JPH01153664A - 新規アミノ酸誘導体及びその製造、使用 - Google Patents

新規アミノ酸誘導体及びその製造、使用

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JPH01153664A
JPH01153664A JP62313877A JP31387787A JPH01153664A JP H01153664 A JPH01153664 A JP H01153664A JP 62313877 A JP62313877 A JP 62313877A JP 31387787 A JP31387787 A JP 31387787A JP H01153664 A JPH01153664 A JP H01153664A
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JP
Japan
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hydrogen atom
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formula
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Application number
JP62313877A
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English (en)
Inventor
Shigeo Nozoe
野副　重男
Tomihisa Ota
富久 太田
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Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
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Publication date
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、脳神経系治療薬として期待できる脳神経に作
用するβ−ヒドロキシグルタミン酸、或いは優れた抗菌
力を有するβ−ラクタム系抗生物質等の各種医薬として
開発が進められているカルバペナム又はカルバペネムの
製造中間体として有用な光学的に活性な新規アミノ酸誘
導体及びその製造、使用に関するものである。
従来の技術 カルバペネムは従来バクテリアの増殖によシ生産されて
いる（　Ｋａｈａｎら、Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｌｃｍ
　、　３２＋１（１９７９）　）が不安定な物質であｐ
、蓄積量も低く、従ってその工業上有用な製造法の開発
が望まれている。
合成法においては、本発明者はすでに一般式（４）で示
されるアミノ酸誘導体（ただし、式中Ｒは還元的に若し
くは酸性条件下で除去し得る有機基を、Ｒ２は水素原子
又はカルざキクル保護基を、８１０は水素原子、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、メトキク基又はアセトキシ基を表
わし、２位の立体配位が（Ｓ）配位を示す）を原料とす
る方法を開発している（府側ら、第２９回天然有機化合
物討論会講演要旨集、　８７．　（１９８７））。
従来の合成法は次の様に図示されるがその際カルバペネ
ムの２位に二重結合或いはへテロ原子を導入する際（高
価なフェニルセレニルクロリドを使用する必要がある点
に間、題があった。
問題点を解決するための手段、 本発明者は、前記の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結
果、安価なｌ、　−リンゴ酸より得られる一般式（転）
で示されるピロリドン誘導体（ただしＲ１（Ｍ は水素原子又は還元的若しくは酸性条件下除去し得る有
轡基例えばベンジルオキ７カルがニル基、ｔ−プトキ７
カル？ニル基等を、Ｒは水素原子又はヒドロキフル保護
基例えば、アセチル基、１−ブチルジメチルシリル基、
ベンジル基等を　Ｒ８は水素原子又はメチル基を、それ
ぞれ表わし、４位の立体配位が（Ｓ）配位を、５位の立
体配位が（Ｒ）又は（８）配位を示す。）を酸化開裂し
一般式（１）で示されるアミノ酸誘導体（たべし、Ｒは
前述と同様に水素原子又は還元的若しくは酸性条件下で
除去し得ル有機基を、Ｒは水嵩原子又はカルゴキフル保
護基例えばメチル基、ｐ−二トロペンジル基等を、Ｒは
前述と同様に水素原子又はヒドロキフル保護基をそれぞ
れ示し、３位の立体配位が（Ｓ）配位を、２位の立体配
位が（Ｒ）又は（Ｓ）配位を示す）の製造に成功し、さ
らにこのアミノ酸誘導体と種々のカルボン酸エステルの
リチウムエノラートとを反応すせることによりカルバペ
ネム合成の有用な中間体である一般式（Ｉｍ （ただし式中Ｒ１は前記同様に還元的に若しくは酸性条
件下で除去し得る有機基を、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ異
っていてもよく、水素原子又はカルゲキシル保護基例え
ばメチル基、ｐ−ニトロベンジル基等を、Ｒは前記同様
に水素原子又はヒドロキシ保護基を、Ｒはエチル基、イ
ンフロビル基、又はＣＨ３ＣＲ’（ＯＲ’）−で示され
る有機基を、Ｒ６は水素原子又はメチル基を、Ｒはヒド
ロキシ保護基例えばベンジル基、ベンジルオキ７カルｚ
　＝　／ｌ／　基、　ｔ−ツテルジメテルシリル基、ト
リクロロエチルオキクカルデニル基等を、それぞれ表わ
し、アミノ基のα位の立体配位は（Ｓ）配位である。）
で示される新規アミノ酸誘導体を製造し得ることを見出
しこの発見に基いて本発明を完成するに至った。
本発明のアミノ酸誘導体（１）及び（Ｉｎ）をＬ−リン
ゴ酸（至）から合成する経路を次に図示する（Ｒの定義
は前記と同様である。）。
（鴇 （Ｖ）　　　　　　　　　（■ａ）　　　　　　　　（
■ｂ）（Ｉａ）　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）（＠） 第１工程はＬ−リンが酸から一般式側で示されるイミド
を製造する段階である。例えば、Ｒが水素原子を表わし
かつＲ５がアセチル基を表わす場合は、Ｌ−リンゴ酸に
塩化アセチル、アンモニア、塩化アセチルを順次作用さ
せることによシ、本工程を行うことができる。
第２工程はイミド（至）より本発明のピロリドン誘導体
（■を製造する段階である。本工程は、例えば−１５℃
程度の低温でイミド（至）を水素化ホウ素ナトリウムで
還元することによシ□Ｒ９が水素原子を表わすピロリド
ン誘導体（■を得ることができる。また、続いて無水酢
酸を作用させることＫよシＲ９がアセチル基を表わすピ
ロリドン誘導体も得ることができる。
第３工程は、ピロリドン誘導体（■よシルイス酸の存在
下フランを作用させフリルピロリドン（転）を得る段階
である。本工程で、□フリルピロリドン（転）の収率を
向上させるためには第２工程で製造したピロリドン誘導
体（■を精製することなくそのままフリル化に使用する
とよい。Ｒ９が水素原子又はメチル基を表わす場合よ〕
もアセチル基を表わす場合の方が収率の点では良い結果
を与える。フリル基のα位の立体配置についてはシリカ
グルカラムクロマトグラフィーによりその（８）体０Ｖ
ａ）（Ｒ＞体（■ｂ）を分離することが可能である。
第４工程は、本発明のピロリドン誘導体（財）から酸化
的開裂による光学活性なアミノ酸誘導体（Ｉ＆）又は（
１ｂ）を製造する段階である。本工程は、例えばＲ１が
水素原子を、Ｒ２がメチル基を、Ｒ３がアセチル基を、
Ｒが水素原子を、それぞれ表わす場合には、第３工程に
おいてクリカダルカラムクロマトグラフィーにて分離し
た光学活性な誘導体（ｌＶａ）又は（■ｂ　）を−７８
℃程度に冷却した後オゾンを通導し、続いてジアゾメタ
ンで処理することによシ行うことができる。この化合物
（１）はジーを一ブチルシカーがネートにより　Ｒ１が
ｔ−ブトキクカル＆ニル基を表わす化合物とすることも
できる。
第５工程は、光学活性なアミノ酸誘導体（Ｉｍ）に種々
ありルポン酸エステルのりテウムエノラートを付加、開
環させ、本発明の新規アミノ酸鍔導体（１Ｂ）を製造す
る段階である。この新規アミノ酸誘導体からカルバベナ
ム骨格を合成する方法については本発明者らが既に報告
した方法（前記要旨集参照。）を用いることにょシ容易
に達成することができる。しかも、次に図示する如く得
られるカル・４ペナム骨格の２位には酸素官能基を有し
ているため二重結合の導入や硫黄原子の導入が容易であ
る。
Ｏ２Ｃ さらに、誘導体（Ｉｍ）又は（ｌｂ）は次に示す如く、
加水分解によシ容易に医薬品製造の中間体として有用な
β−ヒドロキシグルタミン酸銹導体とすることができる
。
実施例 以下実施例によって本発明の詳細な説明する。
実施例１ の合成 Ｌ−リンゴ酸（８，００！１　、５９．６　ｍｍｏｔ）
を塩化アセチル（３０ＷＬｌ）Ｋ懸濁させ、１時間半加
熱還流した後、真空下、溶媒を留去する。得られる油状
物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（５０１Ｒ１）　
Ｋ溶解し、アンモニアガスを３０分間通導する。溶媒を
真空留去後、残渣に塩化アセチル（３０ｍＪ）を加え、
２時間加熱還流する。反応液を濃縮後、シリカグルクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２
：　１　、　ｖ／ｖ　）又ｕエーテルで溶出することに
より、咀）−アセトキシコハク酸イミド（■）（４，６
３，Ｆ、４７優）を無色グリズム晶として得る。ｍｐＨ
４〜１１５℃。
ＩＲ！”Ｂｒｃｍ−’　：１８００＋　１７５０．１７
３０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ２，１８（３）１．
ｓ）、２．７３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８．４，５．２Ｈ
り、３．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８，４，８，８Ｈｚ
）。
５．４７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｄ　、Ｊ　＝８．８　＋　５
．２　Ｈｚ　）　。
ＭＳ　、　ｍ／ｚ　：　　１５７　（Ｍ”）。
実施例２ （旦）−アセトキシコハク酸イミド（■）（４，７１，
Ｆ。
３０　ｍｍｏｔ）の塩化メチｖンｍ液（８０ｍｊ）を−
１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９０７Ｍ９
゜２４　ｍｍｏｔ）を加えた後、攪拌下、メタノール（
４０ｄ）を滴下する。反応混合物を１ｏ分間攪拌した（
］８） 後、酢酸（５，９−、９６ｍｍｏｔ）を加えてさらＫ１
０分間攪拌し、溶媒を減圧留去する。残渣に無水酢酸（
８０ｄ）及びピリジン−過塩素酸塩（５３７〜、　３　
ｍｍｏｔ）を加え、室温にて４時間攪拌後、無水酢酸を
減圧留去する。残渣を酢酸エチルを用いて希釈後、半艶
和食塩水で１回、次いで飽和食塩水で１回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣
をニトロメタン（７０−）に溶解し、臭化亜鉛（６７１
ｎ９，０．３　ｍｍｏｔ）及袋ラン（２１，８ｍ、　３
００ｍｍｏｔ）を加えた後、これにクロロトリメチルシ
ラン（０，１９ｍｌ　、　１．５　ｍｍｏｔ）を滴下し
、３０分間攪拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、順次飽和炭散水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン−酢酸エチル（１：１．マ／Ｖ）＠山部よりフリ
ル体（ＩＶ）（３，６６１１，５８％）をジアステレオ
混合物として得ル。フリル体（ＩＶ）はシリカゲルクロ
マトグラフィーにおいて、ヘキサン−酢酸エチル（３：
２゜ｖ／ｖ　）で溶出することにより、（２８，３８）
−ラクタム（Ｆ／ＩＬ）及び（２Ｒ，３Ｂ）−ラクタム
（ＩＶｂ）に分離することができる。
（２８，３８）−ラクタム（ＩＶａ）　ｍｐ　１１７−
１１８℃。
ＩＲｖＫＢ’ｃｔｒｔ−’：　３２３０．１７４０．１
６９０．７５０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ２．１１
（，３Ｈ，ｓ）、２．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１７，７
，２，８Ｈｚ）、２．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．７
，６．８Ｈｚ）。
４．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．３５（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．８　、２．８　、２．８Ｔ（ｚ　
）　、　６．３２（２Ｈ，ｍ）　、　６．７０　（ＩＨ
，ｂｒ）。
７．４２（ＩＨ，ｍ）。
Ｍａ　ｙ’５：　２０９（Ｍ　）− （２Ｒ，３Ｓ）−ラクタＡ（Ｆ／ｂ）ｍｐ　１３８’−
１３９℃。
ＩＲｊ／ＫＢｒ２−１：　３２６０　、１７３０　＋　
１６９０　＋　７４０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ２５）　：　１
．８４　（３Ｈ１ｓ　）　−２，７０（２’Ｈ、ｄ　、
　Ｊ−７，１Ｈｚ）５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、、５．５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，１゜６．６Ｈ
ｚ）、６．３３（２Ｈ，ｍ）、６．４２（１）ｆ、ｂｒ
）、７．４２（ＩＨ，ｍ）。
ＭＳ　ｍ／ｚ　：　２０９　（Ｍ”）　一実施例３ 合成 イミド誘導体■（２，３５５ｇ、１５ｍｍｏｔ）を無水
塩化メチレン（４０ｄ）に溶解し一１５℃に冷却する。
水素化ホウ素ナトリウム（５６７Ｑ　、１５ｍｍｏｔ）
を加え攪拌しながら無水メタノール（７０ｄ）をゆっく
シ滴下する。１０分攪拌の後酢酸（３，５ｍ／。
６０　ｍｍｏｔ）を−気に加えて１０分攪拌する。
溶媒を減圧留去して得られる残渣に無水酢酸（３０ａｔ
ｊ？）を加え、室温で攪拌する。これにピリジン−過塩
素酸塩（３６８ダ、１．５調ｏｔ）を加え室温で４時間
攪拌する。反応終了後、４０℃に加温しながら無水酢酸
を真空留去する。残留物を酢酸エチルで希釈して、有機
層を、順次半飽和食塩水で一回、飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
して得られる残留物をニトロメタン（２０ｄ）に溶解し
、−１５℃に冷却する。これに臭化亜鉛（３３，７１！
９゜０、１５　ｍｍｏｔ）を加えて１０分攪拌する。こ
れにフラン（１０，９１１１Ｌｌ、　１５０　ｍｍｏｔ
）を滴下する。続いて、トリメチルクロルシラン（９５
μｔ、０．７５ｍｍｏｔ）を滴下する。−１５℃に冷却
しながら２時間攪拌する。反応終了後、塩化メチレンで
希釈して、有機層を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液
で１回、粋和食塩水で１回洗浄する。
有機層は無水硫酸マグネジタムで乾燥後、溶媒留去して
、シリカグルカラムに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（３：　２　、　ｖ／ｖ　）溶出部、よシピロリジン誘
導体■ａ（，９８７ｍｇ、　３１憾）続いてビロリシ゛
ン誘導体！Ｖａ＆ｂ　ノ混合物、（，７５７１１９，２
４１）ｎ−へキサン・酢酸エチル（１：１マ／Ｖ　）溶
出部よシピロリジン誘導体ＩＶｂ（５４８■、１７％）
（フリル体■としては、イミドＩより７２係）を得た。
実施例４ の合成 （■）（■） （ｎａ）：　（２Ｓ、３Ｓ）− （Ｉ［ｂ）：（２Ｒ，３Ｓ）− イミド（■）（１５７■、　１　ｍｍｏｔ）のジクロル
メタン−メタノール（２：１．マ／ｖ　）溶液を一１５
℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１９〜。
０、５　ｍｍｏｔ）を加えて１０分間攪拌した後、酢酸
（０，２ｄ）を加え、減圧下溶媒を留去する。残渣に無
水酢酸（０，８ｍＪ）及びピリジン−過塩素酸塩（２５
１％Ｊ　＋　０．１　ｙｎｍｏｔ）を加え、室温にて３
時間攪拌する。３０〜４０℃にて溶媒を減圧下留去し、
残渣を酢酸エチル及び飽和食塩水に分配し、酢酸エチル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、再び溶媒を留
去する。残渣を無水塩化メチレン３―に溶解し、−３０
℃に冷却する。１Ｍ四塩化チタンの塩化メチレン溶液（
０，１プ＊　０．１　ｍｍｏｔ）及びフラン（０，５ｍ
）を加え０℃で一夜攪拌する。
反応混合物に無水炭酸す）　ＩＪウム（１０■）及び飽
和食塩水を加え、約３０分間攪拌した後、セライトを用
いて濾過し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後溶媒
を留去する。残液はシリカダルクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：２〜１　：　１　
、　ｖ／ｖ　）溶出部よシ（２斗、３斗）−フリル体０
Ｖａ）を６６１１１＆、（ＩＶＩＬ）及び（ｉｖ’ｂ）
　＋７）混合物を３９ダ、さらＫ（２旦、３旦）−フリ
ル体（ＩＶｂ）を１３■得た。（■）としての収率＃′
ｉ６１％である。
■イミド（■）からの収率 ■アセテート（ｖ）からの収率 実施例７ （Ｖｌ）　　　　　　　　　　　（１）ラクタム（Ｍ）
　（３４９ＩＱ　、　１．７　ｍｍｏＬ　）のメタノー
ル溶液（３０ｍｌ＞を−６８℃に冷却し攪拌しながらオ
ゾンを３０分間通導する。反応終了後溶媒を約半分まで
濃縮する。反応液を氷冷しなからジアゾメタンのエーテ
ル溶液を滴下し１０分間攪拌する。反応終了後、溶媒を
減圧留去しシリカダルクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（１：　１　、　ｖ／ｖ　）溶出
部よりメチルエステル体（１）　（２６０〜、７６．１
％）を無色プリズム結晶として得る。
ｍｐ　　１３０〜１３１℃ ＩＲ（ＣＨＣＬ３）シーａｘｃｍ　　、３４２０，１７
４０．１７１０’　ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ　、ＣＤＣ
ｔｓ　）δ：　２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｄｄ
。
Ｊ＝１７．９５，２．５７Ｈｚ　、ＩＨ）、２．８２（
ｄｄ、Ｊ＝１７．９５゜６．８４Ｈｚ、ＩＨ）、３．８
０（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝０．８５Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．８４．２．５７，０
．８５Ｈｚ。
ＩＨ）、７．３３（ｓ、ＩＨ） ＭＳ　ｍ／ｚ　：２０２（Ｍ”）’　　１４２（Ｍ＋−
ＯＡ、ｃ）実施例８ フリル体（Ｉｂ）　（５４８１Ｎ；Ｚ　、　２．６　ｍ
ｍｏｔ）のメタノール溶液（２５ｍ）を−７８℃に冷却
しオゾンを５０分間通導する反応終了後溶媒を約半分に
濃縮後氷冷しながらジアゾメタンのエーテル溶液を滴下
し１０分攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、シ
リカグルカラムに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２
：　３　、　ｖ／ｖ　）　ｌ’ｌ出部山部メチルエステ
ル（Ｉｂ）　（２３８ダ、５６％）を無色針状晶として
得る。
ｍｐ８５−８６℃ （！ＨＣｔ３−１゜ ＩＲｖｍ、ｘ　ｃｍ　　、３４３０．ｔ７４０，１７２
０１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚＣＤＣ２３）δ：　２．０
３（ｓ、３Ｈ）、２−４２（ｄｄ。
Ｊ＝１７．５７，３．９０Ｈｚ、ＩＨ）、２．７５（ｄ
ｄ、Ｊ＝１７．５７゜６．８４Ｈｚ、ＩＨ）＋３．７７
（＠ｔ３Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝５．８５Ｈｚ　、　
ＩＨ）　、　５．６５（ｄｄｄ　、Ｊ＝６．８４　、５
．８５　、３．９０Ｈｚ　。
ＩＨ）、６．８７（ｍ　、ＩＨ） ＭＳ　ｍ／ｚ　１５Ｋ（Ｍ＋１）”−Ａｃ１．１４２（
Ｍ”−０Ａｅ）実施例９ ラクタム（ＩＶ）　Ｃ’１．６２１　、７．７　ｍｒｎ
ｏＬ　）をメタノール（５０ｄ）に溶解し、−７８℃に
おいてオゾンを４０分間通導する。過剰のオゾンを除去
し、溶媒を減圧留去する。残渣をエタノール（５０ＷＬ
ｌ）に溶解し、飽和塩化水素−エタノール溶液（３４）
を加え、１２時間攪拌する。反応液を濃縮後、シリカダ
ルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する
ことによｆｉ　（２８，３８）−エステル（ＩＦ）　（
４１４〜、３１％）を得、さらに同溶媒にて溶出するこ
とによ、９　（２Ｒ，３８）−エステル（ｌｂ）（２１
０ｍ９．１５％）を得る。
（２８，３８）−エステル（工ｉ’） ｍｐ　　１１９−１２０℃ ＩＲ、ＣＨＣＬ３．−１　：　３４５０．３４００−３
３００．１７４０，１７１０゜２３Ｏ ＮＭＦｔ（ＣＤＣ１３）　：δ１．３１（３Ｈ，ｔ　、
　Ｊ＝７．１Ｈｚ　）　、　２．３６（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１８．２，４．１Ｈｚ　）、２．３７（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝１８．２゜７．１Ｈｚ）、４．１６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝７．１Ｈｚ　）　、　４．６２（ＩＨ，ｄｄｄ　、
　Ｊ＝７．１　、４．７　、４．１Ｈｚ）。
６．５１（ＩＨ，ｂｒ） ＭＳ　ｉ：１７３　（Ｍ＋） （２Ｒ，３８）−エステル（Ｉｂ） ＩＲｙｃＭ”’ｃｍ−’　：３４３０，３３２０，１７
３０．１７００．１２４ＯＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：δ
　１．３１　（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．１Ｈｚ　）　、
　２．４０（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ）、２．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１８．３．５．７Ｈｚ）。
４．３１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１’Ｈｚ）、４．５１（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
４．６２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．７，４．５Ｈｚ）、７
．７０（ｂｒ、ＩＨ）ＭＳ〜／ｚ　：　１７３（Ｍ”） 実施例１０ （Ｉｍ）　　　　　　　　（ｌｃ） メチルエステル（１ｍ）　（２０１１Ｎ？　、　１．　
ＯｒｒｖｎｏＬ　）の塩化メチレン溶液をアルデンがス
で粉入し水冷下攪拌する。１−メチルイミダゾール（８
０，８μ！１、０５　ｍｍｏｔ）を滴下し、１５分間攪
拌する。ジーｔ−プチルジカルポネー）　（２３３μＪ
　、　１．１ｍｍｏｔ）を滴下後室源で６．５時間攪拌
する。反応終了後反応液を１０％クエン酸液で２回、半
艶和食塩水、飽和食塩水で各１回洗った後有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去してシリカダルカ
ラムに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ
　）溶出部より（Ｉｃ）　（２７１＋１１＆、　９０％
）を無色オイルとして得る。
ＩＲ３’ｍ、、ｍ　　、１７９５，１７５０．１７２０
１ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）δ：１．５３（
ｓ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ　、ＩＨ）、３．０
７（ｄｄ、Ｊ＝１８．６）（ｚ、ＩＨ）、３．８２（ａ
、３Ｈ）、４．６３（ｓ、ＩＨ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ
＝６．２Ｈｚ、ＩＨ） ＭＳ　％／Ｚ　：　３０２（Ｍ＋１　）’　２０２（Ｍ
”−Ｂｏｃ）実施例１１ （ＩＣ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（２）ジーイソーゾロビルアミン（０，１１ゴ、０．
７９ｍｍｏｔ　）と１５％ｎ−ブチルリチウムヘキサン
溶液（０，５０ゴ、　０．７９　ｍｍｏｔ）よシ調製し
たリチウムジイソゾロピルアミド（ＬＤＡ　）の無水エ
ーテル溶液（２ｄ）にｎ−酪酸−ｔ−ブチル（１０８”
？　−０、７５ｍｍｏｔ）の無水エーテル溶液（３ｄ）
をアルがン気流下、−７８℃にて加え、１時間攪拌する
。これにラクタム（１（＋）　２５０ｍｇ、　　０．８
３ｒｒｒｍｏｔ　）の無水エーテル溶液（３ＷＬｌ）を
加え、１０分間攪拌し、トリメチルシリルクロライド（
０，１６’　＋　１．２４　ｍｍｏｔ）を加える。反応
液をエーテルで希釈し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄の後、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｍｇ８０
４で乾燥後、溶媒を留去する。
得られた残液をシリカダルクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ｈｓｘａｌｅ　Ａｃ０Ｅｔ　（５：　１　、　ｖ／
ｖ　）溶出部よジケトエステル（（ＩＩＩ）　８０１ｎ
９．２２．７係）を無色油状物質として得る。
ＩＲｍ、Ｘｃｍ　　、３３６０，１７４０，１７１０゜
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　ａＯ，７２〜１．１１
（ｍ、３Ｈ）、　１．４５（ｓ。
１８Ｈ）　、　１．６９−２．１５　（ｍ、　２Ｈ）　
、　２．００　（ｓ　、　３Ｈ）　＝２．７６〜３．０
６　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．１１〜３．４３　（ｍ、
　ＩＨ）　、　３．７６（ｓ　、　３Ｈ）　、　４．５
０〜４．７５（ｍ、　ＩＨ）　、　５．３０〜５．６５
（ｍ。
２Ｈ） ＭＳ　ｍ／ｚ　：　４４６（Ｍ”＋１　）　。
実施例１２ ．０Ａｃ エステル（Ａ）　（１５０ｍｌ　、　０．７５　ｍｍｏ
ｔ）を６Ｎの塩＃に溶解し１２時間加熱還流する。溶媒
を留去後、酢酸−エーテルよシ再結晶を行い、塩酸塩（
Ｂ）（１１５６シ、７６係）を無色結晶として得る。
ｍｐ−１４８〜１５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１：　３４００，３１００，１７３
０．１５００゜’ＨＮＭＲ（Ｄ２０．　ＴＭ８チューブ
使用）６２．６２（ｄ、Ｊ−６，４Ｈｚ、２Ｈ）、３．
９９（ｄ、Ｊ−２，９Ｈｚ、ＩＨ）、４．３３（ｄｔ。
Ｊ＝６．４．２．９Ｈｚ　、ＩＨ）。
ＭＳ　ｍ／ｚ　１６４　（Ｍ”−Ｃｔ）発明の効果 以上から明らかな如く、本発明にょシ安価なＬ−リンゴ
酸を出発原料として従来に比べて容易に医薬として有用
なβ−ヒドロキシグルタミン酸誘導体及びカルバペネム
化合物の製造が可能になったのみならず反応に汎用性が
あるため、種々の新規な高活性カルバペネム化合物の製
造も可能となシ、故に、本発明は産業上極めて有用であ
る。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（ I ）で示され、その３位の立体配
    位が（Ｓ）配位であるアミノ酸誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、式中Ｒ＾１は水素原子又は、還元的に若しくは
    酸性条件下で除去し得る有機基を、Ｒ＾２は水素原子又
    はカルボキシル保護基を、Ｒ＾３は水素原子又はヒドロ
    キシ保護基を、それぞれ表わす。
  2. （２）還元的に若しくは酸性条件下で除去し得る有機基
    がベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブチルオキシカル
    ボニルである特許請求の範囲第１項記載の誘導体。
  3. （３）カルボキシル保護基がペプチド合成において慣用
    されるカルボキシル基用の保護基である特許請求の範囲
    第１項記載の誘導体。
  4. （４）ヒドロキシ保護基がペプチド合成において慣用さ
    れるヒドロキシ基用の保護基である特許請求の範囲第１
    項記載の誘導体。
  5. （５）２位の立体配位が（Ｓ）配位である特許請求の範
    囲第１項記載の誘導体。
  6. （６）一般式（ I ）で示され、その２位の立体配位が
    （Ｓ）配位であり、かつ、３位の立体配位が（Ｓ）配位
    であるアミノ酸誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼ と一般式（II）で示されるカルボン酸エステルとを反Ｒ
    ＾５ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾４（II） 応させることを特徴とする一般式（III）で示され、ア
    ミノ基のα位が（Ｓ）配位であり、かつ、アミノ基のβ
    位は（Ｓ）配位であるアミノ酸誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ただし、前記式中、Ｒ＾１は還元的に又は酸性条件下で
    除去し得る有機基を、Ｒ＾２及びＲ＾４は、互いに異っ
    ていてもよく、それぞれ水素原子又はカルボキシル保護
    基を、Ｒ＾３は水素原子又はヒドロキシ保護基を、Ｒ＾
    ５はエチル基、ｉ−プロピル基、又はＣＨ＿３ＣＲ＾６
    （ＯＲ＾７）−で示される有機基を、Ｒ＾６は水素原子
    又はメチル基を、Ｒ＾７はヒドロキシ保護基を、それぞ
    れ表わす。
  7. （７）一般式（IV）で示され、その４位が（Ｓ）配位で
    あ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） るピロリドン誘導体を酸化開裂することを特徴とする一
    般式（ I ）で示され、その５位が（Ｓ）配位であるア
    ミノ酸誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、式中Ｒ＾１は水素原子又は還元的に若しくは酸
    性条件下に除去し得る有機基を、Ｒ＾２は水素原子又は
    カルボキシル保護基を、Ｒ＾３は水素原子又はヒドロキ
    シル保護基を、Ｒ＾８は水素原子又はメチル基を、それ
    ぞれ表わす。
  8. （８）一般式（Ｖ）で示され、その４位の立体配位が▲
    数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （Ｓ）配位であるピロリドン誘導体とフラン誘導体とを
    反応させることを特徴とする一般式（IV）で示されるピ
    ロリドン誘導体を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ただし式中、Ｒ＾１は水素原子又は還元的若しくは酸性
    条件下で除去し得る有機基を、Ｒ＾３は水素原子又はヒ
    ドロキシル保護基を、Ｒ＾９は水素原子、メチル基又は
    アシル基を、それぞれ表わす。
  9. （９）一般式（III）で示され、アミノ基のα位が（Ｓ
    ）配▲数式、化学式、表等があります▼（III） 位であり、かつ、アミノ基のβ位は（Ｓ）配位であるア
    ミノ酸誘導体。 ただし、前記式中、Ｒ＾１は還元的に又は酸性条件下で
    除去し得る有機基を、Ｒ＾２及びＲ＾４は、互いに異な
    っていてもよく、それぞれ水素原子又はカルボキシル保
    護基を、Ｒ＾３は水素原子又はヒドロキシ保護基を、Ｒ
    ＾５はエチル基、ｉ−プロピル基、又はＣＨ＿３ＣＲ＾
    ６（ＯＲ＾７）−で示される有機基を、Ｒ＾６は水素原
    子又はメチル基を、Ｒ＾７はヒドロキシ保護基を、それ
    ぞれ表わす。
  10. （１０）一般式（IV）で示され、その４位が（Ｓ）配位
    であるピロリドン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ただし、式中Ｒ＾１は水素原子又は還元的に若しくは酸
    性条件下に除去し得る有機基を、Ｒ＾２は水素原子又は
    カルボキシル保護基を、Ｒ＾３は水素原子又はヒドロキ
    シル保護基を、Ｒ＾８は水素原子又はメチル基を、それ
    ぞれ表わす。
  11. （１１）５位の立体配位が（Ｓ）配位である特許請求の
    範囲第１０項記載の誘導体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7403841B2 (en) 2003-03-31 2008-07-22 Furuno Electric Company, Limited. Control system and method for controlling a moving body

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