JP2001515924A

JP2001515924A - 新規な生体模倣ヒドロゲル材料

Info

Publication number: JP2001515924A
Application number: JP2000508721A
Authority: JP
Inventors: キャロラインベルトッジ，; ラビンドラナスムッカマラ，; クインチェン，; ホピンフー，; ドミニクボード，
Original assignee: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CARIFORNIA
Current assignee: THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CARIFORNIA
Priority date: 1997-09-03
Filing date: 1998-09-02
Publication date: 2001-09-25
Anticipated expiration: 2018-09-02
Also published as: DE69839054D1; US6552103B1; US6107365A; WO1999011692A1; JP4330268B2; DE69839054T2; EP1017737A1; NO20001071D0; NO20001071L; EP1017737A4; AU9216998A; EP1017737B1

Abstract

(57)【要約】新規な生体模倣ヒドロゲル材料およびそれらを調製する方法である。約１重量％〜約９９重量％の濃度で存在するアクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、ビニルおよびそれらの誘導体からなる群から選択される親水性または疎水性共重合材料と共重合される、アクリルアミド官能基化炭水化物、スルホキシド、スルフィドまたはスルホンを包含するヒドロゲルおよびそれらを調製するための方法である。ソフトコンタクトレンズおよび医用インプラントの作製のための新規なヒドロゲルの使用方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、新規な生体模倣ヒドロゲル材料およびそれらを調製する方法に関す
る。特に、本発明は、親水性または疎水性共重合材料と共重合した、アクリルア
ミド−官能化炭水化物、スルホキシド、スルフィドまたはスルホンを含む、ヒド
ロゲル（例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリ
レートまたはビニル、あるいはそれらの誘導体（例えば、２−ヒドロキシエチル
メタクリレート））、およびそれらを調製する方法に関する。本発明はまた、ソ
フトコンタクトレンズおよび生物医学用インプラントの作製に対する新しいヒド
ロゲルの使用に関する。さらに、本発明は、新規アクリルアミド−官能化炭水化
物、スルホキシド、スルフィドおよびスルホンに関する。

【０００２】（背景および関連した開示）ヒドロゲルポリマーは、生物医学用材料産業において、血管および組織環境の
両方におけるインプラント材料としての広範な使用が見いだされてきている。こ
れらは、種々の形態に容易に作製され、それらの構成要素に依存するある範囲の
特性を示し得る。それらを規定する特性は、水を吸収および保持する能力であり
、この特性は、バルクの材料における親水性基の存在によって支配される。

【０００３】種々の機能を供給する生物医学用ヒドロゲルは、天然にあることが知られてい
る。例えば、骨成長のプロセス間、コラーゲン繊維は、無機物核形成が生じる際
、ヒドロゲルを形成する。細胞表面の炭水化物層は、細胞表面を保護し水和する
ヒドロゲル様マトリクスを形成する。この天然の精巧な構造は、複雑な生物学的
プロセスにおいて種々の機能を果たす。

【０００４】比較すると、生物医学的適用のための作製されたヒドロゲルポリマーは、ほと
んど機能性を有さない。

【０００５】「グリコポリマー」（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．、３：２５６（１９９２）
として知られているペンダント糖部分を有するポリマーは、生物学的に重要な炭
水化物分子の多価提示のための骨格として、近年大変興味を引いている。これら
のグリコポリマーは、ウイルス宿主細胞付着および白血球内皮細胞癒着の強力な
インヒビターとして使用されている（ＦＥＢＳ、２７２：２０９（１９９０）；
Ｃａｎ．Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、３７：２３３（１９９１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１９：３１６１（１９９７）。グリコポリマーはまた、標
的化薬剤および遺伝子送達のためのビヒクルとして（Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ
、２１：８０６（１９９４）、および細胞癒着のための人工基質として（Ｊ．Ｃ
ｅｌｌＢｉｏｌ．、１１５：４８５（１９９１）調査されている。生体適合性
インプラント材料としてのグリコポリマーの適合性は、比較的調査されておらず
、例えば、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．、１９５：３５９７（１
９９４）に記載される少数の例に限定されている。

【０００６】生体適合性インプラント材料として使用されるポリマーについて、それらの特
性、特に表面組成物は、非常に重要なものである。試みは、バルク系へおよびそ
れらの表面上に生体適合性成分を導入することを含む。例えば、Ｊ．Ｃｏｌｌｏ
ｉｄＩｎｔｅｒｆａｃｅＳｃｉ．、１４９：８４（１９９２）に記載される
研究は、バルク中でペンダントグルコース単位を有するコポリマーまたは共有結
合した中性多糖類を有する表面が、血小板癒着およびタンパク質吸着の減少を実
証することを示す。

【０００７】従って、本発明の主要な目的は、新規な生体模倣、生体適合性ヒドロゲル材料
を提供することであり、これらは、高親水性、湿潤性および生物医学用インプラ
ントとして使用するのに適した低タンパク質吸着を有する改変された表面のもの
である。

【０００８】本明細書中に記載されそして参照される、すべての特許、特許出願および刊行
物は、本明細書において参考として援用される。

【０００９】（要旨）本発明の１つの局面は、親水性または疎水性共重合材料のアクリルアミド官能
化炭水化物モノマーとの共重合により調製されたヒドロゲル材料である。

【００１０】本発明の別の局面は、炭水化物モノマーがＮ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルア
クリルアミド、Ｎ−［３−（２−Ｎ−エチルプロペンアミド）チオプロピル］−
β−Ｎ−キシロシルアセトアミド、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン、Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミンおよびＮ−アクリロイル−Ｎ−（４−
（３，６，９−トリオキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンからなる群
から選択される、ヒドロゲル材料である。

【００１１】本発明のなお別の局面は、Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルアクリルアミド、
Ｎ−［３−（２−Ｎ−エチルプロペンアミド）チオプロピル］−β−Ｎ−キシロ
シルアセトアミド、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−アク
リロイル−Ｄ−グルカミンおよびＮ−アクリロイル−Ｎ−（４−（３，６，９−
トリオキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンからなる群から選択される
アクリルアミド官能化炭水化物である。

【００１２】本発明のなお別の局面は、アクリルアミド官能化炭水化物モノマーを含むヒド
ロゲルの合成方法である。

【００１３】本発明のさらに別の局面は、共重合材料のスルホキシド、スルフィドまたはス
ルホンとの共重合により調製されるヒドロゲル材料である。

【００１４】本発明のなおさらに別の局面は、ヒドロゲルを含むスルホキシド、スルフィド
またはスルホンの調製方法である。

【００１５】本発明のなおさらに別の局面は、改良されたソフトコンタクトレンズおよび他
の生物医学用インプラントの保護ために有用な炭水化物、スルホキシド、スルフ
ィドまたはスルホンを含むヒドロゲルアクリルアミドである。

【００１６】本発明のなおさらに別の局面は、アクリルアミド官能化スルホキシド、スルフ
ィドまたはスルホンである。

【００１７】（定義）本明細書中で使用されるものとして：「ヒドロゲル」は、炭水化物、スルホキシド、スルフィドまたはスルホンモノ
マーと共重合するＨＥＭＡを含むコポリマーを意味する。

【００１８】［ＨＥＭＡ］は、２−ヒドロキシエチルメタクリレートを意味する。

【００１９】「ＥＧＤＭＡ」は、エチレングリコールジメチルアクリレートを意味する。

【００２０】「官能化」は、アクリルアミドでの誘導体化を意味する。

【００２１】「糖モノマー」または「炭水化物モノマー」は、アクリルアミドで官能化した
炭水化物を意味する。

【００２２】「コポリマー」は、炭水化物モノマーあるいはＨＥＭＡと共重合したアクリル
アミドで官能化したスルホキシド、スルフィドまたはスルホンを意味する。

【００２３】「ＡＴＦ」は、人工涙流体を意味する。

【００２４】（発明の詳細な説明）本発明は、ペンダント炭水化物、スルホキシド、スルフィドまたはスルホン基
を有する生体模倣ヒドロゲルポリマーの新規なクラスを開示する。このヒドロゲ
ルは、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、シ
ロキサンおよびビニルまたはそれらの誘導体形態の２−ヒドロキシエチルアクリ
レート（ＨＥＭＡ）、Ｎ−ビニル−ピロリドン（ＮＶＰ）、メチルメタクリレー
ト（ＭＭＡ）、メタクリル酸（ＡｃＭ）、１，２−ジヒドロキシ−プロピルメタ
クリレート（ＤＰＭＡ）、グリセロールメタクリレート（ＧＭＡ）またはＮ，Ｎ
−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）からなる群から選択される親水性または疎
水性マトリクス共重合材料と、アクリルアミド官能化炭水化物モノマーあるいは
アクリルアミド官能化スルホキシド、スルフィドまたはスルホンとの共重合によ
り調製される。新規なヒドロゲルは、改良された生体適合性、低い免疫原性、な
らびに増加した平衡含水率、水保持力、表面親水性および減少したタンパク質吸
着および結合活性を有する。新規なヒドロゲルは、一般に生物医学用インプラン
ト用途におけるおよび特に市販のソフトコンタクトレンズ用途における使用に適
切である。

【００２５】さらに本発明は、アクリルアミド官能化炭水化物、スルホキシド、スルフィド
およびスルホンを開示する。

【００２６】（Ｉ．炭水化物ヒドロゲル）本発明の炭水化物ヒドロゲルは、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリ
レート、メタクリレート、シロキサンおよびビニルまたはそれらの誘導体形態（
例えば、Ｎ−ビニル−ピロリドン（ＮＶＰ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）
、メタクリル酸（ＡｃＭ）、１，２−ジヒドロキシ−プロピルメタクリレート（
ＤＰＭＡ）、グリセロールメタクリレート（ＧＭＡ）またはＮ，Ｎ−ジメチルア
クリルアミド（ＤＭＡ））、シロキサンまたはグリセロールメタクリレートから
なる群から選択される親水性または疎水性マトリクス共重合材料と、好ましくは
ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）と、共重合したアクリルアミド−
官能化炭水化物モノマーを含むポリマーである。ＨＥＭＡはその容易な取り扱い
のために、代表的な共重合材料として選択された。しかしながら、すべての他の
上記に列挙した材料は、ＨＥＭＡと従来的に交換可能であり、そして新規なヒド
ロゲルにおいてそれらは、実質的にＨＥＭＡと同様の様式で機能する。

【００２７】生理学的環境において、新規ヒドロゲルのＨＥＭＡ部分は、物理的強度、相対
的な化学的不活性を有し、それに対して、新規なヒドロゲルの炭水化物部分は、
好ましい水和特性、低免疫原性および哺乳動物細胞の表面において存在する偏在
性を有する。ヒドロゲルを含有する炭水化物およびＨＥＭＡは、上記の特性のす
べてを合わせている。

【００２８】新規なヒドロゲルポリマーの高親水性、湿潤性および平衡含水率は、高酸素透
過性および種々の他の生物学的に重要な機能性をもたらし、非常に所望される生
体適合性材料になり得るこれらのヒドロゲルの性能を与える。

【００２９】（Ａ．アクリルアミド官能化炭水化物）（１．化合物の同定）本発明の新規なヒドロゲルの炭水化物部分は、官能化された炭水化物（特に、
重合可能なアクリルアミド基で官能化された炭水化物）を含む。

【００３０】本発明のアクリルアミド官能化炭水化物モノマーは、チャート１に示される炭
水化物モノマーによって代表され、ここでモノマー１は、Ｎ−メチル−Ｎ−β−
ラムノシルアクリルアミド（１）であり；モノマー２は、Ｎ−［３−（２−Ｎ’
−エチルプロペンアミド）チオプロピル］−β−Ｎ−キシロシルアセトアミド（
２）であり；モノマー３は、Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミン（３）；モノマ
ー４は、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンであり；およびモノマ
ー５は、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−（４（３，６，９−トリオキサ）デシロキシベ
ンジル）−Ｄ−グルカミン（５）である。

【００３１】

【化１】

【００３２】他の化合物、例えば、アクリルアミドもしくはアクリレートエステルで同様に
官能化した他の炭水化物またはこれらの化合物に同じかもしくは同様の官能性を
与える任意の他の試剤は、上に列挙したモノマーを置換するために使用され得る
。

【００３３】本発明の範囲内にある重合性炭水化物アクリルアミド化合物は、以下の一般式
を有し、

【００３４】

【化２】

【００３５】ここで、Ｒ₁はアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてＲ₂は
水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。

【００３６】この化合物には、任意の単糖類またはオリゴ糖が挙げられ、ここで、還元性末
端ピラノースまたはフラノース単位は、グリコサミンを介してアクリルアミド基
に結合される。

【００３７】（２．誘導体化グリコサミンの合成）誘導体化炭水化物の合成は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ
．、３０：１６１１（１９９１）に従って単純な一級アルキルアミンを用いた遊
離還元糖のインキュベーションによって生成されるグリコサミンの仲介に基づい
ている。このアプローチは、これらの還元末端における糖の誘導体化を可能にす
る。アクリルアミド−官能化した炭水化物の調製のための一般的反応は、スキー
ム１に示され、

【００３８】

【化３】

【００３９】ここで、Ｒ₁およびＲ₂は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである
。

【００４０】この糖類は、最初にＲ₁基を含むアミンで処理される。この工程は、当該分野で公知である。第二工程において、Ｒ₂が水素である場合、アミンはアクリレート基でアシル化され、Ｒ₂がメチルである場合、アミンはメタクリレート基で処理され、そしてＲ₂がアルキル、シクロアルキルまたはアリールである場合、このアミンは、他のアクリレート誘導体で処理される。

【００４１】アクリルアミド官能化炭水化物モノマー１および２の調製のために、二つの方
法が首尾良く利用された。これらの方法は、スキーム２および３に例示される。
１工程合成法は、モノマー３および４の合成のために使用された。モノマー５は
、トリエチレングリコール基を用いた官能化によって調製された。

【００４２】（ｉ．Ｌ−ラムノースアクリルアミド法）第一方法（実施例２に記載した、Ｌ−ランノース−アクリルアミド、すなわち
モノマー１の合成によって例示した）は、全くβ−配置のみをとるラムノシルア
ミン、すなわち化合物６を形成するための、遊離糖のメチルアミンでの処理を含
む。この方法の詳細な手順は、実施例３に記載される。モノマー１はスキーム２
に従って調製される。

【００４３】

【化４】

【００４４】Ｌ−ラムノースアクリルアミド反応は単純であり、事前の精製なしで進行し、
そして穏やかな塩基性条件下でグリコサミン中間体とアクリロイルクロリドとを
反応させて所望のアクリルアミド誘導体を得る工程を含む。

【００４５】（ｉｉ．チオエーテルをベースにしたリンカー法）第二方法は、Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．Ｐｒｏｃ．、３９４：
１８７（１９９５）に記載した手順を改変して利用する。この方法は、炭水化物
部分と、キシロース誘導体、すなわち化合物２によってこの例に表された重合性
アクリルアミド基との間の短いチオエステルをベースにしたリンカーの挿入を含
む。詳細な方法は、実施例５に記載される。この反応をスキーム３に示す。

【００４６】

【化５】

【００４７】スキーム３に見られるように、遊離Ｄ−キシロースは一晩そのままの状態のア
リルアミンで処理され、中間体のキシロシルアリルアミン誘導体を得る。この誘
導体（これは水の存在下で容易に加水分解する）を、ピリジン（ｐｙｒ）中で、
無水酢酸（Ａｃ₂Ｏ）を用いてアセチル化し、安定なアセチル化生成物、すなわち化合物７を得、次いで、脱−Ｏ−アセチル化して安定なグリコシルアミド化合
物８を得る。２−アミノエタンチオールのアルケンへの逆Ｍａｒｋｏｖｎｉｋｏ
ｖフリーラジカル付加は、水性緩衝液中でのＵＶ光への曝露によって達成され、
化合物９を提供する。化合物９のアミノ基の選択的アクリロイル化は、穏やかな
塩基性条件下でアクリロイルクロリドとの反応によって達成され、所望の重合性
標的モノマー２を与える。

【００４８】アクリルアミド基の糖への特異的結合のためのこれらの方法の両方ともは、あ
る範囲の単糖類および高次の多糖類に容易に適応され、これらは、天然資源（例
えば、血漿または組織に見いだされる糖タンパク質）から合成されかつ誘導した
ものであるか、または植物、昆虫もしくは動物などに由来するオリゴ糖であるか
のいずれかである。

【００４９】本発明ヒドロゲルの調製に適切な全ての単糖類および多糖類は、本発明の範囲
内に含まれる。

【００５０】（ｉｉｉ．一工程法）鎖状アルジトール基を処理する、重合性誘導体モノマー３および４は、それぞ
れ、市販のＤ−グルカミン化合物１０およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン化合物
１１から１工程で合成され、モノマー３および４を得た。この方法は、スキーム
４に示される。

【００５１】

【化６】

【００５２】（ｉｖ．トリエチレングリコールを用いた官能化）重合性グルカミン誘導体、すなわちモノマー５を、スキーム５に従ってトリエ
チレングリコール基を用いて官能化した。

【００５３】

【化７】

【００５４】モノマー５は、スキーム５に表されるように調製した。トリエチレングリコー
ルモノメチルエーテルを、対応するトシレート化合物１２に転化し、次いで、塩
基性条件下で４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応し、付加体１３を得た。ア
ルデヒド化合物１３と１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−ソルビトール化合物１０
との還元的アミノ化は、化合物１４を与え、これを、アクリロイルクロリドでア
シル化して、重合性誘導体モノマー５を得た。

【００５５】（３．炭水化物のＨＥＭＡとの共重合）ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＨＥＭＡ）ヒドロゲル（これ
を、生物医学用途のための多くの有利な特性を与えられる）は、炭水化物アクリ
ルアミドモノマーを含むヒドロゲルの調製のための代表的な系として使用した。
本発明の新規のヒドロゲルにおいて、ＨＥＭＡは、代表的であり、そしてアクリ
ルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、シロキサンおよ
びビニルまたはそれらの誘導体化形態（例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレ
ート（ＨＥＭＡ）、Ｎ−ビニル−ピロリドン（ＮＶＰ）、メチルメタクリレート
（ＭＭＡ）、メタクリル酸（ＡｃＭ）、１，２−ジヒドロキシ−プロピルメタク
リレート（ＤＰＭＡ）、グリセロールメタクリレート（ＧＭＡ）またはＮ，Ｎ−
ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ））からなる群から選択されるマトリックス共
重合物質あるいは任意の他のマトリックス共重合物質で置換され得る。

【００５６】新規のヒドロゲルは、必要に応じて、約０．１〜約２％、好ましくは約１％の
量の架橋剤の存在下で、上で列挙したようなＨＥＭＡまたは他の物質と、約１〜
約９９ｗｔ％、好ましくは約５〜約４０ｗｔ％、最も好ましくは、約１０〜２０
ｗｔ％の濃度で存在する、炭水化物部分との、好ましくはモノマー１〜５のよう
な上記のそれらの炭水化物との共重合によって調製された。

【００５７】ＨＥＭＡと炭水化物モノマーとの共重合は、架橋剤、好ましくは、約０．０１
〜２％、好ましくは約１％で存在するエチレングリコールジメタクリレート（Ｅ
ＧＤＭＡ）の存在下で、約１〜約９９ｗｔ％、好ましくは約６０〜９０ｗｔ％、
最も好ましくは、約７５〜８０ｗｔ％の濃度のＨＥＭＡを、約１ｗｔ％〜約９９
ｗｔ％、好ましくは約５〜約４０ｗｔ％、最も好ましくは約２０〜４０ｗｔ％の
濃度の炭水化物モノマーと反応することによって達成された。この反応は、溶媒
の非存在下で進行し得るか、または水および／または水性もしくは有機溶媒（例
えば、エチレン、グリコールまたはＤＭＳＯ）の存在下で行われる。開始剤（例
えば、約４００ｍｇ／ｍＬの過硫酸アンモニウム（（ＮＨ₄）₂Ｓ₂Ｏ₈）、約１５
０ｍｇ／ｍＬの二過硫酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅））または重合反応の任意の他の開始剤が添加され得る。この反応は、室温にてまたは穏やかな加熱と共に進
行し、そして代表的には一晩より長い時間を必要としない。

【００５８】重合の前に、溶液は医用インプラントのために必要とされる型に注入され得る
か、または二つのガラスプレート間に注入され得、この二つのガラスプレート間
の空間に対応する厚さのヒドロゲルフィルムを形成する。コポリマーの調製の詳
細な説明は、実施例１１にある。

【００５９】さらに、他の化合物（両方の不活性であるかまたは特定の生物学的に重要な特
性を確証するおよび／あるいはヒドロゲルの特性および官能性を変化するもの）
は、炭水化物モノマーおよびＨＥＭＡに添加され得る。これらは、生理活性タン
パク質、ペプチド、脂質、アミノ酸、もしくはエチレングリコール、不活性化合
物または他の機能性物質（例えば、抗菌薬、医薬品、カラーレンズのための染料
など）であり得る。

【００６０】本発明の利点の１つは、炭水化物対ＨＥＭＡの比を変化させることによって、
異なる炭水化物を選択することによって、または他の成分を添加することによっ
て、このヒドロゲル材料は、特定の使用において所望される特性を獲得するため
に特に設計され得る。

【００６１】新規のヒドロゲルの改良された特性を証明および確証するために、炭水化物含
有量が、ポリマーの親水性、水含有量、タンパク質結合などに与える影響が決定
された。この目的のために、０ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２０ｗｔ％、３
０ｗｔ％、４０ｗｔ％、５０ｗｔ％、８０ｗｔ％および１００ｗｔ％までの重量
の種々の割合の炭水化物を有するコポリマーがそれぞれ調製された。これらの反
応において、ＤＭＳＯを溶媒として使用し、そして、アゾイソブチリルニトリル
（ＡＩＢＮ）をラジカル開始剤として使用した。不活性窒素雰囲気下で反応が進
行した。

【００６２】ソフトコンタクトレンズに特に適切であるヒドロゲルの調製の場合、水溶液の
存在下で、ＨＥＭＡおよび炭水化物モノマーが同時に重合され、そしてエチレン
グリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）を用いて架橋された。ソフトコンタ
クトレンズヒドロゲルの場合、炭水化物モノマー濃度は、機械的強度を維持する
が適切な親水性および湿潤性を確保するために、好ましくは、４０ｗｔ％未満、
そしてより好ましくは２０ｗｔ％未満であった。炭水化物モノマーの含有量がイ
ンプラントの種類およびその予想される機能に依存してより高くなり得ることを
除いては、医用インプラントに適切なヒドロゲルを、同様に調製した。

【００６３】ＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルポリマーは、赤外分光法（ＦＡＩＲ）によって
特徴付けられた。ｐ（ＨＥＭＡ）およびＨＥＭＡと１０％または２０％のいずれ
かの炭水化物モノマー１とのコポリマーのＦＡＩＲスペクトルは、ヒドロゲルの
全てに共通するエステルカルボニル（Ｃ＝Ｏ）伸縮バンドを表す１７２８ｃｍ^-1 にピークを示した。１０％または２０％のモノマー１を含むヒドロゲルは、炭水
化物アクリルアミドに特有のアミドカルボニル（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）基の存在に対応す
る１６３０ｃｍ^-1に付加的なピークを示した。さらに、ピークの強度はまた、炭
水化物アクリルアミドの相対的割合と相関した。

【００６４】この方法によって調製されたヒドロゲルは、平衡水含有量（ＥＷＣ）測定、示
差走査熱量（ＤＳＣ）測定、およびＸ線光電子分光（ＸＰＳ）測定を使用して、
それらの水含有量について、さらに試験された。

【００６５】（４．炭水化物ヒドロゲルの特性）機械的強度、軟性、柔軟性、親水性、湿潤性およびタンパク質の低い結合およ
び吸着は、ソフトコンタクトレンズを含む生物医学的インプラントとしての使用
に適切なヒドロゲルのための主要な必要条件である。これらの特性を獲得するた
めに、ヒドロゲルの表面特性が主に重要である。ヒドロゲルの表面特性は、生理
的環境内でのそれらの相互作用を決定するために重大である。

【００６６】接触角測定、ＸＰＳ、静的二次イオン質量分析（ＳＨＩＭＳ）を含む幾つかの
技術およびＤＳＣによって測定されたコポリマーの熱的挙動は、本発明の新規ヒ
ドロゲルの表面の特徴付けのために使用された。

【００６７】（ｉ．平衡水含有量測定）平衡水含有量（ＥＷＣ）は、ヒドロゲルの最も基本的な特性である。多くのヒ
ドロゲルの特性（例えば、酸素透過性、湿潤性および生物学的適合性）は、ゲル
内の水の量によって主に制御される。

【００６８】以前に、高いＥＷＣを有するヒドロゲルを開発する試みがなされた。しかし、
従来のヒドロゲルのほとんどは、タンパク質、細菌およびリポタンパク質性異物
を結合および吸着する傾向にあり、非常に所望されない事象がソフトコンタクト
レンズの曇りおよび眼感染を引き起こす。この問題は、タンパク質の非常に低い
結合および吸着を有するヒドロゲルを設計することによってのみ、除去され得る
。

【００６９】新規のヒドロゲルのＥＷＣは、脱イオン水中にＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲル
を浸漬して、それらの含水を観察することによって決定された。この詳細な手順
は、実施例１３に記載される。

【００７０】モノマー１、２、３、４または５を含む本願のＨＥＭＡ−炭水化物コポリマー
のＥＷＣは、図１に見られる。図１に示されるように、ＥＷＣは、ヒドロゲル中
に存在する炭水化物モノマーの含有量（ｗｔ％）の増加と共に次第に増加した。
ヒドロゲルマトリックス中における炭水化物の存在は、割合依存様式でコポリマ
ーのＥＷＣを増加させた。最大数の極性ヒドロキシル基を有する炭水化物（モノ
マー３および４）は、ＥＷＣに最も顕著な影響を及ぼし、その値を４０％（炭水
化物は全く存在しない）から７０％（２０重量％の炭水化物が存在する）まで増
加させた。モノマー１および２、すなわち３つのヒドロキシル基のみを含む化合
物は、同様の傾向を示す一方で、モノマー３および４程度に水含有量を上昇させ
る潜在性はなかった。ＨＥＭＡコポリマー内において、５つのヒドロキシル基お
よびＰＥＧ基を含むモノマー５の水保持挙動はモノマー１と同様であった。

【００７１】図１は、モノマー１〜５の濃度（０〜２５ｗｔ％）の関数として含水したコポ
リマーの水含有量を示す。

【００７２】図１に見られるように、炭水化物を全く含まないｐ（ＨＥＭＡ）のＥＷＣは、
約４０％であった。糖モノマー１〜５の任意の１つがＨＥＭＡに添加された場合
、水含有量は即座に増加し始めた。モノマー１、２および５の１０ｗｔ％濃度に
おいて、ＥＷＣは約４５％に達し、一方で、モノマー３および４の場合、同じ１
０ｗｔ％濃度において、ＥＷＣは、約５５％まで増加した。モノマーの濃度が、
１０ｗｔ％より上に増加すると、水含有量は、より急速に増加した。２０ｗｔ％
濃度におけるモノマー１および５の場合、ＥＷＣは、それぞれ約６０および６３
％まで増加した。モノマー２は、２０ｗｔ％にて、約５５％のＥＷＣを有した。
モノマー３および４は、２０ｗｔ％濃度のＨＥＭＡに添加された場合、６５％よ
り上に水含有量を増加させるのに非常に効果的であった。２０ｗｔ％の炭水化物
モノマー３がＨＥＭＡコポリマーに添加された場合、ＥＷＣは７０％に達した。
ヒドロゲルを含む全ての炭水化物は、ｐ（ＨＥＭＡ）に比べより高い水含有量を
示した。

【００７３】この研究の結果は、ヒドロゲル系への糖類基の導入がヒドロゲルの水含有量を
著しく向上することを示す。次いで、より高い水含有量は、ヒドロゲル材料の酸
素透過性および湿潤性を増加させ、これらの新規ヒドロゲルを医用インプラント
およびソフトコンタクトレンズの作製に特に適切なものとする。

【００７４】（ｉｉ．水保持力の測定）ヒドロゲルの高い水含有量に加えて、ヒドロゲルが、ヒドロゲル中に水を保持
し得ることは重要であり、そして必須である。水がＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲ
ル内で結合される力は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、加熱する間に
水が放出される際の温度を測定することによって定量され得る。

【００７５】この技術は、含水したヒドロゲルからの水の損失を温度の関数として、そして
ブロードなＤＳＣピークを与える不可逆転移としての加熱の一定速度を決定する
。極大ピークに対応する温度は、所定のポリマーの水保持力の定性的指標として
受け取られる。より高い極大ピーク温度は、より多い水保持を反映する。ＤＳＣ
測定の結果は、図２に示される。

【００７６】図２は、モノマー１〜５の異なる濃度を含むＨＥＭＡヒドロゲルコポリマーに
ついてのＤＳＣピーク−極大温度を示す。

【００７７】図２に見られるように、ヒドロゲル内の炭水化物部分の存在は、ＨＥＭＡ−炭
水化物ヒドロゲルの水保持力を増加させ、そしてその増加の大きさは、炭水化物
の割合に依存する。例えば、モノマー４は、２０ｗｔ％において、１００℃を越
える極大ピークの温度に達した。

【００７８】モノマー２、３および５はまた、全て２０ｗｔ％において、１００℃に比べわ
ずかに低い極大ピーク温度を有する良好な水保持力を示す。モノマー３および４
は、１０ｗｔ％濃度においてでさえも、良好な水保持能力を示す。化合物５およ
び１を除く全ては、１０ｗｔ％濃度において、より高い極大ピーク温度を示し、
従ってｐ（ＨＥＭＡ）に比べより良好な水保持力を有する。

【００７９】（ｉｉｉ．接触角測定）高親水性および高表面湿潤性の両方を有する材料が、生物医学的なインプラン
ト用途の基礎となる。なぜならば、これらは、水性流体への曝露時に、より構造
転位する傾向が少ないからである。ヒドロゲルの高親水性および湿潤性は、血液
および生組織と調和するために必須である。というのは、これらは、ヒドロゲル
へのまたはヒドロゲル上への生物学的材料（例えば、タンパク質、リポタンパク
質、細菌など）の付着、結合、および吸着を決定し、これに影響を与えるからで
ある。この観点から、タンパク質の低吸着がこのヒドロゲルの生物学的適合性の
非常に重要な局面である。

【００８０】固体材料の表面の親水性または湿潤性は、既知の極性の液体を使用して、接触
角測定によって、容易に推定され得る。固体表面上の既知の極性の液体の接触角
は、表面浸潤性の定量的な指標を供給する。接触角測定の詳細な手順は、実施例
１４に記載する。

【００８１】本発明のヒドロゲルの接触角測定を新規なヒドロゲルのフィルム表面上で行っ
た。モノマー１〜５を含有する新規なヒドロゲルコポリマーの接触角を測定する
ために、異なる極性を有する溶媒、つまりメチレンジヨージド（これは疎水性で
ある）およびグリセロール（これは親水性である）を使用した。これら２つの選
択した溶媒は、顕著な浸透または膨潤なしに、親水性材料上で安定な液滴を形成
する。

【００８２】接触角測定の結果は、図３および４に見られ、これはモノマー含量（ｗｔ％）
とモノマー１および３の接触角との間の相関を示す。化合物３は、５個のヒドロ
キシル基を含有する開いた鎖状糖類の誘導体であり、従って、すべての調製した
モノマーのうちで、最も親水性であると考えられる。モノマー１は、３個のヒド
ロキシル基を含有するラムノースの誘導体であり、従って、より親水性が少ない
と考えられる。モノマー１および３を、０ｗｔ％から１００ｗｔ％までの濃度で
ＨＥＭＡに組み込み、コポリマーフィルム表面上に配置したメチレンジヨージド
およびグリセロールの接触角を測定した。図３は、ＨＥＭＡ−モノマー３の重量
あたりの割合の増加の接触角に対する影響を示し、図４は、ＨＥＭＡ−モノマー
１の重量あたりの割合の増加の接触角に対する影響を示す。

【００８３】図３および４に見られるように、モノマーの割合の増加とともに、両方のヒド
ロゲルについて、メチレンジヨージドの接触角は増加し、グリセロールの接触角
も次第に増加した。メチレンジヨージドの接触角の観察された増加は、ＨＥＭＡ
への炭水化物の組み込み量を次第に増加するに従って、これら両方のコポリマー
の親水性は次第に増加する。同様に、グリセロールの接触角は、ヒドロゲル内の
モノマー含量の増加とともに減少し、これは、炭水化物モノマーの含量の増加と
ともにコポリマーの疎水性が減少したことを示す。予想されたように、より親水
性のモノマー３はコポリマーの親水性に対してより大きな影響を有し、これは、
メチレンジヨージドとの最も大きな接触角およびグリセロールとの最も小さな接
触角を示す。モノマー１は、ずっと親水性が少なく、コポリマー親水性に対する
影響はより少なく、より小さな接触角を有する（図４に見られる）。

【００８４】（ｉｖ．Ｘ線光電子分光法）Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）は、ポリマー試料の表面における元素組成および
化学結合等の情報を提供する。ＸＰＳは、ヒドロゲル（乾燥および含水状態の両
方における）の表面特徴付けおよび分析に広範に適用されてきた。ＸＰＳ測定ス
ペクトルは、コポリマーの表面に存在する元素の定性的情報を提供する。

【００８５】脱水状態のＨＥＭＡ−炭水化物１〜５の表面組成を決定するために利用される
ＸＰＳ分析は、ポリマー表面の炭水化物部分の存在の指標として、ＸＰＳスペク
トルにおいて、窒素および／またはイオウの存在を検出した。結果は、図５に見
られる。

【００８６】図５は、ＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルの典型的測定スペクトルを示す。具体
的には、図５は、ＨＥＭＡ−モノマー１（１０ｗｔ％）のＸＰＳ測定スペクトル
を示し；他のモノマーも同様の結果を示した。予想されたように、Ｃ、Ｏおよび
Ｎは、モノマー１〜５を含有するすべてのヒドロゲルコポリマーから検出された
。さらに、Ｓは、モノマー２を含有するＨＥＭＡヒドロゲルにおいて記録された
。炭水化物部分を含まないｐ（ＨＥＭＡ）のコントロール試料は、窒素またはイ
オウのいずれも含有しなかった。

【００８７】コポリマー調製に使用されたすべてのモノマーのＣ、Ｏ、ＮおよびＳの原子濃
度を計算した。糖モノマー１、２および５については、炭素／酸素の比は、ＨＥ
ＭＡについてよりも高かった；糖モノマー３および４については、炭素／酸素の
比は、ＨＥＭＡについてよりも低かった。表１は、モノマー１および３を含有す
るＨＥＭＡ−ヒドロゲルの化学元素組成の詳細な多重スペクトルを要約した。表
１に見られるように、Ｃ、ＯおよびＮの理論原子濃度に関係なく、両方のヒドロ
ゲルのＸＰＳスペクトルは、炭素のずっとより高い濃度ならびに酸素および窒素
のより低い濃度を示した。

【００８８】

【表１】

【００８９】表２は、ＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルのＸＰＳ元素組成を示す。表２におい
て、１０ｗｔ％または２０ｗｔ％のモノマー１〜５を含有するＨＥＭＡ−炭水化
物ヒドロゲルのＣ、Ｏ、ＮおよびＳの得られたＸＰＳ組成を、その理論原子濃度
と比較する。この目的のために、元素の理論原子濃度を、コポリマーのバルク構
造に基づいて計算した。すべての測定したヒドロゲルにおいて検出された、窒素
および／またはイオウの実際の原子濃度は、予測された理論データよりも高かっ
た。例えば、２０ｗｔ％のモノマー２を含有するヒドロゲルにおいて、Ｎ％およ
びＳ％は、化学量論的に計算されたバルク組成よりもほぼ２倍高かった。

【００９０】

【表２】

【００９１】表２の上半分は、理論的原子濃度（ｗｔ％）を示し；表２の下半分は、得られた
濃度（ｗｔ％）を示す。

【００９２】これらの研究の結果を図６に示す。この図６は、ＨＥＭＡ−モノマー２（２０
ｗｔ％）のＸＰＳ元素組成の、理論計算データと実際に観察されたデータとを比
較する。図６Ａは、イオウおよび窒素の理論値および実際の値を示し；図６Ｂは
、酸素および炭素の理論値および実際の値を示す。

【００９３】ＸＰＳにより決定される元素組成および角依存ＸＰＳデータはともに、ＨＥＭ
Ａ−炭水化物コポリマーにおいて、炭水化物部分がそのポリマーの表面に局在化
していることを確かにする。このデータは、疎水性非極性原子（例えば、炭素−
炭素ポリマー鎖）がサンプルの表面に局在化し、親水性基（大部分は、ヒドロキ
シル基およびスペーサー）はポリマーのバルクの方を向いていることを示す。

【００９４】（ｖ．ＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルの親水性）ヒドロゲルに存在する水は、溶存酸素および小分子の輸送媒体として、またヒ
ドロゲル合成材料と体液との間の橋渡しとして、作用する。従って、ヒドロゲル
材料の水結合特性は、生物環境内におけるその機能にとって重大である。

【００９５】例えば、眼は、大気から直接に酸素を必要とし、一般に眼の表面に配置される
コンタクトレンズは、この酸素供給を損なう。ソフトコンタクトレンズが使用さ
れる場合、ヒドロゲルマトリクスの水に溶解した酸素のみが、角膜に提供される
。従って、ヒドロゲル材料の酸素透過性は、直接的に、平衡水含有量に関連し、
ＥＷＣがより高いほど、酸素透過性はより良好になる。

【００９６】コンタクトレンズまたは生物医学的インプラント用途のために改良ヒドロゲル
材料を設計する場合、水含量の向上および表面上へのタンパク質吸着の低下は、
成功する設計のための２つの非常の重要な特徴である。新規ヒドロゲル材料は、
極性官能基の数を増加させることによってより親水性になされ得、より高い程度
の含水および平衡水含有量の増加が得られ、また逆に、このような基の数を低下
させることにより、より少ない含水およびＥＷＣの低下が得られる。

【００９７】架橋剤としての２ｗｔ％エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）
存在下での、ＨＥＭＡおよび炭水化物−アクリルアミドモノマー１〜５のバルク
共重合は、向上した平衡水含有量値を有する親水性ヒドロゲルを提供した。モノ
マー１〜５の構造的特徴に基づいて、ゲルの親水性は、極性成分（つまり、アミ
ド官能基または複数のヒドロキシル基を含有する炭水化物モノマー）の量を増加
させるにつれて直線的に増加する。結果は図７に見られる。

【００９８】図７に見られるように、モノマー１および２（最も少ない数のヒドロキシル基
を有する）は、１０ｗｔ％存在した場合、水含量の中程度の増加を提供する。そ
れに対して、モノマー３〜５は、ＨＥＭＡヒドロゲルの水含量を、１０ｗｔ％に
おける約５５％まで、２０ｗｔ％組み込みレベルで存在する場合６５％を超える
まで増加させる。２０ｗｔ％濃度において、モノマー５−ＨＥＭＡヒドロゲルは
、水含量を、モノマー３または４ＨＥＭＡヒドロゲルについて観察されるレベル
にまで増加する。

【００９９】本発明の新規ヒドロゲルを用いた研究および得られるデータは、本発明のヒド
ロゲルが、コンタクトレンズおよび生物医学的インプラントの製造にこれまで使
用されているｐ（ＨＥＭＡ）に比較して、増加した平衡水含有量、増加したバル
ク水保持、増加した親水性、湿潤性、および増加したタンパク質結合活性を有す
ることを示す。

【０１００】生物医学的インプラント（ソフトコンタクトレンズを含む）用のヒドロゲルは
、モノマー構造特性、ヒドロゲル物理特性、およびタンパク質吸着挙動を相関さ
せることによって調製される。次いで、これらの特性およびその相関は、その意
図される生物医学的用途に（例えば、骨または軟骨インプラント、胸部インプラ
ント、化粧品用途などのために）、特に適切な炭水化物ベースのヒドロゲルを設
計する際に使用される。

【０１０１】（Ｂ．生物学的試験および特性）炭水化物部分と共重合したＨＥＭＡを含有するヒドロゲルは、その生物学的適
合性に重要な種々の生物学的活性官能基を有する。これらの特性のうちの２つは
、低い固有タンパク質結合およびタンパク質吸着である。ヒドロゲル表面上への
タンパク質吸着は、親水性、疎水性、および電荷密度を含む表面の化学的性質等
の様々な要因に依存し、また曝露したタンパク質のサイズおよび化学組成に依存
している。

【０１０２】異なる生物学的媒体は幾分異なる種類のタンパク質から構成されるので、特定
のインプラント適用に設計された材料は、インビボで最も遭遇しやすいタンパク
質を使用して試験されなければならず、そして試験した。結果として、試験を、
ソフトコンタクトレンズ用の材料としてのその安定性について試験したヒドロゲ
ルにおいて行った。

【０１０３】（１．コンタクトレンズヒドロゲル）ソフトコンタクトレンズの点で、ヒドロゲル材料の水含量をその引張り強さが
損なわれない点まで増加させることは、眼の快適さを増加し、そして酸素の角膜
への輸送および上皮層への輸送を向上する。

【０１０４】現在市販のヒドロゲルベースのコンタクトレンズは、米国食品医薬品局（ＦＤ
Ａ）により４つの群に分類されている。第１群：低水含量非イオン性；第２群：
高水含量非イオン性；第３群：低水含量イオン性；第４群：高水含量イオン性。
インビボおよびインビトロ両方での研究が、第４群ヒドロゲルレンズにおけるタ
ンパク質リゾチームの高沈着を示し、このタンパク質は、その小さなサイズによ
り、ヒドロゲルマトリクス内に吸収されると考えられる（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａ
ｌｓ，１６：６８５（１９９５））。

【０１０５】現在入手可能なソフトコンタクトレンズのうちの多くは、タンパク質とコンタ
クトレンズのヒドロゲルとの間の所望でない相互作用を有する。インビボおよび
インビトロの両方の研究が、第４群ヒドロゲルレンズにおけるタンパク質リゾチ
ームの高沈着を示し、このタンパク質は、その小さなサイズにより、ヒドロゲル
マトリクス内に吸収されると考えられている（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１６
：６８５（１９９５））。これは、これらのレンズの弱い耐性を導き、その長時
間装用の安全性についての問題を引き起こす。

【０１０６】本発明の生物学的適合性ヒドロゲル材料は、長時間装用ソフトコンタクトレン
ズ用途のために特に設計された。この目的のために、新規ヒドロゲルシステムは
、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）に基づき、異なる濃度で存
在する５つの構造的に異なる炭水化物アクリルアミドモノマーを構築し、ヒト涙
液およびコンタクトレンズ沈着物に一般に見出されるタンパク質と脂質との混合
物を含有する人工涙液（ＡＴＦ）を使用して、インビトロタンパク質および脂質
吸着について試験した。涙のタンパク質およびコンタクトレンズ沈着物の両方の
主成分は、リゾチーム、アルブミン、ムチン、ラクトフェリン、ＩｇＡおよびＩ
ｇＧである。

【０１０７】本願の（ｃｕｒｒｅｎｔ）ヒドロゲルの炭水化物構成要素は、ｐ（ＨＥＭＡ）
ヒドロゲルの平衡水含有量を、２０ｗｔ％の組み込みレベルで、７０ｗｔ％程度
の高さまで増加させることが見出された。しかし、メタクリル酸またはＮ−ビニ
ルピロリジンのような従来の水を増加する添加剤とは違って、炭水化物モノマー
は、インビトロタンパク質吸着に悪影響を与えなかった。実際、２つのモノマー
（ＨＥＭＡに化合物３および４を組み込んだ）を用いて、人工涙液（ＡＴＦ）か
らのタンパク質の吸着は、純粋なｐ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルについて観察された
ものの約５０ｗｔ％まで減少した。

【０１０８】その増加した親水性、浸潤性、および低いタンパク質結合および付着のため、
本発明の新規ヒドロゲルは、生物医学的インプラント用の、とりわけソフトコン
タクトレンズ用の材料として特に有用である。

【０１０９】（２．インビトロタンパク質吸着および結合）インビトロタンパク質吸着の研究のために、実施例１７に記載されるプロトコ
ルを用いたＡＴＦ溶液を使用した。この調製物は、涙およびレンズ沈着物に見出
される３つの主要なタンパク質（つまり、リゾチーム、アルブミン、およびムチ
ン）を総タンパク質濃度３．２ｍｇ／ｍＬで、ならびにすべての推奨された脂質
成分を含有した。

【０１１０】ｐ（ＨＥＭＡ）および１０ｗｔ％または２０ｗｔ％の各炭水化物モノマーを含
有するＨＥＭＡ−炭水化物から調製したヒドロゲル（１×１ｃｍ²サイズの小片）を、３７℃で様々な時間、ＡＴＦ中でインキュベートした。吸着したタンパク
質を、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１９５：１９５３（１９９４
）に記載されるＢＣＡアッセイを使用して定量した。

【０１１１】この研究の結果を、図８Ａ〜Ｅに示す。各図において、ポリ（ＨＥＭＡ）のタ
ンパク質吸着挙動を、モノマー１〜５を含有する炭水化物−ＨＥＭＡヒドロゲル
のタンパク質吸着挙動とともにプロットする。

【０１１２】図８Ａ〜８Ｅに見られるように、本研究におけるすべてのヒドロゲルについて
、タンパク質吸着の大部分は、最初の４時間以内で発生し、より長い時間のＡＴ
Ｆ中でのヒドロゲルのさらなるインキュベートは、その吸着を顕著に増加しなか
った。いくつかの場合において、２４時間および７２時間のインキュベーション
期間において、吸着タンパク質の明白な減少が存在した。

【０１１３】図８Ａ〜Ｅにおける結果は、タンパク質吸着に対する、ＨＥＭＡ−炭水化物お
よびｐ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルの効果を示す。最も重要のことには、図８Ａ〜Ｆ
に見られる結果は、ＨＥＭＡヒドロゲルへの炭水化物モノマー化合物１〜５の組
み込みが、平衡水含有量を増加する一方で、タンパク質結合における逆の大きな
増加を導かないことを示す。実際、ＨＥＭＡにおける化合物３および４の量の増
加により、ＡＴＦからのタンパク質吸着は、ｐ（ＨＥＭＡ）について観察される
レベルの５０％より低いレベルまで現に減少する（図８Ｃおよび８Ｄに見られる
）。図８Ａ、８Ｂ、および８Ｅに見られるように、モノマー１、２または５を含
有するＨＥＭＡ−炭水化物は、その濃度に依存するタンパク質吸着挙動を示し、
そしてこの挙動はｐ（ＨＥＭＡ）と類似であるかまたは多くの場合においてｐ（
ＨＥＭＡ）のものよりも低い。

【０１１４】図８Ａ〜Ｅに示される炭水化物−ＨＥＭＡヒドロゲルのインビトロタンパク質
吸着挙動は、ＢＣＡタンパク質分析技術による、またヒドロゲル表面から界面活
性剤溶液へ抽出されたタンパク質のＵＶ吸収スペクトルを測定することによる、
実験の複数のセットにおいて再現性であることが確認された。図８Ｆは、ｐ（Ｈ
ＥＭＡ）および２０ｗｔ％のモノマー３または４を含有するＨＥＭＡ−炭水化物
から抽出されたタンパク質の光学密度を示し、これは、図８Ｃおよび８Ｄにおい
て観察された傾向に近い一致を示している。

【０１１５】炭水化物−ＨＥＭＡヒドロゲルのタンパク質吸着における観察された差異の原
因となる要因（例えば、水含量、表面の官能性、および浸潤性）は、タンパク質
沈着に対する材料の耐性を決定する際に重大である。試験したヒドロゲルのうち
、最も低いタンパク質吸着は、最も高い平衡水含有量（およそ６６〜６８ｗｔ％
）を有するヒドロゲルに対して、すなわち、２０ｗｔ％の化合物３および４を含
有するＨＥＭＡ−炭水化物に対して観察された（図７、８Ｃおよび８Ｄ）。同様
に、より低い水含量を有する１０ｗｔ％のモノマー１および２を含有するＨＥＭ
Ａ−炭水化物ヒドロゲルは、ｐ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルのものよりわずかに高い
か、またはそれと等しいタンパク質吸着を示した。対照的に、２０ｗｔ％でのＨ
ＥＭＡ−炭水化物モノマー５ヒドロゲルは、モノマー３および４含有ヒドロゲル
の水含量に匹敵する水含量を示し、これはモノマー１および２のタンパク質吸着
レベルと類似のタンパク質吸着レベルを有する。これは、非イオン性ＨＥＭＡ−
炭水化物ヒドロゲルへのタンパク質の吸着が平衡水含有量（バルク特性）の単な
る関数ではないが、表面浸潤性ならびにタンパク質およびポリマーの官能基間の
親水性−疎水性相互作用を含む、多様な要因に依存することを示す。

【０１１６】本研究において観察されるヒドロゲルのタンパク質吸着は、ＡＴＦから個々の
ヒドロゲル表面への異なるタンパク質の差別的結合親和性を反映する。炭水化物
−ＨＥＭＡヒドロゲルへの異なるタンパク質の吸着プロフィールをより詳細に研
究するために、２０ｗｔ％のモノマー３、４または５を含有するＨＥＭＡ−ヒド
ロゲルへの個々のタンパク質の沈着を測定した。

【０１１７】ｐ（ＨＥＭＡ）およびＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲル３、４、および５（２０
ｗｔ％）のタンパク質吸着挙動を、単一タンパク質溶液（リゾチーム、アルブミ
ンまたはムチンのいずれかを含む）において研究した。この結果を図９に示す。

【０１１８】図９に見られるように、アルブミンの溶液（３．２ｍｇ／ｍＬ）中で２４時間
インキュベートした場合、４つすべての試験したヒドロゲルは、無視し得るタン
パク質吸着を示した。対照的に、リゾチーム溶液（３．２ｍｇ／ｍＬ）中でイン
キュベートした場合、これらのヒドロゲルへのタンパク質吸着は、３つのタンパ
ク質の混合物において観察されるものとほとんど同一であることが見出された（
図９および８Ｃ〜Ｅを比較することによってわかる）。

【０１１９】図９の結果は、炭水化物−ＨＥＭＡヒドロゲル表面の性質への見識を与える。
２０ｗｔ％のモノマー３、４または５を含有するＨＥＭＡ−炭水化物のヒドロゲ
ルへのアルブミンの非常に低い吸着は、これらのヒドロゲルのポリマー表面が幾
分極性かまたは親水性であることを示す。図９に見られる結果は、２０ｗｔ％の
炭水化物モノマー化合物３または４のＨＥＭＡへの組み込みが、リゾチーム吸着
を５０ｗｔ％より多く減少することをさらに示す。このようなリゾチーム吸着に
おける減少は、ソフトコンタクトレンズ用途用の材料の有意な改良である。なぜ
なら、このタンパク質は、ヒト涙およびレンズ沈着物の両方において高濃度で見
出され、ソフトコンタクトレンズへの細菌付着の危険を増加することが示されて
いるからである。

【０１２０】本願の（ｃｕｒｒｅｎｔ）炭水化物−ヒドロゲルは、高水含有非イオン性（第
２群）のクラスの材料に属する。結果的に、２０ｗｔ％のモノマー３および４を
含有する新規ＨＥＭＡヒドロゲルのインビトロタンパク質吸着挙動を、市販の高
水含量イオン性（ＦＤＡ第４群）および高水含量非イオン性（ＦＤＡ第２群）の
ソフトコンタクトレンズ材料と比較した。比較研究に使用した市販のコンタクト
レンズを表３に列挙する。

【０１２１】この研究の結果を図１０に示す。市販のレンズの場合、レンズ材料の種類に基
づいたタンパク質吸着において予測されるかまたは公知の傾向を列挙した。図１
０Ａに見られるように、第４群のＡＣＵＶＵＥおよびＦＯＣＵＳレンズは、高レ
ベルのタンパク質吸着を示し；ＰＥＲＭＡＦＬＥＸ、ＬＵＮＮＥＬＬＥ、ＰＲＯ
ＣＬＥＡＲ、ＲＹＴＨＭＩＣ、ＳＢ６０＋およびＳＡＴＵＲＥＹＥＳ（ＦＤＡ
第２群）のレンズは、イオン性レンズよりもかなり低いレベルのタンパク質吸着
を有し、２０ｗｔ％のモノマー３および４を含有するＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロ
ゲルは、すべての試験レンズのうち最も低い吸着レベルを有した。

【０１２２】

【表３】

【０１２３】^a ＦＤＡ第４群：高水含量／イオン性ＦＤＡ第２群：高水含量／非イオン性ＭＭＡ＝メチルメタクリレート−Ｎ−ビニルピロリドンＧＭＡ＝グリセロールメタクリレートリゾチームのような小さなタンパク質はヒドロゲルマトリクスに浸透し得るの
で、コンタクトレンズまたはヒドロゲル材料の（表面積よりもむしろ）質量に対
するタンパク質吸着レベルを測定した。結果を図１０Ｂに示す。

【０１２４】図１０Ｂは、質量について規格化したヒドロゲル小片およびコンタクトレンズ
に結合したタンパク質量を示す。第４群および第２群のコンタクトレンズ間の傾
向は、多かれ少なかれ同じままであるが、２０ｗｔ％のモノマー３および４を含
有するＨＥＭＡヒドロゲルに対する相対タンパク質吸着は有意により低い。

【０１２５】タンパク質吸着挙動と相関し得るソフトコンタクトレンズヒドロゲルの物理特
性を同定する目的で、これらのヒドロゲルの水結合特性をＤＳＣによって、表面
極性を接触角測定によって、および表面化学組成をＸＰＳによって、前述した方
法を使用して、研究した。さらに、遊離水の量をＤＳＣにより測定した。

【０１２６】（３．示差走査熱量測定による「遊離」水の定量化）ヒドロゲルマトリクス中の水は、熱力学的に異なる状態で存在することが公知
である。水素結合およびファンデルワールス相互作用を介してポリマーネットワ
ークと強く関連している水は、「結合水または不凍性水」と呼ばれる。ずっとよ
り高い移動性およびポリマー環境と弱い相互作用を有する水は、「遊離水または
凍結水」と呼ばれる。

【０１２７】ｐ（ＨＥＭＡ）および２０ｗｔ％のモノマー３、４または５を含有するＨＥＭ
Ａヒドロゲルから得られる示差走査熱量測定の加熱曲線を、図１１に示す。ＤＳ
Ｃは、炭水化物−ＨＥＭＡヒドロゲルの場合、ポリマーマトリクス中の遊離水の
量は、水の全量とともに、顕著に増加することを定性的に示す（図８に見られる
）。

【０１２８】図１１は、ＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルの場合、遊離水領域において溶けて
いる水を示す曲線下面積は、不凍水領域についてのものよりもずっと高い。しか
し、ｐ（ＨＥＭＡ）の場合、重なっている溶解曲線の大部分は、不凍水領域にあ
る。新規ヒドロゲルは、室温を超えて加熱する場合、水蒸発転移（ｗａｔｅｒ
ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）についてのそのより高いピー
ク極大温度に基づいて、ｐ（ＨＥＭＡ）よりもしっかりと水を保持すると思われ
る。図１１に見られるように、モノマー３、４または５のＨＥＭＡヒドロゲルへ
の組み込みは、ほぼ同程度まで、遊離水の量を増加する。従って、２０ｗｔ％の
モノマー３、４または５を含有するＨＥＭＡヒドロゲルのタンパク質吸着挙動に
おける差異は、ポリマーマトリクス中の遊離水の量によらない。

【０１２９】ソフトコンタクトレンズの製造に使用される本発明のＨＥＭＡ−炭水化物ヒド
ロゲルは、治療的使用のための薬学的に活性な化合物または化粧品的使用のため
の添加剤（例えば、染料）をさらに含有し得る。

【０１３０】（ＩＩ．ポリスルホキシドヒドロゲル）新規ヒドロゲルの第２の群は、以下からなる群から選択されるマトリクス共重
合材料と共重合される、スルホキシド、スルフィドまたはスルホン−アクリレー
ト部分を包含するヒドロゲルである：アクリルアミド、メタクリルアミド、アク
リレート、メタクリレート、シロキサンおよびビニル、またはその誘導体形態：
２−ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＭＡ）、Ｎ−ビニル−ピロリドン（Ｎ
ＶＰ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、メタクリル酸（ＡｃＭ）、１，２−
ジヒドロキシ−プロピルメタクリレート（ＤＰＭＡ）、グリセロールメタクリレ
ート（ＧＭＡ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）。上記のよう
に、ＨＥＭＡを、代表的な試験共重合材料として選択した。

【０１３１】スルホキシドヒドロゲルは、（３−メチルスルホキシ）プロピルアセテート、
化合物２３およびそのホモログ、化合物２４と、ＨＥＭＡとの共重合によるか、
またはスルフィドもしくはスルホンとＨＥＭＡとの共重合により調製される、架
橋ＨＥＭＡ−スルホキシド（２３）、ＨＥＭＡ−スルフィド（１８）およびＨＥ
ＭＡ−スルホン（２６）ヒドロゲルである。これらのヒドロゲルは高親水性であ
り、９０ｗｔ％までの平衡水含有量を示す。

【０１３２】その改良された特性により、スルホキシド、スルフィドまたはスルホンベース
のヒドロゲルは、生物医学的インプラント（例えば、骨、関節インプラント、軟
骨代替品、またはタンパク質耐性ソフトコンタクトレンズ）に使用される材料の
製造に適している。

【０１３３】（Ａ．スルホキシド含有ヒドロゲル）高い極性が存在するが、この種類のヒドロゲルの非イオン性スルホキシド官能
性のために、重合可能なスルホキシドモノマーから生成されるヒドロゲルの親水
性は、向上されることが見出された。

【０１３４】（１．化合物同定）チャート２に見られる２つのスルホキシド−アクリレートモノマー２３および
２４を合成し、様々な量の２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）と
のいくつかのその架橋ヒドロゲルを調製した。

【０１３５】これらのモノマーはチャート２に見られる。

【０１３６】

【化８】

【０１３７】（２．スルホキシドの合成）スルホキシドモノマー２３および２４の合成を、スキーム６およびスキーム７
に示す。

【０１３８】

【化９】

【０１３９】スキーム６は、スルホキシドモノマー２３の調製を示す。スキーム６５に見ら
れるように、トリエチルアミン存在下での市販の３−メチルチオプロパノール（
１７）とアクリロイルクロリドとの反応により、チオアクリレート１８を得、こ
れを続いて、１当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて、
対応するスルホキシドモノマー２３に酸化した。

【０１４０】

【化１０】

【０１４１】１個のアクリレート部分あたり２個のスルホキシド基を有するモノマー２４の
合成を、３−メチルチオプロパノール（１７）をトシル化してアクリロイルクロ
リドを用いてエステル化することにより中間体４，８−ジチアノナノールを調製
し、続いて、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いた２０の酸化
により、モノマー２４を得ることによって、スキーム６に見られるように達成し
た。化合物２３および２４の調製は、実施例１８〜２１に記載する。

【０１４２】モノマー２３（無色粘性液体）および２４（白色低融点固体）は、ＨＥＭＡへ
の非常に良好な溶解性を示す。プレポリマー混合物を、ＨＥＭＡ中における様々
な重量比のモノマー２３および２４と、架橋剤（例えば、１〜２ｗｔ％のエチレ
ングリコールジメタクリレート）、溶媒（好ましくは、エチレングリコール／水
またはジメチルスルホキシド）、および開始剤とを合わせることによって調製す
る。次いで、この混合物をスペーサーによって分離された２つのガラス板間に配
置して、生成物ヒドロゲルシートの厚さを制御する。重合を、アンモニウムパー
スルフェートを用いて熱的に、またはベンゾインメチルエーテルおよび３６５ｎ
ｍ波長の光の適用を用いて光化学的に、開始する。このようにして得られたヒド
ロゲルシートを含水し、脱イオン水中で数日間洗浄して抽出可能なモノマー、オ
リゴマーおよび溶媒を除去する。

【０１４３】次いで、このシートを１×１ｃｍ²の小片に切り分け、脱イオン水下で保存し、そしてその物理的および生物学的特性について試験する。

【０１４４】（３．スルホキシドの物理特性）（ｉ．スルホキシド−ＨＥＭＡヒドロゲルのＥＷＣ）ヒドロゲルの基本的性質は、その架橋ポリマーマトリクス中に水を保持するそ
の能力である。１〜２ｗｔ％架橋レベルの純粋なＨＥＭＡヒドロゲルは、典型的
には、上記のように、室温では約４０ｗｔ％の平衡水含有量を示す。ＨＥＭＡヒ
ドロゲルへの親水性スルホキシド官能基の組み込みは、水含量の有意な向上を生
じた。結果は図１２に見られる。

【０１４５】図１２は、ヒドロゲルの平衡水含有量に対する、ヒドロゲル中のスルホキシド
モノマー（単数または複数）２３および２５濃度の影響を示す。ＨＥＭＡ中のモ
ノマー２３の濃度を０から１００ｗｔ％まで増加させた場合、得られるヒドロゲ
ルの水含量は、４０ｗｔ％から約９０ｗｔ％まで上昇する。同様の挙動がまた、
モノマー２４についても注目される。

【０１４６】（ｉｉ．スルホキシド−ＨＥＭＡヒドロゲルにおける水分保持）スルホキシド含有ヒドロゲル系の水分保持能力は示差走査熱分析（ＤＳＣ）に
よって測定した。ＤＳＣはポリマーマトリックスからの水の蒸発を測定し、そし
てＤＳＣサーモグラムにおける広域ピークとしてこの不可逆的な転移を記録する
。ピーク極大温度（ＰＭＴ）をこのヒドロゲル系の水分保持能力の定性測定とし
て採用した（ここで、より高いＰＭＴはポリマーマトリックスにおけるより強い
水分保持を示す）。種々の混合スルホキシド−ＨＥＭＡヒドロゲルのＤＳＣピー
ク極大温度は図１３に示す。

【０１４７】図１３は、親水性スルホキシド官能基を含有する混合ヒドロゲルが、純粋なＨ
ＥＭＡヒドロゲルよりも非常に高い極大ピーク温度を示し、それゆえ、より親水
性であることを示す。

【０１４８】（４．スルホキシドの生物学的特性）（Ａ．スルホキシド−ＨＥＭＡヒドロゲルおよびインビトロタンパク質吸着研
究）新規のスルホキシドベースのヒドロゲル系の開発は、平衡水含有量を増強する
スルホキシド部分の親水性性質およびタンパク質をはじく（ｒｅｐｅｌｌｉｎｇ
）能力に基づいた。

【０１４９】ＨＥＭＡ−炭水化物の炭水化物誘導ヒドロゲル系のインビトロタンパク質吸着
挙動−についての上記の研究は、人口涙液（これはヒト涙において一般に見出さ
れるタンパク質および脂質の混合物を利用する）を使用する。同一の実験条件が
、スルホキシド含有ヒドロゲルの生物学的特性の決定のために使用された。

【０１５０】上記のように、この試験は、生理学的ｐＨ（７．２４）および温度（３７℃）
でのＡＴＦ中でのヒドロゲル片の所定の時間の間のインキュベーション、および
ポリマー表面上に吸着されたタンパク質の量の決定を、包含する。ＢＣＡアッセ
イを、タンパク質の定量のために使用した。この研究の結果は、図１４に示す。

【０１５１】図１４は、インビトロタンパク質吸着研究からの結果を示し、これは、ヒドロ
スルホキシド濃度が１０〜４０重量％で維持された場合に、混合型ヒドロゲルに
ついての表面結合型タンパク質の量はｐ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルのそれよりも低
いかまたはそれとほぼ同一であることを見出した。より高いスルホキシド濃度（
７０および１００重量％）がヒドロゲル中に存在する場合、ＨＥＭＡスルホキシ
ドヒドロゲル表面上に吸着されたタンパク質の量は、純粋なＨＥＭＡヒドロゲル
のそれの約２倍である。

【０１５２】タンパク質をはじく能力を損なうことなく平衡水含有量が約７０％まで増強さ
れたこの系は、スルホキシド誘導型ＨＥＭＡヒドロゲル（これは４０重量％まで
のスルホキシドを含有する）である。結果は図１５において見出され、ここで、
スルホキシド濃度は平衡水含有量および表面結合型タンパク質の量に対してプロ
ットされている。

【０１５３】図１５に示すように、スルホキシド２３の濃度が１０重量％と４０重量％との
間である場合、この水分含量は約７０重量％まで増加し、そしてタンパク質吸着
はｐ（ＨＥＭＡ）の吸着よりもかなり低くなる。しかし、約６０重量％を超える
スルホキシドの存在は、速やかにタンパク質吸着を増加する。

【０１５４】化合物２３および２４の、ＨＥＭＡとの共重合は、類似またはかなり低いレベ
ルのインビトロタンパク質吸着を維持しつつ、ｐ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルよりか
なり高い水の取り込みを有するヒドロゲルを生成する。スルホキシドベースのヒ
ドロゲルは、特に生物医学的インプラント適用での使用に、および特にソフトコ
ンタクトレンズ適用に見込みのある新規の物質を構成する。

【０１５５】（Ｂ．スルフィドおよびスルホン誘導化混合型ヒドロゲル）上記の結果は、ＨＥＭＡベースヒドロゲル中のスルホキシド官能基の取り込み
の、ヒドロゲルの特性の改善に対する影響（例えば、水分含量、減少したタンパ
ク質吸着など）を示す。結果として、これらの知見に基づき、イオウベース新規
アクリレートモノマーにおけるイオウの酸化状態の効果は、他のイオウ化合物の
ヒドロゲルへの取り込みが類似の特性を有し得るかどうかを決定するために研究
された。この研究はチャート３中に見出されるモノマー１８および２６、ならび
にＨＥＭＡと共重合される場合にそれらがどの特性をヒドロゲルに対して付与す
るかということに関する。

【０１５６】（１．化合物の同定）２つのアクリレートモノマー（スルフィドアクリレート（１８）およびスルホ
ンアクリレート（２６））が合成され、そしてＨＥＭＡと共重合される。このア
クリレートモノマー１８および２６はチャート３に見出される。

【０１５７】

【化１１】

【０１５８】化合物１８はスルフィドであり、そして化合物２６はスルホンである。これら
のモノマーは、それぞれ、対応するスルホキシド（モノマー２３）に関して、よ
り酸化されていないか、または、より酸化されている。その極性および親水性は
、スルホキシド２３＞スルホン２６＞スルフィド１８の順番で減少した。

【０１５９】（２．スルフィドおよびスルホンヒドロゲルの合成）１８および２６の合成はスキーム７に見出される。この合成は、市販の３−メ
チルチオプロパノール１７のアクロイルクロリドでのスルフィド１８へのエステ
ル化の１工程を包含する。モノマー１８の２当量のｍ−クロロペルオキシ安息香
酸での二重酸化によって、モノマー２６（スキーム８）の形成が生じる。

【０１６０】（スキーム８）

【０１６１】

【化１２】

【０１６２】（Ｂ．スルフィド−およびスルホン−ＨＥＭＡヒドロゲルの親水性ならびにイ
ンビトロでの吸着）次いで、スルフィド１８およびスルホン２６のアクリレートを、２３および２
４のヒドロゲルについて上に概説される手順に従って、上に同定したＨＥＭＡま
たは他の親水性もしくは疎水性共重合材料と共重合させた。ヒドロゲル１８およ
び２６の平衡水含有量を測定し、そしてそれらのスルホキシドアナログ２３の対
応するヒドロゲルの平衡水含有量と比較した。結果を図１７Ａに示す。

【０１６３】スルフィドおよびスルホン−ＨＥＭＡヒドロゲルの平衡水含有量は、スルホキ
シドヒドロゲルと比較してかなり低い。事実、この混合型ヒドロゲルは、ヒドロ
ゲル中のモノマー１８または２６の量が増加するにつれて、純粋なＨＥＭＡヒド
ロゲル自体よりも疎水性となる。この傾向はモノマー２３、１８および２６のそ
れぞれの極性に基づく。

【０１６４】（Ｃ．スルホキシド−、スルフィド−、またはスルホン−ＨＥＭＡソフトコン
タクトレンズのインビトロタンパク質吸着）スルホキシド−、スルフィド−、またはスルホン−ＨＥＭＡヒドロゲルの改善
された特性は、これらの材料を用いるソフトコンタクトレンズの製造をもたらし
た。スルホキシド含有ヒドロゲルは、良好な引張強度および高い平衡水含有量（
約６５〜８０重量％）を有するコンタクトレンズをもたらした。スルホキシド由
来のコンタクトレンズのインビトロタンパク質吸着挙動が測定され、そして種々
の市販のソフトレンズと比較されてきた。この目的のために、式Ｆ１、Ｆ２、お
よびＦ３と表示された３つの異なる材料を調製し、そして、高水含量−イオン性
（ＦＤＡ第４群）および高水含量−非イオン性（ＦＤＡ第２群）に属する市
販のレンズと比較した。この研究の結果を、図１６に示す。

【０１６５】図１６において、第４群のＡＣＵＶＵＥ（登録商標）、およびＦＯＣＵＳ（登
録商標）イオン性レンズは、高レベルのタンパク質吸着を示した。ＰＥＲＭＡＦ
ＬＥＸ（登録商標）、ＬＵＮＮＥＬＬＥ（登録商標）、ＰＲＯＣＬＥＡＲ（登録
商標）、ＲＹＴＨＭＩＣ（登録商標）、ＳＢ６０＋（登録商標）、およびＳＡ
ＴＵＲＥＹＥＳ（登録商標）（ＦＤＡ第２群）は、イオン性レンズよりもかなり
低いレベルのタンパク質吸着を有した。最も低いレベルの吸着は、ＨＥＭＡコン
タクトレンズの３つの処方物（Ｆ−１、Ｆ−２、およびＦ−３）で観察され、こ
れらは、２７重量％のスルホキシド２３と、７３重量％の、ＨＥＭＡ（７１〜７
２．９重量％）と、架橋剤（０．１〜２重量％）と、ヒドロゲルの物理的特性を
改善するがタンパク質結合に影響を与えない添加剤（ごく少量）との組合せを含
む。スルホキシド−ＨＥＭＡヒドロゲルにおける毒物学試験は、新規ヒドロゲル
に毒性がないことを明らかにした。

【０１６６】スルフィドおよびスルホン含有ヒドロゲルのインビトロタンパク質吸着をスル
ホキシドヒドロゲルのそれと比較した研究において、スルフィド−およびスルホ
ン−ＨＥＭＡヒドロゲルの両方について、タンパク質吸着は、スルホキシド誘導
体と比較してより低いことが示された。この結果は、図１７Ｂに示され、これは
、これらのヒドロゲルの平衡水含有量と、それに対するこれらのタンパク質吸着
を示している。

【０１６７】これらのより低いタンパク質吸着の代わりに、ＨＥＭＡ含有モノマー１８およ
び２６の混合ヒドロゲルは、おそらく、それらの非常に低い親水性に起因して、
ソフトコンタクトレンズ用途の炭水化物またはスルホキシド含有ヒドロゲルと同
様には有用ではない。しかし、それらの他の特性に基づいて、これらは、それら
の低いタンパク質結合特性と同じように高い水含量が重要でない／または望まれ
ていない他の生体医用インプラント材料として、経皮パッチ、送達ビヒクル、関
節、骨インプラントなどとして、使用され得る。これは、スルホン−ＨＥＭＡヒ
ドロゲルについて特に真実である。

【０１６８】（有用性）本発明のヒドロゲルは、多様なデバイス（例えば、薬物送達ビヒクル、人工筋
肉、コラーゲン置換インプラント、コンタクトレンズなど）における生体適合性
合成材料としての広範囲にわたる用途のために適切である。生体医用インプラン
ト材料のための最も重要な特性および要件の１つは、それらの生体適合性（すな
わち、材料界面において生物学的組織に有害な影響がないこと）である。生体適
合性は、表面の生体接着性（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ）により密接に支配され、
そしてタンパク質の吸着は、材料の表面が生物学的流体（血液、血漿、および涙
流体など）と接触する際に材料の表面上で起こる、最初に観察可能な事象のうち
の１つである。ヒドロゲル表面上での最初のタンパク質吸着の度合は、第２の事
象（細胞および微生物のヒドロゲルへの付着など）の誘発をもたらす。細胞また
は微生物の付着は、生体医用インプラントの適切な機能を損ない得る。

【０１６９】本発明のヒドロゲルから作製されるコンタクトレンズは、眼に快適な所望の特
性（例えば、柔軟性および可撓性）を有し、そして最も重要なことには、酸素に
対する透過性を有する。これらの特性は、ヒドロゲルマトリックスの水和の度合
いに依存する。コンタクトレンズは、その表面上に、周囲の涙流体に由来する好
ましくないタンパク質および脂質の堆積を受けやすいので、高い親水性および低
いタンパク質吸着性は、ソフトコンタクトレンズへの適用に適切なヒドロゲル材
料の最も必要とされる２つの特性である。

【０１７０】以前に用いられたポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）［ｐ（ＨＥＭ
Ａ）］ヒドロゲルは、コンタクトレンズ作製のための、炭水化物とのそれらの組
合せのために、最適な選択である。なぜなら、それらの固有の低いタンパク質結
合性および優れた物理的特性（光学的透明性および高い引張強度を含む）のため
である。不運なことに、これらは単独では比較的低い水取り込みおよび酸素透過
性を有し、これらの２つの特徴は、より良好な性能のために改善されなければな
らない。本発明に従う、炭水化物基、スルホキシド基、スルフィド基、またはス
ルホン基の配合は、ポリ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルの平衡水含有量を増加させ、ヒ
ドロゲルをタンパク質吸着に対してより耐性にし、高度に親水性のヒドロゲルを
生じる。

【０１７１】ＨＥＭＡベースのヒドロゲルの増加した水含量、親水性、および低いタンパク
質吸着は、特にソフトコンタクトレンズ材料に有用な本発明の重要な特性である
。なぜなら、より高い平衡水含有量は、角膜へのより良好な酸素供給をもたらす
からである。

【０１７２】一方、より高いスルホキシド濃度を含むヒドロゲル（これは非常に高い水含量
（約７０重量％）を有する）は、非常に低い引張強度を有し、それ故にコンタク
トレンズ製造に使用されるには特に適切ではない。しかし、このような極度に吸
収剤様のヒドロゲル材料は、人工関節インプラント、眼内レンズなどの他の生体
医用用途のために有用である。

【０１７３】（実施例１）（一般的手順、方法および材料）他に述べない限り、ヒドロゲルの調製および試験のために用いられた全ての試
薬は、市販の供給者（Ａｌｄｒｉｃｈ）から得られ、そしてこれらはさらなる精
製をすることなく使用された。試薬等級の溶媒は、ＦｉｓｈｅｒまたはＥＭＳ
ｃｉｅｎｃｅｓｃｏｍｐａｎｉｅｓから得た。

【０１７４】２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を、使用の前に、減圧下で
の蒸留により精製した。

【０１７５】実験操作において用いられた脱イオン水は、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭｉｌｌｉ
−ＱＵＦＰｌｕｓ水精製システムを用いて限外濾過した。

【０１７６】 ¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲを、ＶａｒｉａｎＸＬ−２００分光計上で、２００ＭＨｚ（プロトンについて）および５０ＭＨｚ（カーボンについて）でそれぞれ
記録した。

【０１７７】プロトンスペクトルは、適切な残留溶媒の共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６についてβ＝
２．５０ｐｐｍ、または不明瞭な場合は内部Ｓｉ（ＣＨ₃）₃）を参照した。

【０１７８】カーボンスペクトルは、適切な溶媒の共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６のセンターライン
についてβ＝３９．５０ｐｐｍ）を参照した。

【０１７９】リゾチーム（９５重量％、鶏卵白由来）、アルブミン（９６重量％、ウシ）お
よびムチン（ＩＩＩ型、ブタの胃由来）は、全て、Ｓｉｇｍａから購入した。

【０１８０】リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液は、脱イオン水中に溶解させたＰＢＳ
錠剤（Ｓｉｇｍａ）から作製した。

【０１８１】ＢＣＡタンパク質アッセイキット（２２３２５番）は、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃ
ｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から購入した。

【０１８２】種々の商標の市販のソフトコンタクトレンズは、ＳｕｎｓｏｆｔＣｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ（Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，ＮＭ，ＵＳＡ）およびＥｓｓｉｌｏｒＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）から贈与された。化学
組成の詳細を、表３に示す。

【０１８３】吸収スペクトルを、ＳｈｉｍａｄｚｕＵＶ−１６０１分光光度計上で記録し
た。

【０１８４】空気中の乾燥ヒドロゲル上または水中に沈めた水和したヒドロゲル上のジヨー
ドメタン（９９重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ、３μｌ小滴）の静的接触角を、ゴニオ
メーター（モデル１００−００１１５番、Ｒａｍｅ−Ｈａｒｔ，Ｉｎｃ．，Ｍｏ
ｕｎｔａｉｎＬａｋｅｓ，ＮＪ）を用いて測定した。

【０１８５】（実施例２）（Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシル（ｒｈａｍｎｏｓｙｌ）アクリルアミド（
１））メチルアミン塩酸塩（３．８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を、新たに調製されたＮ
ａＯＭｅ溶液（メタノール中）（１００ｍＬ、１．０Ｍ）にゆっくりと添加し、
そして沈殿を、重力濾過（ｇｒａｖｉｔｙｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）により除去
した。次いで、Ｌ−ラムノース一水和物（５．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加
し、そしてこの溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートして乾
燥させ、明るい黄色の固体の中間体化合物６を得、これをさらなる精製をするこ
となく、次の工程で用いた。この固体中間体に、５００ｍＬのメタノール、３０
ｍＬのトリエチルアミン、そして塩化アクリロイルのＴＨＦ溶液（８０ｍＬ、２
５重量％体積／体積）をゆっくりと添加した。この溶液を周囲温度にて維持した
。反応混合物を４時間にわたって室温にて撹拌し、真空中で濃縮し、そして１０
０ｍＬのトリエチルアミンで希釈した。沈殿固体を、減圧濾過により除去し、そ
して濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（６：１酢酸エチル／
メタノールで溶出）により精製して、３．１ｇ（４９重量％）のモノマー１を得
た。

【０１８６】モノマー１は、室温にて、第３級アミンの周りの回転異性体の混合物として存
在した。

【０１８７】ＮＭＲスペクトルは、合体点（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅｐｏｉｎｔ）を越え
る温度にて記録されて、ピークの帰属を単純化した。

【０１８８】

【数１】

【０１８９】（実施例３）（２，３，４，５−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アリル−β−Ｎ−キシロシル
アセトアミド（７））化合物７（これは、モノマー２の調製のための中間体である）の調製のために
、Ｄ−キシロース（４．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、室温にて、２４時間、ア
リルアミン中で撹拌した。溶液を真空中でエバポレートして、そして残渣を無水
酢酸／ピリジン（１：１；ｖｏｌ／ｖｏｌ）で一晩処理した。溶液をエバポレー
トして乾燥させ、生成化合物７（９．３ｇ（９８重量％））を、わずかに着色し
た固体として得た。

【０１９０】

【数２】

【０１９１】（実施例４）（Ｎ−［アリル−］−β−Ｎ−キシロシルアセトアミド（８））モノマー２の合成のための第２の中間体の調製のために、化合物７（９．３ｇ
、２６ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解させ、そしてｐＨ９に到達するまで、ナ
トリウムメトキシドのメタノール中水溶液で処理した。溶液を室温にて４時間撹
拌した。Ｄｏｗｅｘ樹脂（Ｈ＋形態）を用いて溶液を中和し、脱アセチル化生成
物８を得、そしてこの溶液を濾過し、そして真空中で濃縮した。化合物８を、油
性の残渣として、定量的収率で得た。

【０１９２】

【数３】

【０１９３】（実施例５）（Ｎ−［３−（２−Ｎ’−エチルプロペンアミド）チオプロピル］−β−Ｎ−
キシロシルアセトアミド（２））システアミン（２−アミノエタンチオール塩酸塩）（３．２ｇ、２８．２ｍｍ
ｏｌ）および脱アセチル化化合物８を、１５ｍＬの脱酸素水中に溶解させた。こ
の溶液を、窒素でパージし、そして出発物質が完全に消失するまで、窒素雰囲気
下で５時間にわたって、紫外光（２５４ｎｍ）を照射した。この溶液をエバポレ
ートして乾燥させ、次いで生成化合物９を、さらに精製することなく使用した。

【０１９４】アミン９（２６．０ｍｍｏｌ、化合物６のモル数に基づく）をメタノール中に
溶解させ、そして塩化アクリロイル（１０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中、
１８重量％；ｖｏｌ／ｖｏｌ）を０℃にてゆっくりと滴下してアクリロイル化す
ることにより、モノマー２を調製した。ｐＨを、２ＭＫＯＨを用いて、８〜９
の間に維持した。溶液をカチオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ樹脂Ｈ＋形態）を用いて
中和し、粗生成物２を得た。４：１酢酸エチル／メタノールを用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製により、５．８ｇ（６２重量％）の純粋な
モノマー２を、吸湿性固体として得た。室温にて、化合物２は、第３級アミンの
周りの回転異性体混合物として存在した。

【０１９５】ＮＭＲスペクトルを、合体点（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅｐｏｉｎｔ）を越え
る室温にて記録し、ピークの帰属を単純化した。

【０１９６】

【数４】

【０１９７】（実施例６）（Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミン（３））Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミン（３）：１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−
ソルビトール（Ｄ−グルカミン）１０（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₃ＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、そして氷浴中で冷却した。ＫＯＨ水溶液（２Ｍ）を定期的に添加することによって反応混合
物のｐＨを８と９との間に維持しながら、塩化アクリロイル（ＴＨＦ中２．３５
Ｍの溶液を３０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を、上記溶液に滴下した。氷上でさらなる
１時間の後、揮発物を減圧下でエバポレートし、そして残渣を、５〜１５％のＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂（ＭｅＯＨ中）の勾配を有するシリカゲルクロマトグラフィーに供し、
化合物３（３．６ｇ（５６％））を、白色固体として得た（融点１２２〜１２３
℃）。

【０１９８】

【数５】

【０１９９】（実施例７）（Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（４））モノマー４の調製のために、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（５．０ｇ、２５．
５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合物中に溶
解させ、そして氷浴上で０〜５℃に冷却した。ＫＯＨ水溶液（２Ｍ）を定期的に
添加することによって反応混合物のｐＨを８と９との間に維持しながら、塩化ア
クリロイル（ＴＨＦ中２．３５Ｍ、３０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を、上記溶液
に滴下した。混合物を、さらに１時間０〜５℃で撹拌し、揮発物を減圧下でエバ
ポレートし、そして残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１５
％のＣＨ₂Ｃｌ₂（ＭｅＯＨ中））に供し、白色固体化合物４（４．３５ｇ（６９
重量％））を得た。

【０２００】

【数６】

【０２０１】（実施例８）（３，６，９−トリオキサデカン−１−トシレート（１２））ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２６．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、分割し
て、激しく撹拌している３，６，９−トリオキサデカン−１−オール、乾燥ピリ
ジン（１５．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）および乾燥ＣＨＣｌ₃（１２０ｍＬ）の冷却混合物（０℃）に添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、Ｈ₂ Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そして生成物をエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した
。有機層を、１５０ｍＬの２ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、およ
びＨ₂Ｏで順次に洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液を濃縮し、そして生成物を、１０％酢酸エチル（ヘキサン中）、続いて１００％エーテルを用い
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物１２（２５ｇ、
８６％）を、無色のオイルとして得た。

【０２０２】

【数７】

【０２０３】（実施例９）（４−（３，６，９−トリオキサ）デシルオキシベンズアルデヒド（１３））４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３，６
，９−トリオキサデカン−１−トシレート１２（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）
および無水Ｋ₂ＣＯ₃（１０．３５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の混合物（２−ブタノ
ン（５０ｍＬ）中）を、還流下で、激しく撹拌しながら、５時間にわたって加熱
した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして固体を５０ｍＬのアセトン
で洗浄した。合わせた濾液をエバポレートし、そして残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、５０：５０重量％ヘキサン／エーテル、エーテル、および
２０：５０重量％エーテル／アセトン）に供して、無色のオイル状化合物１３を
得た（３．１ｇ、７６重量％）。

【０２０４】

【数８】

【０２０５】（実施例１０）（Ｎ−アクリロイル−Ｎ−［４（３，６，９−トリオキサ）デシルオキシベン
ジル］−Ｄ−グルカミン（５））モノマー５の調製のために、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６
ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を、４（３，６，９−トリオキサ）デシルオキシベン
ズアルデヒド１３（２．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に溶
解させたＤ−グルカミン（１．４５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．８
ｍＬ）の撹拌溶液に、室温にて、一度に添加した。曇った反応混合物は、室温で
４時間撹拌した後、透明になった。乾燥エーテル（３００ｍＬ）の添加により、
生成物であるＮ−（４−（３，６，９−トリオキサ）デシルオキシベンジル）−
Ｄ−グルカミン（１４）を形成して、明るい黄色の吸湿性固体（１４）を沈殿さ
せ、これを濾過し、より多くのエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させ、
そしてさらなる精製なしにアクリロイル化に用いた。上記固体１４を、メタノー
ル（４０ｍＬ）中に溶解させ、そして氷浴中で０〜５℃に冷却した。

【０２０６】ＫＯＨ水溶液（２Ｍ）を定期的に添加することによって反応混合物のｐＨを８
と９との間に維持しながら、塩化アクリロイル（ＴＨＦ中２．３５Ｍ、７．０ｍ
Ｌ、１６．４５ｍｍｏｌ）を、化合物１４に滴下した。反応物を、０〜５℃で、
さらに１時間撹拌し、そして室温まで加温した。揮発の後に得られた残渣を、減
圧下でエバポレートし、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１
２％のＣＨ₂Ｃｌ₂（ＭｅＯＨ中））に供し、無色のゴム状化合物５（１．５ｇ（
アルデヒド由来で４０．１重量％））を得た。

【０２０７】

【数９】

【０２０８】（実施例１１）（コポリマーヒドロゲルの調製）ＨＥＭＡおよび炭水化物モノマー（それぞれ４ｇ）の当量重量を、０．１ｍＬ
のエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、１ｍＬの脱イオン水、
および１．５ｍＬのエチレンと合わせた。この混合物に、（ＮＨ₄）₂Ｓ₂Ｏ₈（４
００ｍｇ／ｍｌ）の溶液とＮａ₂Ｓ₂Ｏ₂（１５０ｍｇ／ｍＬ）の溶液（両方とも０．５体積／重量％の量で）とを添加した。この混合物をガラス板上に注ぎ、薄
い１〜２ｍｍのフィルムを形成し、次いで別のガラス板で覆った。均一な厚さの
フィルムを得るために、１〜２ｍｍの厚さのガラス片を縁に沿って挿入してこの
ガラス板を分離し、そしてフィルムの厚さを規定した。重合反応を、室温にて一
晩進行させた。

【０２０９】（実施例１２）（コポリマーフィルムの調製）代表的には、ＨＥＭＡおよび炭水化物モノマーを、ＡＩＢＮ（モノマーに対し
て１．０重量％）と共に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させて、
１０重量％溶液を形成した。混合物に、Ｎ₂を２０分間パージし、次いで６５℃ にて、Ｎ₂下にて、６時間にわたって加熱した。ポリマーを、アセトンをゆっくり添加することにより、溶液から沈殿させた。沈殿したポリマーを、再びＤＭＳ
Ｏに溶解させ、そしてガラス板上にキャストした。４０℃で真空中にてＤＭＳＯ
溶液をエバポレートすることにより、コポリマーのフィルムを得た。

【０２１０】（実施例１３）（平衡水含有量（ＥＷＣ）測定）平衡水含有量の測定を、以下のように行った。

【０２１１】重合後、均一な（ｆｌａｔ）ＨＥＭＡ−炭水化物コポリマーヒドロゲルを、脱
イオン水中、２時間、室温で浸漬し、そして抽出した。抽出流体を捨て、新鮮な
水を１日ごと１日につき２回加え、未反応のモノマーおよび溶解性オリゴマーの
除去を確実にした。十分に含水した（ｈｙｄｒａｔｅｄ）サンプルを秤量し、そ
してＷｈ（含水）として表した。得られた軟ヒドロゲルを水から取り出し、そし
てデシケータ中、五酸化リンで、真空、室温にて、少なくとも２日間乾燥した。
脱水したサンプルを再び秤量し、そしてＷｄ（乾燥サンプル）として表した。

【０２１２】ヒドロゲルによって吸着された水含有量の量を、乾燥ポリマーの重量（Ｗｄ）
および対応する含水したポリマーの重量（Ｗｈ）から、以下の式に従って決定し
た：ＥＷＣ（％）＝［（Ｗｈ−Ｗｄ）／Ｗｈ］×１００ここで、ＥＷＣは、平衡水含有量であり；Ｗｈは、含水したサンプルであり；そ
してＷｄは、乾燥サンプルである。

【０２１３】（実施例１４）（接触角測定）コポリマーヒドロゲルの接触角を、ジヨードメタンおよびグリセロール方法を
用いて測定した。Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１９５：１９５３
（１９９４）。

【０２１４】ジヨードメタンおよびグリセロールの液滴が、コポリマーヒドロゲルフィルム
上に堆積したが、これは、ＤＭＳＯ溶液のキャスティングから測定された。典型
的なコポリマーフィルムについて、３μＬのジヨードメタンまたはグリセロール
をポリマー表面上に滴下し、そして静的接触角を、この液滴の堆積後５分以内に
測定した。各サンプルについて、全６つの接触角読み取りを液滴の両側から収集
し、そしてその値を平均した（±２°）。

【０２１５】（実施例１５）（示差走査熱量測定器（ＤＳＣ）測定）このコポリマーサンプルの示差走査熱量測定をＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＤ
ＳＣ−７で行った。ｐ（ＨＥＭＡ）およびＨＥＭＡ−炭水化物ポリマーヒドロゲ
ルの十分に含水したサンプルを１ｃｍ×１ｃｍの小片に切断し、そして２５℃と
１５０℃との間で１分あたり５℃の加熱速度で窒素雰囲気下で加熱に供し、そし
てＤＳＣを行った。スペクトルをすべての調査したＨＥＭＡ−炭水化物またはＨ
ＥＭＡ−スルホキシドヒドロゲルについて記録した。

【０２１６】（実施例１６）（Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ））ＨＥＭＡ−炭水化物コポリマーサンプルをＸＰＳ分析の前に脱水した。このサ
ンプルを、デシケータ中、五酸化リンで、少なくとも２日間、室温、真空下で乾
燥した。ＸＰＳ測定を、モノクロメータを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ５
５００スペクトロメータで行った。このスペクトルを、１０^-8〜１０^-9Ｔｏｒｒ
の範囲で真空下、ＭｇＫα Ｘ線（１２５３．６ｅＶ）で記録した。

【０２１７】測定を、このサンプル表面の平面に関して、４５度のテイクオフ角（ｔａｋｅ
−ｏｆｆａｎｇｌｅ）を用いて記録した。このサンプルのＣ、Ｏ、Ｎおよび／
またはＳの元素組成は、３つの詳細な走査スペクトルから平均したものであった
。結合エネルギースケールの負荷（ｃｈａｒｇｅ）補正を炭素スペクトル中の−
ＣＨ₂−ピークを２８５．０ｅＶに設定することによって行った。

【０２１８】（実施例１７）（タンパク質吸着研究）ＨＥＭＡ−炭水化物またはＨＥＭＡ−スルホキシドヒドロゲルのタンパク質吸
着をコンタクトレンズに関して使用された公知の材料のタンパク質吸着と比較し
た。

【０２１９】人工的な涙液体（ＡＴＦ）を以下の手順に従って調製した。脂質混合物Ａ（０
．４０８ｇ）（これは、０．４ｇのトリオレフィン、０．３ｇのｎ−プロピルオ
レエート、０．５ｇのリナリルアセテート（ｌｉｎａｌｙｌａｃｅｔａｔｅ）
および０．０８ｇのジカプロインから作製される）を、０．０１２ｇのコレステ
ロールおよび０．１８ｇのコレステロールリノレートの混合物に加え、そしてボ
ルテックスミキサーを用いて徹底的に混合し、脂質混合物Ｂを得た。

【０２２０】この混合物の一部（０．０１６ｇ）を、０．００１ｇのウンデシル酸、０．４
ｇのリゾチーム、０．２ｇのムチン、および０．０４ｇのアルブミンと合わせ、
そしてこの固体混合物を、激しい振盪下で、２００ｍＬの１９：１ＰＢＳ／Ｈ
ａｎｋｓ平衡塩類溶液に溶解した。４℃で一晩貯蔵した後、得られたタンパク質
／脂質溶液（ＡＴＦ）を１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨ７．４に調節した。ＡＴＦの
全タンパク質濃度はＰｉｅｒｃｅＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｍａｃｒｏｍｏ
ｌｅｃｕｌｅｓ，２６：４８２５（１９９３））を用いて測定すると３．２ｍｇ
／ｍＬであった。

【０２２１】個々のタンパク質溶液を、０．３２ｇのタンパク質を１９：１ＰＢＳ／Ｈａ
ｎｋｓ平衡塩類溶液に溶解することによって作製し、最終タンパク質濃度を３．
２ｍｇ／ｍＬとした。このタンパク質溶液を４℃で貯蔵し、そしてそれらの調製
の３週間以内で使用した。

【０２２２】１×１ｃｍ²の面積および約１ｍｍ厚を有する合成ヒドロゲル小片、ならびに市販のコンタクトレンズを、穏やかに振盪する３６℃で維持された水浴上で、Ａ
ＴＦ中または個々のタンパク質溶液中（ヒドロゲル小片またはコンタクトレンズ
あたり２ｍＬ）に、種々の時間で浸し、インキュベートした。インキュベート後
、このヒドロゲルまたはコンタクトレンズをこのタンパク質溶液から取り出し、
すばやく蒸留水の穏やかな流れですすぎ、そして室温で、ＰＢＳ溶液１０ｍＬ中
で約１０分間で２回振盪した。

【０２２３】コントロールと試験材料との両方について洗浄したヒドロゲル小片を、ＢＣＡ
タンパク質アッセイ試薬を用いて吸着されたタンパク質の存在についてアッセイ
した。いくつかの場合において、吸着されたタンパク質を１重量％のナトリウム
ドデシルスルフェート（ＳＤＳ）溶液（レンズまたはヒドロゲル小片あたり２．
０ｍＬ）中に抽出し、そしてこの抽出物の２８０ｎｍでの光学密度を相対吸着レ
ベルの測定値としてとった。結果を、ＨＥＭＡ−炭水化物について図１０に、そ
してＨＥＭＡ−スルホキシドについて図１６に示す。

【０２２４】（実施例１８）（３−メチルチオ−１−プロピルアクリレートの合成）氷浴（０〜５℃）中で冷却された乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１０ｍＬ）中の３−メチ
ルチオ−１−プロパノール（１７）（１２．５ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（１７．８ｇ、１７７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂（３０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（２１．３ｇ、２３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間かけて攪拌しながら１滴ずつ添加した。この反応混合物を
室温まで加温し、次いでより多くのＣＨ₂Ｃｌ₂（２２５ｍＬ）で希釈し、そして
水（２５０ｍＬ）中に注いだ。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×１７５ｍＬ）および水（２．２２５ｍＬ）で洗浄した。乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有
機層のエバポレーションによって黄色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン、１０重量％エーテル／ヘキサン）による精製によっ
て、透明なオイル化合物１８（１１．４ｇ、６０重量％）（すなわち、３−メチ
ルチオ−１−プロピルアクリレート）を得た。

【０２２５】

【数１０】

【０２２６】（実施例１９）（メチル３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルホキシド）ＣＨ₂Ｃｌ₂（８０ｍＬ）中の３−メチルチオ−１−プロピルアクリレート（１
８）（５．９５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安
息香酸（７６．５重量％、８．３７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を、１．５時間かけ
て部分ずつ添加した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応が完了し
た際に、溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた粘性の白色固体を水（２×
１００ｍＬ）で洗浄し、そしてろ過した。水の洗液を減圧下でエバポレートし、
粗生成物を黄色オイルとして得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、エーテル、２０重量％アセトン／エーテル、７０重量％アセトン／
エーテル）によって精製し、無色のオイル化合物２３（すなわち、メチル３−（
アクリロイルオキシ）プロピルスルホキシド）（４．３ｇ、６６重量％）を得た
。

【０２２７】

【数１１】

【０２２８】（実施例２０）（メチル３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルホキシドの大スケール合成
）ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の３−メチルチオ−１−プロパノール（１７
）（２５．０ｇ、２３５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０．０ｍＬ、３
６．３ｇ、３５９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却し、そしてジクロロ
メタン（７５ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４０．０ｍＬ、４４．６ｇ、４９５
．１ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら３．５時間かけて１滴ずつ添加し、その
間、温度を５℃未満に厳密に維持した。この反応混合物を２００ｍＬのジクロロ
メタンで希釈し、そして５００ｍＬの水に注いだ。有機層を、水（５００ｍＬ）
、飽和ナトリウムジカーボネート水溶液（２×５００ｍＬ）、および水（５００
ｍＬ）で連続的に洗浄した。粗３−メチルチオ−１−プロピルアクリレート１８
を含有するジクロロメタン層（約５００ｍＬ）を、続く酸化工程に直接用いた。

【０２２９】上記ジクロロメタン層を氷浴中で冷却し、そしてｍ−クロロペルオキシ安息香
（７６．５重量％平均活性、４８．０ｇ、２７８．２ｍｍｏｌ）を７５分かけて
部分ずつ添加し、その間、温度を５℃未満に厳密に維持した。反応の進行をＴＬ
Ｃによってモニターし、そして７５分後の反応混合物中に存在する残りのスルフ
ィド−アクリレートの量に依存して、より多くのｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（２〜５ｇ）を加えた。０℃で２時間の全反応時間の後、溶媒を減圧下でエバポ
レートし、得られた固体を脱イオン水（３×２００ｍＬ）で抽出し、そしてろ過
した。濾液を陰イオン交換樹脂（約２５ｇ、ＯＨ型）で１時間攪拌し、ろ過した
。濾液を、減圧下、３０℃未満でエバポレートし、粗製化合物２３を暗色の褐色
がかった黄色オイルとして得た（約３５ｇ）。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、溶媒：ヘキサン／エーテル、アセトン；４５：４５：１０％
）によって精製し、２段階で、無色オイルを得た（３０．１ｇ、７２．５重量％
）。あるいは、この生成物を真空蒸留によって精製した。

【０２３０】

【数１２】

【０２３１】（実施例２１）（メチル３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルホン（２６）の合成）実施例１９に記載された、スルホキシド化合物２３の調製について使用された
のと同じ手順を、１当量でなく２当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を使用し
たことを除いては、化合物２６の調製に使用した。

【０２３２】３−メチルチオ−１−プロピルアクリレート（１８）（８．１１ｇ、５０．５
ｍｍｏｌ）、およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（９．３４ｇ、１０１．１ｍ
ｍｏｌ）を、実施例１９に記載されたように反応させた。この粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、５０重量％エーテル／ヘキサン、エーテル）
によって精製し、透明なオイルの化合物２６（６．７ｇ、７０重量％）（すなわ
ち、メチル３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルホン）を得た。

【０２３３】

【数１３】

【０２３４】（実施例２２）（３−メチルチオ−１−プロパノールトシレートの合成）氷浴中で冷却された３−メチルチオ−１−プロパノール（１７）（５．０ｇ、
４７．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（７．４３ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）およびＣＨＣ
ｌ₃（４７ｍＬ）の混合物に、トシルクロリド（１３．４７ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら部分ずつ加えた。この混合物を、１時間後、室温に加温し、
そしてさらに１５時間攪拌を続けた。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）で
希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして有機相を乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒をエバポレートし、そして得られた黄色のオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５重量％エーテル／ヘキサン、５０重量％エーテル
／ヘキサン）によって精製し、無色のオイル（１０．５ｇ、８６重量％）（すな
わち、３−メチルチオ−１−プロパノールトシレート）を得た。

【０２３５】

【数１４】

【０２３６】（実施例２３）（４，８−ジチアノナノールの合成）乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−メチルチオ−１−プロパノールトシレート
（１４．１４ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、および３−メルカプト−１−プロパノー
ル（５．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（８．５１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ窒素の雰囲気（ｂｌａｎｋｅｔ）
下で加え、そして得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を
この反応混合物に滴下し、過剰なカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドをクエンチし、
そして溶媒を減圧下でエバポレートした。得られた固体をエーテル（３×１００
ｍＬ）で洗浄し、そして濾過した。エーテル層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し
、そして乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒のエバポレーションによって８．７ｇの
明るい黄色のオイルを得た。この生成物をさらに精製することなくアクリロイル
化に使用した。

【０２３７】

【数１５】

【０２３８】（実施例２４）（４，８−ジチアノニルアクリレートの合成）実施例１８に記載される調製に類似の手順に従った。化合物４，８−ジチアノ
ナノール（８．６５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３ｇ、７
２．０ｍｍｏｌ）、およびアクリロイルクロリド（８．７ｇ、９６．１ｍｍｏｌ
）を反応させ、４，８−ジチアノニルアクリレートを黄色のオイルとして得（８
．３ｇ）、そしてさらに精製することなく使用した。

【０２３９】

【数１６】

【０２４０】（実施例２５）（３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルフィド（２５）の合成）実施例１９に記載された調製の手順に類似の手順を化合物２５の調製のために
使用した。

【０２４１】化合物４，８−ジチアノニルアクリレート（４．８６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）
、およびｍＣＰＢＡ（９．３４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を、実施例１８に記載さ
れるように反応させた。粗生成物を透明なオイルとして得た。このオイルをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０重量％アセトン／エーテル、５０重量
％アセトン／エーテル、アセトン）によって精製し、無色のオイル（これは、冷
蔵庫に置くと凝固した）を得（３．４ｇ、５からの３工程を経て２７重量％）、
化合物２５であるメチル３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルフィドを得た
。

【０２４２】

【数１７】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、炭水化物モノマー１（−黒三角−）、２（−白三角−）、３（−白四
角−）、４（−白丸−）、および５（−黒丸−）の割合の関数として水和したＨ
ＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルの平衡含水率（重量％）を示す。

【図２】図２は、１０重量％または２０重量％の炭水化物モノマー１、２、３、４また
は５を含有する水和したＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルコポリマーの示差走査熱
量測定（ＤＳＣ）極大ピーク温度を示す。

【図３】図３は、モノマー１を含むＨＥＭＡコポリマーフィルムの表面上のグリセロー
ル（−白四角−）およびメチレンジヨーダイド（−白丸−）の接触角に及ぼす炭
水化物モノマー１の含量の影響を示す。

【図４】図４は、モノマー３を含むＨＥＭＡコポリマーフィルムの表面上のグリセロー
ル（−白四角−）およびメチレンジヨーダイド（−白丸−）の接触角に及ぼす炭
水化物モノマー３の含量の影響を示す。

【図５】図５は、１０重量％のモノマー１を含むＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルのＸ線
電子分光法（ＸＰＳ）調査スペクトルを示す。

【図６】図６は、ＸＰＳ分析による２０重量％のモノマー２含むＨＥＭＡ−炭水化物コ
ポリマーの、窒素、イオウ、炭素および酸素元素組成を示す。計算値は、実験観
測値と比較する。

【図７】図７は、炭水化物モノマー１〜５の重量％量の関数としてＨＥＭＡ−炭水化物
ヒドロゲルの平衡含水率（ＥＷＣ）を示す。

【図８】図８は、３６℃で人工涙流体（ＡＴＦ）中でインキュベートした時間（時間）
の関数としてＨＥＭＡおよびモノマー１（図８Ａ）、２（図８Ｂ）、３（図８Ｃ
）、４（図８Ｄ）、および５（図８Ｅ）を含むＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルに
吸着したタンパク質の量（マイクログラム／ｃｍ²）を示す。

【図９】図９は、３６℃で２４時間インキュベートした後の２０重量％のモノマー３、
４、または５を含有するＨＥＭＡ−炭水化物ヒドロゲルへのアルブミンおよびリ
ゾチームの吸着（マイクログラム／ｃｍ²）を例示する。

【図１０】図１０は、種々の市販のコンタクトレンズおよび２０重量％のモノマー３およ
び４を含むヒドロゲルへのタンパク質吸着を示す。図１０Ａ（マイクログラム／
ｃｍ²）；図１０Ｂ（材料のマイクログラム／ミリグラム）。

【図１１】図１１は、２０重量％のモノマー３、４、または５を含有する水和したＨＥＭ
Ａ−炭水化物ヒドロゲルのＤＳＣ加熱曲線（水の融解吸熱）を示す。

【図１２】図１２は、ＨＥＭＡ−スルフィドヒドロゲル中の平衡含水率（重量％）に及ぼ
すスルホキシド濃度（重量％）の影響を例示する。

【図１３】図１３は、ＨＥＭＡ−スルホキシドヒドロゲルのＤＳＣ極大ピーク温度（℃）
に及ぼすスルホキシド濃度（重量％）の影響を示す。

【図１４】図１４は、３６℃で２４時間人工涙流体中でインキュベートの前後のＨＥＭＡ
−スルホキシドヒドロゲルに吸着されたタンパク質の量に及ぼすスルホキシド濃
度（重量％）の影響を示す。

【図１５】図１５は、３６℃でＡＴＦ中でインキュベート２４時間後の平衡含水率（重量
％）および吸着したタンパク質の量に及ぼすスルホキシド濃度（重量％）の影響
を示す。

【図１６】図１６は、３６℃で人工涙流体中で２４時間インキュベーションの間、種々の
市販のコンタクトレンズのヒドロゲルおよび３つの異なるＨＥＭＡ−スルホキシ
ド処方物（Ｆ−１、Ｆ−２およびＦ−３）から作製されたレンズへのタンパク質
吸着（マイクログラム／ｃｍ²）を示す。

【図１７】図１７は、対応するヒドロゲルの平衡含水率に及ぼすＨＥＭＡ−スルフィド、
ＨＥＭＡ−スルホキシドまたはＨＥＭＡ−スルホン中のスルフィド、スルホキシ
ドまたはスルホンの濃度（重量％）の影響（図１７Ａ）または３６℃で２４時間
人工涙流体中でインキュベーション後の対応するヒドロゲル上のインビトロでの
タンパク質吸着に及ぼすＨＥＭＡ−スルフィド、ＨＥＭＡ−スルホキシドまたは
ＨＥＭＡ−スルホンスルホン中のスルフィド、スルホキシドまたはスルホンの濃
度（重量％）の影響（図１７Ｂ）を示す。ヒドロゲルの平衡含水率（ＥＷＣ、重
量％）を、各バーの下側に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｇ０２Ｃ 7/04 Ｇ０２Ｃ 7/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ムッカマラ，ラビンドラナスアメリカ合衆国テキサス 77058，ヒューストン，ベイエリアブールバード 2000 (72)発明者チェン，クインアメリカ合衆国カリフォルニア 94706, アルバニー，ケインズアベニュー 1031，アパートメントエイ. (72)発明者フー，ホピンアメリカ合衆国ニューメキシコ 87103, アルバカーキー，エヌ．イー．ナンバーケイ203，ルイジアナ 7100 (72)発明者ボード，ドミニクフランス国クレテイルエフ−94000, ブールバードジャン−バプテストオードリー， 81 Ｆターム(参考） 2H006 BB01 BB03 BB08 4C097 AA24 SA10 4F070 AA03 AA28 AA32 AA36 AA38 AA58 AA60 AA77 AB03 AB05 AB13 AE03 AE08 CB03 CB14 4J002 BG011 BG061 BG071 BG131 BJ001 DE026 GP01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】約１重量％〜約９９重量％の濃度で存在する炭水化物を包含
する生体適合性ヒドロゲルであって、該炭水化物は、約１重量％〜約９９重量％
の濃度で存在するアクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリ
レート、シロキサン、ビニルおよびそれらの誘導体からなる群から選択される親
水性または疎水性共重合材料と共重合される、生体適合性ヒドロゲル。
【請求項２】前記共重合材料が、Ｎ−ビニル−ピロリドン、ヒドロキシエ
チルメタクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、グリセロールメタ
クリレート、１，２−ジヒドロキシプロピルメタクリレートまたはＮ，Ｎジメチ
ルアクリルアミドの誘導体である、請求項１に記載のヒドロゲル。
【請求項３】前記炭水化物が、Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルアクリル
アミド；Ｎ−［３−（２−Ｎ’−エチルプロペンアミド）チオプロピル］−β−
Ｎ−キシロシルアセトアミド；Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミン；Ｎ−アクリ
ロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびＮ−アクリロイル−Ｎ−（４（３
，６，９−トリオキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンの化合物からな
る群から選択される、請求項２に記載のヒドロゲル。
【請求項４】前記炭水化物が、約５重量％〜約４０重量％の濃度で存在し
、そして前記共重合材料が、約６０重量％〜約９５重量％の濃度で存在する２−
ヒドロキシエチルメタクリレートである、請求項３に記載のヒドロゲル。
【請求項５】前記炭水化物が、Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルアクリル
アミドである、請求項４に記載のヒドロゲル。
【請求項６】前記炭水化物が、Ｎ−［３−（２−Ｎ’−エチルプロペンア
ミド）チオプロピル］−β−Ｎ−キシロシルアセトアミドである、請求項４に記
載のヒドロゲル。
【請求項７】前記炭水化物が、Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミンである
、請求項４に記載のヒドロゲル。
【請求項８】前記炭水化物が、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミンである、請求項４に記載のヒドロゲル。
【請求項９】前記炭水化物が、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−（４（３，６，９
−トリオキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンである、請求項４に記載
のヒドロゲル。
【請求項１０】アクリルアミド官能性（官能基化）スルホキシド、スルフ
ィドまたはスルホンモノマーを包含する生体適合性ヒドロゲルポリマーであって
、該モノマーは、約１重量％〜約９９重量％の濃度で存在するアクリルアミド、
メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、シロキサン、ビニルおよび
それらの誘導体からなる群から選択される親水性または疎水性マトリックス共重
合材料と共重合される、ヒドロゲルポリマー。
【請求項１１】前記共重合材料が、Ｎ−ビニル−ピロリドン、ヒドロキシ
エチルメタクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、グリセロールメ
タクリレート、１，２−ジヒドロキシプロピルメタクリレートまたはＮ，Ｎ，ジ
メチルアクリルアミドの誘導体である、請求項１０に記載のヒドロゲル。
【請求項１２】前記共重合材料が、約１重量％〜約９９重量％の濃度で存
在するアクリルアミド官能性（官能基化）スルホキシドモノマーと共重合したヒ
ドロキシエチルメタクリレートである、請求項１１に記載のヒドロゲル。
【請求項１３】前記官能性（官能基化）スルホキシドモノマーが約５重量
％〜約４０重量％の濃度で存在する、請求項１２に記載のヒドロゲル。
【請求項１４】前記共重合材料が、約１重量％〜約９９重量％の濃度で存
在するアクリルアミド官能性（官能基化）スルフィドモノマーと共重合したヒド
ロキシエチルメタクリレートである、請求項１１に記載のヒドロゲル。
【請求項１５】前記官能性（官能基化）スルフィドモノマーが約５重量％
〜約４０重量％の濃度で存在する、請求項１４に記載のヒドロゲル。
【請求項１６】前記共重合材料が、約１重量％〜約９９重量％の濃度で存
在するアクリルアミド官能性（官能基化）スルホンモノマーと共重合したヒドロ
キシエチルメタクリレートである、請求項１１に記載のヒドロゲル。
【請求項１７】前記官能性（官能基化）スルホンモノマーが約５重量％〜
約４０重量％の濃度で存在する、請求項１６に記載のヒドロゲル。
【請求項１８】約５重量％〜約４０重量％の濃度で存在する炭水化物を包
含するヒドロゲルから作製されたソフトコンタクトレンズであって、該炭水化物
は、約６０重量％〜約９５重量％の濃度で存在するアクリルアミド、メタクリル
アミド、アクリレート、メタクリレート、シロキサン、ビニルおよびそれらの誘
導体からなる群から選択される親水性または疎水性共重合材料と共重合される、
ソフトコンタクトレンズ。
【請求項１９】前記共重合材料が、Ｎ−ビニル−ピロリドン、ヒドロキシ
エチルメタクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、グリセロールメ
タクリレート、１，２−ジヒドロキシプロピルメタクリレートまたはＮ，Ｎ，ジ
メチルアクリルアミドの誘導体である、請求項１８に記載のレンズ。
【請求項２０】前記炭水化物が、Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルアクリ
ルアミド；Ｎ−［３−（２−Ｎ’−エチルプロペンアミド）チオプロピル］−β
−Ｎ−キシロシルアセトアミド；Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミン；Ｎ−アク
リロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびＮ−アクリロイル−Ｎ−（４（
３，６，９−トリオキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンの化合物から
なる群から選択される、請求項１９に記載のレンズ。
【請求項２１】前記炭水化物が約１０重量％〜約２０重量％の濃度で存在
する、請求項２０に記載のレンズ。
【請求項２２】前記炭水化物が、Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルアクリ
ルアミドである、請求項２１に記載のレンズ。
【請求項２３】前記炭水化物が、Ｎ−［３−（２−Ｎ’−エチルプロペン
アミド）チオプロピル］−β−Ｎ−キシロシルアセトアミドである、請求項２１
に記載のレンズ。
【請求項２４】前記炭水化物が、Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミンであ
る、請求項２１に記載のレンズ。
【請求項２５】前記炭水化物が、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミンである、請求項２１に記載のヒドロゲル。
【請求項２６】前記炭水化物が、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−（４（３，６，
９−トリオキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンである、請求項２１に
記載のレンズ。
【請求項２７】約１重量％〜約９９重量％の濃度で存在するアクリルアミ
ド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、シロキサン、ビニルお
よびそれらの誘導体からなる群から選択される親水性または疎水性共重合材料と
共重合される、スルホキシド、スルフィドまたはスルホンを含むヒドロゲルから
作製される、ソフトコンタクトレンズ。
【請求項２８】前記共重合材料が、Ｎ−ビニル−ピロリドン、ヒドロキシ
エチルメタクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、グリセロールメ
タクリレート、１，２−ジヒドロキシプロピルメタクリレートまたはＮ，Ｎ，ジ
メチルアクリルアミドの誘導体である、請求項２７に記載のレンズ。
【請求項２９】前記ヒドロゲルが約１０重量％〜約４０重量％のスルホキ
シドを包含する、請求項２７に記載のレンズ。
【請求項３０】医用インプラントまたはコンタクトレンズの作製のための
生体適合性ヒドロゲルインプラント材料であって、該材料は、約５重量％〜約５
０重量％のアクリルアミド官能性（官能基化）スルホキシド、スルフィドまたは
スルホンモノマーを包含し、該モノマーは、約１重量％〜約９９重量％の濃度で
存在するアクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、
シロキサン、ビニルおよびそれらの誘導体からなる群から選択される親水性また
は疎水性共重合材料と共重合される、材料。
【請求項３１】前記共重合材料が、Ｎ−ビニル−ピロリドン、ヒドロキシ
エチルメタクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、グリセロールメ
タクリレート、１，２−ジヒドロキシプロピルメタクリレートまたはＮ，Ｎ，ジ
メチルアクリルアミドの誘導体である、請求項３０に記載の材料。
【請求項３２】生体適合性ヒドロゲルを調製するための方法であって、以
下：（ａ）炭水化物、スルホキシド、スルホンまたはスルフィドモノマーを調製する
工程；および（ｂ）該炭水化物、スルホキシド、スルホンまたはスルフィドを、水およびエチ
レングリコールジメタクリレートの存在下、約１重量％〜約９９重量％の濃度で
存在するアクリルアミド、メタクリルアミド、アクリレート、メタクリレート、
シロキサン、ビニルおよびそれらの誘導体からなる群から選択される親水性また
は疎水性共重合材料と共重合する工程、のステップからなる、方法。
【請求項３３】ステップ（ｂ）で、架橋剤およびインヒビターがさらに添
加される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】前記共重合材料が、Ｎ−ビニル−ピロリドン、ヒドロキシ
エチルメタクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸、グリセロールメ
タクリレート、１，２−ジヒドロキシプロピルメタクリレートまたはＮ，Ｎ，ジ
メチルアクリルアミドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルアクリルアミド；Ｎ−［
３−（２−Ｎ’−エチルプロペンアミド）チオプロピル］−β−Ｎ−キシロシル
アセトアミド；Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミン；Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン；およびＮ−アクリロイル−Ｎ−（４（３，６，９−トリ
オキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンからなる群から選択される、ア
クリルアミド−官能基化炭水化物。
【請求項３６】すなわち、Ｎ−メチル−Ｎ−β−ラムノシルアクリルアミ
ドである、請求項３５に記載の炭水化物。
【請求項３７】すなわち、Ｎ−［３−（２−Ｎ’−エチルプロペンアミド
）チオプロピル］−β−Ｎ−キシロシルアセトアミドである、請求項３５に記載
の炭水化物。
【請求項３８】すなわち、Ｎ−アクリロイル−Ｄ−グルカミン；Ｎ−アク
リロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンである、請求項３５に記載の炭水化物。
【請求項３９】すなわち、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミ
ンである、請求項３５に記載の炭水化物。
【請求項４０】すなわち、Ｎ−アクリロイル−Ｎ−（４（３，６，９−ト
リオキサ）デシロキシベンジル）−Ｄ−グルカミンである、請求項２９に記載の
炭水化物。
【請求項４１】メチル−３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルホキシ
ド、メチル−３−（アクリロイルオキシ）プロピルスルホン、およびメチル−３
−（アクリロイルオキシ）プロピルスルフィドからなる群から選択される、アク
リルアミド−官能基化化合物。
【請求項４２】すなわち、メチル−３−（アクリロイルオキシ）プロピル
スルホキシドである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】すなわち、メチル−３−（アクリロイルオキシ）プロピル
スルホンである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】すなわち、メチル−３−（アクリロイルオキシ）プロピル
スルフィドである、請求項４２に記載の化合物。