JP7548233B2 - α－アシロキシカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

α－アシロキシカルボン酸エステルの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、α－ヒドロキシカルボン酸エステルとアシル化剤を反応させることにより、α－アシロキシカルボン酸エステルを製造する方法に関する。
アルコールをアシル化剤によってエステル化する反応は有機化学では極めて一般的な方法である。同様にα－ヒドロキシカルボン酸エステルのアルコール部位をアシル化剤によってアシル化（エステル化）する方法もよく知られている。しかしながら、α－ヒドロキシカルボン酸エステルをアシル化剤によってアシル化する反応例の殆どは乳酸エステルに関するもので占められており、文献例として特許文献１、非特許文献１、非特許文献２といったものがあり、これらの文献には引用を含めて非常に多種類の触媒例の記載がある。具体的には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカルボン酸塩、塩化コバルト、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、トリブチルホスフィン、トリメチルシリルクロライド、スカンジウムトリフラート、トリメチルシリルトリフラート、ビスマストリフラート、過塩素酸マグネウム、過塩素酸亜鉛、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジンなどが記載されている。
α位の炭素が水素と結合しておらず、２つのアルキル基で置換されたα－ヒドロキシカルボン酸エステルのアルコール部位をアシル化剤によってアシル化する反応の報告例としては、例えば非特許文献３、特許文献２には、アシル化剤として酢酸、触媒として硫酸を用いて、α－ヒドロキシイソ酪酸エステルからα－アセトキシイソ酪酸エステルを合成する方法が記載されている。
また、非特許文献４には、アシル化剤として無水酢酸、触媒として塩酸を用いて、α－ヒドロキシイソ酪酸メチルからα－アセトキシイソ酪酸メチルを合成する方法が記載されている。
また、特許文献３には、アシル化剤として無水酢酸、触媒として濃硫酸を用いて、α－ヒドロキシイソ酪酸メチルからα－アセトキシイソ酪酸メチルを合成する方法が記載されている。
ドイツ特許１,１３４,６７０号明細書 米国特許２,５１８,４５６号明細書 米国特許２,４４５,９１１号明細書
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２３，４６１１－４６１７. Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，６６（２６），８９２６－８９３４. ＩＮＤＵＳＴＲＩＡＬ ＡＮＤ ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ,１９４８，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．３，Ｐａｇｅ５３４－５３８. Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＵＳＳＲ，１９９３，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．６，Ｐａｇｅ１０５８－１０６２．
非特許文献３、特許文献２に記載された方法では、相当量のα－アセトキシイソ酪酸が副生するため、目的のα－アセトキシイソ酪酸エステルの収量が十分ではない。また、非特許文献４及び特許文献３には、合成反応の収率に関する記載はなく、非特許文献４には、単離収率として４７．５モル％の記載があるのみである。
乳酸エステルに対して、α位の炭素が水素と結合しておらず、２つのアルキル基で置換されたα－ヒドロキシカルボン酸エステルのアルコール部位をアシル化剤によってアシル化する反応では、１）α位の水酸基が酸触媒によって脱離して不飽和カルボン酸エステルを生成しやすい、２）α位の炭素に置換基が多く、その立体障害のためにα位の水酸基のアシル化反応が進行しにくいか、あるいはより厳しい反応条件が必要となる、等の懸念があり、より反応選択性、収率の観点で不利であることが予見される。
本発明が解決しようとする課題は、効率よく、経済性に優れたα－アシロキシカルボン酸エステルの製造方法を提供することである。
本発明者らは、α位の炭素が水素と結合しておらず、２つのアルキル基で置換されたα，α－ジアルキル－α－ヒドロキシカルボン酸エステル（本明細書において、単に「α－ヒドロキシカルボン酸エステル」ともいう）とアシル化剤を反応させることによりα，α－ジアルキル－α－アシロキシカルボン酸エステル（以下、単に「α－アシロキシカルボン酸エステル」ともいう）を製造する方法ついて鋭意検討したところ、少量の廉価なハロゲン化鉄化合物からなる触媒の存在下に反応を行うことにより、穏やかな反応条件でα－アシロキシカルボン酸エステルが高収率で得られることを見出した。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
＜１＞ ハロゲン化鉄化合物からなる触媒の存在下に、下記式（２）で表されるα－ヒドロキシカルボン酸エステル化合物と下記式（３）で表されるアシル化剤を反応させることを特徴とする下記式（１）で表されるα－アシロキシカルボン酸エステル化合物の製造方法。
Figure 0007548233000001
（式（１）中、Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、又はターシャリーブチル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にメチル基又はエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１～６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示す。）
Figure 0007548233000002
（式（２）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（１）中のＲ２、Ｒ３及びＲ４とそれぞれ同じである。）
Figure 0007548233000003
（式（３）中、Ｒ１は式（１）中のＲ１と同じであり、Ｚは塩素、臭素、又はＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－で表されるアシルオキシ基であり、Ｒ５は水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、又はターシャリーブチル基を示す。）
＜２＞ ハロゲン化鉄化合物からなる触媒が、ＦｅＣｌ３、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ２、ＦｅＢｒ２、これらの水和物、及びこれらに配位子が配位した錯体類から選ばれる１つ、又は２つ以上の混合物である、＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞ ハロゲン化鉄化合物からなる触媒が、ＦｅＣｌ３、これの水和物、及びこれに配位子が配位した錯体類から選ばれる１つ、又は２つ以上の混合物である、＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞ アシル化剤が下記式（７）で表されるカルボン酸無水物である＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の製造方法。
Figure 0007548233000004
（式（７）中、Ｒ１は式（１）中のＲ１と同じである。）
＜５＞ 前記式（１）で表されるエステル化合物において、Ｒ４がメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２－メチルペンチル基、２，２－ジメチルプロピル基、４－メチルペンタン－２－イル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びノルマルヘキシル基よりなる群から選択される、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の製造方法。
＜６＞ 前記式（１）で表されるエステル化合物において、Ｒ２及びＲ３が共にメチル基である、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の製造方法。
＜７＞ 無溶媒下で反応を行う、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の製造方法。
本発明によれば、効率よく経済性に優れたα－アシロキシカルボン酸エステルの製造方法を提供することができる。
［α－アシロキシカルボン酸エステルの製造方法］
本実施形態のα－アシロキシカルボン酸エステルの製造方法（以下、単に「本製造方法」ともいう）は、ハロゲン化鉄化合物からなる触媒（以下、単に「本触媒」ともいう）の存在下に下記式（２）で表されるα－ヒドロキシカルボン酸エステルを、下記式（３）で表されるアシル化剤と反応させることにより下記式（１）で表されるα－アシロキシカルボン酸エステルを得るものである。
Figure 0007548233000005
（式（１）中、Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、又はターシャリーブチル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にメチル基又はエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１～６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示す。）
Figure 0007548233000006
（式（２）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（１）中のＲ２、Ｒ３及びＲ４とそれぞれ同じである。）
Figure 0007548233000007
（式（３）中、Ｒ１は式（１）中のＲ１と同じであり、Ｚは塩素、臭素、又はＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－で表されるアシルオキシ基であり、Ｒ５は水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、又はターシャリーブチル基を示す。）
本製造方法のα－アシロキシカルボン酸エステルの生成反応は下記式（４）で表される。
Figure 0007548233000008
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚは、上記式（１）～（３）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺとそれぞれ同義である。）
＜α－ヒドロキシカルボン酸エステル＞
本製造方法に用いられる原料化合物の一つは、上記式（２）で表されるα－ヒドロキシカルボン酸エステルである。具体的には、α－ヒドロキシイソ酪酸エステル（Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝メチル基）、α－ヒドロキシ－２－メチルブタン酸エステル（Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝エチル基）、α－ヒドロキシ－２－エチルブタン酸エステル（Ｒ２＝エチル基、Ｒ３＝エチル基）が例示される。
これらの中でも、入手容易性及び優れた反応収率の観点から、Ｒ２及びＲ３が共にメチル基であることが好ましい。すなわち、式（２）で表される化合物は、α－ヒドロキシイソ酪酸エステルであることが好ましい。
これらの個々のエステルは分子内にＲ４基を持ち、これは炭素数１～６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基（２－メチルプロピル基）、セカンダリーブチル基（１－メチルプロピル基）、ターシャリーブチル基、ノルマルペンチル基、１－メチルブチル基（２－ペンチル基）、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基（２，２－ジメチルプロピル基）、２－メチルブタン－２－イル基、１－エチルプロピル基（３－ペンチル基）、３－メチルブタン－２－イル基、ノルマルヘキシル基、１－メチルペンチル基（２－ヘキシル基）、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２－メチルペンタン－２－イル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、３－メチルペンタン－２－イル基、２，３－ジメチルブチル基、４－メチルペンタン－２－イル基、３－ヘキシル基、２－エチルブチル基、２，３－ジメチルブタン－２－イル基、３，３－ジメチルブタン－２－イル基、４－メチルペンタン３－イル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
これらの中でも、Ｒ４は、入手容易性の観点から、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基（２，２－ジメチルプロピル基）、ノルマルヘキシル基、２－メチルペンチル基、４－メチルペンタン－２－イル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基、より好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、又はノルマルヘキシル基、更に好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、又はセカンダリーブチル基であり、より更に好ましくはメチル基又はイソプロピル基である。
これらのα－ヒドロキシカルボン酸エステルには、Ｒ２基とＲ３基の組み合わせ、及びＲ４基の構造に由来して、１つ以上の不斉炭素を持つ場合があり、それによって生じる立体異性体のいずれか１つ又は任意の割合の２つ以上の混合物も本製造方法の原料化合物に含まれる。
式（２）で表されるα－ヒドロキシカルボン酸エステルは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
α－ヒドロキシカルボン酸エステルとして、工業的に入手しやすく、利用されやすいのはα－ヒドロキシイソ酪酸エステルであり、具体的には、α－ヒドロキシイソ酪酸メチル、α－ヒドロキシイソ酪酸エチル、α－ヒドロキシイソ酪酸ノルマルプロピル、α－ヒドロキシイソ酪酸イソプロピル、α－ヒドロキシイソ酪酸ノルマルブチル、α－ヒドロキシイソ酪酸イソブチル（２－メチルプロピル）、α－ヒドロキシイソ酪酸セカンダリーブチル（ブタン－２－イル）、α－ヒドロキシイソ酪酸ターシャリーブチル（１，１－ジメチルエチル）、α－ヒドロキシイソ酪酸２－メチルブチル、α－ヒドロキシイソ酪酸３－メチルブチル、α－ヒドロキシイソ酪酸２，２－ジメチルプロピル、α－ヒドロキシイソ酪酸ノルマルヘキシル、α－ヒドロキシイソ酪酸２－メチルペンチル、α－ヒドロキシイソ酪酸４－メチルペンタン－２－イル、α－ヒドロキシイソ酪酸シクロペンチル、α－ヒドロキシイソ酪酸シクロヘキシル、などが挙げられる。
本製造方法に用いられる式（２）で表されるα－ヒドロキシカルボン酸エステルの合成原料や製法等に特に制限はなく、従来公知の方法で製造されたものを用いることができる。
＜アシル化剤＞
本製造方法に用いられる原料化合物の一つは、上記式（３）で表されるアシル化剤であり、例えば、カルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物、カルボン酸無水物である。
カルボン酸塩化物の具体的な例としては、アセチルクロリド、プロパノイルクロリド、ノルマルブチリルクロリド、イソブチリルクロリド、ピバロイルクロリド、等が挙げられる。
カルボン酸臭化物の具体的な例としては、アセチルブロミド、プロパノイルブロミド、ノルマルブチリルブロミド、イソブチリルブロミド、ピバロイルブロミド、等が挙げられる。
カルボン酸無水物の具体的な例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバリン酸、ギ酸酢酸無水物、酢酸プロピオン酸無水物、酢酸酪酸無水物、酢酸イソ酪酸無水物、酢酸ピバリン酸無水物、等が挙げられる。
アシル化剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
本製造方法に用いられるアシル化剤の合成原料や製法等に特に制限はなく、従来公知の方法で製造されたものを用いることができる。
アシル化剤として、カルボン酸塩化物を用いた場合には塩化水素（塩酸）が、カルボン酸臭化物を用いた場合には臭化水素が、カルボン酸無水物を用いた場合にはカルボン酸が副生する。このような副生物の生成が好ましくない場合には、塩基性の中和剤を共存させるか、又は添加するなどして中和してもよい。
特に塩化水素、臭化水素は強酸性であり、これらが副生する場合には中和剤としてアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩や、トリエチルアミン、ピリジンといった塩基性物質などを使用して中和することが好ましい。中和剤の添加量としては、生成する塩化水素や臭化水素と等量モル程度を用いることが好ましい。
カルボン酸は弱酸性物質であり副生しても、必ずしも中和しなくてもよいが、中和剤としてアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩や、トリエチルアミン、ピリジンといった塩基性物質などを使用して、中和してもよい。
カルボン酸無水物は工業的に入手しやすいため、好適に用いられる。ここで、下記式（５）で表されるような異種のカルボン酸化合物から構成されるカルボン酸無水物を用いると、本製造方法のα－アシロキシカルボン酸エステルの生成反応は下記式（６）で表されるように生成物種が多くなり、個々の分離、精製を考えると煩雑となる。
Figure 0007548233000009
（式（５）中、Ｒ１は式（１）中のＲ１と同じである。Ｒ１＊は式（１）のＲ１と同じである。ただし、Ｒ１とＲ１＊は異なる。）
Figure 0007548233000010
そのため、下記式（７）で表されるような単一のカルボン酸化合物から構成されるカルボン酸無水物を用いた方が、アシル化生成物は単一となり、反応生成物の分離、精製工程を簡略化することができ、好ましい。単一のカルボン酸化合物から構成されるカルボン酸無水物を用いた本製造方法のα－アシロキシカルボン酸エステルの生成反応は下記式（８）で表される。
Figure 0007548233000011
（式（７）中、Ｒ１は式（１）中のＲ１と同じである。）
Figure 0007548233000012
上記式（７）で表される単一のカルボン酸化合物から構成されるカルボン酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水イソ酪酸、無水ピバリン酸、等が挙げられる。
本製造方法に用いられるα－ヒドロキシカルボン酸エステルとアシル化剤の比率に制限はないが、本来、当モルの反応であるため、極端な比率を採用すると、どちらかが大量に残ることになり、好ましくない。そのため、本製造方法に用いられるα－ヒドロキシカルボン酸エステル／アシル化剤のモル比の範囲は、好ましくは０．０５～２０、より好ましくは０．１～１０、更に好ましくは０．５～２．０、より更に好ましくは０．９～１．１である。
α－ヒドロキシカルボン酸エステルを完全に転化させるためには少なくともα－ヒドロキシカルボン酸エステルに対してアシル化剤を当量モル、又はそれ以上に用いることが好ましい。
また、α－アシロキシカルボン酸エステルと未反応のアシル化剤の分離が容易でない場合などには、α－ヒドロキシカルボン酸エステルに対してアシル化剤を当量モル以下で用いて、アシル化剤を完全に転化させることで、不具合を回避することができる。
このように目的に応じて、α－ヒドロキシカルボン酸エステルとアシル化剤の比率は適宜、選択して用いることができる。
＜α－アシロキシカルボン酸エステル＞
本製造方法によって得られるα－アシロキシカルボン酸エステルは、上記式（１）で表される。
上記式（４）に表されるように、α－ヒドロキシイソ酪酸エステル（Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝メチル基）、α－ヒドロキシ－２－メチルブタン酸エステル（Ｒ２＝メチル基、Ｒ３＝エチル基）、又はα－ヒドロキシ－２－エチルブタン酸エステル（Ｒ２＝エチル基、Ｒ３＝エチル基）の水酸基部位にアシル化剤のＲ１基を含むアシル基部位が反応して、エステル結合が形成されることにより、上記式（１）に示されるような構造となる。
α－ヒドロキシカルボン酸エステルとしてα－ヒドロキシイソ酪酸エステルを用いた場合に得られるα－アシロキシカルボン酸エステルとしては、具体的には、α－ホルミルオキシイソ酪酸メチル、α－ホルミルオキシイソ酪酸エチル、α－ホルミルオキシイソ酪酸ノルマルプロピル、α－ホルミルオキシイソ酪酸イソプロピル、α－ホルミルオキシイソ酪酸ノルマルブチル、α－ホルミルオキシイソ酪酸イソブチル（２－メチルプロピル）、α－ホルミルオキシイソ酪酸セカンダリーブチル（ブタン－２－イル）、α－ホルミルオキシイソ酪酸ターシャリーブチル（１，１－ジメチルエチル）、α－ホルミルオキシイソ酪酸２－メチルブチル、α－ホルミルオキシイソ酪酸３－メチルブチル、α－ホルミルオキシイソ酪酸２，２－ジメチルプロピル、α－ホルミルオキシイソ酪酸２－メチルペンチル、α－ホルミルオキシイソ酪酸４－メチルペンタン－２－イル、α－ホルミルオキシイソ酪酸シクロペンチル、α－ホルミルオキシイソ酪酸シクロヘキシル、α－ホルミルオキシイソ酪酸ノルマルヘキシル
α－アセトキシイソ酪酸メチル、α－アセトキシイソ酪酸エチル、α－アセトキシイソ酪酸ノルマルプロピル、α－アセトキシイソ酪酸イソプロピル、α－アセトキシイソ酪酸ノルマルブチル、α－アセトキシイソ酪酸イソブチル（２－メチルプロピル）、α－アセトキシイソ酪酸セカンダリーブチル（ブタン－２－イル）、α－アセトキシイソ酪酸ターシャリーブチル（１，１－ジメチルエチル）、α－アセトキシイソ酪酸２－メチルブチル、α－アセトキシイソ酪酸３－メチルブチル、α－アセトキシイソ酪酸２，２－ジメチルプロピル、α－アセトキシイソ酪酸２－メチルペンチル、α－アセトキシイソ酪酸４－メチルペンタン－２－イル、α－アセトキシイソ酪酸シクロペンチル、α－アセトキシイソ酪酸シクロヘキシル、α－アセトキシイソ酪酸ノルマルヘキシル
α－プロパノイルオキシイソ酪酸メチル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸エチル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸ノルマルプロピル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸イソプロピル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸ノルマルブチル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸イソブチル（２－メチルプロピル）、α－プロパノイルオキシイソ酪酸セカンダリーブチル（ブタン－２－イル）、α－プロパノイルオキシイソ酪酸ターシャリーブチル（１，１－ジメチルエチル）、α－プロパノイルオキシイソ酪酸２－メチルブチル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸３－メチルブチル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸２，２－ジメチルプロピル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸２－メチルペンチル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸４－メチルペンタン－２－イル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸シクロペンチル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸シクロヘキシル、α－プロパノイルオキシイソ酪酸ノルマルヘキシル
α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸メチル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸エチル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸ノルマルプロピル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸イソプロピル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸ノルマルブチル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸イソブチル（２－メチルプロピル）、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸セカンダリーブチル（ブタン－２－イル）、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸ターシャリーブチル（１，１－ジメチルエチル）、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸２－メチルブチル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸３－メチルブチル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸２，２－ジメチルプロピル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸２－メチルペンチル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸４－メチルペンタン－２－イル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸シクロペンチル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸シクロヘキシル、α－ノルマルブチリルオキシイソ酪酸ノルマルヘキシル
α－イソブチリルオキシイソ酪酸メチル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸エチル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸ノルマルプロピル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸イソプロピル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸ノルマルブチル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸イソブチル（２－メチルプロピル）、α－イソブチリルオキシイソ酪酸セカンダリーブチル（ブタン－２－イル）、α－イソブチリルオキシイソ酪酸ターシャリーブチル（１，１－ジメチルエチル）、α－イソブチリルオキシイソ酪酸２－メチルブチル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸３－メチルブチル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸２，２－ジメチルプロピル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸２－メチルペンチル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸４－メチルペンタン－２－イル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸シクロペンチル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸シクロヘキシル、α－イソブチリルオキシイソ酪酸ノルマルヘキシル
α－ピバロイルオキシイソ酪酸メチル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸エチル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸ノルマルプロピル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸イソプロピル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸ノルマルブチル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸イソブチル（２－メチルプロピル）、α－ピバロイルオキシイソ酪酸セカンダリーブチル（ブタン－２－イル）、α－ピバロイルオキシイソ酪酸ターシャリーブチル（１，１－ジメチルエチル）、α－ピバロイルオキシイソ酪酸２－メチルブチル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸３－メチルブチル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸２，２－ジメチルプロピル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸２－メチルペンチル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸４－メチルペンタン－２－イル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸シクロペンチル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸シクロヘキシル、α－ピバロイルオキシイソ酪酸ノルマルヘキシルなどが例示される。
また、本製造方法によって得られるα－アシロキシカルボン酸エステルとしては、上述したα－ヒドロキシイソ酪酸エステルを原料として使用したα－アシロキシイソ酪酸エステルの原料を、α－ヒドロキシ－２－メチルブタン酸エステル又はα－ヒドロキシ－２－エチルブタン酸エステルに変更して得られる、α－アシロキシ－２－メチルブタン酸エステル及びα－アシロキシ－２－エチルブタン酸エステルが例示される。
＜触媒＞
本製造方法に用いられる触媒は、ハロゲン化鉄化合物からなる触媒を用いることができる。なお、本発明において、「ハロゲン化鉄化合物からなる触媒」とは、触媒成分としてハロゲン化鉄化合物を含有していれば、特に制限はなく、他の触媒成分を併用してもよい。
なお、他の触媒成分を併用する場合、ハロゲン化鉄化合物の含有量は、触媒全体の好ましくは５０質量％以上、より好ましくは７０質量％以上、更に好ましくは９０質量％以上であり、１００質量％であってもよい。
ハロゲン化鉄としてはＦｅＣｌ３、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ２、ＦｅＢｒ２が挙げられ、ハロゲン化鉄化合物としては、これらの無水物、水和物、これらに配位子が配位した錯体類、複塩等も用いることができる。
これらの中でも、入手容易性及び反応性の観点から、ＦｅＣｌ３、その水和物、及びこれに配位子が配位した錯体類から選ばれる１つ又は２つ以上の混合物であることが好ましい。
具体的には、ＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ３・２Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ３・２．５Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ３・３．５Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ２・Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ２・４Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、ＦｅＢｒ３、ＦｅＢｒ３・６Ｈ２Ｏ、ＦｅＢｒ２、ＦｅＢｒ２・２Ｈ２Ｏ、ＦｅＢｒ２・４Ｈ２Ｏ、ＦｅＢｒ２・６Ｈ２Ｏ、ＦｅＢｒ２・９Ｈ２Ｏ、等が例示され、これらにアンモニア、アルキルアミン、ピリジン、アルキルピリジン、ピペリジン、ピペラジンのように分子内に窒素原子を有する含窒素配位子や、ホスフィン、アルキルホスフィン、ホスフィンオキシド、アルキルホスフィンオキシドのように分子内にリン原子を有する含リン配位子などの従来公知な配位子がハロゲン化鉄化合物中の鉄原子に配位した錯体も用いることができる。
また、ＦｅＣｌ２とＦｅＣｌ３からできる複塩である、２ＦｅＣｌ２・ＦｅＣｌ３（Ｆｅ３Ｃｌ７）、ＦｅＣｌ２・２ＦｅＣｌ３（Ｆｅ３Ｃｌ８）；ＦｅＢｒ２とＦｅＢｒ３からできる複塩である２ＦｅＢｒ２・ＦｅＢｒ３（Ｆｅ３Ｂｒ７）、ＦｅＢｒ２・２ＦｅＢｒ３（Ｆｅ３Ｂｒ８）、及び、これらの水和物や従来公知な配位子がハロゲン化鉄化合物中の鉄原子に配位した錯体を用いることができる。
更に、ＦｅＣｌ２又はＦｅＣｌ３と他の元素化合物からできる複塩である、ＫＣｌ・ＦｅＣｌ２（ＫＦｅＣｌ３）、２ＫＣｌ・ＦｅＣｌ２（Ｋ２ＦｅＣｌ４）、２ＫＣｌ・ＦｅＣｌ３（Ｋ２ＦｅＣｌ５）、３ＫＣｌ・ＮａＣｌ・ＦｅＣｌ２（Ｋ３ＮａＦｅＣｌ６）、及び、これらの水和物や従来公知な配位子がハロゲン化鉄化合物中の鉄原子に配位した錯体なども用いることができる。
これらから選ばれる１つ又は任意の割合の２つ以上の混合物を本触媒として用いることができる。
安価に製造され、安定性、反応活性に優れるために本触媒として三価のハロゲン化鉄化合物からなる触媒を用いることが好ましく、中でも工業的にも簡単に製造でき、極めて安価な三価のハロゲン化鉄化合物としてＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、ＦｅＢｒ３、ＦｅＢｒ３・６Ｈ２Ｏを用いることがより好ましく、中でも触媒活性に優れるＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを用いることが特に好ましい。
本製造方法に用いられるα－ヒドロキシカルボン酸エステルと触媒との比率に制限はない。本触媒の活性が極めて高いため、α－ヒドロキシカルボン酸エステルに対する触媒であるハロゲン化鉄化合物中の鉄原子のモル比（ハロゲン化鉄化合物中の鉄原子／α－ヒドロキシカルボン酸エステル）の範囲は、好ましくは５×１０－６～５０×１０－２、より好ましくは２０×１０－６～１０×１０－２、更に好ましくは５０×１０－６～１×１０－２である。
＜反応＞
本製造方法の反応はα－ヒドロキシカルボン酸エステルとアシル化剤が本触媒の存在下に接触して行われるものであれば、特に制限はなく、例えば気相でも液相でも行うことができる。本製造方法の触媒は活性が高く、低い反応温度でも充分な反応速度を示す。また、十分な触媒活性が得られる温度条件下では、どちらの反応原料も液体であることが多く、液相下で反応を行うことが可能であり、液相下で行うことが好ましい。
本製造方法ではα－ヒドロキシカルボン酸エステル、アシル化剤及び本触媒に、反応溶媒を加えて実施してもよい。その場合に用いられる反応溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はない。
例えば脂肪族飽和炭化水素、脂肪族ハロゲン化炭化水素、エーテル化合物、エステル化合物、アミド化合物等を用いることができる。より具体的には、
脂肪族飽和炭化水素として、ノルマルペンタン、イソペンタン、ノルマルヘキサン、イソヘキサン、２，２－ジメチル－ブタン、ノルマルヘプタン、イソヘプタン、２，２，４－トリメチルペンタン、ノルマルオクタン、イソオクタン、ノルマルノナン、イソノナン、ノルマルデカン、ノルマルペンタデカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、デカリンなど、
脂肪族ハロゲン化炭化水素として、クロロメタン、クロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、ブロモメタン、ブロモエタン、ブロモホルムなど、
エステル化合物として、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、ノルマル酪酸メチル、ノルマル酪酸エチル、ノルマル酪酸ブチル、イソ酪酸メチル、ノルマル酪酸シクロヘキシル、イソ酪酸シクロヘキシル及び吉草酸メチルなど、
エーテル化合物として、ジエチルエーテル、ジノルマルプロピルエーテル、ジイソプロプルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチルプロピルエーテル、エチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルペンチルエーテル、エチルブチルエーテル、プロピルブチルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、メチルシクロヘキシルエーテル、エチルシクロペンチルエーテル、エチルシクロヘキシルエーテル、プロピルシクロペンチルエーテル、プロピルシクロヘキシルエーテル、ブチルシクロペンチルエーテル、ブチルシクロヘキシルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルン、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、メチルテトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン及びジメチル－１，４－ジオキサンなど、
アミド化合物として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンなどが挙げられる。
逆に芳香族炭化水素やアルコール化合物を反応溶媒に用いた場合、本触媒の作用によりアシル化されてしまうため、使用は好ましくない。
本発明では上記の中から選ばれる１つ又は任意の割合の２つ以上の混合物を反応溶媒として用いることができる。
また、α－ヒドロキシカルボン酸エステル、アシル化剤及び本触媒のみで、反応溶媒を用いることなく無溶媒下で実施することも可能である。反応溶媒の回収、精製、再利用等の手間を考えると、無溶媒下で反応を行うことが好ましい。
本製造方法の反応温度の範囲は好ましくは－５０～３００℃、より好ましくは－３０～２００℃、更に好ましくは０～１００℃、より更に好ましくは２０～９０℃である。
本製造方法に用いられる反応方式に特に制限はなく、従来公知な反応方式を用いることができる。流通（フロー）反応方式でも回分（バッチ）反応方式でもよい。原料のα－ヒドロキシカルボン酸エステル、アシル化剤、触媒、場合によって反応溶媒の種類及び量を適宜組み合わせて、反応器に連続して流通、又は充填（チャージ、仕込み）して、反応を行うことができる。
より具体的には、
（ｉ）反応器にα－ヒドロキシカルボン酸エステル、アシル化剤、触媒を一括で仕込んで反応を行う方法、
（ii）反応器にα－ヒドロキシカルボン酸エステルと触媒を先に仕込み、アシル化剤を反応器に後から連続又は分割して供給して反応を行う方法、
（iii）反応器にアシル化剤と触媒を先に仕込み、α－ヒドロキシカルボン酸エステルを反応器に後から連続又は分割して供給して反応を行う方法、
（iv）反応器にα－ヒドロキシカルボン酸エステルとアシル化剤を先に仕込み、触媒単独あるいは触媒を反応溶媒に溶解させた溶液を後から連続又は分割して供給して反応を行う方法
などが例示される。
本製造方法の反応は発熱反応であるため、これを工業的に行うためには除熱する必要が生じ、従来公知な除熱方式を適宜、反応方式と組み合わせて用いることができる。
本製造方法によって得られたα－ヒドロキシカルボン酸エステルの精製方法にも特に制限はなく、抽出、蒸留といった従来公知な精製方法を用いることができ、何ら制限はない。
なお、本発明者は、３級水酸基を持つ（水酸基のα位の炭素が水素と結合していない）化合物として、２－メチル－１－フェニル－２－プロパノール（ジメチルベンジルカルビノール）、２，６－ジメチル－２－ヘプタノール、２－メチル－２－ブタノール（ターシャリーアミルアルコール）についても、無水塩化鉄（III）触媒、無水酢酸によるアセチル化（アシル化）反応を試みた。
本製造方法でα－アシロキシカルボン酸エステルが極めて高い反応収率で得られる反応条件で、これらのアルコールを用いた場合にはアセチル化生成物の収率は７０～８０％に留まり、それ以外にアルコールの脱水反応による複数の異性体を含むオレフィン化合物や、水酸基が触媒中のハロゲン元素と置換したハロゲン化物等の多種の副生成物を生じる結果となり、３級アルコール化合物のアシル化反応が必ずしも容易ではなく、選択的に目的物を与える訳ではないことを確認している。
本発明は、α－ヒドロキシカルボン酸エステルを、特定の触媒の存在下に、特定のアシル化剤によってエステル化すると、極めて高収率でアシル化物が得られることを見出したものである。
以下に、実施例を以って本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
反応成績の評価は下記の式によって評価した。
原料転化率（％）＝［１－（反応液中の原料物質のモル数）／（原料仕込液中の原料物質のモル数）］×１００％
反応収率（％）＝［（反応液中の生成物質のモル数）／（原料仕込液中の原料物質のモル数）］×１００％
＜ガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ分析）＞
装置：ＧＣ－２０１０（（株）島津製作所製、製品名）
検出器：ＦＩＤ
カラム：ＤＢ－１（Ｊ＆Ｗ製キャピラリーカラム、製品名）（０．２５ｍｍφ×６０ｍ×０．２５μｍ）
ピークの同定は、標品を用いて行った。
＜参考例１：α－ヒドロキシイソ酪酸イソプロピルの合成＞
蒸留管、撹拌装置を備えた５００ｍｌガラス製フラスコにα－ヒドロキシイソ酪酸メチル（三菱ガス化学（株）製、以下、ＭＨＩＢともいう）１１８．０ｇ、イソプロパノール（富士フイルム和光純薬（株）製）１４１．０ｇ、チタンテトライソプロポキシド（富士フイルム和光純薬（株）製）１．２９ｇを仕込んだ。常圧下で加熱還流しながらエステル交換反応を行い、生成するメタノールを系外に抜き出しながら５０時間反応を行った。その結果、下記式（９）の反応により反応収率９７．４％でα－ヒドロキシイソ酪酸イソプロピル（以下、ｉＰＨＩＢ）が得られた。反応系に加水して触媒を失活させた後に減圧蒸留を行い、４０ｍｍＨｇ（５３．３ｈＰａ）、６５℃の留分として、１０１．０ｇのα－ヒドロキシイソ酪酸イソプロピル（ＧＣ分析による純度（以下、ＧＣ純度ともいう）：９９．６％）を得た。
Figure 0007548233000013
＜実施例１：α－アセトキシイソ酪酸イソプロピルの合成＞
冷却管、撹拌装置を備えた１００ｍｌガラス製フラスコに参考例１で調製したα－ヒドロキシイソ酪酸イソプロピル（以下、ｉＰＨＩＢともいう）１５．２ｇ、無水酢酸（富士フイルム和光純薬（株）製）１１．７ｇ、無水塩化鉄（III）（塩化第二鉄、富士フイルム和光純薬（株）製）０．０５５ｇを仕込んだ。常圧下でフラスコの温度を１５℃に保ちながら撹拌して４時間反応を行った。その結果、下記式（１０）の反応により原料ｉＰＨＩＢ転化率１００％、反応収率９９．１％でα－アセトキシイソ酪酸イソプロピル（以下、ｉＰＡＩＢともいう）が得られた。その後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回の洗浄操作を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した後に濃縮した。引き続き、減圧蒸留を行い、４７ｈＰａ、９５℃の留分として１６．８ｇのｉＰＡＩＢ（ＧＣ純度９９．９％）を得た。
Figure 0007548233000014
＜実施例２～３、比較例１～８：α－アセトキシイソ酪酸イソプロピルの合成＞
実施例１と同様の反応装置を用い、参考例１で調製したｉＰＨＩＢと無水酢酸（富士フイルム和光純薬（株）製）及び各種触媒（いずれも富士フイルム和光純薬（株）製）、並びに反応条件を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様にして、ｉＰＡＩＢを合成した。その時の反応条件、原料ｉＰＨＩＢの転化率、及び生成ｉＰＡＩＢの収率を表１にまとめて記載した。
Figure 0007548233000015
＜実施例４：α－イソブチリルオキシイソ酪酸メチルの合成＞
冷却管、撹拌装置を備えた１００ｍｌガラス製フラスコにＭＨＩＢ（三菱ガス化学（株）製）１２．６ｇ、無水イソ酪酸（富士フイルム和光純薬（株）製）１８．５ｇ、無水塩化鉄（III）（塩化第二鉄、富士フイルム和光純薬（株）製）０．０６９ｇを仕込んだ。常圧下でフラスコの温度を１５℃に保ちながら撹拌して２２．７時間反応を行った。その結果、下記式（１１）の反応により原料転化率１００％、反応収率９９．６％でα－イソブチリルオキシイソ酪酸メチル（以下、ＭｉＢＩＢともいう）が得られた。
Figure 0007548233000016
＜実施例５、比較例９～１４：α－イソブチリルオキシイソ酪酸メチルの合成＞
実施例４と同様の反応装置を用い、ＭＨＩＢ（三菱ガス化学（株）製）と無水イソ酪酸（富士フイルム和光純薬（株）製）及び各種触媒（いずれも富士フイルム和光純薬（株）製）を並びに反応条件を表２に示すように変更した以外は、実施例４と同様にして、ＭｉＢＩＢを合成した。その時の反応条件、原料ＭＨＩＢの転化率及び生成ＭｉＢＩＢの収率を表２にまとめて記載した。
Figure 0007548233000017
＜実施例６：α－ピバロイルオキシイソ酪酸メチルの合成＞
冷却管、撹拌装置を備えた１００ｍｌガラス製フラスコにＭＨＩＢ（三菱ガス化学（株）製）１０．３ｇ、無水ピバリン酸（富士フイルム和光純薬（株）製）１７．９ｇ、無水塩化鉄（III）（塩化第二鉄、富士フイルム和光純薬（株）製）０．０３７ｇを仕込んだ。常圧下でフラスコの温度を６０℃に保ちながら撹拌して４．８時間反応を行った。その結果、下記式（１２）の反応により原料転化率１００％、反応収率９９．２％でα－ピバロイルオキシイソ酪酸メチル（以下、ＭＰＩＢともいう）が得られた。
Figure 0007548233000018
＜実施例７～１２、比較例１５～１８：α－ピバロイルオキシイソ酪酸メチルの合成＞
実施例６と同様の反応装置を用い、ＭＨＩＢ（三菱ガス化学（株）製）と無水ピバリン酸（富士フイルム和光純薬（株）製）及び各種触媒（いずれも富士フイルム和光純薬（株）製）並びに反応条件を表３に示すように変更した以外は、実施例６と同様にして、ＭＰＩＢを合成した。その時の反応条件、原料ＭＨＩＢの転化率及び生成ＭＰＩＢの収率を表３にまとめて記載した。
Figure 0007548233000019
＜実施例１３：α－アセトキシイソ酪酸イソプロピルの合成＞
冷却管、撹拌装置を備えた内容積１リットルの三口フラスコに、参考例１と同様の方法で調製したｉＰＨＩＢ２５０ｇと無水塩化鉄（III）（塩化第二鉄、富士フイルム和光純薬（株）製）０．０２７７ｇ（対ｉＰＨＩＢモル濃度０．０１％）を入れ、５５℃まで昇温した。無水酢酸（富士フイルム和光純薬（株）製）１９２ｇを、送液ポンプにより毎時６４ｇの速度で３時間かけて滴下し、液温６０℃で反応を行った。反応液組成を経時的にＧＣ分析で確認し、滴下開始から５時間後に原料ｉＰＨＩＢの消失（ｉＰＨＩＢ転化率１００％）と、反応収率９９．６％でｉＰＡＩＢの生成を確認した。
冷却後、反応液を炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ入れ、分液による水洗操作を４回行い、その後、イオン交換水による洗浄操作を１回行った。分液後の粗生成物を２５ｍｍφ×３００ｍｍ長のマクマホンパッキン充填蒸留塔を備えた内容積１リットルの三口フラスコに移し、減圧蒸留を行い、５５ｈＰａ、９７℃の留分として２７６．７ｇのｉＰＡＩＢ（ＧＣ純度９９．９％）を得た。
本発明の方法により効率よく経済性に優れたα－アシロキシカルボン酸エステルの製造方法を提供することができる。

Claims (7)

  1. ハロゲン化鉄の無水物及びハロゲン化鉄の水和物から選ばれる１つ、又は２つ以上の混合物からなる触媒の存在下に、下記式（２）で表されるα－ヒドロキシカルボン酸エステル化合物と下記式（３）で表されるアシル化剤を反応させることを特徴とする下記式（１）で表されるα－アシロキシカルボン酸エステル化合物の製造方法。

    （式（１）中、Ｒ１は水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、又はターシャリーブチル基を示し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にメチル基又はエチル基を示し、Ｒ４は炭素数１～６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を示す。）

    （式（２）中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（１）中のＲ２、Ｒ３及びＲ４とそれぞれ同じである。）

    （式（３）中、Ｒ１は式（１）中のＲ１と同じであり、Ｚは塩素、臭素、又はＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－で表されるアシルオキシ基であり、Ｒ５は水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、又はターシャリーブチル基を示す。）
  2. 前記触媒が、ＦｅＣｌ３、ＦｅＢｒ３、ＦｅＣｌ２、ＦｅＢｒ２、及びこれらの水和物から選ばれる１つ、又は２つ以上の混合物である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記触媒が、ＦｅＣｌ３、及びこれの水和物から選ばれる１つ、又は２つ以上の混合物である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. アシル化剤が下記式（７）で表されるカルボン酸無水物である請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。

    （式（７）中、Ｒ１は式（１）中のＲ１と同じである。）
  5. 前記式（１）で表されるエステル化合物において、Ｒ４が、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ノルマルヘキシル基、２－メチルペンチル基、４－メチルペンタン－２－イル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 前記式（１）で表されるエステル化合物において、Ｒ２及びＲ３が共にメチル基である、請求項１～５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 無溶媒下で反応を行う請求項１～６のいずれかに記載の製造方法。
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