JP7487221B2 - 半剛性音響結合物品を製造及び分配する方法、並びに超音波画像化用に包装する方法 - Google Patents

半剛性音響結合物品を製造及び分配する方法、並びに超音波画像化用に包装する方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本特許文献は、2019年3月6日に出願された米国仮特許出願第62/814,835号、表題「METHODS FOR MANUFACTURING AND DISTRIBUTING SEMI-RIGID ACOUSTIC COUPLING ARTICLES AND PACKAGING FOR ULTRASOUND IMAGING」に対する優先権及びその利益を主張する。上述の特許出願の全内容は、参照により本特許文献の開示の一部として組み込まれる。
本特許文献は、超音波画像化(撮像)に有用な音響結合媒体のための方法、デバイス及び物品に関する。
音響画像化は、媒質を通って進行する音波の特性を使用して視覚映像をレンダリングする画像化モダリティである。動物及びヒトの内部構造及び機能を見るために、高周波音響画像化が、さまざまな生物医学の分野において何十年にもわたり画像化モダリティとして使用されてきた。生物医学の画像化で使用される高周波音響波は、たとえば1から20MHzの間、又はさらにはより高い周波数などの種々の周波数において作動することができ、しばしば、超音波と呼ばれる。不十分な空間分解能及び組織分化を含むさまざまな要因により、超音波画像化の従来の技術を使用する画像の品質は、望ましいとは言えない場合があり、それによって数多くの臨床的な適応又は応用にこれを使用することが限定され得る。
超音波診断及び処置技術のための音響結合媒体を提供する、半剛性ヒドロゲル界面パッドとして具現化され得る半剛性音響結合媒体(SACM)を製造及び包装する方法が開示される。
いくつかの態様において、音響結合材料を製造する方法は、(a)脱酸素水中にモノマー及びポリマーを含む原液と、共有結合性架橋剤及び触媒を含む準備された溶液(primed solution)とを加え合わせることにより、段階的溶液を形成するステップ、(b)段階的溶液と、モノマー活性化剤を含む第1のネットワーク活性化剤溶液及びポリマー活性化剤を含む第2のネットワーク活性化剤溶液とを混合することにより、ゲル-ゾルを形成するステップ、(c)ゲル-ゾルを金型(型(mold))に分注するステップ、並びに(d)ゲル-ゾルを金型内で硬化させて、半剛性音響結合材を生成するステップを含み、当該方法は不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの態様において、ヒドロゲルを製造する方法は、(a)脱酸素水中に1°ネットワーク成分及び2°ネットワーク成分を含む第1の溶液を加熱して、溶液の粘度を低下させるステップ、(b)第1の溶液を約23℃に冷却し、1°ネットワーク架橋剤及び触媒を含む第2の溶液を添加して、第3の溶液を形成するステップ、(c)任意選択で、光開始剤を第2の溶液に添加してから、第2の溶液を第1の溶液に添加するステップ、並びに(d)第3の溶液を約15℃に冷却し、冷やされた1°ネットワーク活性化剤溶液及び冷やされた2°ネットワーク活性化剤溶液を同時に第3の溶液に添加するステップであって、冷やされた1°ネットワーク活性化剤溶液及び冷やされた2°ネットワーク活性化剤溶液を添加すると、1°ネットワーク成分及び2°ネットワーク成分が重合してゲル-ゾルを形成するステップ、並びに(e)ゲル-ゾルを金型に分注してヒドロゲルを形成するステップを含み、ステップ(a)～(e)はそれぞれ不活性雰囲気下で行われる。
いくつかの態様において、アルギン酸ナトリウムブロックコポリマー(P(SA))及びジメチルアクリルアミドモノマー(DMAm)を含むヒドロゲルを製造する方法は、(a)脱酸素水中にアルギン酸ナトリウム(SA)を含む溶液を調製し、脱酸素水中にジメチルアクリルアミド(DMA)を含む溶液を調製するステップ、(b)SAを含む溶液を濾過して凝集したSAを除去し、SAを含む溶液の濾液を収集するステップ、(c)DMAを含む溶液を、SAを含む溶液の濾液に添加して、原液を形成するステップ、(d)原液と、N',N',N,N-テトラメチルエチレンジアミン(TMED)及びN,N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)を含む溶液とを混合して、段階的溶液を形成するステップ、(e)段階的溶液に硫酸カルシウム(CA)を含む溶液及び過硫酸アンモニウム(APS)を含む溶液を同時に添加するステップであって、DMA及びSAが重合してゲル-ゾルを形成するステップ、(f)重合したDMA及びSAのゲル-ゾルを金型に分注するステップ、(g)金型を炉(オーブン)内に入れてゲル-ゾルを硬化させ、任意選択でゲル-溶液に光を照射して硬化を加速させ、ヒドロゲルを形成するステップ、(h)ヒドロゲルを不活性雰囲気下で密封するステップ、並びに(g)ヒドロゲルを出荷用の運搬手段内に充填するステップを含む。
いくつかの態様において、音響結合物品は、受ける側の体に順応して、受ける側の体へ、及びそこから音響信号を半剛性音響結合媒体(SACM)内で伝播するように動作可能であるSACM、及びその形の少なくとも一部が金型ケーシングにより画定されるようにSACMがその中で生成される金型ケーシングを含む、SACMの外側層に結合する包装容器を備える。
本特許文献に記載される主題は、以下の特徴の1つ以上を提供する特定の手法で実践され得る。
患者の皮膚への順応性の欠如を示す音響結合材を説明する概略図である。 患者の皮膚への順応性の欠如を示す音響結合材を説明する概略図である。 結合媒体と患者の皮膚との界面に剛性の隙間を形成するポリマーを含み得る従来の音響結合材を説明する概略図である。 本技術による半剛性音響結合媒体(SACM)を製作するための原液を調製する方法の例示的実施形態を示す概略図である。 可溶性ポリサッカリドからの凝集体の形成を示す例示的概略図である。 本技術によるSACMを製作する方法の例示的実施形態を示す概略図である。 製作されたSACMの例示的実施形態におけるポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)トレイの潤滑スキン層及びスリップ機能の概略図及び画像をそれぞれ示す図である。 製作されたSACMの例示的実施形態におけるポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)トレイの潤滑スキン層及びスリップ機能の概略図及び画像をそれぞれ示す図である。 本技術によるSACMを製作するためのシステムの例示的実施形態を示す概略図である。 本技術によるゲル溶液を分注してSACMを形成するためのシステムの例示的実施形態を示す概略図である。 本技術によるゲル溶液をゲル化、凝結、及びプロットしてSACMを形成するためのシステムの例示的実施形態を示す概略図である。 本技術によるSACMを後硬化するためのシステム機能の例示的実施形態を示す概略図である。 本技術による出荷用カートンにSACMを充填するためのシステム機能の例示的実施形態を示す概略図である。 本技術によるSACMを製作する方法の例示的実施形態のフローチャートである。 本技術による、図8～12に記載の例示的システム及び処理ステップを使用してSACMを製造するための例示的プロセスを示すフロー図である。 結合材の音響及び機械的特性を評価するための例示的実践において使用される本技術による例示的SACMを含む例示的音響結合材の画像を示す図である。 例示的イオン性架橋ヒドロゲル界面パッドの画像を示す図である。 機械的応力下の例示的SACMの画像を示す図である。 機械的応力下の例示的SACMの画像を示す図である。 機械的応力下の例示的SACMの画像を示す図である。 機械的応力下の例示的SACMの画像を示す図である。 機械的応力下の例示的SACMの画像を示す図である。 機械的応力下の例示的SACMの画像を示す図である。 SAMを構成する構成成分の質量がどのように反応速度に影響するかを説明するデータプロットである。 本開示の技術による例示的SACMに結合される例示的音響プローブデバイスの概略図である。 本開示の技術による例示的SACMに結合される例示的音響プローブデバイスの概略図である。 本開示の技術による例示的SACMに結合される例示的音響プローブデバイスの概略図である。
音響画像化は、組織を含む生物媒質などの物理的に弾性の媒質内に音響波形(たとえばパルス)を放出することによって実施することができる。音響波形は、(たとえば変換器要素のアレイの)変換器要素から対象の標的体積(VOI)に向けて送信される。媒質内の標的体積に向かう音響波形の伝搬は、音響波形を二つの媒質(たとえば異なる生物組織構造)間の境界部から部分的に反射させ、部分的に送信させるようにする構造と遭遇し得る。送信された音響波形の反射は、(たとえば、二つの異なる生物組織タイプ間のインターフェースにおける)二つの媒質間の音響インピーダンス相違に依存し得る。たとえば、送信された音響波形の音響エネルギーの一部は、散乱してインターフェース部にある変換器に戻って受信され、情報を抽出するように処理され得、一方で残りの部分は、次の媒質まで進行し続け得る。一部の場合、反射の散乱は、散乱中心として作用する反射性媒質内に含まれた二つ以上のインピーダンスの結果として起こり得る。追加的に、たとえば、音響エネルギーは、媒質の特性及び/又は音響波の性質に基づいて、屈折され、回折され、遅延され、及び/又は減衰され得る。
音響波速度及び音響インピーダンス相違は、変換器と、標的体積に向かう音響波形の伝搬のための、受信媒質(receiving medium)と称される音響波形を受信するための媒質との間のインターフェースにおいて存在し得、それによって画像化、レンジ-ドップラー測定、組織診断(例えば、音響放射圧(Acoustic Radiation Force Impulse)-ARFI)又は治療用途のための音響信号の送信が妨害され得る。音響インピーダンス相違は、二つの媒質の異なる材料特性(たとえば材料密度)及び音響波速度によって引き起こされ、それにより、放出されたかなりの量の音響エネルギーが、インターフェースを渡して完全に伝達されるのではなく、インターフェースにおいて反射される。通常の音響(たとえば超音波)画像化又は治療用途では、たとえば、送信ゲルが、変換器が接触するインターフェースにおいて受信媒質(すなわち被検体の皮膚)に塗布されて、変換器から体への音響波形の伝達及び体から変換器に戻る戻り音響波形の受信を改善する。超音波ゲルを有さないそのような用途では、インターフェースは、受信媒質(たとえば生きた皮膚組織)と変換器との間に媒質の成分として空気を含むことがあり、変換器から空気及び空気から体の不連続性における音響インピーダンスの不整合が、放出された音響エネルギーの散乱(たとえば反射)を引き起こす。
音響送信ゲルは、VOI上に分配される場合、インターフェースにおける音響インピーダンス相違を低減する上で比較的良好な成功を得られるにもかかわらず、音響信号の送信を妨害し得る空気の小さいパケットを含み得る。追加的に、多くの患者は、皮膚上に分配されるゲルの使用に対する不快感、たとえば温度、粘着性又はその他について不満をもつ。しかし、さらに懸念することに、音響送信ゲルは、製造又は保管中に汚染される可能性があり、それによって一部の患者に感染症を招いている。変換器が置かれる場所にある皮膚上に髪を有する被検体の場合、これらの被検体は通常、皮膚とゲルの間の空気の捕捉をさらに悪化させる外側の髪を剃る又は別の形で除去しなければならない。
インターフェースに対して音響波の入射角が非法線方向である場合、音響波速度における相違の結果、音響音波の屈折が生じ得る。インターフェースにおける音響波速度相違は、長手方向音響波の伝搬経路を、入射角及びインターフェースの両側の音響波速度に応じてスネルズの法則にしたがって屈折させ、方向変更させる。波が異種材料内で伝搬するときの微小の屈折量の蓄積の結果、音響波の経路内に曲がり又は湾曲が生じる。
従来の超音波(US)画像化は、音響波が直線で進行すると想定しているので、音響経路に沿った屈折は、これが、送信及び受信両方に関して音響波形の到着時間及び空間内の場所に曖昧さを作り出すため、結果として生じる画像に品質劣化及び歪みを引き起こす。インターフェースにおいて音響波速度を整合させる材料は、屈折の影響を大きく低減し、その結果、より明確で曖昧さが小さい画像が生じる。追加的に、全般にわたって一様な音響波速度を有する半剛性材料は、材料内側の音響波経路の湾曲の可能性を最小限に抑える。
超音波画像化は、X線、コンピュータ断層撮影法(CT)、及び磁気共鳴画像化(MRI)技術と比較して、可搬性、複数の解剖学的標的モダリティ、安全性及び比較的低いコストのため、医療画像化の分野において注目されている。いくつかのモダリティは心臓病学に完全に特化しており、心室拍動の4D画像を形成し得る。他に、肝臓及び脾臓の微小毛細血管(tiny corpuscular capillary)を通る流体流量を演算する専用計算機としてのモダリティもあり、また一方で単に汎用機器としてUSを使用するモダリティもある。どれほど用途が狭いか又は広いかにかかわらず、全てのUS機器は、従来の超音波設計から生じる同じ制約、すなわち深部での画質の損失及び低い近接場解像度を被る。画像の奥行は主にアレイ設計及びトランスデューサ周波数に依存するが、不明瞭な近接場は、トランスデューサ界面と患者界面との間の大きなインピーダンス不整合の差、及びトランスデューサの焦点によるものである。
近接場の重畳は、多くのUS診断技術において、特に皮膚及び組織の薄い筋張ったベールの下で互いに緊密に結合した腱、流体、骨及び筋肉の束である滑膜関節のUS診断技術において経験する煩わしさである。これは遍在的な問題であり、多くの臨床医学者は、ニトリルゴム手袋に水道水を充填して、スタンドオフ(standoff)として、例えばトランスデューサ界面と患者界面との間に距離を提供する任意の音響結合材料としても作用する可搬性の疑似的水浴として機能させる手法を用いてきた。この技法は単純で安価であり、またすぐに実践できることから、線形アレイで迅速な非内臓US画像を生成するのに十分良好な解決策であった。
図1A及び1Bは、患者の皮膚への順応性の欠如を示す音響結合材、例えば従来の水バルーン結合材を説明する概略図である。図1Aに示されるように、この例における水バルーン結合材は、ポリマー外膜の中に脱気水(例えば脱気脱イオン(DI)水)を包含するポリマーバルーン外膜を含む。外膜の中に捕捉された脱気水は、外膜の内側表面への圧力をもたらし、したがって水バルーン結合材の形は水バルーンに加えられる外力により画定され、この例では、外力は、水バルーン結合材に接触する平坦表面により加えられる垂直力(FN)、及び外部環境からの外側の力(FL)を含む。水バルーン結合材の外膜は典型的には可撓性であり、図1Bの図に示されるように、湾曲表面に沿って適合しようとして屈曲し得る。しかしながら、そのような屈曲は、典型的には混入空気をもたらし、水バルーン結合材の外膜に沿って、及び流体内部内に屈折点をもたらす。
さらに、非線形アレイ及び非平面的表面の場合、技術的な問題は単純な水バルーンで克服するには非常に困難となる。例えば、複数の解剖学的標的検査の間多様な患者界面形状のスワスに結合する必要があるいくつかのアレイ要素を有する音響コヒーレントトモグラフィー(Acoustic Coherent Tomography、ACT)用半円アレイが挙げられる。水バルーンに関する第1の課題は、図1に示されるように、チューブ形状をねじ曲げて、患者界面で皺を形成させずにトランスデューサ界面に結合させることである。皺は、US画像において彗星様に見える空気を捕捉し、明るいスポットが解剖学的特徴を覆い、アーチファクトを生成する。皺を形成せずにアレイに適合するように数ミル厚(例えば0.001インチ厚)のポリマー膜を設計したとしても、水は半非圧縮性流体(k=46.4×10-6atm-1)であり、体積保存の法則が適用されるため、水バルーンは1回の検査で複数の解剖学的標的を走査するために必要な順応性をまだ欠いている。
厚い壁、高いヤング率及び低い破断(failure)前の歪みを有するポリマーでは、水バルーンのトランスデューサ側の負荷は、負荷をより広い表面積に分散させることも非対称の患者形状に順応することもなく患者界面に直接伝達される。低い弾性係数、高い破断前の歪み及び薄い壁のポリマーはより大きく変形し得るが、剛性の対称トランスデューサ界面と非対称の変形可能な患者界面との間の大きな隙間を埋めるには十分順応性ではなく、図2に示されるように、検査中によりバースト及び回転し易い。
図2は、結合媒体と患者の皮膚との界面に剛性の隙間を形成するポリマーを含む従来の音響結合材、例えば水バルーン結合材を説明する概略図を示す。図200Aは、表面と接触した例示的水バルーン音響結合材を示し、結合材と接触した表面からの印加外力(垂直力FN)と周囲環境からの力(FL)との間での水バルーン結合材への最大圧縮を説明している。概略図200Bは、水バルーンが屈曲してアレイに順応した際に弛み、強力な音響反射材として作用する空気を捕捉する水バルーンの外側ポリマー膜により形成された折り目/皺/凸部(畝)を有する例示的水バルーン音響結合材を示す。概略図200Bはまた、水バルーンが標的の輪郭に順応して窪み及び急な段差を充填することができないため、標的体積に均一に結合することができない水バルーン音響結合材の例を示す。図200Cは、標的体積(例えば患者の身体部分の皮膚)と接触した例示的水バルーン結合材を示し、水バルーン結合材が窪み及び/又は標的の輪郭の変化によって結合材と標的体積との間に隙間を有し得る様子を説明している。
近接場における従来のUS画像化に対応するために、より順応性があり丈夫なスタンドオフ(standoff)が必要であったため、薄い半固体ヒドロゲルパック又はシート(例えば約1.0～1.5cm)が開発された。これらのヒドロゲルパック又はシートスタンドオフ(standoff)は、線形アレイにおける剛性の対称トランスデューサ界面と非対称の順応性患者界面との間のインピーダンス不整合を最小化することを目的としている。水バルーンより順応性である薄いヒドロゲルシートは、平面的表面に沿った窪み及び急な段差を充填し、幅広い湾曲トポグラフィーに合わせて形を成すことができる。さらに、ヒドロゲル化学及び形態に応じて、ヒドロゲルは、長期間の静的US診断走査のために粘着性であってもよく、又は、圧力下での短期間の動的走査を行う場合、シネレシスにより潤滑層を生成してもよい。
さらに、現在市販されているヒドロゲルは、水バルーンより高い順応性にもかかわらず、厚さの増加と共にヒドロゲルの剛性を増加させる大きい体積弾性率を有する。低い破壊靭性及びパラベン保存剤と併せて、硬さ及び脆性、亀裂伝播の容易性、並びに健康安全性の曖昧さにより、ヒドロゲルスタンドオフ(standoff)は、上述のACT半円アレイ等の非線形アレイにおいて厚く(例えば、>2cm)丈夫で順応性のある半剛性スタンドオフ(standoff)が必要とされる用途では役に立たない。
超音波診断及び処置技術のための音響結合媒体を提供する、本明細書において半剛性音響結合材(SAC)とも呼ばれる半剛性音響結合媒体(SACM)を製造及び包装する方法が開示される。本明細書において開示される実施形態による方法は、音響結合媒体としての即時使用のための、直接出荷するための、及び/又は後の使用のための長期貯蔵のための包装内で直接SACMを大量生産することができる、拡張可能でコスト効率の良い迅速な生産技術を含む。例えば、開示される方法は、生産余剰を最小化することができ、ジャストインタイム(JIT)操作に使用可能となり得る。いくつかの実施形態において、SACMは、「HIP」又は「SHIP」と呼ばれる半剛性ヒドロゲル界面パッドを形成するためにヒドロゲル材料を含み得る。開示されるSACMは、従来の結合媒体、例えば水浴並びに水嚢及びパック又はシートヒドロゲル等のスタンドオフに勝る利点を提供し、これには例えば優れた音響及び機械的特性の提供が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの態様において、開示されるSACMは、複雑な形状を形成し、高いパーセンテージ(例えば85%以上)まで水を捕捉することができる能力を有する工学ポリマーネットワークを含み、超音波トランスデューサ素子と標的生物学的体積との間の音響インピーダンス整合を提供する。開示されるSACMは、例えば半可撓性、半伸縮性及び半屈曲可能であり、その一方でまた例えば屈曲可能ゴムのように半硬質である。いくつかの実施形態において、半可撓性SACMは、柔軟なエラストマーより硬質であるが、破断することなく著しく伸縮及び屈曲するのに十分柔軟である。開示されるSACMは、その低コストの製作、滅菌及び硬化の同時のステップ、安定な貯蔵、並びに生体適合性に基づいて、製造、分配及び適用の様式において追加の利点を提供する。
いくつかの実施形態において、本技術によるSACM物品又はSACMを組み込んだ音響プローブデバイスは、10MRayl以下(例えば、より好ましくはある特定の用途において4MRayl以下、及び2MRayl以下又は1.6MRayl以下が可能)の音響インピーダンス整合で音響信号を伝播するように動作可能である。そのようなデバイスでは、SACMは、10%～1000%以上、例えば2500%の伸びの伸縮性、20%～99.99%の圧縮、及び30kPa～500kPa、又はいくつかの実施形態においては30kPa未満の、例えば1kPaまでの低いヤング率を含むその半剛性に基づいて、1つ以上のトランスデューサ素子を有する音響プローブデバイス及び受ける側の体(標的の生物学的体積を有する)の両方の表面に順応する。
半剛性音響結合材の例示的実施形態
本技術によるいくつかの実施形態において、半剛性音響結合媒体(SACM)は、モノマー、ポリマー(例えばブロックコポリマー)、分散相、共有結合性架橋剤、カチオン性架橋剤、触媒及び/又はフリーラジカル開始剤を含む。
モノマーの機能は、ヒドロゲルの一次構造ネットワークとして機能することである。いくつかの実施形態において、モノマーはアクリルアミドである。アクリルアミドモノマーの限定されない例は、ジメチルアクリルアミド(DMA)、ジエチルアクリルアミド(DEAA)、フェニルアクリルアミド、tert-ブチルアクリルアミド、オクタデシルアクリルアミド、イソプロピルアクリルアミド、又はジフェニルメチルアクリルアミドを含む。モノマーは「1°ネットワーク」と呼ばれることもある。例えば、いくつかの実施形態において、1°ネットワークモノマーはDMAを含む。
ポリマーの機能は、ヒドロゲルの二次グラフト化犠牲ネットワークを提供することである。いくつかの実施形態において、ポリマーはポリサッカリドである。ポリサッカリドの限定されない例は、アルギン酸ナトリウム(SA)、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、低アセチル化ゲランガム、高アセチル化ゲランガム、改質デンプン、寒天、k-カラギーナン、I-カラギーナン、低メトキシペクチン、高メトキシペクチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロース/ゼラチン、又はプロピレングリコールアルギネートを含む。ポリマーは「2°ネットワーク」と呼ばれることもある。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーはSAブロックコポリマーで構成される。いくつかの実施形態において、ポリマーはブロックコポリマーであり、これは開示される物品及び半剛性音響結合媒体を生成する方法に関して「2°ネットワーク」と呼ぶことができる。例えば、いくつかの実施形態において、ブロックコポリマーはアルギネート、例えばSAブロックコポリマーである。
いくつかの実施形態において、分散相は水(例えば脱イオン水(DI H2O))であり、これはヒドロゲル界面パッドの総重量の約75.65重量%(wt%)～約95.98wt%の量で存在し得る。
いくつかの実施形態において、共有結合性架橋剤はアクリルアミドである。アクリルアミド共有結合性架橋剤の限定されない例は、N',N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)、ビスアクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、ピペラジンジアクリルアミド、又はエチレングリコールビスアクリルアミドを含む。共有結合性架橋剤は、1°ネットワーク架橋剤と呼ばれることもある。例えば、いくつかの実施形態において、1°ネットワーク架橋剤はMBAを含む。
いくつかの実施形態において、カチオン性架橋剤は、一価、二価、三価の金属である。例えば、カチオン性架橋剤は、遷移金属、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であってもよく、金属は1+、2+又は3+の酸化状態である。いくつかの実施形態において、カチオン性架橋剤は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、ジルコニウム、鉄、コバルト、ニッケル、チタン又は銅である。いくつかの実施形態において、カチオン性架橋剤は、任意の一価、二価又は三価の塩の形態である。例えば、いくつかの実施形態において、カチオン性架橋剤は、任意の硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、トリフレート、アミン、又はカルボン酸塩である。いくつかの実施形態において、カチオン性架橋剤は、硫酸カルシウム(CA)、リン酸カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム又はカルシウムトリフレートである。カチオン性架橋剤は、2°ネットワーク活性化剤と呼ばれることもある。例えば、いくつかの実施形態において、2°ネットワーク活性化剤はCAを含む。
触媒の機能は、ヒドロゲル組成物を形成する化学反応を促進及び/又はその速度を増加させることである。いくつかの実施形態において、触媒はアミンである。アミン触媒の限定されない例は、脂肪族アミン、N',N',N,N-テトラメチルエチレンジアミン(TMED)、ベンジルジメチルアミン、メチルアミン又はトリエチルアミンを含む。
フリーラジカル開始剤の機能は、ヒドロゲルポリマーネットワークの形成を開始するフリーラジカルを生成することである。フリーラジカル開始剤の限定されない例は、過硫酸アンモニウム(APS)、過酸化物、例えば過酸化ジアルキル、ヒドロペルオキシド、過酸化ジアシル又はアゾ化合物(すなわち-N=N-部分)を含む。いくつかの実施形態において、開始剤は光開始剤である。光開始剤の限定されない例は、リボフラビン-5'-ホスフェート、リボフラビン-5'-ホスフェートナトリウム、エチル(2,4,5-トリメチルベンゾイル)フェニルホスフィネート(TPO-L)、ビス-アシルホスフィンオキシド(BAPO)、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオフェノン、メチルベンゾイルホルメート、イソアミル4-(ジメチルアミノ)ベンゾエート、2-エチルヘキシル-4-(ジメチルアミノ)ベンゾエート又はジフェニル(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド(TPO)を含む。好適な光開始剤のさらなる限定されない例は、1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(Irgacure 184)、2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン(Irgacure 651)及び2-メチル-1-[4-(メチルチオ)フェニル]-2-(4-モルホリニル)-1-プロパノン(Irgacure 907)、ヒドロキシアセトフェノン、ホスフィンオキシド、ベンゾフェノン、並びにリチウムフェニル-2,4,6-トリメチルベンゾイルホスフィネート(LAP)を含む。フリーラジカル開始剤は、1°ネットワーク活性化剤と呼ばれることもある。例えば、いくつかの実施形態において、1°ネットワーク活性化剤はTMEDを含む。
本開示のいくつかの例示的実施形態において、半剛性ヒドロゲル界面パッドは、一次(1°ネットワーク)骨格及び二次(2°ネットワーク)犠牲グラフトの2つの水溶性ポリマーネットワークで構成される。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル界面パッドは、ジメチルアクリルアミドモノマー(DMAm)、アルギン酸ナトリウムブロックコポリマー(P(SA))及び水を含む。例えば、DMA濃度は、弾性及び順応性に影響するように操作され得る。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル界面パッドは、MBA、TMED、CA及びAPSをさらに含む。
SAC組成物及び物品を製作する例示的方法
半剛性音響結合材の拡張可能でコスト効率の良い迅速な製作のための方法の例示的実施形態が記載され、この方法は、いくつかの実施形態において、音響結合媒体としての即時使用のための、直接出荷するための、及び/又は後の使用のための長期貯蔵のための包装内で直接SACMを生成することができる。本明細書において開示される半剛性音響結合媒体の化学的及び形態学的特徴は、化学構成成分だけでなく、媒体中、金型-溶液界面、及び他の現象のホストにおける物理的相互作用にも依存する。したがって、SACMが製作及び包装される様式は、さらに幾重もの複雑性を製造に追加する。
図3は、本技術によるSACMの製作に備えて原液を生成する方法の例示的実施形態を示す。300と標示される例示的方法は、例えば脱イオン水(DI H2O)を不活性ガス(例えばAr、N2、He等)でスパージすることによりDI H2Oから外因性酸素を除去し、脱イオン脱酸素水(DI-Dox)を生成及び/又は入手するプロセス301を含む。いくつかの実施形態において、DI H2Oは、I型又はII型のDI H2Oを含む。DI-Doxは必須であり、さもなければ望ましくない副反応、構成成分の分解、付随的な汚染、及び低い重合度が生じる。DI-Dox水はまた、標準温度及び圧力(STP)で溶媒和カチオン性塩の存在下で生じる時期尚早の二次グラフト化犠牲ネットワーク(すなわち2つの主要(2°)ネットワーク)を防止するのに不可欠である。
DI-Dox生成後、方法300は、DI DOX水を2つの槽、DI Dox 1及びDI Dox 2に分離するプロセス302を含む。方法300のプロセス303において、第1のDI-DOX水槽(DI Dox 1)に、原液の一次構造ネットワーク(すなわち1°ネットワーク、例えばDMAm等)を提供するモノマーが添加される。溶解すると、例えば、例示的DMAモノマーがDI Dox 1溶媒全体に吸熱的に分散するため冷却が生じる。同時に、方法300は、プロセス304において第2のDI-Dox水槽(DI Dox 2)内で第2の構成成分を分散させて二次構造ネットワーク(すなわち2°ネットワーク、例えばSA等)を提供し、粘凋性の透明な、又は半透明の琥珀色溶液を生成するプロセス304を含む。希薄DMAm溶液は準ニュートン挙動に従い、一方希薄SA溶液はチキソトロピー性ずり流動化及び擬塑性挙動を示す。SAを混合する際、フィッシュアイ形成を回避することが重要である。
図4は、可溶性ポリサッカリドからの「フィッシュアイ」と呼ばれる凝集体の形成を示す例示的概略図を示す。図4に示されるように、フィッシュアイ形成は、可溶性ポリサッカリドが、乾燥した未溶解ポリサッカリド粉末の周りに、溶媒の浸透及びポリサッカリド分散を阻害するゲル化ポリサッカリド「スキン」でコーティングされた凝集体を形成する場合に生じ、高温(例えば98℃以下)であっても溶媒和するのが困難であることが知られている。除去又は溶解されない場合、これらの集塊は音響伝達に干渉してUS画像のVOIを歪め、スキン層に空気を混入させて彗星様の明るいスポット及び不鮮明な不透明テールを有するUS画像を生成し、未溶解ポリサッカリドで充填された局所的な脆い応力領域を生成し、材料の形態、順応性及び生体適合性をもたらす材料のバルク及び表面組成に影響する。
再び図3を参照すると、方法は、2°ネットワークを濾過するプロセス305を含む。例えば、2°ネットワークがDI Dox 2に溶解したら、潜在的なフィッシュアイを除去するために例示的SA溶液は濾過される。方法300は、不活性雰囲気下で2°ネットワーク溶液(例えばSA溶液)から得られた濾液(すなわち2°ネットワーク濾液)に1°ネットワーク溶液(例えばDMAm溶液)を添加することによって、SACを製作するための原液を生成するプロセス306を含む。1°ネットワーク及び2°ネットワーク濾液溶液(例えばDMAm及びSA)の得られた組合せ溶液は、別個の混合物又は「原液」として機能する。得られた原液は大量であり、したがって安定である(例えば30分超)。
特に、原液から必要に応じて小さいバッチのSACMを製造することができ、したがって余剰在庫が最小限となり、材料消費が減少し、廃棄が軽減され、また全体的な製造コスト(COM)が削減される。さらに、単位操作の数を低減することにより固定資本投資(FCI)及び設備保全が最小限となり、一方でプロセスストリームの柔軟性が増加して、様々なSACM形状並びに音響及び機械的特性が生成され、これらはそれぞれ、分注アリコート体積(Dispensed Aliquot Volume、DAV)及びSACMを所望の形状、サイズ及び形(例えばトレイ型等)に成形するための金型、並びに小さいバッチの組成を変更することにより達成される。トレイ型は、硬化を可能にし、得られるSACMの環境保護、清浄性及び/又は無菌性を提供する、SACMを製造するために使用される金型を指す。したがって、トレイは、製造及び分配プロセスの両方の重要な構成要素となる。
図5は、500と標示される、本技術によるSACMを生成する方法の例示的実施形態を示す。方法500は、脱酸素水中にモノマー(例えば1°ネットワーク成分)及びブロックコポリマー(例えば2°ネットワーク成分)を含む原液511を提供又は調製する、並びに共有結合性架橋剤(例えば1°ネットワーク架橋剤)及び触媒を含む準備された溶液512を提供又は調製するプロセス510を含む。方法500のいくつかの実践において、例えば、プロセス510は、方法300により生成された原液を使用することを含む。プロセス510は、原液511と準備された溶液512とを加え合わせることにより段階的溶液515を生成することを含む。方法500は、段階的溶液515と、モノマー活性化剤(例えば1°ネットワーク活性化剤)を含む溶液521及びブロックコポリマー活性化剤(例えば2°ネットワーク活性化剤)を含む溶液522とを混合して、ゲル-ゾル525を形成するプロセス520を含む。いくつかの実践において、ゲル-ゾルは、微粒子が融合してSACを構成する連続的3Dポリマーネットワークを形成する状態に近い、ゲル化微粒子の懸濁液である。方法500は、ゲル-ゾル525を金型に分注し、それにより半剛性音響結合材の所望の形、サイズ及び/又は形状で成型ゲル-ゾル535を生成するプロセス530を含む。方法500は、金型内で成型ゲル-ゾル535を硬化させ、半剛性音響結合材545を形成するプロセス540を含む。方法500の実践において、方法500は、不活性雰囲気中で行われる。いくつかの実践において、方法500は、放射線(例えばX線、γ線、UV線又はその他)を当てることによりゲル-ゾルを滅菌することを含む。
方法500は、オンデマンドで、又はジャストインタイムで実践され得る。例えば、SACMのバッチが注文された場合、原液511がより小さい槽に加えられ、脱気されて輸送中に混入した空気が除去される。撹拌された原液511は、真空下(例えば-15inHgゲージ)及び高温(例えば50℃)で不活性ガス(例えばN2、He、Ar等)でスパージ及び覆われ、溶液粘度が低減されてガス状酸素及び不活性ガスの気泡がフラッシングされる。その後のスパージにより、溶存酸素(DO)が最低DO(例えばDOmin=0.1ppm)以下であることが保証される。酸素はフリーラジカル開始をクエンチし、触媒を分解し、効率的な伝播を妨害して、SACM内に残る過剰の残留モノマー(例えば0.03ppm超のDMAm)をもたらすが、これは有毒で発癌性となり得る刺激物である。酸素が除去されたら、溶液は不活性雰囲気下で室温に冷却されてから、次の一連の処理ステップに進む。
プロセス510のいくつかの実践において、例えば別個の槽内で準備された溶液512を調製するために、1°ネットワーク架橋剤(例えばMBA)及び触媒(例えばTMED)が不活性雰囲気下でDI-DOX水に溶解され、「準備された」混合物が作製される。次いで、準備された溶液512は原液に供給され、「段階的」溶液が生成される。プロセス520のいくつかの実践において、例えば、段階的溶液515は、1°ネットワーク活性化剤(例えばAPS)及び2°ネットワーク活性化剤(例えばCA)の両方が段階的溶液に添加されるとすぐに架橋することができる。例えば、TMEDの酸化は、水性媒体中でDOにより急速に悪化するため、段階的溶液は原液のように長期間貯蔵され得ず、さもなければ、変動しやすい反応速度によって多様な機械的、音響及び生体適合特性を有するSACMが生成される。
段階的溶液を混合している間、1°ネットワーク活性化剤(例えばAPS)及び2°ネットワーク活性化剤(例えばCA)溶液の両方が、それぞれ例示的構成成分APS及びCAをDI-DOX水中に溶解することにより配合される。いくつかの実践において、例えば、1°ネットワーク活性化剤及び2°ネットワーク活性化剤溶液の両方が、プロセス520において段階的溶液515に同時に供給されて、均質なAPS及びCA分散液、ゲル-ゾル525が生成される。そうしないと反応ホットスポットが形成され、単一バッチ毎に変動しやすい機械的、音響、及び生体適合特性を有するSACMが生成され得る。
DMAm重合は発熱性であり、暴走反応を防止するために制御されなければならない。例えば、暴走反応は、重合及びグラフト化から生じる熱が溶液の温度を上昇させ、反応速度を増加させ、温度をさらに上昇させ、したがって、正のフィードバックループが生成され得る場合に生じる。その結果、制御されない反応は極めて短い1°架橋を生成し、これは負荷下で伸縮及び力を分散させることができず、低い破壊靭性を有するSACMをもたらす。過剰の熱はまた、溶液の温度が上昇すると(例えば75℃超)P(SA)ブロックコポリマーを分解し、ポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)トレイに分注された場合プラスチック包装を歪め得る。最悪の場合、槽内での時期尚早のゲル化、最終生成物の分解、並びに急速な温度及び圧力蓄積による爆発の可能性がもたらされ得る。
致命的な不具合を防止するには、優れたプロセス制御が必要である。反応により生成した熱は、対流熱交換及び撹拌速度の変更により除去され得る。ヒドロキノンのモノメチルエーテル(MEHQ)等のクエンチ剤もまた、反応速度を低下させ、正のフィードバックループが生じるのを防止するために添加され得る。しかしながら、多量のMEHQ又は他の抑制剤はまた、残留モノマーの量を増加させ得、効果的な1°ネットワーク架橋を妨げ、脆性及び剛性のSACMをもたらし得る。バッチ容積の低減はまた、反応塊(reacting mass)の量を低減し、暴走反応のリスク及び重大度を低減し、熱交換を改善する。さらに、開始剤及びモノマーの量が増加すると、反応速度が増加し、有効な数の重合反応の数が増加するためより多くの熱が生成する。結果として、添加される開始剤の流速及び温度、並びに段階的溶液の温度及び撹拌速度の調節により、放出される熱の量が制御される。例えば、冷たく穏やかに撹拌された溶液に低温の開始剤を徐々に添加すると発熱速度が低減され、一方、温かく激しく撹拌された溶液に高温の開始剤を急激に添加すると発熱速度が増加する。
方法500のいくつかの実践において、例えば、1°ネットワーク活性化剤及び2°ネットワーク活性化剤溶液の両方が段階的溶液に完全に分注された場合、「ゲル-ゾル」が形成され、これは30分のポットライフを超過する前に槽から完全に分注されなければならない。いくつかの実施形態において、得られるゲル-ゾル525は、長期間の流動性を示す(例えば増加したポットライフを有する)。流動性はゲル-ゾルの粘度を指し、流動性を示すことでゲル-ゾル525は液体の特徴を維持する。過剰の架橋は、ゲル-ゾル525の流動性を抑制し得る。反応速度を制御すると、ゲル-ゾルが半剛性ヒドロゲルに架橋する前に、又は重合するゲル-ゾルが過度に粘凋性となり、空気の気泡を内包することなく金型内にキャストすることができなくなる前にゲル-ゾルが液体/懸濁液として維持される期間が変化する。したがって、流動性は、ヒドロゲルパッドの大規模及び小規模製造に重要な意味を有する。例えば、ヒドロゲル製作においてしばしば遭遇する困難である、半固体ヒドロゲルマトリックス内に捕捉(例えば「固定」)され得る気泡(例えば微小気泡)の形成を最小限にするために、ゲルゾル流動性(ゲル-ゾル粘度が低い場合)は、ゲル-溶液525を抑制及び/又は後重合することにより延長され得る。特に、気泡形成を除去及び/又は防止しないと、低い音響伝達に関連した特性を有するSACMが生じ得る。例えば、ヒドロゲルマトリックス内に捕捉された気泡を有する得られたSACMは、減衰の増加、望ましくない散乱、及び/又は不明瞭な超音波画像に起因する低減した音響性能を有し得る。さらに、ヒドロゲルマトリックス内に捕捉された気泡はまた、SACMの機械的特性を低下させ、局所的応力領域の増加、並びに弾性及び/又は順応性の減少をもたらす。
さらに、ポットライフは、バッチサイズ及びゲル-ゾルが凝結/ゲル化するまでの時間の長さを制御する。長いポットライフを有するゲル-ゾルは、大きいSACバッチをもたらし得るが、短いポットライフを有するゲル-ゾルは、小さいバッチでのみ生成され得る。バッチサイズはまた、トレイ当たりのDAVの割合、DAV流速及びトレイ速度から計算される、槽からトレイ/金型に分注されるゲル-ゾルの段階的流速に依存する。例えば、段階的流速が低すぎる場合、ゲル-ゾルはバッチ内で発熱的にゲル化し、槽内の圧力及び温度を急激に増加させる。比較的長いポットライフにもかかわらず、効果的熱交換(例えば槽表面積対ゲル-ゾル体積比(ゲル-ゾル体積に対する槽表面積の比))を増加させる、均一混合を改善する、及び重合塊(polymerizing mass)の量を低減することにより致命的な不具合のリスク及び重大度を軽減するために、小さいバッチ槽(例えば150L以下)が大きいバッチ槽(例えば150L超)の代わりに使用される。小さいバッチはまた、例えば脱ガスがより容易であり、維持がより単純であり、また定置洗浄(CLIP)がより困難でない。
プロセス530のいくつかの実践において、粘凋性ゲル-ゾル525は、材料中で厚さの関数として硬化勾配を形成し得る媒体への酸素拡散を防止するために、不活性ガスのブランケット下で金型(例えばPETGトレイ)に分注される。トレイは、滅菌及びUV硬化が望ましい場合に有用な、UV、イオンビーム及びγ線透過性の真空成形PETGで作製され、この場合、キャスト/分注の前に光開始剤が1°ネットワーク活性化剤(例えばAPS)溶液に添加される。例えば、PETGトレイは、硬化中にゲル-ゾルとトレイ壁との間に捕捉される酸素の量を低減する高い表面エネルギーを有する。低い表面エネルギー、又は非湿潤性表面を有する材料が使用される場合、包装表面上への酸素吸着及び捕捉のリスクがより大きくなり、著しい硬化勾配(例えば厚さ1mm以上)を形成する。
いくつかの実践において、PETGトレイは、プラスチックが雄型又は雌型に対して引っ張られた際に空気を抜き、吸引中の縮れ及び皺の形成を防止するために、プラスチックの押出シートをまずビードブラスト処理して表面を粗面化することにより製造される。次いで、クラス100,000のクリーンルーム内でPETGプラスチックのシートを密封された窓の上にクランプし、ガラス転移温度(Tg)を超えるが溶融温度(Tm)より低い温度まで加熱して、プラスチックを金型表面に順応するのに十分しなやかにするが、過度に薄くなる、又は破けるほど軟らかくなりすぎないようにする。急な抜き勾配及びアンダーカットを有する金型は、ポジ又はネガ型に対してプラスチックを順応させるために、陽圧、真空スナップバック及び/又はプラグアシストを必要とする。冷却されたトレイは、次いで裁断され、出荷前に二重に袋詰めされる。
真空成形及び出荷されたら、PETGトレイは「ばらされる」、すなわちスタックされる(積み重ねる)際に互いに取り外される。PETGトレイがばらす機能を有さない場合、トレイは製造中互いに付着し、下流のSACM処理に影響し得る。機能には、プラスチック押出若しくは真空成形後の透過(浸透)性のシリコーン若しくは他の潤滑剤、及び/又は、滑らかな表面を破壊して各トレイ間の接触表面積の量を低減する滑石若しくはマイカ等の無機充填剤が含まれる。潤滑スキン層及びスリップ機能の図を、それぞれ図6及び図7に示す。
図6は、押出し後の時間が増加するに従ってPETGトレイの表面の摩擦係数が減少する様子を示すプロット600を含む。プロット600の下には、左から右に摩擦係数を減少させる特徴を有する潤滑スキン層を示す601A、601B及び601Cと呼ばれるPETGトレイの図が示されている。601Aは、プラスチックがトレイへと押し出された、射出成型された、又は真空成形された直後に潤滑剤がプラスチック内に残留する様子を示す。ある時間が経過した後、プラスチック内の潤滑剤はプラスチックの外に染み出し始め、601Bに示されるようにプラスチックの外側表面上に潤滑剤のフィルムを発達させる。最終的に、プラスチックから排出された潤滑剤は、プラスチック部分全体にわたり潤滑剤の連続フィルムを形成し、601Cに見られるようにいくらかの残留潤滑剤がプラスチック内に残る。
図7は、製作されたSACMの例示的実施形態におけるPETGトレイのスリップ機能の画像を示す。図7はPETGを含むトレイの例示的実施形態を示すが、トレイはPETGに限定されない他のプラスチックを含んでもよい。例えば、金型容器(例えばプロセス540において使用される)に好適な材料の限定されない例は、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PETE又はPET)、ポリエチレンテレフタレート(APET)、ポリカーボネート(PC)、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、架橋ポリエチレン(XLPE)、及び熱可塑性ポリウレタン(TPU)を含む。
表1は、調製技術の例示的カテゴリー及び/又は金型(例えばトレイ)の製作に好適となり得る例示的材料の特性を記載している。
Figure 0007487221000001
いくつかの実践において、金型はプラスチック又は金属を含む。いくつかの例において、プラスチック金型は、熱成形プラスチック、射出成型プラスチック、鋳造プラスチック、又は機械加工プラスチックを含む。いくつかの例において、金属金型は、熱成形金属、射出成型金属、鋳造金属、又は機械加工若しくは引抜き加工金属を含む。PETGは、SAC製造に好適なプラスチックの一例である。他の非晶質、結晶性及び半結晶性エラストマー、熱硬化性又は熱可塑性材料、例えばABS、PETE(PET)、PEIT、PC、PE、PP、PS、XLPE、HIPS、ナイロン、PU、シリコーン、TPU、TPC及びTPEもまた、ある特定の条件及びパラメータ、例えば表1に列挙されるもの等が満たされれば好適である。いくつかの実践において、金型は、表1に記載のもの等の条件及びパラメータを満たす不動態化又はコーティング金属を含み得る。
いくつかの実施形態において、SACM用の包装は、微生物に対する無菌バリア(障壁)(sterile barrier)を提供し、SACMの水分を維持し、SACM金型として機能する。いくつかの実践において、包装及び金型を組み合わせることにより(例えばPETGトレイ)、必要とされる単位操作の数が低減され得、最終製品の衛生が改善され得ると同時に、製品コスト及びターンアラウンドタイム(TAT)が低減され得る。
いくつかの実践において、トレイは、コスト効率の良い無菌の低酸素吸着性包装材料、例えば熱安定性を有し、化学的な攻撃(例えば組合せ反応、分解反応及び/若しくは燃焼反応、重合反応)に抵抗し、並びに/又は放射線環境に耐え、高表面エネルギーコーティングを有する熱可塑性物質を含む。いくつかの実践において、例えば、トレイは、一度成形されたら、SACMを分注、ゲル化及び後硬化する際に高温で歪まず屈曲しないように、十分な剛性を有する。いくつかの実践において、例えば、熱たわみ温度(荷重たわみ温度、HDT)が射出成型及び真空熱成形を妨げないように、トレイは十分に低いHDTを有する。
トレイに関する別の重要な考慮点は、酸素透過性を含む。いくつかの実践において、例えば、残留モノマー濃度勾配を生成し得るフリーラジカル重合のクエンチを防止するために、トレイは酸素曝露を最小限化するように制御された酸素環境を可能にしなければならない。したがって、いくつかの実践において、包装を通した酸素透過は、SACMを完全に硬化させるための時間より遅くなければならない。いくつかの実践において、トレイは、吸水及び透水を最小限にし、脆化及び過度のSACM膨潤を防止する材料(例えばPETG等)を含む。
トレイ間の分子内引力により付与される阻止力(ブロッキングフォース)又は保持力、及びスタックしたトレイの摩擦係数は、高い表面エネルギーを有するトレイが付着するのを最小限にするための重要な考慮点であり、さもなければトレイは互いに「接着」し得る。非付着機能は、生体適合性要件を満たすために不活性、無毒性、及び非刺激性であるべきである。いくつかの実践において、SACM硬化の進行を観察することができ、またQA中に空気の気泡をチェックするために、トレイは透明である。
方法500のいくつかの実践において、凝結(ポッティング、ゲル化)及び/又は滅菌の間、ゲル化するSACMは、異物混入防止(anti-tampering)、微生物バリア及び貯蔵目的で、不活性雰囲気中でアルミニウム箔カバー又は他の金属若しくはプラスチックカバーで密封され得る。密封されたら、追加のリテーナ蓋がトレイにスナップフィットされ、箔の密封及び硬化ヒドロゲルが保持される。SACMは、ポッティング後、指定の機械的及び音響特性が発達する前に滞留時間(例えば8時間)又は「グリーン」時間を有し得る。グリーン時間の間、SAグラフト及びネットワークは、二価CAイオンの周囲にイオン-イオン接合を形成することにより最も低いエネルギー配座で配向する。同時に、グリーン段階中にUV後硬化を実践して、重合度を増加させ、さらなる架橋により残る残留モノマーの量を大幅に低減し、滞留時間を短縮することができる。滞留後、完全に硬化したSACMは、グリーン段階後に直接UV線下で生じるP(DMAm)の分解を防止するために不透明容器内に包装及び出荷される。
本明細書に記載の例示的SACMは、数多くの硬化方法を用いて硬化され得る。硬化方法の限定されない例は、酸化還元硬化方法、放射線硬化方法及び/又は熱硬化方法を含む。
例示的酸化還元硬化方法
いくつかの実践において、例えば水溶液中に溶解された場合に分解する酸化還元開始剤は、触媒により促進されると、DMAmビニル付加重合を開始し得る。例えば、TMEDはAPSが重硫酸塩及び硫酸基に分解するのを触媒し、これは温度(例えば5～110℃)及びpHレベル(例えばpH7～10)範囲の幅広いセットにわたって安定である。いくつかの実践において、硫酸基は完全に反応して副生成物として重硫酸塩を生成し、これは棘皮動物、例えばヒトデ、ナマコ、ウミユリ等にある程度の作用を有するが、重要なことには哺乳動物には全く影響がない。いくつかの実践において、より長い反応時間は、平均的に長い動的鎖長(kinetic chain length)を有するSACMを生成し、伸縮性の強くしなやかなSACMを提供する。
いくつかの実践において、酸化還元開始SACMを製造する例示的方法は必要とする機器がより少なく、したがって機器コスト及び維持コストが全体的に削減される。例えば、撹拌中に開始が生じるため溶液粘度に関する問題が軽減され、ゲル-ゾル中の開始剤フリーラジカル拡散及び運動性が改善され、フリーラジカル開始剤とDMAmのビニル基との衝突の成功率が高まる。生物医学用途におけるほとんどの医薬及び試薬グレードの酸化還元開始剤が利用可能であり低価格であることが、JIT製造に重要である。
例示的放射線硬化方法
いくつかの実践において、本開示の方法は、ビニル付加重合を開始するために照射開始を使用してSACMを製造する。酸化還元開始反応とは異なり、UV、電子ビーム照射(EBI)及びガンマ(γ)線開始反応は、入射放射線曝露まではゲル-ゾルの重合を開始しない。UV開始反応のために、高圧又は低圧水銀灯等のUVエミッタが、UV光を標的に放射する。エミッタ下の距離、周波数、強度及び配置が、線量(J)、すなわちゲル-ゾルにより吸収されるエネルギーの量を計算するために使用されるフルエンス率(J/s)、すなわちエミッタからの所与の距離及び既知のエミッタ長での入射UV光のフラックス率を決定付ける。フルエンス率及び全放射線量は、ゲル化時間、すなわちゲル-ゾルがゲル化するのに要する時間、並びに機械的、音響、及び生体適合特性を決定付ける。いくつかの実践において、UV硬化は、アルケン又はアルキンを分解又は犠牲にしてフリーラジカルを形成する、他の構成成分により吸収されない周波数のUV光を吸収し得る光開始剤を必要とする。形成されると、ラジカル化された光開始剤は反応を急速に開始し、ゲル化までに光開始剤のほぼ全てを使い切る。
γ線開始反応のいくつかの実践において、γ線は、放射線分解としても知られるプロセスとして、水分子を、ビニル付加重合を容易に開始する反応性の水酸化物ラジカルに分解するため、γ線により誘発された開始反応は開始剤を必要としない。プロセスは、開始剤及び架橋剤の必要性を排除し得る。いくつかの実践において、SACMの機械的特性は、放射線量(例えばJ/kg又はGy)に依存する。放射線量は、例えば、コバルト、コバルト-60(60Co)又はその他の同位体へのゲル-ゾル曝露を変更することにより、強度を変更することにより、すなわち、例えば鉛の開口/シャッターを調節することにより、及び曝露期間を変更することにより制御され得る。ほとんどの材料と異なり、水はγ線を容易に吸収し、ゲル-ゾルのバルク全体にわたり均一にビニル付加重合を開始する。
EBI放射線硬化を使用する例示的実践において、EBIは、イオン銃を構成するエミッタ(例えばカソード)、グリッド(例えばバイアスカップ)及びアノード、並びに高電場で構成されるイオン化源から生成される。電子の集中ビームは、磁場により加速され、イオン化放射線を集束又は拡散する磁場集束レンズを使用して集束される一方で、磁気偏向コイルがイオン化放射線を操作する。時折原子とぶつかった際に電子を叩き出すγ線照射とは異なり、EBIは電子ビームをゲル-ゾルに直接衝突させ、例えば、ヒドロキシルフリーラジカル及びDMAmフリーラジカルを生成し、これらは開始剤又は架橋剤なしに架橋を促進し得る。いくつかの実践において、β線はゲル-ゾルとより相互作用し、したがってゲル-ゾル全体を架橋させる場合にはSACの厚さを考慮する必要がある。EBI線量は、γ線の線量(Gy)と同様であるが、以下のより多くの因子に依存する:イオン化放射線のエネルギー(keV又はMeVで表される)、イオン化放射線の強度(衝突電子の数)、イオン加速及び速度、並びに曝露時間。線量パラメータに対する制御は、EBIで曝露時間を分から秒に大幅に短縮することで実行され得る。指向的、及び集束制御はまた、EBIプロセスに個別の架橋能力、他より多くのゲル-ゾルの架橋領域を提供して、機能的に段階化された材料を形成する。
EBI又はγ照射を使用するいくつかの実践において、方法は、化学開始剤又は架橋剤を含まなくてもよく、周波数因子(frequency factor)に対するゲル-ゾル粘度の影響に関する問題を改善し得る。線量計は、照射が適用され、生成物が完全に架橋されて追加的なレベルの品質保証を提供することを示す。いくつかの実践において、EBI又はγ線照射を用いて架橋されたSACMは、無菌生成物をもたらし、該方法は、生成物の重合に対する改善された制御を提供し、自己加速のリスクを軽減することができる。
UV架橋は、EBI及びγ線照射架橋方法と同じ利点の多くを有する。例えば、漂白インジケータ(bleaching indicator)は滅菌及び架橋が完了したことを示し、これらは十分に制御され得、例えば酸化還元開始剤を排除することにより自己加速のリスクが軽減され得る。EBI及びγ線照射とは異なり、UV架橋はポリサッカリド構成成分を数桁少なくなるまで(例えば1000分の1)分解する。いくつかの実践において、UV架橋方法は、有害廃棄物の生成及び劇的により低い固定資本投資に連結した操作、ユーティリティを最小限にすることができ、また無菌SACMの生成に関連したコストを削減することができる。
いくつかの実践において、SACMを生成する方法は、例えば酸化還元開始と長期UV後硬化又はUV酸化還元硬化とを組み合わせることができるハイブリッド方法を含む。いくつかの実践において、UV後硬化に連結した遅い酸化還元反応の組合せは、高リスクの暴走重合なしに高い重合収率でSACMを生成する。ハイブリッド方法のいくつかの実施形態において、例えば、独立した酸化還元反応より少ない酸化還元開始剤(例えばAPS)を組み込み、また独立したUV反応より多くの光開始剤(例えばリボフラビン5'-ホスフェート(Rib))をバッチ反応器内の冷却された段階的溶液(例えば15℃以下)に添加することにより、酸化還元重合の速度が大幅に抑制され、ポットライフが増加する(例えば30分超)。例えば、重合するゲル-ゾルの混合を遅くした後、気泡を取り込むことなくゲル-ゾルが速やかにトレイに分注され、次いで不活性ガスのカーテン下で過剰の光開始剤を光開始することによりすぐにUV硬化され、ゲル化時間が短縮される。密封されたら、SACはUV後硬化炉(例えば不活性雰囲気中で20℃未満)に移され得、これは包装及びSACを同時に滅菌し、SACトレイとSAC箔の界面における残留モノマーを大幅に低減し、SACが完全に硬化するまでの滞留時間を短縮する(例えば8時間超)。短縮された滞留時間及びより困難でないCLIP手順はプロセスTATを改善し、コストを要する在庫を低減し、処理の柔軟性を改善する。
以下の表2A及び2Bは、説明された方法のいくつかの実践に適用され得る様々な硬化技術、例えばUV線、γ線、及び電子ビーム照射(EBI)に関連したいくつかの例示的な利点を説明している。
表2Aは、UV線、γ線及びEBI硬化方法に関連した例示的利点を説明している。
Figure 0007487221000002
表2Bは、酸化還元及び酸化還元-UV硬化方法に関連した例示的利点を説明している。
Figure 0007487221000003
図8は、本技術によるSACMを生成するためのシステム800の例示的実施形態を示す。図8において、原液802(例えばDI-DOX中に溶解されたSA及びDMA)が、かき混ぜ機構803を有する反応槽801内に入れられる。原液802は、溶液の粘度を低下させるために加温され、次いで溶液のDO含有量が適切となるまで(例えばDOmin=0.1ppm)不活性ガス804でスパージされる。次に、原液802は室温まで冷却され、不活性雰囲気下で反応を維持しながら準備された溶液805(例えばDI-DOX水中に溶解されたTMED及びMBA)が添加される。原液802への準備された溶液805の添加は、段階的溶液の形成をもたらす。任意選択のステップにおいて、準備された溶液が原液に添加される前に、光開始ゲル化を促進してUV硬化を加速するために、準備された溶液に光開始剤が添加される。次いで、段階的溶液は冷却され(例えば15℃に)、ビニル付加重合並びに1°及び2°ネットワーク架橋を開始してゲル-ゾルを形成するために、冷やされた1°活性化剤溶液806(例えばDI-DOX中に溶解されたAPS)及び室温(例えば23℃)又は冷やされた2°活性化剤溶液807(例えばDI-DOX中に溶解されたDA)が添加される。反応槽801及びゲル-ゾルの温度及び不活性雰囲気を維持しながら、ゲル-ゾルのDAVがPETGトレイに分注される。
図9～11は、本技術によるSACMを形成するためにゲル-ゾルを硬化する例示的プロセスを示す例示的システム機能の概略図を示す。
図9は、本技術によるゲル-ゾルのDAVを分注するための例示的システム900の概略図を示す。第1のステップにおいて、残留不活性ガス及び空気902が、囲まれたフード/チャンバ901から不活性ガス903により排出される。DAV方法を使用して、ゲル-ゾル904は、不活性雰囲気下で気泡を取り込むことなくPETGトレイ905に分注される。PETGトレイ内のポッティングされたゲル-ゾルは、次いで炉内で硬化され、及び/又は凝結する。
図10は、本技術による炉内でゲル-ゾル1004をゲル化、凝結、及び/又はポッティングするための例示的システム1000の概略図を示す。炉1001、例えば層流UV硬化炉が、不活性ガスで空気を除去するためにフラッシングされる。炉から残留不活性ガス及び空気1003を排出するために、不活性ガス1002は炉1001を通って流れ、不活性雰囲気下でゲル-ゾル1004を覆う。次いで、ゲル-ゾル1004は、酸化還元反応のみによりゲル化、凝結及び/若しくはポッティングされ、又はポッティングは炉1001内で照射(例えばUV線、γ線又はイオンビーム照射)の追加により加速され得る。不活性雰囲気下にある間に、生じるゲル(例えばゲル化、凝結及び/又はポッティング後)は、輸送中に酸素を防止するために蓋(例えば箔の蓋)及びPETGリテーナ蓋で密封される。凝結したら、密封されたゲル1005は炉から取り出される。密封されたゲル1005は、炉1001から取り出される際には「グリーン」SACMである。
図11は、本技術による、後硬化及びゲルの滞留時間のための例示的システムモジュール1100の概略図を示す。例えば、密封されたゲル1102、図10において参照される密封されたゲル1004は、硬化プロセスを加速する、残留モノマーを低減する、及び生成物を滅菌するために、UVチャンバ1101の中に入れられる。このステップは、等温チャンバ内で酸化還元開始剤開始フリーラジカル付加重合によりゲルを完全に硬化させる。次いで、密封されたゲル1102は、まだグリーンである間に(例えば滞留時間(例えば8時間))、残留モノマーを低減し、得られるSACMを滅菌するために、(例えばUV線、ガンマ線又はイオンビーム照射により)照射される。
図12は、輸送用にSACM1202を充填するための例示的システムモジュール1200の概略図を示す。例えば、SACM1202が完全に硬化し、残留モノマー、気泡、残骸、音響特性及び機械的特性をチェックするために品質保証試験が行われた後である。次いで、SACM1202は図12に示されるように充填され、暗い乾燥したカートン1201内に入れられ、これが次いで出荷用の箱1203に積み込まれる。
図13は、方法300及び500の例示的実施形態によるSACMを生成する1300と標示される例示的方法を示すフロー図を示す。図13に示される例において、方法1300は、前処理浄水段階1301を含み、ここでは、脱イオン水がストリッピングされ、スパージされ、逆浸透(RO)され、濾過されてDI-DOX溶液が生成される。次いで、DI-DOX溶液は、5つの別個の槽に分割され、各槽に例示的SACMを形成するために必要な成分のそれぞれが加えられる。具体的には、方法1300は、第1の槽内で不活性雰囲気下でDI-DOX中にAPSを溶解して1°活性化剤溶液を形成することを含むプロセス1302、第2の槽内で不活性雰囲気下でDI-DOX中にCAを溶解して2°活性化剤溶液1303を形成することを含むプロセス1303、1°ネットワーク架橋剤(例えばMBA)及び触媒(例えばTMED)をDI-DOX溶液の第3の槽に溶解して準備された溶液を形成することを含み、任意選択で光開始剤を添加することを含んでもよいプロセス1304、1°ネットワーク成分(例えばDMA)をDI-DOX溶液の第4の槽中に溶解して1°ネットワーク溶液を形成することを含むプロセス1305、並びに2°ネットワーク成分(例えばSA)を第5の槽中に溶解して2°ネットワーク溶液1306を形成することを含むプロセス1306を含む。方法1300は、室温(例えば23℃)に維持された1°ネットワーク溶液を、以前に加温され濾過されて望ましくない副生成物(例えばフィッシュアイ凝集体)が除去された2°ネットワーク溶液に添加することを含む、原液を生成するプロセス1307を含み、次いで得られた原液は、その後のゲル-ゾルの小さいバッチのためにSTPで保持される。方法1300のいくつかの実践において、例えば、プロセス1307は、方法300により生成された原液を使用することを含む。方法1300はさらに、真空下及び高温で不活性雰囲気中で原液からDOをスパージ及び脱気し、次に準備された溶液を室温(例えば23℃)で原液に添加して段階的溶液を形成することを含むプロセス1308を含む。次いで段階的溶液が冷却され(例えば15℃)、次いで1°活性化剤溶液及び2°活性化剤溶液の両方が段階的溶液に同時に添加されてゲル-ゾルを形成する(例えばバッチ反応)。該方法は、不活性雰囲気中でゲル-ゾルのDAVを金型(例えばPETGトレイ)に注入することによりゲル-ゾルを分注し、半剛性音響結合材の所望の形、サイズ及び/又は形状で成型ゲル-ゾルを生成するプロセス1309を含む。方法1300のいくつかの実践において、例えば、プロセス1309は、方法500により生成されたゲル-ゾルを使用することを含む。該方法は、成型ゲル-ゾルをポッティングし、ゲル化し、凝結し、次いで包装するプロセス1310をさらに含んでもよく、これは、まず酸化還元開始を遅らせ、次いで光開始により反応速度を増加させて、それによりゲル化を促進することにより成型ゲル-ゾルをゲル化及び/又はポッティングさせることを含む。ゲル-ゾルが凝結したら、SACMが形成され、次いで、不活性雰囲気中、密封され(例えば箔を用いて)、PETGリテーナでカバーされる。該方法は、SACMを等温チャンバ内に入れて酸化還元反応を完了及び/又はほぼ完了させ、続いて光(例えばUV)を照射してSACMを後硬化することを含む、SACMを硬化させるプロセス1311を含む。後硬化プロセスは滅菌を行い、残留モノマーを低減する。任意選択で、プロセス1304において光開始剤が添加される場合、SACMはUVチャンバ内に入れられて光硬化が加速され得る。最後に、方法1300は、残骸、気泡、音響特性、機械的特性及び残留モノマーをチェックするためにSACMが品質保証(QA)試験に供されるプロセス1312を含む。次いで、SACMはラベル付けされ、乾燥したカートン内に入れられ、所望の場所に出荷される。方法300、500及び/又は1300のいくつかの実践において、製造は、空気及び処理機器からの外部汚染の量を低減するために、米国食品医薬品局(FDA)の製造管理及び品質管理基準(GMP)に従う。
図14は、図8～12に記載の例示的システム及び処理ステップを使用してSACMを製造するための例示的プロセス1400を示すフロー図である。システム1401では、Di-Dox水を生成及び/又は入手するために、水が精製され、脱イオン化され、減圧下(例えば真空下)でスパージにより脱酸素化される。次いで、Di-Dox水は、以下に記載のように例示的プロセス1400の下流側の操作及び/又はステップのそれぞれに移送され得る。
いくつかの実施形態において、Di-dox水は、SAが添加される前に水を撹拌するための剪断ミキサ槽を含むシステム1402にポンピングされる。Di-Dox水は、システム1402において60℃以上の温度に加熱される。次いで、凝塊化、結晶性又は粉末化SAが、システム1402においてDi-Dox水に添加される。次いで、Di-Dox水及びSAは、システム1402において混合され、2°ネットワーク溶液を形成する。次いで、2°ネットワーク溶液は、システム1402からインラインフィルタ又は他のフィッシュアイ分離器を介してシステム1404にポンピングされ、原液が調製される。
いくつかの実施形態において、Di-DOX水は、システム1401からシステム1403にポンピングされる。次いで、結晶性、粉末化、凝塊化又は液体のDMAモノマーが、システム1403においてDi-Dox水に添加される。次いで、Di-Dox水及びDMAは、DMAが完全に分散し、Di-Dox水中で溶媒和して1°ネットワーク溶液を形成するまで混合される。次いで、1°ネットワーク溶液は室温(例えば25℃)に達するまで加熱され、次いで1°ネットワーク溶液はシステム1404にポンピングされる。
次いで、システム1402及び1403、それぞれからの温かい2°ネットワーク溶液(例えば37℃超)及び1°ネットワーク溶液は、システム1404内で均質になるまで混合され、原液が生成される。原液は穏やかにかき混ぜられ、その後の処理ステップのために室温に維持される。ゲル-ゾルの新たなバッチが調製される度に、溶液粘度を低減するために原液が加熱され(例えば37℃超)、次いでシステム1408にポンピングされる。
いくつかの実施形態において、Di-DOX水は、システム1401からシステム1405にポンピングされ、不活性雰囲気下で不活性ガスでスパージされる。次いで、一定撹拌(例えばかき混ぜ及び/又は混合)下でTMEDがDi-Dox水中にポンピング及び/又は注入される。次いで、凝塊化、結晶性又は粉末MBAがTMED及びDi-Dox溶液に添加される。次いで、TMED及びMBAは完全に溶解するまで混合され、準備された溶液が得られる。混合中、準備された溶液は不活性雰囲気下で不活性ガスでスパージされる。次いで、準備された溶液はシステム1408にポンピングされ、段階的溶液が形成される。任意選択で、1°ネットワーク光開始剤が段階的溶液に添加されて、1°ネットワーク酸化還元開始剤と置き換えられ得る、及び/又はそれと共に使用され得る。
いくつかの実施形態において、Di-Dox水は、システム1401からシステム1406にポンピングされ、不活性雰囲気下で不活性ガスでスパージされる。次いで、凝塊化、粉末又は結晶性APSは、システム1406においてDi-Dox水に添加される。不活性雰囲気下、APSが溶解されて1°活性化剤溶液が作製される。次いで、1°活性化剤溶液は冷やされてから(例えば15℃未満)システム1408にポンピングされ、ゲル-ゾル溶液が生成される。
いくつかの実施形態において、Di-Dox水は、システム1401からシステム1407にポンピングされ、不活性雰囲気下で不活性ガスでスパージされる。次いでCAは、システム1407においてDi-Dox水に添加される。不活性雰囲気下、CAが溶解されて2°活性化剤溶液が作製される。次いで、2°活性化剤溶液は冷やされ、加熱され、又は室温に維持されてからシステム1408にポンピングされ、ゲル-ゾル溶液が作製される。
システム1404、1405、1406及び1407において調製された溶液はそれぞれシステム1408にポンピングされ、ゲル-ゾル溶液が形成される。上で列挙されたように、加温された原液(例えば37℃超)はシステム1404からシステム1408にポンピングされ、次いで外因性酸素を除去するために加熱(例えば50℃超)されながら真空下で不活性ガスでスパージされる。次に、溶液がシステム1408において冷却される一方で準備された溶液がシステム1405からシステム1408にポンピングされ、不活性雰囲気下で段階的溶液が形成される。次いで、段階的溶液は連続的にかき混ぜられながら冷却される(例えば20℃超)。次いで、1°活性化剤溶液(例えば15℃超)がシステム1407からシステム1408にポンピングされる。次いで、1°活性化剤溶液及び2°活性化剤溶液がシステム1408において段階的溶液全体に均一に分散され、架橋ゲル-ゾル溶液が生成される。
次いで、所望の形状を有するPETGトレイが、分注機構を有するシステム1409のチャンバ内に入れられる。次いで、チャンバは、酸素を除去するために不活性ガスでフラッシングされる。次いで、ゲル-ゾルは、DAV分注によりPETGトレイに分注される。次いで、PETGトレイは、システム1409からシステム1410の硬化炉内に移される。システム1410の炉は、不活性ガスで連続的にフラッシングされる。次いで、システム1409からの分注されたゲル-ゾルを架橋させるために、炉の温度が上昇される。炉内のゲル-ゾルは、任意選択で、硬化を促進及び/又は酸化還元反応ステップを置き換えるために、UV光、□線、又はEBIで照射され得る。次いで、加速された架橋によりヒドロゲルマトリックスが形成されるが、完全には硬化されていない(すなわちヒドロゲルはまた「グリーン」である)。次に、トレイを密封し、偶発的な材料及び/又は微生物がヒドロゲルマトリックスを汚染するのを防止するために、箔バリア及びPETG蓋がヒドロゲルマトリックス上に設置される。
次いで、ヒドロゲルマトリックスはシステム1411に移送され、ここで、任意の残留DMAモノマーを反応させ、ヒドロゲルを滅菌するためにUVチャンバ内で後硬化される。後硬化後、ヒドロゲルは完全に硬化され、SACMを形成する。次に、SACMは、残骸及び/又は気泡に関して検査されるとともに、残留モノマー、音響特性及び/又は機械的特性に関して試験される。次いで、SACMは、システム1412において充填され、供給業者及び/又は顧客に出荷される。
表3Aは、図14の略図に示されたプロセス単位操作の例示的実施形態の凡例を示す。
Figure 0007487221000004
Figure 0007487221000005
Figure 0007487221000006
表3Bは、図14の略図に示されたプロセスストリームの凡例を示す。
Figure 0007487221000007
Figure 0007487221000008
SACMの例示的実践
上述の例示的実施形態は、様々な半剛性音響結合材料、例えばいくつかの実践においてはヒドロゲル界面パッド(HIP)を製造するために使用され得る。SACMの例示的実践を以下で説明する。
ヒドロゲルのメッシュサイズは、反応速度、鎖長、立体化学、分子内相互作用並びに反応条件、例えば温度、圧力及び雰囲気を含む様々なパラメータに依存する。
例えば、方法300、500及び800のいくつかの実践において、SACMの作製における重要な考慮点は、カチオン性架橋剤及び共有結合性架橋剤両方の量の賢明な選択を含む。例えば、本発明の例示的なSACM作製方法において、過剰のCA(すなわちカチオン性架橋剤)の添加は超凝集体の形成をもたらし、一方少なすぎるCAは超分散体の形成をもたらす。少なすぎるCA(例えば超分散体)及び過剰のCA(すなわち超凝集体)の平衡。同様に、過剰のMBAm(すなわち共有結合性架橋剤)は微小メッシュサイズをもたらし、一方少なすぎるMBAmは大きすぎるメッシュサイズをもたらす。したがって、方法300、500及び/又は1300は、最適な凝集度及びメッシュサイズが提供されるSACMのいくつかの実施形態の製作において0.14～0.23wt%のCA及び8.29～9.8wt%のMBAmを使用し得る。
しなやかで堅牢なSACMの製作に極めて重要なさらなる考慮点は、二次グラフト化犠牲ネットワーク成分(例えばアルギン酸ナトリウム)及び一次構造ネットワーク成分(例えばDMAm)を反応させた際に生じるグラフト化度である。グラフト化は、SACMの衝撃強度、エネルギー散逸、自己修復特性、機械的ヒステリシス及び熱ヒステリシスを提供する。本開示の例示的SACMは、上述の特徴をもたらすSAとDMAmとの間の最適なグラフト化度を示す。
図15は、開示された技術を使用するが様々な量の構成成分を用いて製作された試料としてのヒドロゲル界面パッド1502、1503、1504、及び従来の技術を用い、従来の組成を使用して製作されたヒドロゲル界面パッド1501の写真を示す。
例示的実践において、例示的SACM1501は、良好な弾性、順応性及び清澄度特性を有する、低粘度P(SA)2°ネットワークを有するポリ(アクリルアミド)(ポリ(AA))で構成された対照ヒドロゲルとして使用された。SACM1501の露出表面が波立っているのは、ゲル化プロセス中の表面張力差によるものであった。例示的SACM1503は、表面を波立たせることなくSACM1501と同じ組成を有するように構成された。例示的SACM1504は、SACM1501及びSACM1503と同じ組成のポリ(AA)及びP(SA)成分を有するように構成されたが、例示的SACM1504は、低粘度P(SA)を高粘度P(SA)で補完している。例示的SACM1502は、SACM1501及びSACM1503と同じ組成のP(SA)を有するように構成されたが、ポリ(AA)の代わりにポリ(DMAm)を用いている。これらの実践において、例示的SACMは全て同様の音響特性を有したが、弾性係数(E)及び最終引張強度(UTS)のみが異なることが示された。
例えば、SACM1501のトランスデューサ側の波立ちは、ゲル表面を曲げて歪ませるゲル化中の空気と溶液境界との間の界面張力に起因した。SACM1503はゲル化中の界面の表面張力を低減し、全ての波立ちを打ち消した。SACM1504は低粘度P(SA)を高粘度P(SA)で補完したが、これにより弾性係数が著しく低減され、より柔軟でよりしなやかなSACMが得られた。これらの例示的実践において、最もしなやかだったのはSACM1502であり、これは最も低い弾性係数を有していたが、同様の靭性及び音響エネルギー伝達特性を示した。SACM1502の架橋反応速度、処理変数、並びに構成成分の濃度及び種類をさらに調整することにより、数多くのUS検査用途において良好な音響伝達を犠牲にすることなく様々な異なる機械的特性が達成され得る。極端な例として、SAM1502の変形例(SACM1502')は、SACM1502と同じSOS、ATTN及びZを有していたが、図16に示されるように、過剰に架橋されて可撓性の硬質ヒドロゲルを生成した。過剰の二価イオン架橋剤の添加はSOS(例えば1549m/s)、ATTN(例えば0.07dB/cm×MHz)及び清澄度に影響しなかったが、SACM1502とは大幅に異なる弾性係数(例えば302kPa)を示した。
図16は、例示的イオン性架橋ヒドロゲル界面パッドの画像を示す。
表4は、SACM試料1502、1503及び1504、並びに例示的対照ヒドロゲル試料1501の試験された音響及び機械的特性を示す。表4において、「SOS」は音速を表し、「Z」は音響インピーダンスであり、「ATTN」は減衰であり、「E」はヤング率であり、「ε」は工学歪みであることに留意されたい。
Figure 0007487221000009
SACMの組成は、図17A～17Fに示されるように、標的部位に順応してそれを包み込み、空気の音響インピーダンス境界を乗り越え、また臨床的応用のために丈夫となり得る、柔軟で適合性のあるヒドロゲルを形成するように設計されている。SACM組成、すなわち共有及びイオン架橋剤、1°ネットワークモノマー及び2°ネットワークブロックコポリマーの量及び種類、並びに反応速度を調節することにより、表4に示されるように比較的一定の音速(SOS)、音響インピーダンス(Z)及び減衰(ATTN)を維持しながら、一連の異なる機械的特性を達成することができる。
図17A～17Fは、例示的SACM1502のしなやかさ、伸縮性及び堅牢性を示す画像を示す。具体的には、図17Aは局所的圧縮前のSACMを示し、局所的圧縮中のSACM1502を示す図17Bとは対照的である。同様に、図17Cは圧搾前のSACM1502を示し、圧搾中のSACM1502を示す図17Dとは対照的である。最後に、図17EはSACM1502の順応特性を示し、図17Fは完全圧縮下でのSACM1502を示す。総合的に、これらの実験は、SACM1502が破壊耐性を有することを裏付けており、これは靭性及び弾性の全体的な増加に起因し得る。
SACMのいくつかの実施形態を製作するために使用される化学の例示的実践
機械的特性はまた、ビニル付加重合反応の拡張により影響される。フリーラジカル連鎖反応は、開始剤がフリーラジカルモノマー、又はその後別のフリーラジカルモノマー若しくは鎖中間体を生成するフリーラジカル鎖中間体を生成する際に開始する。このプロセスは、フリーラジカルのほとんどが反応するまで継続するが、残りのフリーラジカルはその反応を制約する物理的要因に起因して反応することができない。プロセスを以下に要約する。
開始：
伝播:
終止:
Figure 0007487221000013
開始ステップは、開始剤(I)が解離してフリーラジカル
を生成する反応の急速なステップであり、このフリーラジカルはさらにフリーラジカルモノマー又は鎖
を生成する。開始速度(vi)は、開始反応定数(ki)及び開始剤濃度の積である。
伝播ステップの間、フリーラジカル鎖は他の鎖(Mn)又はモノマー(M)と反応し、これは一方でラジカル化される。定常状態の伝播速度
Figure 0007487221000016
 は、速度開始定数、開始剤の濃度、及び成功したフリーラジカル連鎖開始の割合(f)、並びに他の鎖と反応する(これは一方で新たなフリーラジカル末端を生成する)末端鎖端部の積である。開始剤効率としても知られる成功したフリーラジカル連鎖開始の割合は、溶液温度、粘度及び立体阻害に依存する。
終止は、相互終止、不均化及び連鎖移動の3つの様式の1つで生じ得る。相互終止は、より長い鎖長をもたらし、したがって望ましい終止ステップである。不均化は、両方の鎖のフリーラジカルの終止をもたらし、より短い鎖長をもたらす。連鎖移動は、フリーラジカル供与体にはより短い鎖長をもたらし、一方フリーラジカル受容体は化学的に活性となる。連鎖移動及び不均化が最小限であると仮定すると、定常状態終止速度
は、反応している両方のフリーラジカル末端、終止反応定数(kt)及びフリーラジカル鎖の濃度の積となる。多くのアクリルアミド及びアクリレート反応速度論は不均化よりも高い相互終止を示すため、相互終止が主要な終止反応であるという仮定は妥当な仮定である。
開始、伝播及び終止ステップから、正味の定常状態反応式が生成される。
正味の反応:
正味の伝播速度(vp)は、全体的伝播反応定数(kr)、開始剤の濃度及び溶液中に存在する鎖又はモノマーの濃度の積である。
Figure 0007487221000019
 次反応は、終止前の重合における中間的伝播ステップを示す。フリーラジカル分解は、どれほどのモノマーが消費されるかを左右する律速段階である。フリーラジカルはモノマーと速やかに反応し、一方これはフリーラジカル開始剤より不安定であるため、開始剤がフリーラジカル鎖と反応するよりも速くフリーラジカル鎖同士が反応する。最終的に、長いポリマー鎖のラジカル末端が相互に終止するまでフリーラジカル開始剤が消費されて反応が進行する。
伝播速度から、重合度(<N>)及び動的鎖長(v)が計算され得る。
重合度及び動的鎖長
Figure 0007487221000020
動的鎖長は、連鎖伝播の速度及び重合する(又は「活性中心」を形成する)フリーラジカルの生成速度の比率であり、ゆえに、モノマー鎖の濃度に対してフリーラジカル開始剤の濃度を増加させると、過度に多くのモノマーがフリーラジカル付加を開始し、モノマーが急速に消費されるにつれて成長する鎖がより高頻度で終止することになるため、動的鎖長が減少する。直鎖の重合度は動的鎖長に正比例し、終止の主要なモードは再結合であるため、重合度では2倍の増加をもたらす。
1oネットワークはビニル付加反応を介して重合するため、構成成分の組成は、ヒドロゲルの機械的及び音響特性に大きく影響する。開始剤が多すぎると極端に短い鎖を有するSACMが生じ、これは溶液の粘度を増加させるが半固体材料を形成しない。一方、開始剤が少なすぎると反応速度が停滞し、フリーラジカルビニル付加反応が完了前にクエンチされると、より高濃度の残留モノマーをもたらし得る。
同様に、過剰の触媒は開始及び伝播の速度を高め、これはより短い鎖長をもたらして脆い非弾性SACMをもたらす。一方で、微量の触媒では、反応期間が数時間から数日まで増加し得る。理論的にはより長い反応期間はより長い鎖長をもたらし得るが、ゲル化中の溶液粘度の増加は、終止し、かつ伝播を低下させ、ビニル付加反応を酸素クエンチする確率を増加させ、残留モノマー及びフリーラジカルの濃度が著しく高く、機械的特性により大きなばらつきを有するSACMをもたらす。
過度な量の1°ネットワークモノマーは、SACMに長い鎖長及び強度を与えるが、同時に、重合中に伝播ステップを継続するモノマー衝突の頻度が溶液粘度の増加に起因して減少するため、ゲル化に向けて反応が進行するに従い大量の残留モノマーを保持する。逆の極端な例として、ごく微量のモノマーは伝播速度及び残留モノマー濃度を低下させるが、長いポリマー鎖を形成するには溶液中にモノマーが十分に存在しないために動的鎖長が小さくなることから、硬質で脆性のSACMを生成する。
ビニル付加反応を拡張する場合、処理中に他の因子を考慮しなければならない。バッチ容積が増加すると、重合速度及び発熱速度も増加する。制御されないと自己加速反応が生じ得、これが正のフィードバックループを生成し、急速な温度及び圧力蓄積、並びに爆発の可能性をもたらす。式19～21は、温度変化(ΔT)を観察しながら比熱(Smonomer)を有するモノマー(mmonomer)質量を一定の水の質量(mwater)及び比熱(Swater)で増加させることにより重合のエンタルピー(ΔHp)を計算するために使用される。重合のモルエンタルピー
Figure 0007487221000021
 は、重合のエンタルピーと、モノマーの質量及びモノマー分子量(MWmonomer)から計算されるモノマーのモル数(nmonomer)との比率をとることにより計算され得る。
重合のエンタルピー
Figure 0007487221000022
モノマーの発熱性重合及び架橋反応から、膨大な量の熱が発生し得る。例えば、反応速度、温度、圧力、試薬の量等の反応条件が制御されないと、溶液は除去可能な熱より多くの熱を生成し、溶液温度の著しい上昇をもたらす。最終生成物に対する処理及び構成成分の質量の影響は、アレニウスの式によってさらに詳細に解説される。
アレニウスの式:
Figure 0007487221000023
アレニウスの式22～23は、溶液温度が上昇すると(T)、溶液の運動エネルギーが活性化エネルギー(Ea)に対して増加する(RT)ことを説明しており(Rは一般気体定数である)、活性化エネルギーは触媒促進特性が温度によりどのように変化するかに基づいて変化する。立体相互作用(ρ')及び効果的衝突の頻度(Z)がどのようにして頻度因子(A)をもたらすかが、反応を開始するための正しい配向での衝突の頻度を決定付ける。頻度因子を規定する制御可能な溶液特性は、溶液粘度、密度及び温度である。したがって、一定の活性化エネルギーに対して溶液の温度を上昇させることにより、モノマーの運動エネルギーが溶液中での反応性衝突の数を増加及び増強して反応速度が増加し、粘度を増加させ、最終的にゲル化をもたらす。
図18は、SAMを構成する構成成分の質量がどのように反応速度に影響するかを説明する例示的プロット1801～1804を示す。例えば、構成成分の質量は自己加速に影響し得るが、これは例示的な図18に示されるように行われた実験の例示的結果により実証される。AAmモノマーを増加させて、一方で、触媒、開始剤及び溶媒質量を一定に維持した。その結果、最終溶液温度は増加し、温度上昇速度は増加した。それぞれ20w%及び25w%のAAmを含む各プロット1803及び1804に示されるように、20w%AAm以上の溶液は急速にゲル化し、速やかに60℃超～90℃に上昇し、大量の残留モノマー及びフリーラジカルが残った。しかしながら、5w%AAm溶液は、長いポリマー鎖を形成するにはモノマーが十分に存在しないために、プロット1801で示されるようにほとんど粘度が増加せず、その結果温度がほとんど上昇しなかった。中間の10w%AAm溶液は、ポリマー鎖長が分散相において増加して残ったため透明な粘凋性溶液となり、プロット1802に示されるように進行された反応のようにゲル化しなかった。この実験から、例えば、SACMの機械的、音響及び生体適合特性におけるバッチサイズ及び槽表面積対体積比の制御の重要性、適切な溶液温度、粘度及び圧力を維持する必要性、並びに反応する構成成分の供給速度及び濃度を変化させる重要性が明らかである。
図19A～19Cは、開示される音響結合媒体技術の例示的実施形態による音響プローブデバイス1900の概略図を示す。プローブデバイス1900は、音響プローブデバイス1900が当てられる物体(例えば身体部分)への/からの音響信号を送信及び受信するための1つ以上のトランスデューサを収容及び位置付けるための収納構造1901を含む。結合材デバイス1900は、開示されるSACMのいずれかの実施形態である音響結合物品1905を含む。音響結合媒体物品1905は、音響結合物品1905が収納構造1901内に配置されたトランスデューサ素子の外側表面領域と接触するように収納構造101に取り付けられる。
この限定されない例において、収納構造1901は、音響送信及び/又は受信トランスデューサアレイのトランスデューサ素子(図示せず)が位置付けられる湾曲セクションを含む。収納構造1901の湾曲セクションは、音響画像化、測定及び/又は治療の実践において結合材デバイス1900が当てられることになる特定の身体領域又は部分に合わせて設計された様々なサイズ及び/又は曲率で構成され得る。例えば、収納構造1901の湾曲セクションの長さ、奥行及び弧は、解剖学的構造、例えば人間若しくは動物(例えばイヌ)の胸、腕、脚、首、喉、膝関節、股関節、足首、腰、肩、又は他の解剖学的構造内の標的体積、例えば脾臓部分、がん性又は非がん性腫瘍、病変部(legion)、捻挫部、裂傷、骨の外形及び他の損傷又は病の兆候等に対して画像化又は超音波処置の適用に供されるそのような構造上の関心領域と完全に接触するように構成され得る。例えば、収納構造1901の湾曲セクションは、数センチメートルから数十又は数百センチメートルの範囲内の開口の長さ(例えば図19Aに示されるように18cmのベースライン等)、数センチメートルから数十又は数百センチメートルの範囲内の開口の奥行、及び1/(半又は数センチメートル)～1/(数十又は数百センチメートル)、例えば1/0.5cm-1～1/18cm-1の弧又は曲率を含み得る。特に、いくつかの例において、プローブデバイス1900のトランスデューサセクションは、湾曲に加えて、又はその代替として、平坦であってもよく、角度付きであってもよく、又は他の形状で配置されてもよい。
音響結合物品1905は、プローブデバイス1900のトランスデューサ素子と、対象における関心標的体積へ、及びそこから伝播する音響信号を送信及び受信するためにプローブデバイス1900が接触して配置されることになる受ける側の媒体(例えば対象の身体領域又は部分、例えば対象の中央部、頭部又は付属器官等)との間で音響信号を伝えるように動作可能である。音響結合物品1905は、受ける側の媒体に順応して、トランスデューサ素子と受ける側の媒体(例えば対象の皮膚、皮膚から突出した体毛を含む)との間の音響インピーダンス整合を提供し得る。
プローブデバイス1900のいくつかの実施形態において、例えば、収納構造1901は、トランスデューサに面する側の収納構造1901の本体の一部、例えば図19A～19Cの説明的例における収納構造1901の本体の湾曲セクションに取り付けられる可撓性ブラケット1902を含む。いくつかの実践において、例えば、音響結合物品1905は、可撓性ブラケット1902に成型されてもよく、これもまた、トランスデューサ素子による音響信号伝播から離れた音響結合物品1905の一部で可撓性ブラケット1902に粘着(例えば接着)されている音響結合物品1905を含み得る。可撓性ブラケット1902は、それが取り囲む受ける側の体に順応し得るように湾曲するように構造化される。例えば、可撓性ブラケット1902は、例えばこれらに限定されないがABSプラスチック、ポリウレタン、ナイロン及び/又はアセチルコポリマーを含む可撓性材料を含んでもよい。
図19Cに示されるように、いくつかの実施形態において、音響結合物品1905は、ノッチ取付部及び/又はアーチにより可撓性ブラケット1902に結合される。例えば、可撓性ブラケット1902は、音響結合体1905の末端に取り付けられるベース部品1912を含み得る。いくつかの実施形態において、ベース部品1912は、音響結合体1905を固定及び/又は付着させるためのクリップを含み得る。図19Cに示される例において、可撓性ブラケット1902は、収納構造1901の本体の湾曲セクションにわたるサイズ及び曲率となるように構成される1つ以上のアーチ部品1913を含む。1つ以上のアーチ部品1913は、可撓性ブラケット1902が収納構造1901に取り付けられる際にトランスデューサ素子が位置付けられることになる場所から離れたベース部品1912上の1つ以上のそれぞれの場所に位置付けられる。いくつかの実施形態において、可撓性ブラケット1902は、可撓性ブラケット1902を破断することなく容易に屈曲させるために、例えばアーチ部品(1つ以上)1913の一方の側に配置されたノッチ1914のパターンを含んでもよい。ノッチ1914の間隔は、収納構造1901の湾曲セクションに基づいて構成され得る。いくつかの実施形態において、例えば、可撓性ブラケット1902は、アレイの形に曲げられ所定位置に押し込まれた際に、面取りされたリップが収納構造1901の湾曲セクション上のリップ上で曲がり、可撓性ブラケット1902を固定し、それにより音響結合体1905を所定位置に固定するように、例えばアーチ部品(1つ以上)113の他方の側に位置する面取り面を有するアンダーカットリップを含んでもよい。
いくつかの実践において、例えば、音響結合物品1905は、SACMの架橋が生じる際に可撓性ブラケット1902に結合又は成型され得る。いくつかの実践において、例えば、音響結合物品1905のSACMはまた、対象に面した側で縁部を滑らかにする、又は湾曲させるように成型されてもよく、例えばこれによってプローブデバイス1900はより容易に対象に接触及び対象から取り外され得る。
いくつかの実施形態において、音響結合物品1905は、可撓性のオーバーモールドされたブラケットを介してプローブデバイス1900のトランスデューサに結合する。例えば、ブラケットは、注入キャスト(pour-cast)の間ゲル-ゾル内に埋設され、ゲル-ゾルが硬化したら、オーバーモールドされたブラケット1902は、プローブデバイス収納部上のスナップフィットの特徴によって音響結合物品1905をプローブデバイス1900に保持し得る。
[実施例]
以下の実施例は、本技術のいくつかの実施形態を示す。以下の列挙された実施例の前に、又は以下の列挙された実施例の後に本技術の他の例示的実施形態もまた示される場合がある。
本技術によるいくつかの実施形態(実施例1)において、音響結合材料を製造する方法は、(a)脱酸素水中にモノマー及びポリマーを含む原液と、共有結合性架橋剤及び触媒を含む準備された溶液とを加え合わせることにより、段階的溶液を形成するステップ、(b)段階的溶液と、モノマー活性化剤を含む第1のネットワーク活性化剤溶液及びポリマー活性化剤を含む第2のネットワーク活性化剤溶液とを混合することにより、ゲル-ゾルを形成するステップ、(c)ゲル-ゾルを金型に分注するステップ、並びに(d)ゲル-ゾルを金型内で硬化させて、半剛性音響結合材を生成するステップを含み、当該方法は不活性雰囲気下で行われる。
実施例2は、準備された溶液が約23℃で原液に添加される、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例3は、第1のネットワーク活性化剤溶液及び第2のネットワーク活性化剤溶液が約15℃で段階的溶液に添加される、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例4は、金型がプラスチック又は金属を含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例5は、プラスチック金型が、熱成形プラスチック、射出成型プラスチック、キャストプラスチック、又は機械加工プラスチックを含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例6は、金型が、ポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質ポリエチレンテレフタレート(APET)、ポリカーボネート(PC)、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、架橋ポリエチレン(XLPE)、又は熱可塑性ポリウレタン(TPU)の1つ以上を含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例7は、ステップ(d)の前に、ゲル-ゾルを加熱してゲル化プロセスを加速させるステップをさらに含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例8は、ゲル-ゾルに光を照射するステップをさらに含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例9は、放射線を当てることによりゲル-ゾルを滅菌するステップをさらに含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例10は、半剛性音響結合材を不活性雰囲気下で密封して、酸素吸着を防止するステップをさらに含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例11は、硬化させるステップが、半剛性音響結合材の硬化を加速させる、半剛性音響結合材中の残留モノマーの量を低減する、及び/又は半剛性音響結合材を滅菌するための追加の後硬化ステップを含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例12は、半剛性音響結合材を出荷用の運搬手段内に充填するステップをさらに含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例13は、原液が調製後少なくとも30分間安定である、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例14は、半剛性音響結合材が、小規模で、大規模で、又は小規模及び大規模の両方で製造可能である、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例15は、モノマーがアクリルアミドを含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例16は、アクリルアミドがジメチルアクリルアミド(DMA)である、実施例15の方法を含む。
実施例17は、コポリマーがアルギネートを含むブロックコポリマーを含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例18は、アルギネートがアルギン酸ナトリウム(SA)である、実施例17の方法を含む。
実施例19は、共有結合性架橋剤がアクリルアミドを含む、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例20は、アクリルアミドがN',N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)である、実施例19の方法を含む。
実施例21は、触媒がテトラメチルエチレンジアミン(TMED)である、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例22は、モノマー活性化剤が過硫酸アンモニウム(APS)である、実施例1～23のいずれかの方法を含む。
実施例23は、ポリマー活性化剤が硫酸カルシウム(CA)を含むブロックコポリマー活性化剤を含む、実施例1～22のいずれかの方法を含む。
本技術によるいくつかの実施形態(実施例24)において、ヒドロゲルを製造する方法は、(a)脱酸素水中に1°ネットワーク成分及び2°ネットワーク成分を含む第1の溶液を加熱して、溶液の粘度を低下させるステップ、(b)第1の溶液を約23℃に冷却し、1°ネットワーク架橋剤及び触媒を含む第2の溶液を添加して、第3の溶液を形成するステップ、(c)任意選択で、光開始剤を第2の溶液に添加してから、第2の溶液を第1の溶液に添加するステップ、並びに(d)第3の溶液を約15℃に冷却し、冷やされた1°ネットワーク活性化剤溶液及び冷やされた2°ネットワーク活性化剤溶液を同時に第3の溶液に添加するステップであって、冷やされた1°ネットワーク活性化剤溶液及び冷やされた2°ネットワーク活性化剤溶液を添加すると、1°ネットワーク成分及び2°ネットワーク成分が重合してゲル-ゾルを形成するステップ、並びに(e)ゲル-ゾルを金型に分注してヒドロゲルを形成するステップを含み、ステップ(a)～(e)はそれぞれ不活性雰囲気下で行われる。
実施例25は、1°ネットワーク活性化剤を含む溶液及び2°ネットワーク活性化剤を含む溶液が、ステップ(c)で約15℃で段階的溶液に添加される、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例26は、ステップ(e)におけるゲル-ゾルが、ポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)トレイに分注される、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例27は、ヒドロゲルを炉内に入れる、及び/又は光を照射して硬化プロセスを加速させるステップをさらに含む、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例28は、ヒドロゲルを不活性雰囲気下で密封して、酸素吸着を防止するステップをさらに含む、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例29は、ヒドロゲルを出荷用の運搬手段内に充填するステップをさらに含む、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例30は、1°ネットワーク成分がアクリルアミドを含む、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例31は、アクリルアミドがジメチルアクリルアミド(DMA)である、実施例30の方法を含む。
実施例32は、2°ネットワーク成分がアルギネートを含む、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例33は、アルギネートがアルギン酸ナトリウム(SA)である、実施例32の方法を含む。
実施例34は、1°ネットワーク架橋剤がアクリルアミドを含む、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例35は、アクリルアミドがN',N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)である、実施例34の方法を含む。
実施例36は、触媒がテトラメチルエチレンジアミン(TMED)である、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例37は、1°ネットワーク活性化剤が過硫酸アンモニウム(APS)である、実施例24～38のいずれかの方法を含む。
実施例38は、2°ネットワーク活性化剤が硫酸カルシウム(CA)である、実施例24～37のいずれかの方法を含む。
本技術によるいくつかの実施形態(実施例39)において、アルギン酸ナトリウムブロックコポリマー(P(SA))及びジメチルアクリルアミドモノマー(DMAm)を含むヒドロゲルを製造する方法は、(a)脱酸素水中にアルギン酸ナトリウム(SA)を含む溶液を調製し、脱酸素水中にジメチルアクリルアミド(DMA)を含む溶液を調製するステップ、(b)SAを含む溶液を濾過して凝集したSAを除去し、SAを含む溶液の濾液を収集するステップ、(c)DMAを含む溶液を、SAを含む溶液の濾液に添加して、原液を形成するステップ、(d)原液と、N',N',N,N-テトラメチルエチレンジアミン(TMED)及びN,N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)を含む溶液とを混合して、段階的溶液を形成するステップ、(e)段階的溶液に硫酸カルシウム(CA)を含む溶液及び過硫酸アンモニウム(APS)を含む溶液を同時に添加するステップであって、DMA及びSAが重合してゲル-ゾルを形成するステップ、(f)重合したDMA及びSAのゲル-ゾルを金型に分注するステップ、(g)金型を炉内に入れてゲル-ゾルを硬化させ、任意選択でゲル-溶液に光を照射して硬化を加速させ、ヒドロゲルを形成するステップ、(h)ヒドロゲルを不活性雰囲気下で密封するステップ、並びに(g)ヒドロゲルを出荷用の運搬手段内に充填するステップを含む。
実施例40は、ゲル-ゾルが、UV線、γ線、電子ビーム照射(EBI)又はそれらの組合せで照射される、実施例39～45のいずれかの方法を含む。
実施例41は、約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも1つを有するようにヒドロゲルを製造する、実施例39～45のいずれかの方法を含む。
実施例42は、約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも2つを有するようにヒドロゲルを製造する、実施例39～45のいずれかの方法を含む。
実施例43は、約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも3つを有するようにヒドロゲルを製造する、実施例39～45のいずれかの方法を含む。
実施例44は、約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも4つを有するようにヒドロゲルを製造する、実施例39～45のいずれかの方法を含む。
実施例45は、約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、及び約-15mmの工学歪み(ε)の特性を有するようにヒドロゲルを製造する、実施例39～44のいずれかの方法を含む。
本技術によるいくつかの実施形態(実施例46)において、音響結合物品は、受ける側の体に順応して、受ける側の体へ、及びそこから音響信号を半剛性音響結合媒体(SACM)内で伝播するように動作可能であるSACM、及びその形の少なくとも一部が金型ケーシングにより画定されるようにSACMがその中で生成される金型ケーシングを含む、SACMの外側層に結合する包装容器を含む。
実施例47は、SACMが包装容器内で成型及び硬化され、その後の出荷の準備が整う、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例48は、金型ケーシングがSACMの一部を除く全てを包含する、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例49は、包装容器が、ケーシング部品により包含されない部分をカバーするための第2の部品を含む、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例50は、SACMが、受ける側の体とSACMとの間で2MRayl以下の音響インピーダンス整合で音響信号を伝播するように動作可能である、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例51は、SACMが、SACMの外側層と受ける側の体及び1つ以上のトランスデューサとの間に隙間を有することなく、受ける側の体、及び1つ以上のトランスデューサ素子を有する音響プローブデバイスの両方に順応するように動作可能である、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例52は、SACMが10%～1000%の伸長の範囲内で伸縮性である、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例53は、SACMが20%～99.9%の範囲内で圧縮性である、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例54は、SACMが30kPa～500kPaの範囲内のヤング率での弾性を含む、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例55は、SACMが生体適合性材料を含む、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例56は、SACMが包装容器内で無菌である、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例57は、SACMが包装容器内で清浄及び非無菌である、実施例46～56のいずれかの物品を含む。
実施例58は、実施例1～23のいずれかの方法により製造される、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例59は、実施例24～38のいずれかの方法により製造される、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
実施例60は、実施例39～45のいずれかの方法により製造される、実施例46～57のいずれかの物品を含む。
範囲を含む数値表示、例えばpH、温度、時間、濃度及び分子量は全て概数であり、適宜(+)若しくは(-)1.0若しくは0.1の増分で、又は代替として+/-15%、若しくは代替として+/-10%、若しくは代替として+/-5%、若しくは代替として+/-2%の変動量で変動する。必ずしも明示的に述べられているわけではないが、全ての数値表示の前には「約」という用語が置かれていることを理解されたい。そのような範囲の形式は、便宜上及び簡潔性のために使用され、範囲の限界値として明示的に指定される数値を含むだけでなく、その範囲内に包含される個々の数値又は部分範囲の全てを、各数値及び部分範囲が明示的に指定されるのと同等に含むように、柔軟に理解されるべきであることを理解されたい。例えば、約1～約200の範囲内の比率は、約1及び約200の明示的に列挙された限界値を含むだけでなく、個々の比率、例えば約2、約3及び約4等、並びに部分範囲、例えば約10～約50、約20～約100等も含むように理解されたい。また、必ずしも明示的に述べられているわけではないが、本明細書に記載の試薬は単に例示であり、それらの均等物は当技術分野において知られていることを理解されたい。
本明細書において使用される「約」という用語は、測定可能な値、例えば量又は濃度等を指す場合、指定された量の20%、10%、5%、1%、0.5%、又はさらには0.1%の変動量を包含することを意図する。
「許容され得る」、「効果的」又は「十分」という用語は、本明細書で開示される任意の成分、範囲、剤形等の選択を説明するために使用される場合、前記成分、範囲、剤形等が開示される目的に好適であることを意図する。
「含む(comprising)」又は「含む(comprises)」は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、その他を除外しないことを意味するように意図される。「～から本質的になる」は、組成物及び方法を定義するために使用される場合、述べられた目的において、任意の本質的に重要な他の要素を組み合わせから除外することを意味するものである。したがって、本明細書において定義される要素から本質的になる組成物は、請求される発明の基本的及び新規な特徴(複数可)に著しく影響しない他の材料又はステップを除外しない。「～からなる」は、他の成分の微量元素だけでなく、実質的な方法ステップを除外することを意味するものである。これらの移行語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
本明細書は、図面と共に単なる例示であるとみなされ、例示とは例を意味することが意図される。本明細書において使用される場合、文脈上異なる意味が明示されていない限り、単数形「１つ(a)」、「１つ(an)」及び「その(the)」は複数形もまた含むことが意図される。さらに、文脈上異なる意味が明示されていない限り、「又は」の使用は「及び/又は」を含むことが意図される。
本特許は、数多くの仕様を含むが、これらは、任意の本発明の又は特許請求され得るものの範囲に対する限定として解釈されてはならず、特定の発明の特定の実施形態特有になり得る特徴の説明として解釈されなければならない。別個の実施形態の文脈で本特許文献内に説明する特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて実施することもできる。対照的に、単一の実施形態の文脈において説明するさまざまな特徴は、複数の実施形態において別個に、又は任意の適切な副組み合わせにおいて実施することもできる。さらに、特徴は、特定の組み合わせにおいて作用するものとして上記で説明され、そのように特許請求され得るが、特許請求される組み合わせからの一つ以上の特徴を、一部の場合、その組み合わせから切り離すことができ、また、特許請求される組み合わせは、副組み合わせ又は副組み合わせの変形形態を対象とし得る。
同様に、図において特定の順序で作動を示しているが、これは、所望の結果を得るために、そのような作動を図示する特定の順序又は順番で実施すること、又はすべての例示する作動を実施することを必要とするものとして理解されてはならない。さらに、この特許文献に説明する実施形態におけるさまざまなシステム構成要素の分離は、すべての実施形態においてそのような分離を必要とするものとして理解されてはならない。
実施及び実施例は僅かしか説明されておらず、他の実施、強化、及び変更を、本特許文献において説明して例示したものに基づいて作ることができる。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
音響結合材料を製造する方法であって、
(a)脱酸素水中にモノマー及びポリマーを含む原液と、共有結合性架橋剤及び触媒を含む準備された溶液とを加え合わせることにより、段階的溶液を形成するステップ、
(b)段階的溶液と、モノマー活性化剤を含む第1のネットワーク活性化剤溶液及びポリマー活性化剤を含む第2のネットワーク活性化剤溶液とを混合することにより、ゲル-ゾルを形成するステップ、
(c)ゲル-ゾルを金型に分注するステップ、並びに
(d)ゲル-ゾルを金型内で硬化させて、半剛性音響結合材を生成するステップ
を含み、不活性雰囲気下で行われる方法。
項２
準備された溶液が約23℃で原液に添加される、項1に記載の方法。
項３
第1のネットワーク活性化剤溶液及び第2のネットワーク活性化剤溶液が約15℃で段階的溶液に添加される、項1に記載の方法。
項４
金型がプラスチック又は金属を含む、項1に記載の方法。
項５
プラスチック金型が、熱成形プラスチック、射出成型プラスチック、キャストプラスチック、又は機械加工プラスチックを含む、項4に記載の方法。
項６
金型が、ポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質ポリエチレンテレフタレート(APET)、ポリカーボネート(PC)、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、架橋ポリエチレン(XLPE)、又は熱可塑性ポリウレタン(TPU)の1つ以上を含む、項1に記載の方法。
項７
ステップ(d)の前に、ゲル-ゾルを加熱してゲル化プロセスを加速させるステップ
をさらに含む、項1に記載の方法。
項８
ゲル-ゾルに光を照射するステップ
をさらに含む、項7に記載の方法。
項９
放射線を当てることによりゲル-ゾルを滅菌するステップ
をさらに含む、項1に記載の方法。
項１０
半剛性音響結合材を不活性雰囲気下で密封して、酸素吸着を防止するステップ
をさらに含む、項1に記載の方法。
項１１
硬化させるステップが、半剛性音響結合材の硬化を加速させる、半剛性音響結合材中の残留モノマーの量を低減する、及び/又は半剛性音響結合材を滅菌するための追加の後硬化ステップを含む、項1に記載の方法。
項１２
半剛性音響結合材を出荷用の運搬手段内に充填するステップ
をさらに含む、項1に記載の方法。
項１３
原液が調製後少なくとも30分間安定である、項1に記載の方法。
項１４
半剛性音響結合材が、小規模で、大規模で、又は小規模及び大規模の両方で製造可能である、項1に記載の方法。
項１５
モノマーがアクリルアミドを含む、項1に記載の方法。
項１６
アクリルアミドがジメチルアクリルアミド(DMA)である、項15に記載の方法。
項１７
コポリマーがアルギネートを含むブロックコポリマーを含む、項1に記載の方法。
項１８
アルギネートがアルギン酸ナトリウム(SA)である、項17に記載の方法。
項１９
共有結合性架橋剤がアクリルアミドを含む、項1に記載の方法。
項２０
アクリルアミドがN',N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)である、項19に記載の方法。
項２１
触媒がテトラメチルエチレンジアミン(TMED)である、項1に記載の方法。
項２２
モノマー活性化剤が過硫酸アンモニウム(APS)である、項1に記載の方法。
項２３
ポリマー活性化剤が硫酸カルシウム(CA)を含むブロックコポリマー活性化剤を含む、項1に記載の方法。
項２４
ヒドロゲルを製造する方法であって、
(a)脱酸素水中に1°ネットワーク成分及び2°ネットワーク成分を含む第1の溶液を加熱して、溶液の粘度を低下させるステップ、
(b)第1の溶液を約23℃に冷却し、1°ネットワーク架橋剤及び触媒を含む第2の溶液を添加して、第3の溶液を形成するステップ、
(c)任意選択で、光開始剤を第2の溶液に添加してから、第2の溶液を第1の溶液に添加するステップ、並びに
(d)第3の溶液を約15℃に冷却し、冷やされた1°ネットワーク活性化剤溶液及び冷やされた2°ネットワーク活性化剤溶液を同時に第3の溶液に添加するステップであって、冷やされた1°ネットワーク活性化剤溶液及び冷やされた2°ネットワーク活性化剤溶液を添加すると、1°ネットワーク成分及び2°ネットワーク成分が重合してゲル-ゾルを形成するステップ、並びに
(e)ゲル-ゾルを金型に分注してヒドロゲルを形成するステップ
を含み、ステップ(a)～(e)はそれぞれ不活性雰囲気下で行われる方法。
項２５
1°ネットワーク活性化剤を含む溶液及び2°ネットワーク活性化剤を含む溶液が、ステップ(c)で約15℃で段階的溶液に添加される、項24に記載の方法。
項２６
ステップ(e)におけるゲル-ゾルが、ポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)トレイに分注される、項24に記載の方法。
項２７
ヒドロゲルを炉内に入れる、及び/又は光を照射して硬化プロセスを加速させるステップ
をさらに含む、項24に記載の方法。
項２８
ヒドロゲルを不活性雰囲気下で密封して、酸素吸着を防止するステップ
をさらに含む、項24に記載の方法。
項２９
ヒドロゲルを出荷用の運搬手段内に充填するステップ
をさらに含む、項24に記載の方法。
項３０
1°ネットワーク成分がアクリルアミドを含む、項24に記載の方法。
項３１
アクリルアミドがジメチルアクリルアミド(DMA)である、項30に記載の方法。
項３２
2°ネットワーク成分がアルギネートを含む、項24に記載の方法。
項３３
アルギネートがアルギン酸ナトリウム(SA)である、項32に記載の方法。
項３４
1°ネットワーク架橋剤がアクリルアミドを含む、項24に記載の方法。
項３５
アクリルアミドがN',N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)である、項34に記載の方法。
項３６
触媒がテトラメチルエチレンジアミン(TMED)である、項24に記載の方法。
項３７
1°ネットワーク活性化剤が過硫酸アンモニウム(APS)である、項24に記載の方法。
項３８
2°ネットワーク活性化剤が硫酸カルシウム(CA)である、項24に記載の方法。
項３９
アルギン酸ナトリウムブロックコポリマー(P(SA))及びジメチルアクリルアミドモノマー(DMAm)を含むヒドロゲルを製造する方法であって、
(a)脱酸素水中にアルギン酸ナトリウム(SA)を含む溶液を調製し、脱酸素水中にジメチルアクリルアミド(DMA)を含む溶液を調製するステップ、
(b)SAを含む溶液を濾過して凝集したSAを除去し、SAを含む溶液の濾液を収集するステップ、
(c)DMAを含む溶液を、SAを含む溶液の濾液に添加して、原液を形成するステップ、
(d)原液と、N',N',N,N-テトラメチルエチレンジアミン(TMED)及びN,N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)を含む溶液とを混合して、段階的溶液を形成するステップ、
(e)段階的溶液に硫酸カルシウム(CA)を含む溶液及び過硫酸アンモニウム(APS)を含む溶液を同時に添加するステップであって、DMA及びSAが重合してゲル-ゾルを形成するステップ、
(f)重合したDMA及びSAのゲル-ゾルを金型に分注するステップ、
(g)金型を炉内に入れてゲル-ゾルを硬化させ、任意選択でゲル-溶液に光を照射して硬化を加速させ、ヒドロゲルを形成するステップ、
(h)ヒドロゲルを不活性雰囲気下で密封するステップ、並びに
(g)ヒドロゲルを出荷用の運搬手段内に充填するステップ
を含む方法。
項４０
ゲル-ゾルが、UV線、γ線、電子ビーム照射(EBI)又はそれらの組合せで照射される、項39に記載の方法。
項４１
約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも1つを有するようにヒドロゲルを製造する、項39に記載の方法。
項４２
約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも2つを有するようにヒドロゲルを製造する、項39に記載の方法。
項４３
約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも3つを有するようにヒドロゲルを製造する、項39に記載の方法。
項４４
約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、又は約-15mmの工学歪み(ε)の特性の少なくとも4つを有するようにヒドロゲルを製造する、項39に記載の方法。
項４５
約1549m/sの音速(SOS)、約0.14dB/MHz・cmの減衰(ATTN)、約1.597MRaylの音響インピーダンス(Z)、約32kPaのヤング率(E)、及び約-15mmの工学歪み(ε)の特性を有するようにヒドロゲルを製造する、項39に記載の方法。
項４６
受ける側の体に順応して、受ける側の体へ、及びそこから音響信号を半剛性音響結合媒体(SACM)内で伝播するように動作可能であるSACM、及び
その形の少なくとも一部が金型ケーシングにより画定されるようにSACMがその中で生成される金型ケーシングを含む、SACMの外側層に結合する包装容器
を備える音響結合物品。
項４７
SACMが包装容器内で成型及び硬化され、その後の出荷の準備が整う、項46に記載の物品。
項４８
金型ケーシングがSACMの一部を除く全てを包含する、項46に記載の物品。
項４９
包装容器が、ケーシング部品により包含されない部分をカバーするための第2の部品を含む、項48に記載の物品。
項５０
SACMが、受ける側の体とSACMとの間で2MRayl以下の音響インピーダンス整合で音響信号を伝播するように動作可能である、項46に記載の物品。
項５１
SACMが、SACMの外側層と受ける側の体及び1つ以上のトランスデューサとの間に隙間を有することなく、受ける側の体、及び1つ以上のトランスデューサ素子を有する音響プローブデバイスの両方に順応するように動作可能である、項46に記載の物品。
項５２
SACMが10%～1000%の伸長の範囲内で伸縮性である、項51に記載の物品。
項５３
SACMが20%～99.9%の範囲内で圧縮性である、項51に記載の物品。
項５４
SACMが30kPa～500kPaの範囲内のヤング率での弾性を含む、項51に記載の物品。
項５５
SACMが生体適合性材料を含む、項46に記載の物品。
項５６
SACMが包装容器内で無菌である、項46に記載の物品。
項５７
SACMが包装容器内で清浄及び非無菌である、項46に記載の物品。

Claims (24)

  1. 超音波画像化用に包装される音響結合材料を製造及び分配する方法であって、
    (a)脱酸素水中にモノマー及びポリマーを含む原液と、共有結合性架橋剤及び触媒を含む準備された溶液とを加え合わせることにより、段階的溶液を形成するステップ、
    (b)段階的溶液と、モノマー活性化剤を含む第1のネットワーク活性化剤溶液及びポリマー活性化剤を含む第2のネットワーク活性化剤溶液とを混合することにより、ゲル-ゾルを形成するステップ、
    (c)ゲル-ゾルを金型に分注するステップ、
    (d)ゲル-ゾルを金型内で硬化させて、半剛性音響結合材を生成するステップ
    ここで、本方法の(a)～(d)は不活性雰囲気下で行われる、並びに
    (e)ゲル-ゾルを金型内でガンマ線（γ線）を含む放射線を当てることで滅菌させて、滅菌半剛性音響結合材を生成するステップ
    を含み、
    ここで、金型が、滅菌半剛性音響結合材を包装し、微生物に対する無菌バリアを提供し、滅菌半剛性音響結合材の水分を維持する、
    方法。
  2. 準備された溶液が約23℃で原液に添加される、請求項1に記載の方法。
  3. 第1のネットワーク活性化剤溶液及び第2のネットワーク活性化剤溶液が約15℃で段階的溶液に添加される、請求項1に記載の方法。
  4. 金型がプラスチック又は金属を含む、請求項1に記載の方法。
  5. プラスチック金型が、熱成形プラスチック、射出成型プラスチック、キャストプラスチック、又は機械加工プラスチックを含む、請求項4に記載の方法。
  6. 金型が、ポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、非晶質ポリエチレンテレフタレート(APET)、ポリカーボネート(PC)、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、架橋ポリエチレン(XLPE)、又は熱可塑性ポリウレタン(TPU)の1つ以上を含む、請求項1に記載の方法。
  7. ステップ(d)の前に、ゲル-ゾルを加熱してゲル化プロセスを加速させるステップ
    をさらに含む、請求項1に記載の方法。
  8. ゲル-ゾルに光を照射するステップ
    をさらに含む、請求項7に記載の方法。
  9. 半剛性音響結合材を不活性雰囲気下で密封して、酸素吸着を防止するステップ
    をさらに含む、請求項1に記載の方法。
  10. 硬化させるステップが、半剛性音響結合材の硬化を加速させる、半剛性音響結合材中の残留モノマーの量を低減する、及び/又は半剛性音響結合材を滅菌するための追加の後硬化ステップを含む、請求項1に記載の方法。
  11. 半剛性音響結合材を出荷用の運搬手段内に充填するステップ
    をさらに含む、請求項1に記載の方法。
  12. 原液が調製後少なくとも30分間安定である、請求項1に記載の方法。
  13. 半剛性音響結合材が、小規模で、大規模で、又は小規模及び大規模の両方で製造可能である、請求項1に記載の方法。
  14. モノマーがアクリルアミドを含む、請求項1に記載の方法。
  15. アクリルアミドがジメチルアクリルアミド(DMA)である、請求項14に記載の方法。
  16. ポリマーがアルギネートを含むブロックコポリマーを含む、請求項1に記載の方法。
  17. アルギネートがアルギン酸ナトリウム(SA)である、請求項16に記載の方法。
  18. 共有結合性架橋剤がアクリルアミドを含む、請求項1に記載の方法。
  19. アクリルアミドがN',N'-メチレンビスアクリルアミド(MBA)である、請求項18に記載の方法。
  20. 触媒がテトラメチルエチレンジアミン(TMED)である、請求項1に記載の方法。
  21. モノマー活性化剤が過硫酸アンモニウム(APS)である、請求項1に記載の方法。
  22. ポリマー活性化剤が硫酸カルシウム(CA)を含むブロックコポリマー活性化剤を含む、請求項1に記載の方法。
  23. ゲル-ゾルが分注される金型が、ポリエチレンテレフタレートグリコール(PETG)を含み、γ線に対して透過性である、請求項1に記載の方法。
  24. 金型が、金型ケーシングであって、半剛性音響結合材が、その形の少なくとも一部が該金型ケーシングにより画定されるようにその中で生成される、金型ケーシング、及びケーシング部品により包含されない半剛性音響結合材の部分をカバーするためのカバー部品を含む、請求項１に記載の方法。
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