CH3 この例で用いたメチルヨードエチルカーボネー
トは、次のように製造した。 (a) クロルぎ酸１−クロルエチル 200c.c.のクロルぎ酸エチルに塩素を８時間吹
き込み、容器を密封し、５日間放置する。反応
混合物を減圧（50mmHg）下に濃縮し、42〜46
℃で留出する画分を回収する。 (b) メチルクロルエチルカーボネート ５c.c.のクロルぎ酸エチルと16c.c.のメタノール
を不活性雰囲気下に混合し、周囲温度で１時間
かきまぜる。 (c) メチルヨードエチルカーボネート 上記混合物を38c.c.のアセトンで溶解し、10.9
ｇのよう化ナトリウムを加え、全体を５時間還
流させ、次いで周囲温度に戻す。これを40℃以
下の温度で減圧蒸留し、残留物を100c.c.のエー
テルと75c.c.の水で溶解する。全体をデカンテー
シヨンし、水性相をエーテルで抽出し、有機相
を水洗し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム水溶
液（0.25M）で洗い、水洗し、最後に塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗う。これを乾燥し、最高
40℃の温度で減圧下に濃縮乾固し、この混合物
は直ちに用いる。 例 32 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１〔（エトキシカルボニル）オキシ〕エチ
ル、syn異性体 例９におけるようにし、３−メチルチオメチル
−７−〔２−（２−トリチルアミノ）チアゾール−
４−イル−２−〔（１−メチル−１−メトキシ）エ
トキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体とエチルヨードエチ
ルカーボネートを用いて実施する。 エチルヨードエチルカーボネートは、メチルヨ
ードエチルカーボネートの製造のために例31に示
した方法と類似の方法により製造した。 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 1.2−1.45：COO−EtのCH3 1.55−1.64：ＣＨ＝3−CH− 6.9：チアゾールのH5 2.08：Ｓ−CH3 例 ３ ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸〔（メトキシカルボニル）オキシ〕メチル、
syn異性体 例９におけるようにし、５ｇの３−メチルチオ
メチル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体と7.93ｇの下記
のように製造した一よう素化カーボネートを用い
て実施する。0.537ｇの純生成物を得る。 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） max：265nm E1 1＝371 ε＝19200 NMRスペクトル（CDCl3）ppm 2.03：Ｓ−CH3 3.85：CO2CH3 6.96：チアゾールのH5 5.91：CO2CH2 一よう素化カーボネートは次のように製造し
た。 (a) 一塩素化カーボネート 不活性雰囲気下に30c.c.の炭酸ジメチルを65℃
に加熱し、塩素を５時間吹き込み、次いで全体
を56時間放置する。これを減圧下に濃縮し、59
〜60℃（50mmHg）で留出する7.8c.c.の生成物を
回収する。 (b) 一よう素化カーボネート ５c.c.の上で得た生成物、7.8ｇのよう化ナト
リウム及び30c.c.のアセトンを30℃で１時間30分
加熱する。全体を濃縮乾固し、その残留物を
100c.c.のエーテルと100c.c.の水で溶解し、５分間
かきまぜ、デカンテーシヨンし、水性相をエー
テルで抽出する。有機相をメタ重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液（0.25M）で洗い、次いで水洗し、
最後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う。これ
を乾燥し、最高40℃の温度で減圧下に蒸留乾固
し、7.93ｇの試薬を回収し、これは直ちに用い
る。 例 34 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
フエニルアセトキシメチル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
メチル−１−メトキシエトキシイミノ）アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸フエ
ニルアセトキシメチル、syn異性体 3.72ｇの３−メチルチオメチル−７−〔２−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
メチル−１−メトキシエトキシイミノ）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異
性体、0.43ｇの炭酸カリウム及び18mlのジメチル
ホルムアミドの混合物を室温で15分間放置し、次
いで５℃に冷却し、そして5.6ｇのフエニル酢酸
クロルメチルと4.5ｇのよう化ナトリウムとの混
合物を20mlのアセトン中で不活性雰囲気下に15分
間還流し、これを室温に冷却することによつて即
刻作つたフエニル酢酸ヨードメチル懸濁液をゆつ
くりと加えた。この混合物を５〜10℃で30分間か
きまぜ、この混合物にさらに0.215ｇの炭酸カリ
ウムを加えた。９分間かきまぜた後よう化物の残
部を反応させ、混合物を15分間かきまぜ、室温に
戻した。この混合物を水と酢酸エチルとの混合物
にかきまぜながら注ぎ、これに塩化ナトリウム水
溶液を加えた。デカンテーシヨンした水性相を酢
酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を塩化ナト
リウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。その残留物をエーテルで溶解し、混合物を
真空過して4.6ｇの３−メチルチオメチル−７
−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリー
ル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシイ
ミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸フエニルアセトキシメチルのsyn異性体を
得、これはそのまま次の工程に用いる。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸フエニルアセトキシメチル、syn異性体 工程Ａの生成物を33％の水を含む23mlのぎ酸に
加えてなる混合物を50〜55℃に25分間加熱し、減
圧下に蒸発乾固させた。その残留物を200mlの水
−酢酸エチル１−１混合物で溶解し、12.5mlの
1M重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。デカンテ
ーシヨンした水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒
にした有機相を乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。
残留物をエーテルで溶解し、この混合物を真空
過した。生成物の2.14ｇをシリカゲルでクロマト
グラフイーし、塩化メチレン−メタノール93−７
混合物で溶離した。生成物をイソプロピルエーテ
ルから結晶化して0.67ｇの３−メチルチオメチル
−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸フエニルアセトキシメチルの
syn異性体を得た。 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム） 7.07ppm（チアゾールの５−水素）、2.05ppm
（−SCH3の水素）、5.08−5.17ppm（６−水素）、
5.97ppm（７−水素）のピーク。 例 35 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル−）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸１−（２−プロペニルオキシ）カルボニルオ
キシエチル、syn異性体 工程Ａ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル（−２−（１
−メチル−１−メトキシ）エトキシイミノアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸１
−（２−プロペニルオキシ）カルボニルオキシ
エチル、syn異性体 200mgの炭酸カリウムを10mlのジメチルホルム
アミドに加えてなる混合物を不活性雰囲気下に室
温で１時間かきまぜ、1.05ｇの３−メチルチオメ
チル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）２−（１−メチル−１−メトキシ）エト
キシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸のsyn異性体を加えた。2.1ｇの炭酸１
−クロルエチルアリルと1.92ｇのよう化ナトリウ
ムとの混合物を20mlのアセトン中で30分間加熱す
ることにより即刻作つた炭酸１−ヨードエチルア
リルの懸濁液を上記混合物に加え、次いでこれを
室温で30分間かきまぜ、300mlの氷水と３mlの1N
塩酸を含む100mlの酢酸エチルとの混合物中に注
いだ。デカンテーシヨンした水性相を酢酸エチル
で抽出し、一緒にした有機相を塩化ナトリウム飽
和水溶液、0.5Mチオ硫酸ナトリウム溶液、次い
で塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、減圧下
に蒸発乾固した。その残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフイーし、酢酸エチル−エタノール−水
７−２−１混合物で溶離した。生成物をイソプロ
ピルエーテルから再結晶して1.19ｇの３−メチル
チオメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）−２−（１−メチル−１−メトキ
シ）エトキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸１−（２−プロペニルオキシ）
カルボニルオキシエチルのsyn異性体を得た。
MP200〜210℃。 工程Ｂ：３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸１−（２−プロペニルオキシ）カルボニ
ルオキシエチル、syn異性体 920mgの工程Ａの生成物を11mlのメタノールに
溶解してなる溶液に1.3mlの1N塩酸を加え、その
混合物を室温で18時間かきまぜ、加熱することな
く減圧下に半分まで濃縮した。この混合物を氷水
中に注ぎ、次いで重炭酸ナトリウム水溶液で中和
した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、減
圧下に蒸発乾固した。その残留物をイソプロピル
エーテルで溶解し、その混合物を真空過した。
生成物を乾燥して437mgの３−メチルチオメチル
−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸１−（２−プロペニルオキシ）
カルボニルオキシエチルのsyn異性体を得た。
MP＝120〜130℃、〔α〕20 D＝−18゜±2゜（ｃ＝0.5％
クロロホルム）。 例 36〜42 例１の方法を用いて３−メチルチオメチル−７
−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸syn異性体と適当なハロゲン化物を反応させ
て下記の表に示す３−メチルチオメチル−７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸のsyn異性体の対応エステルを得
た。
【表】
【表】 例 43〜70 例１の方法を用いて、３−メトキシメチル−７
−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−メチル−１−メトキシ）エトキシイ
ミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸のsyn異性体と適当なハロゲン化物を反応さ
せて下記の表に示す３−メトキシメチル−７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸のsyn異性体の対応エステルを得
た。
【表】
【表】
【表】 例 71 ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
〔（２−ホルミルオキシエトキシ）カルボニルオ
キシエチル〕、syn異性体 174mgの例24の生成物と２mlの98％ぎ酸との混
合物を20℃で２時間かきまぜ、減圧下に蒸発乾固
させた。その残留物を２mlの98％ぎ酸に溶解し、
混合物を45℃で2.5時間かきまぜ、蒸発乾固させ
た。残留物を10mlの1M重炭酸ナトリウム水溶液
を入れた10mlの酢酸エチルで溶解し、混合物を
過した。デカンテーシヨンした有機相を水洗し、
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフイーし、酢酸エチルで溶離
して48mgの３−メトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸１−〔（２−ホルミルオキシエトキシ）カルボニ
ルオキシエチル〕のsyn異性体を得た。 NMRスペクトル（DMSO） 6.63ppm（チアゾールの５−水素）、5.83ppm
（７−水素）、5.16ppm（６−水素）、4.33ppm（−
COO−（CH2）2−COO−の水素）、4.11ppm（−
CH2O−の水素）、3.2ppm（−OCH3の水素）、1.48
−1.54ppm（CH3−CHの水素）のピーク。 例 72 ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（ジメトキシホスフイニル）オキシメチル、
syn異性体 工程Ａ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
トキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（ジメ
トキシホスフイニル）オキシメチルのsyn異性
体及びその３−エン異性体 7.28ｇの３−メトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
トキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、２ｇの炭
酸カリウム及び35mlのジメチルホルムアミドの混
合物を30分間かきまぜ、5.32ｇのモノクロルりん
酸トリメチル（英国特許第806238号の方法により
製造）を加えた後、混合物を20℃で３時間きかま
ぜた。その混合物にさらに0.4ｇの炭酸カリウム
を加え、これを10分間かきまぜ、その後さらに
1.4ｇのモノクロルりん酸トリメチルを加えた。
混合物を20℃で１時間かきまぜ、2.5mlの酢酸を
加えた後、混合物を水に注ぐ。混合物を真空過
し、生成物を水洗し、200mlの塩化メチレンで溶
解した。有機相を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し
た。残留物をシリカゲルでクロマトグラフイー
し、酢酸エチルで溶離した。均質画分を蒸発乾固
し、残留物を50mlの塩化メチレンに加えた。その
混合物に数mgのｐ−トルエンスルホン酸と10mlの
イソプロペニルメチルエーテルを加え、これを20
℃で１時間かきまぜ、次いで30℃以下で減圧下に
蒸発乾固して4.9ｇの３−メトキシメチル−７−
〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−メトキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
のsyn異性体及びその３−エン異性体を得た。 工程Ｂ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
トキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（ジメ
トキシホスフイニル）オキシメチルの5α及び
5β−スルホキシドのsyn異性体 ２ｇのｍ−クルロ過安息香酸を25mlの塩化メチ
レンに溶解してなる溶液を、工程Ａの生成物を45
mlの塩化メチレンに溶解してなる溶液に５℃で15
分間にわたり加え、混合物を５℃で45分間かきま
ぜ、その後50mlの酢酸エチルを加えた。塩化メチ
レンを30℃以下で減圧下に蒸発させ、次いで25ml
の酢酸エチルを加えた。その混合物を重炭酸ナト
リウムを含む水酸化ナトリウム水溶液で洗い、次
いで水酸化ナトリウム水溶液で洗浄水が中性とな
るまで洗い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させて
5.42ｇの３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メト
キシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（ジメトキ
シホスフイニル）オキシメチルの5α及び5β−ス
ルホキシドのsyn異性体を得た。 工程Ｃ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
トキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（ジメ
トキシホルフイニル）オキシメチルのsyn異性
体 工程Ｂの生成物を27mlのジメチルホルムアミドに
溶解してなる溶液に−20〜−25℃で2.7mlの三塩
化りんを加え、混合物を10分間かきまぜ、氷冷し
た重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物を真空
過し、生成物を酢酸エチルに溶解した。有機酸
を40℃以下で減圧下に蒸発乾固し、残留物を100
mlの石油エーテル（BP＝60〜80℃）で溶解し、
真空過して4.10ｇの３−メトキシメチル−７−
〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル−２
−（１−メトキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（ジメトキシホスフイニル）オキシメチルのsyn
異性体を得た。 工程Ｄ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸（ジメトキシホスフイニル）オキシメチル
のsyn異性体 3.8ｇの工程Ｃの生成物と19mlの67％ぎ酸水溶
液との混合物を50〜55℃で10分間かきまぜ、次い
で40℃以下で減圧下に蒸発乾固させて水を連行さ
せた。その残留物を30mlの酢酸エチルと20mlの水
で洗い、デカンテーシヨンした水性相を酢酸エチ
ルで抽出した。一緒にした有機相を重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗い、水洗し、乾燥し、蒸発乾固さ
せて。残留物を20mlのエーテルで溶解し、混合物
を真空過し、乾燥して0.91ｇの生成物を得た。
この生成物を酢酸エチルですり砕き、真空過
し、乾燥した。生成物をメタノールでペースト状
となし、真空過し、酢酸エチル、次いでエーテ
ルで洗い、乾燥して0.35ｇの３−メトキシメチル
−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（ジメトキシホスフイニル）
オキシメチルのsyn異性体を得た。 NMRスペクトル（DMSO）：△3は観察されず。 6.67ppm（チアゾールの５−水素）、5.5ppm（７
−水素及び−COO−CH2O−の水素）、5.16〜
5.23ppm（６−水素）、4.2ppm（ＣＨ 2−OMeの水
素）、3.23ppm（−CH2−OCＨ 3の水素）、3.6−
3.8ppm
【式】のピーク。 例 73 ３メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２−
（１，３−ビスアセチルオキシ）プロピル、
syn異性体 工程Ａ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
チル−１−メトキシエトキシイミノ）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２−
（１，３−ビスアセチルオキシ）プロピルの
syn異性体及びその３−エン異性体 3.63ｇの３−メトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル−２−（１−メ
トキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、1.55ｇの
グリセリン１，３−ジアセテート、30mgの４−ジ
メチルアミノピリジン及び36mlの塩化メチレンの
混合物に５〜10℃で1.2ｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを加え、温度を上昇させた。混合物
を30分間かきまぜ、過した。有機液を水洗
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固して4.5ｇの３−
メトキシメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−メチル−１−メト
キシエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸２−（１，３−ビスアセチ
ルオキシ）プロピルのsyn異性体を得た。 工程Ｂ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メ
チル−１−メトキシエトキシイミノ）アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２−
（１，３−ビスアセチルオキシ）プロピルの5α
及び5β−オキシドのsyn異性体 例72の工程Ｂの方法を用いて、4.5ｇの工程Ａ
の生成物を反応させて4.3ｇの３−メトキシメチ
ル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸２−（１，３−ビスアセチルオキシ）プ
ロピルの5α及び5β−オキシドのsyn異性体を得
た。 工程Ｃ：３−メトキシメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸２−（１，３−ビスアセトキシ）プロピ
ルのsyn異性体 例72の工程Ｃの方法を用いて、4.3ｇの工程Ｃ
の生成物を反応させて4.4ｇの３−メトキシメチ
ル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸２−（１，３−ビスアセチルオキシ）プ
ロピルのsyn異性体を得た。例72の工程Ｄの方法
を用いて（ただし、酢酸エチルを塩化メチレンで
代えた）、上記生成物を反応させて2.65ｇの粗生
成物を得た。後者をシリカゲルでクロマトグラフ
イーし、酢酸エチルを得た。溶離物を減圧下に蒸
発乾固し、その残留物をイソプロピルエーテルで
溶解した。混合物を真空過し、生成物を乾燥し
て0.97ｇの３−メトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸２−（１，３−ビスアセトキシ）プロピルの
syn異性体を得た。 NMRスペクトル（DMSO） 6.69ppm（チアゾールの５−水素）、5.83ppm
（７−水素）、5.2−5.25ppm（６−水素）、4.22ppm
（−ＣＨ 2−OCH3の水素）、3.21ppm（−OCH3の
水素）、2.02ppm
【式】のピーク。 例 74 ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（１，１−ジメチルカルボニルオキシ）エチル、
syn異性体 76.8mlのアセトンを74.6mlの塩化アセチルに不
活性雰囲気下に０℃で滴下し、これに数mgの塩化
亜鉛を加えた。混合物を０℃で２時間かきまぜ、
１mlのトリエチルアミンを加えた後、混合物を続
けて２回蒸留して46ｇの酢酸（１−クロル−１−
メチル）エチルを得た。BP＝32℃／15mmHg。 例72の工程Ａ、Ｂ及びＣの方法を用いて、5.82
ｇの３−メトキシメチル−７−〔２−（２−トリチ
ルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチル−
１−メトキシエトキシイミノ）アセトアミド〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸のsyn異性体と12
ｇの酢酸（１−クロル−１−メチル）エチルを反
応させて３ｇの△2及び△3異性体の対応エステル
の混合物を得、これをスルホキシドに変換し、三
塩化りんで還元して1.64ｇの対応△2エステルを
得た。1.60ｇのこのエステル、48mlのメタノール
及び３mlの1N塩酸の混合物を20時間かきまぜ、
30℃以下で減圧下に濃縮し、氷冷水−塩化メチレ
ン１−１混合物に注いだ。混合物を重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で中和し、デカンテーシヨンした
水性相を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有
機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、水洗し、
乾燥し、蒸発乾固した。1.1ｇの残留物をジイソ
プロピルオキシドで精製して0.46ｇの３−メトキ
シメチル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸（１，１−ジメチル
カルボニルオキシ）エチルのsyn異性体を得た。 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム） 7.02ppm（チアゾールの５−水素）、5.02−
5.07ppm（５−水素）、5.89ppm（７−水素）、
4.28ppm（−ＣＨ 2−OCH3の水素）、3.32ppm（−
CH2−OCH3の水素）、2.07ppm（−CH2−OCＨ 3
の水素）、1.87−1.93ppm（
【式】の水素） のピーク。 例 91 ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
２−（２−エトキシエトキシ）エチル、syn異
性体 例34の工程Ａの方法を用いて、５ｇの３−メチ
ルチオメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−
４−チアゾリル）−２−（１−メチル−１−メトキ
シエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸のsyn異性体、0.49ｇの炭酸
カリウム、15mlジメチルホルムアミド及び7.04ｇ
のよう化２−（２−エトキシエトキシ）エチルを
反応させて、３−メチルチオメチル−７−〔２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−
（１−メチル−１−メトキシエトキシイミノ）ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸２
−（２−エトキシエトキシ）エチルのsyn異性体
を得た。 例47の工程Ｂの方法を用いて、上記生成物を室
温で105分間かきまぜて328mgの３−メチルチオメ
チル−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸２−（２−エトキシエト
キシ）エチルのsyn異性体を得た。MP＝110℃、
Rf＝0.29（塩化メチレン−メタノール９−１混合
物）。 出発物質の製造 Ａ） 例36及び例44の出発物質 7.15ｇのクロルぎ酸１−クロルエチル（公告
されたヨーロツパ特許出願第81−400224.2号の
方法により製造）と3.95mlの２−メトキシエタ
ノールとの混合物に4.05mlのピリジンを15分間
で加え、室温で１時間後に混合物を50mlの
0.1N塩酸に注いだ。混合物をエーテルで抽出
し、エーテル相を減圧下に蒸発乾固して炭酸２
−メトキシエチル１−クロルエチルを得た。
3.86ｇの上記生成物、5.08ｇのよう化ナトリウ
ム及び39mlのアセトンの混合物を15分間還流さ
せ、減圧下に蒸発乾固させた。その残留物を水
で溶解し、混合物をエーテルで抽出し、蒸発乾
固して4.73ｇの炭酸２−メトキシエチル１−ヨ
ードエチルを得た。 Ｂ） 例37の出発物質 ３mlのアセトアルデヒドを54.3ｇの塩化メト
キシアセチル〔J.Org.Chem.Vol.26（1961）、
p.195〕にかきまぜながらゆつくりと加え、次
いでこの混合物に100mgの塩化亜鉛を加え、こ
れを10℃に冷却した。混合物に25mlのアセトア
ルデヒドを15分間で加え、その混合物を15〜20
℃で１時間かきまぜ、蒸留してメトキシ酢酸１
−クロルエチルを得た。BP＝68℃／15mmHg。
12.2ｇのこの生成物と12ｇのよう化ナトリウム
を100mlのアセトン中で15分間還流し、20℃に
冷却し、真空過した。フイルターをアセトン
で洗い、液を水で薄めた。この混合物を酢酸
エチルで抽出し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸
発乾固して10.8ｇのメトキシ酢酸１−ヨードエ
チルを得た。 Ｃ） 例38の出発物質 3.3ｇの炭酸１−クロルエチル２−メチルチ
エニルと2.25ｇのよう化ナトリウムとの混合物
を20mlのアセトン中で不活性雰囲気下に15分間
還流させ、室温に冷却して炭酸（Ｒ、Ｓ）２−
メチルチエニル１−ヨードエチルの懸濁液を得
た。 Ｄ） 例39の出発物質 Ｃの方法を用いて、6.9ｇのチオ炭酸１−ク
ロルエチルメチルと6.75ｇのよう化ナトリウム
を反応させてチオ炭酸（Ｒ、Ｓ）メチル１−ヨ
ードエチルの懸濁液を得た。 Ｅ） 例40の出発物質 Ｃの方法を用いて、2.4ｇのよう化ナトリウ
ムと3.59ｇの炭酸１−クロルエチル２−トリメ
チルシリルエチルを反応させて炭酸（Ｒ、Ｓ）
２−トリメチルシリルエチル１−ヨードエチル
の懸濁液を得た。 Ｆ） 例42の出発物質 48.6mlのシクロプロパンカルボン酸を19mlの
臭化りんに不活性雰囲気下に０℃で滴下し、こ
の混合物を５分間かきまぜ、次いで室温に戻し
た。この混合物を６時間かきまぜ、デカンテー
シヨンした上部有機相を減圧下に70〜75℃で蒸
留して70ｇのシクロプロパンカルボン酸ブロミ
ドを得た。BP＝41℃／20mmHg。32mlのこの生
成物に０℃で数mgの塩化亜鉛を加え、次いで19
mlのアセトアルデヒドを減圧下に加えた。混合
物を室温で30分間かきまぜ、130℃±５℃で減
圧蒸留してシクロプロパンカルボン酸１−ブロ
ムエチルを得た。BP＝71〜73℃／20mmHg。 Ｇ） 例43の出発物質 公告ヨーロツパ特許出願第81−400224.2号の
方法により炭酸メチル１−ヨードエチルを製造
した。 Ｈ） 例45の出発物質 14.34mlの３−ヒドロキシプロピオニトリル
と300mlのベンゼンとの混合物に30mlのテトラ
ヒドロフランを添加し、次いで23.25mlのクロ
ルぎ酸クロルエチルを50mlのベンゼンに溶解し
てなる溶液を10分間で滴下した。次いで30mlの
トリエチルアミンを30mlのベンゼンに溶解して
なる溶液を30分間で加え、これを室温で１時間
かきまぜ、氷上に注いだ。混合物をエーテルで
抽出し、有機相が塩化ナトリウム水溶液で洗
い、乾燥し、減圧下に蒸発させて31ｇの炭酸
（Ｒ、Ｓ）２−シアノエチル１−クロルエチル
を得た。この化合物の８ｇをアセトン中でよう
化ナトリウムと反応させて炭酸（Ｒ、Ｓ）２−
シアノエチル１−ヨードエチルを得た。 Ｉ） 例46の出発物質 18ｇの２−（２−メトキシエトキシ）エタノ
ールと50mlのテトラヒドロフランとの混合物に
11mlのクロルぎ酸１−クロルエチルを15分間で
加え、この混合物を冷却した後、14mlのトリエ
チルアミンを15分間で加えた。混合物を室温で
１時間かきまぜ、真空過した。液を減圧下
に蒸発乾固し、その残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフイーした。塩化メチレンで溶離して
14.4ｇの炭酸２−（メトキシエトキシ）エチル
１−クロルエチルを得た。1.6ｇのこの生成物、
16mlのアセトン及び1.7ｇのよう化ナトリウム
の混合物を30分間還流し、35℃で減圧下に蒸発
させた。残留物をエーテルで溶解し、真空過
し、液を35℃で減圧下に蒸発させた。残留物
をエーテルで過し、真空過した。液を蒸
発させて炭酸２−（２−メトキシエトキシ）エ
チル１−ヨードエチルを得た。 Ｊ） 例47の出発物質 Ｉの方法を用いて、15ｇのトリフルオルエタ
ノールを反応させて1.4ｇの炭酸２−トリフル
オルエチル１−クロルエチルを得、次いでこれ
を反応させて炭酸２−トリフルオルエチル１−
ヨードエチルを得た。 Ｋ） 例48の出発物質 Ｉの方法を用いて、23ｇのピペロニルアルコ
ールを反応させ、その生成物をシリカゲルでの
クロマトグラフイー及びシクロヘキサン−塩化
メチレン６−４混合物による溶離によつて精製
した。9.05ｇの炭酸（１，３−ベンゾジオキソ
ール−６−イル）メチル１−クロルエチルを反
応させて炭酸（１，３−ベンゾジオキソール−
６−イル）メチル１−ヨードエチルを得た。 Ｌ） 例49の出発物質 Ｆの方法を用いて60mlの臭化ベンゾイルと28
mlのアセトアルデヒドを反応させてフエニルカ
ルボン酸１−ブロムエチルを得た。BP＝82〜
85℃／0.1mmHg。 Ｍ） 例50の出発物質 Ｉの方法を用いて、17.25mlのクロルぎ酸１
−クロルエチルと10.5mlの２−メルカプトエタ
ノールを反応させて、シリカゲルでクロマトグ
ラフイーし、塩化メチレン、次いでエーテルで
溶離した後、17.19ｇの１−クロル−１−〔（２
−ヒドロキシエチルチオ）カルボニルオキシ〕
エチルを得た。4.6ｇのこの生成物と3.75ｇの
よう化ナトリウムを反応させて（Ｒ、Ｓ）１−
ヨード−１−〔（２−ヒドロキシエチルチオ）カ
ルボニルオキシ〕エチルを得た。 Ｎ） 例51の出発物質 Ｉの方法を用いて、11mlのｎ−プロパノール
を反応させて炭酸ｎ−プロピル１−ヨードエチ
ルを得た。 Ｏ） 例52の出発物質 Ｉの方法を用いて、15mlのグリコール酸エチ
ルを反応させて、シリカゲルでクロマトグラフ
イーし、塩化メチレン−シクロヘキサン１−１
混合物で溶離した後、炭酸（エトキシカルボニ
ル）１−ヨードエチルを得た。 Ｐ） 例53の出発物質 Ｉの方法を用いて、19ｇの２−（２−クロル
エトキシ）エタノールを反応させて炭酸２−
（２−クロルエチル）１−ヨードエチルを得た。 Ｑ） 例54の出発物質 94.5ｇのクロル酢酸と300mlのトルエンとの
混合物に31mlの臭化りんを０℃で15分間にわた
り加え、混合物を20℃で16時間、50±５℃で40
時間かきまぜた。この混合物を冷却し、デカン
テーシヨンした上部相を蒸留して30.2ｇの臭化
クロルアセチルを得た。BP＝27〜30℃／18mm
Hg。25.2ｇのこの臭化物をＦにおけるように
反応させてクロル酢酸（Ｒ、Ｓ）１−ブロムエ
チルを得た。 Ｒ） 例55の出発物質 Ｆの方法を用いて12.2mlの臭化アセチルと15
mlのブチルアルデヒドを反応させ、0.3mlのト
リエチルアミンの存在下に減圧蒸留した後、
23.5ｇの酢酸１−ブロムブチルを得た。BP＝
63℃／13mmHg。 Ｓ） 例56の出発物質 Ｉの方法を用いて31ｇのＤ−ガラクトースジ
アセトアミドを反応させて１−クロル誘導体を
得、これをシリカゲルでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−シクロヘキサン１−１混合
物で溶離して22.75ｇの精製された生成物を得
た。12.8ｇのこの生成物を用いて１−ヨードエ
チル６−Ｏ−〔１、２、３、４−ビス−Ｏ−（１
−メチルエチリデン）−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシルカーボネートを得た。 Ｔ） 例57の出発物質 Ｉの方法を用いて28mlのエチレングリコール
を反応させて、シリカゲルでのクロマトグラフ
イー及び５％のエーテルを含む塩化メチレンに
よる溶離の後、9.46ｇの（Ｒ、Ｓ）１−クロル
−１−〔（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル
オキシ〕エチルを得、この6.8ｇを反応させて
対応する１−ヨード誘導体を形成させた。 Ｕ） 例58の出発物質 Ｉの方法を用いて25ｇの２−アセトアミドエ
タノール、22mlのクロルぎ酸１−クロルエチル
及び28mlのトリエチルアミンを反応させて、シ
リカゲルでのクロマトグラフイー及び20％のエ
ーテルを含む塩化メチレンによる溶離の後、
17.4ｇの炭酸２−アセトアミドエチル１−クロ
ルエチルを得、2.9ｇのこの生成物を反応させ
て対応する１−ヨードエチル化合物を製造し、
これをその後の反応のために塩化メチレンに懸
濁させた。 Ｖ） 例59の出発物質 Ｉの方法を用いて15mlのエチレングリコール
モノエチルエーテルを反応させて、シリカゲル
でのクロマトグラフイー及び塩化メチレンによ
る溶離の後、14.15ｇの炭素２−エトキシエチ
ル１−クロルエチルを得、6.9ｇのこの生成物
を反応させて炭酸２−エトキシエチル１−ヨー
ドエチルを形成させた。 Ｗ） 例60の出発物質 ナトラヒドロフランは除いてＨの方法に従
い、12.9ｇのメチルチオエタノールと15.5mlの
クロルぎ酸１−クロルエチルを反応させて、蒸
留した後、22.5ｇの炭酸２−メチルチオエチル
１−クロルエチルを得た。BP＝70〜72℃／0.1
mmHg。17.88ｇのこの生成物を反応させて炭酸
２−メチルチオエチル１−ヨードエチルを得
た。 Ｘ） 例61の出発物質 Ｉの方法を用いて15.5ｇのクロルぎ酸１−ク
ロルエチルと12ｇのチオグリコール酸エチルを
反応させて、シリカゲルでのクロマトグラフイ
ー及び塩化メチレン−エーテル９−１混合物に
よる溶離の後、22.58ｇの２−〔（１−クロルエ
トキシ）カルボニルチオ〕酢酸エチルを得た。
11.3ｇのこの生成物を60mlのアセトン中で7.5
ｇのよう化ナトリウムと共に１時間還流させ、
減圧下に蒸発乾固させて〔（１−ヨードエトキ
シ）カルボニルチオ〕酢酸エチルを得た。 Ｙ） 例62の出発物質 Ｆの方法を用いて88.1ｇの２−メチルプロピ
オン酸と108.3ｇの臭化りんを反応させて99.8
ｇの塩化２−メチルプロピオニルを得た。BP
＝115〜116℃／760mmHg。40ｇのこの化合物と
11.67ｇのアセトアルデヒドを反応させて49.6
ｇの（Ｒ、Ｓ）２−メチルプロピオン酸１−ブ
ロムエチルを得た。BP＝49〜51℃／13mmHg。 AA） 例63の出発物質 Ｉの方法を用いて23ｇのベンジルフロールを
反応させて、シリカゲルでのクロマトグラフイ
ー及びシクロヘキサン−塩化メチレン７−３混
合物による溶離の後、24.5ｇの１−クロルエチ
ル２−ベンジル−４−フラニルメチルカーボネ
ートを得た。10.3ｇのこの生成物を反応させて
１−ヨードエチル２−ベンジル−４−フラニル
メチルカーボネートを形成させた。 BB） 例64の出発物質 Ｈの方法を用いて7.2ｇのチオシアナトエタ
ノールと7.75mlのクロルぎ酸１−クロルエチル
を反応させて12ｇの（Ｒ、Ｓ）１−クロルエチ
ル（２−チオシアナト）エチルカーボネートを
得た。9.4ｇのこの化合物を反応させて対応す
る１−ヨード化合物を形成させた。 CC） 例65の出発物質 Ｈの方法に従つて8.41ｇのイソプロパノール
と15.5ｇのクロルぎ酸１−クロルエチルを反応
させて21ｇの（Ｒ、Ｓ）１−クロルエチルイソ
プロピルカーボネートを得、その14.995ｇを反
応させて対応する１−ヨードエチル化合物を得
た。 DD） 例66の出発物質 10.3ｇの（１−クロルエトキシ）カルボニル
オキシメチルシクロペンタンと7.5ｇのよう化
ナトリウムを60mlのアセトンに加えてなる混合
物を45分間還流させ、減圧下に蒸発乾固させて
（Ｒ、Ｓ）（１−ヨードエトキシ）カルボニルオ
キシシクロペンタンを得た。 EE） 例67の出発物質 Ｊの方法に従つて9.15mlのｎ−ブタノールを
反応させて、シリカゲルでのクロマトグラフイ
ー及び塩化メチレン−エーテル95−５混合物に
よる溶離の後、15.2ｇの１−〔（１−クロルエト
キシ）カルボニルオキシ〕−ｎ−ブタンを得た。
９ｇのこの化合物を反応させて対応する１−ヨ
ードエチル化合物を得た。 FF） 例68の出発物質 60ｇのクロルぎ酸１−クロルエチルと120ml
の塩化メチレンとの混合物に０℃で51.18ｇの
Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンを50分間
で加え、この混合物を室温で１時間かきまぜ、
過した。液を蒸発させ、その残留物をエー
テルに加え、過した。液を減圧下に蒸発さ
せ、蒸留して58ｇの（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキ
シ）カルバモイルオキシ−１−クロルエチルを
得た。BP＝68〜69℃。23.73ｇのこの化合物、
21.24ｇのよう化ナトリウム及び106mlのアセト
ンの混合物を室温で１時間かきまぜ、過して
（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）カルバモイルオ
キシ−１−ヨードエチルの溶液を得た。 GG） 例69の出発物質 35ｇの（Ｒ、Ｓ）１−クロルエチル−２−
（メチルスルホニル）エチルカーボネート、75
ｇのｍ−クロル過安息香酸及び750mlの塩化メ
チレンを１時間かきまぜて39ｇの生成物を得、
これを精製して33.8ｇの１−クロルエチル２−
（メチルスルホニル）エチルカーボネートを得
た。MP＝45〜50℃。20.76ｇのこの化合物と
13.5ｇのよう化ナトリウムを反応させて対応す
る１−ヨードエチル化合物を得た。 HH） 例71の出発物質 Organic Synthesis vol.V、p.145に記載の方
法によつて３−ブロムフタルイミドを得た。 製剤例 (A) 下記の処方により注射用調合物を調製した。
３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）２−ヒドロキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体 ………500mg 無菌水性補助剤 ………５mlとするに十分な量 (B) 下記の処方によりカプセルを調製した。３−
メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（１−
オキソプロポキシ）メチル、syn異性体、又は
３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（１−オキソプロポキシ）メチル、syn異性体、
又は３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−（アセチルオキシ）エチル、syn異性
体、又は３−メチルチオメチル−７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸１−（メトキシカルボニルオキシ）エ
チル、syn異性体、又は ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸１−（エトキシカルボニルオキシエチル、
syn異性体 ………250mg 補助剤 ………１個400mgとするに十分な量 薬剤例 １ 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体 500mg 無菌水性補助剤 ………５c.c.とするに要する量 薬剤例 ２ 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製
した。 (A) ３−メトキシメチル−７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸（１−オキソプロポキシ）メチル、syn異性
体 ………250mg 補助剤
………１個400mgのカプセルとするに要する量 (B) ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−オキソプロポキシメチル、syn異性体
………250mg 補助剤
………１個400mgのカプセルとするに要する量 (C) ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−（アセチルオキシ）エチル、syn異性
体 ………250mg 補助剤
………１個400mgのカプセルとするに要する量 (D) ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔（メトキシカルボニル）オキシ〕エチ
ル、syn異性体 ………250mg 補助剤 ………１個400mgとするに要する量 (E) ３−メチルチオメチル−７−〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸１−〔（エトキシカルボニル）オキシ〕エチ
ル、syn異性体 250mg 補助剤
………１個400mgのカプセルとするに要する量 本発明の化合物の薬理学的研究 (1) インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の
試験管を用意する。各試験管に量を増加させて
研究化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を
接種する。インキユベーターで37℃において24
時間（24H）又は48時間（48H）インキユベー
シヨンした後、増殖の抑止を光線透過により評
価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／cm3
で表わされる）を決定せしめる。 下記の結果が得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 (2) マウスでの経口投与によるインビボで抗生物
質活性 平均体重21〜22ｇの雄のマウス（CDIチヤー
ルズ・リバー種）を用いる。 感染は、Staphylococcus aureus no.54146
菌株の22時間培養物で生理水溶液で1/6に稀釈
したもの0.5mlにより腹腔内経路で行なつた。 化合物は、10匹を一群とするバツチに、感染
注射の５時間及び24時間後に、各種の薬量を
0.5mlの蒸留水に溶解して、挿管法により経口
投与した。 下記の結果が得られた。
【表】
【表】 (3) 活性の比較試験 この試験では下記の被検化合物を用いた。 化合物Ａ：例12の化合物 化合物Ｘ：３−プロピルチオメチル−７−〔２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸カルボキシメチルのsyn異性体（特
開昭54−9296号に記載） Ａ インビトロでの活性 前記の(1)の液体媒体中での希釈法に従つて
化合物Ｘの抗菌活性を試験し、得られた値を
18時間インキユベーシヨンした後の最小抑止
濃度（M.I.C.μｇ／ml）として示す。
【表】 ビトロで全く不活性である。
Ｂ インビボでの抗生物質活性 体重約21〜22ｇのチヤールズリバーのCDI
種のマウス10匹づつを一群とする検体に、生
理食塩水で1/6に希釈したStaphylococcus
aureusNo.54、146の培養物（PH７の抗生物質
性媒体３）を腹腔内を経て感染させる。被検
化合物は0.5mlの蒸留に溶解したいろいろな
薬量で、挿管法により、上記注射の５時間後
に、経口投与した。24時間後に生きているマ
ウスの数を決め、結果を下記の表に示す。
【表】 (4) インビトロでの活性の比較試験 前記の(1)の液体媒体中での希釈法に従つて被
検化合物の抗菌活性を試験し、得られた値を24
時間後の最小抑止濃度（M.I.C.μｇ／ml）とし
て示す。 用いた被検化合物は、次の通り。 化合物Ｂ：例１の化合物 化合物Ｃ：例３の化合物 化合物Ｚ：３−メトキシメチル−７−〔２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシ
カルボニルメトキシイミノアセトアミド〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸1Sオキシドのsyn
異性体（特開昭53−130691号に記載） 次の結果が得られた。
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（′） syn異性体 （ここで、Ｒは水素原子を表わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
    土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機ア
    ミノ塩基を表わし、或るいは Ａは容易に解裂できるエステル基の残基を表わ
    し、 R′aは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若
    しくは分岐鎖状のアルキル（ヘテロ原子で中断さ
    れていてもよい）、アルケニル若しくはアルキニ
    ル基又は置換されていてもよいアラールキル基を
    表わし、 ｎは０、１又は２に等しく、 X′はスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
    化されていてもよい硫黄原子又は酸素原子を表わ
    す） の化合物並びに式（′）の化合物の無機又は有
    機酸との塩。 ２ 次の一般式（） （ここでＲ、Ａ及びｎは特許請求の範囲第１項記
    載の通りであり、 Raは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若
    しくは分岐鎖状のアルキル、アルケニル若しくは
    アルキニル基又は置換されていてもよいアラール
    キル基を表わし、 Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表わす） に相当する特許請求の範囲第１項記載の化合物並
    びに式（）の化合物の無機又は有機酸との塩。 ３ Raが多くとも６個の炭素原子を有するアル
    キル基を表わす特許請求の範囲第２項記載の一般
    式（）の化合物。 ４ Raがメチル基を表わし、ｎが０の数を表わ
    す特許請求の範囲第２又は３項記載の一般式
    （）の化合物。 ５ 次の一般式（A） （ここでＲ、ｎ、Ｘ及びRaは特許請求の範囲第
    ２項記載の通りであり、Ｂは水素原子又は１〜５
    個の炭素原子を含有する置換されていてもよい直
    鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わし、Ｄは
    １〜15個の炭素原子を含有する置換されていても
    よい直鎖又は分岐鎖状のアルキル又はアルコキシ
    基を表わす） に相当する特許請求の範囲第２項記載の化合物並
    びにそれらの無機又は有機酸との塩。 ６ Ｄが１〜５個の炭素原子を含有する置換され
    ていてもよい直鎖又は分岐鎖状のアルキル又はア
    ルコキシ基を表わすことを特徴とする特許請求の
    範囲第５項記載の化合物。 ７ 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
    第２項記載の式（）のいずれかの化合物、 ３−メトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
    チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
    アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸、 ３−メチルチオメチル−７−〔〔２−（２−アミ
    ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
    ノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
    ボン酸、 ３−エトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
    チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
    アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸、並びに これらのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
    ネシウム、アンモニア、有機アミノ塩基及び酸と
    の塩及びそれらの容易に解裂できるエステル。 ８ 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
    第２又は５項記載の式（）のいずれかの化合
    物、 ３−メチルチオメチル−７−〔〔２−（２−アミ
    ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
    ノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カル
    ボン酸１−アセチルオキシエチル、 ３−メトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
    チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
    アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸１−アセチルオキシエチル、 ３−エトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
    チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
    アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸１−アセチルオキシエチル、並びに それらの無機又は有機酸との塩。 ９ 次の一般式（′） syn異性体 （ここで、Ｒは水素原子を表わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
    土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機ア
    ミノ塩基を表わし、或るいは Ａは容易に解裂できるエステル基の残基を表わ
    し、 R′aは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若
    しくは分岐鎖状のアルキル（ヘテロ原子で中断さ
    れていてもよい）、アルケニル若しくはアルキニ
    ル基又は置換されていてもよいアラールキル基を
    表わし、 ｎは０、１又は２に等しく、 X′はスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
    化されていてもよい硫黄原子又は酸素原子を表わ
    す） の化合物並びに式（′）の化合物の無機又は有
    機酸との塩を製造する方法であつて、次式（） （ここでｎ、X′及びR′aは上で記載の通りであ
    り、A′は水素原子又は容易に解裂できるエステ
    ル基の残基を表わす） の化合物を次式（） （ここでR1は水素原子又はアミノ基の保護基を
    表わし、R′は水素原子又はヒドロキシル基の保
    護基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体と反応させて
    次式（） （ここでR1、R′、A′、R′a、X′及びｎは前記の意
    味を有する） の化合物を得、所望ならば、ｎが０に等しく且つ
    X′が硫黄又は酸素原子を表わす場合にはこの化
    合物を酸化剤で処理してｎが１又は２に等しく且
    つX′がスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
    化された硫黄原子又は酸素原子を表わす式（）
    の化合物を得、この式（）の化合物に必要なら
    ば又は所望ならば下記の反応、即ち (a) エステル基又はアミノ基の保護基の全部又は
    一部の加水分解、水添分解又はチオ尿素の作用
    による解裂、 (b) カルボキシル基のエステル化又は塩基による
    塩形成、及び（又は） (c) アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すこ
    とを特徴とする式（′）の化合物及びその塩の
    製造法。 １０ 次の一般式（′） （ここで、Ｒは水素原子を表わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
    土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機ア
    ミノ塩基を表わし、或るいは Ａは容易に解裂できるエステル基の残基を表わ
    し、 R′aは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若
    しくは分岐鎖状のアルキル（ヘテロ原子で中断さ
    れていてもよい）、アルケニル若しくはアルキニ
    ル基又は置換されていてもよいアラールキル基を
    表わし、 ｎは０、１又は２に等しく、 X′はスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
    化されていてもよい硫黄原子又は酸素原子を表わ
    す） の化合物並びに式（′）の化合物の無機又は有
    機酸との塩を製造する方法であつて、次式（） （ここでｎは上で記載の意味を有し、R1は水素
    原子又はアミノ基の保護基を表わし、R′は水素
    原子又はヒドロキシル基の保護基を表わし、
    A′は水素原子又は容易に解裂できるエステル基
    の残基を表わす） の化合物を次式、 R′a−SH （ここでR′aは上で記載の意味を有する） の化合物で処理するか、或るいはまず２−メルカ
    プトピリジンＮ−オキシドで、次いで次式 R′a−OH （ここでR′aは前記の意味を有する） の化合物で処理して前記のような式（）の化合
    物を得、所望ならば、ｎが０に等しく且つX′が
    硫黄又は酸素原子を表わす場合には式（）の化
    合物を酸化剤で処理してｎが１又は２に等しく且
    つX′がスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
    化された硫黄原子又は酸素原子を表わす式（）
    の化合物を得、必要ならば又は所望ならばこの式
    （）の化合物に下記の反応、即ち (a) エステル基又はアミノ基の保護基又はヒドロ
    キシル基の保護基の全部又は一部の加水分解、
    水添分解又はチオ尿素による解裂、 (b) カルボキシル基のエステル化又は塩基による
    塩形成、及び（又は） (c) アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すこ
    とを特徴とする式（′）の化合物及びその塩の
    製造法。 １１ R1がアミノ基の保護基を表わす式（）
    の化合物を用い、そして式（）の酸の官能性誘
    導体がスルホン酸との混成無水物であることを特
    徴とする特許請求の範囲第９項記載の製造法。 １２ 次の一般式（′） （ここで、Ｒは水素原子を表わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
    土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機ア
    ミノ塩基を表わし、或るいは Ａは容易に解裂できるエステル基の残基を表わ
    し、 R′aは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若
    しくは分岐鎖状のアルキル（ヘテロ原子で中断さ
    れていてもよい）、アルケニル若しくはアルキニ
    ル基又は置換されていてもよいアラールキル基を
    表わし、 ｎは０、１又は２に等しく、 X′はスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
    化されていてもよい硫黄原子又は酸素原子を表わ
    す） の化合物並びに式（′）の化合物の無機又は有
    機酸との塩を製造する方法であつて、次式（′） （ここでR′a、ｎ及びX′は上で記載の意味を有
    し、A′は水素原子又は容易に解裂できるエステ
    ル基の残基を表わす） の化合物を次式（′） （ここでR″1はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又はこの酸の官能性誘導体で処理して次
    式（′） （ここでA′、R″1、R′a、X′及びｎは前記の意味
    を有する） の化合物を得、式（′）の化合物を温和な条件
    下に酸で処理して次式（） の化合物を得、所望ならばこの化合物をエステル
    化し又は塩形成し、式（）の化合物を加水分
    解、水添分解又はチオ尿素による作用に付してア
    ミノ基の保護基R″1を除去し、所望ならば又は必
    要ならば下記の反応、即ち (a) エステル基の除去、 (b) カルボキシル基のエステル化又は塩基による
    塩形成、及び（又は） (c) アミノ基の酸による塩形成、 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付すこ
    とを特徴とする式（′）の化合物及びその塩の
    製造法。 １３ 次の一般式（′） （ここで、Ｒは水素原子を表わし、 Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
    土金属、マグネシウム、アンモニウム又は有機ア
    ミノ塩基を表わし、或るいは Ａは容易に解裂できるエステル基の残基を表わ
    し、 R′aは多くとも６個の炭素原子を有する直鎖若
    しくは分岐鎖状のアルキル（ヘテロ原子で中断さ
    れていてもよい）、アルケニル若しくはアルキニ
    ル基又は置換されていてもよいアラールキル基を
    表わし、 ｎは０、１又は２に等しく、 X′はスルホキシド若しくはスルホンの形で酸
    化されていてもよい硫黄原子又は酸素原子を表わ
    す） の化合物並びに式（′）の化合物の製薬上許容
    できる無機又は有機酸との塩の少なくとも１種を
    活性成分として含有する抗菌剤。
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US5243043A (en) * 1980-02-18 1993-09-07 Roussel Uclaf Cephalosporins
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
FR2499995A1 (fr) * 1981-02-13 1982-08-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
JPS5896091A (ja) * 1981-12-01 1983-06-07 Sankyo Co Ltd ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法
JPS5965094A (ja) * 1982-10-06 1984-04-13 Sumitomo Chem Co Ltd セフアロスポリン化合物の製造法
JPS5984889A (ja) * 1982-11-05 1984-05-16 Sumitomo Chem Co Ltd セフアロスポリン誘導体およびその製造方法
US4499088A (en) * 1983-01-04 1985-02-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
JPS58159496A (ja) * 1983-03-02 1983-09-21 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk セフエム系化合物
FR2551058B1 (fr) * 1983-08-26 1986-09-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation de chloroformiates a-chlores
GB8329030D0 (en) * 1983-10-31 1983-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
GB8400024D0 (en) * 1984-01-03 1984-02-08 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
JPH0631259B2 (ja) * 1984-02-17 1994-04-27 三共株式会社 経口用セフアロスポリン化合物
JPH0613530B2 (ja) * 1984-06-08 1994-02-23 武田薬品工業株式会社 セフエム化合物
JPS6140291A (ja) * 1984-07-31 1986-02-26 Shionogi & Co Ltd ヒドロキシアルキルチオセフアロスポリン
JPS63269027A (ja) * 1987-04-25 1988-11-07 Sukegawa Denki Kogyo Kk シース型測温ケーブルの接続端子
DK637888A (da) * 1987-11-24 1989-05-25 Hoffmann La Roche Carboxylsyreestere
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1224252B (it) * 1988-04-08 1990-09-26 Sclavo Spa Metodo di protezione del gruppo carbossilico nella chimica dei composti beta lattamici
DK492289A (da) * 1988-10-07 1990-04-08 Sankyo Co 3-aryloxymethyl-cephalosporinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende derivaterne
DE3901405A1 (de) * 1989-01-19 1990-07-26 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3910093A1 (de) * 1989-03-29 1990-10-04 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
DE59209994D1 (de) * 1991-09-07 2004-04-29 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (ja) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
FR2716110B1 (fr) 1994-02-16 1996-04-05 Roussel Uclaf Compositions cosmétiques ou pharmaceutiques comprenant des liposomes.
AU7224300A (en) * 1999-05-07 2000-11-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefpodoxime acid
HUP0202692A3 (en) * 1999-08-06 2003-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Interleukin-5 inhibiting 6-azauracil derivatives, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
AU2002345664C1 (en) * 2001-06-11 2008-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2004268593B2 (en) * 2003-08-25 2012-02-02 Revaax Pharmaceuticals, Llc Oral neurotherapeutic cefazolin compositions
EP1621536A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
FR2896504B1 (fr) 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
JP5013795B2 (ja) * 2006-09-25 2012-08-29 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 経口投与用カルバペネム
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
CN102417451B (zh) * 2011-12-20 2013-12-04 浙江国邦药业有限公司 一种合成（r，s）1-溴代乙基乙酸酯的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5686188A (en) * 1979-11-19 1981-07-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS502518B1 (ja) * 1970-12-24 1975-01-27
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DE2760484C2 (ja) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
GB1565941A (en) * 1977-02-08 1980-04-23 Toyama Chemical Co Ltd Process for producing 7-(substituted)amino-3-substituted thiomethyl cephem carboxylic acids
JPS53103493A (en) * 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5686188A (en) * 1979-11-19 1981-07-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation

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ES8206520A1 (es) 1982-08-16

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