JP2000503049A

JP2000503049A - ３成分系新規共重合体およびその共重合体からなる眼用レンズ

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Publication number: JP2000503049A
Application number: JP09523187A
Authority: JP
Inventors: 李福綿
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2000-03-14
Anticipated expiration: 2016-12-23
Also published as: DE69622886D1; DE69622886T2; JP3371114B2; EP0869138A1; EP0869138B1; WO1997023523A1; CN1152584A; EP0869138A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記構成単位[I]、[II]および[III]からなり、全体重量１００％に対し、[I]を６０〜８０wt％、[II]を１０〜３０wt％、[III]を５〜２０wt％含むことを特徴とするfoldableＩＯＬ素材に関する。式[I]中、Ｒ¹ は水素原子又はアルキル基、Ｒ² はアルキレン基を示し、該アルキレン基はＯＨ基で置換されても、アルキレン鎖中に酸素原子を有してもよい。式[II]中、Ｒ³ は式[IIa]、[IIb]、[IIc]、（Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ水素原子又はアルキル基を示す）又は単結合、Ｒ⁴ は水素原子又はアルキル基、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは１〜４を示す。式[III]中、Ｒ⁹ は水素原子又はアルキル基、Ｒ¹⁰はアルキル基を示す。

Description

【発明の詳細な説明】３成分系新規共重合体およびその共重合体からなる眼用レンズ発明の分野本発明は眼用レンズ、特にfoldable眼内レンズ（foldable IOL）に有用な共重合体に関する。背景技術眼内レンズ（ＩＯＬ）は白内障手術の際除去した水晶体に代えて挿入するものであるが、１９４９年に初めて移植に用いられて以来、その素材について種々の研究がなされてきた。ところが手術方法も大きな変革を遂げ、手術方法の進歩と共にＩＯＬに求められる特性も変化してきた。最近では、超音波乳化吸引術等の普及もあって、混濁した水晶体の除去等のための切開創は小さくてすむようになり、それに従って挿入するＩＯＬに求められる特性も変わりつつある。例えば、小さな切開創よりの挿入を可能にするため、折り畳んだ形で挿入し、嚢内で開かせることができる、いわゆるfoldableＩＯＬとしての特性である。そこでＩＯＬの素材についても種々の研究がなされてきた。ＩＯＬの素材として以前よりポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、シリコーン、アクリル樹脂等が広く使用されているが、foldableＩＯＬの素材としてはシリコーンやアクリル樹脂が用いられており、最近では、エチルオキシメタクリレートとメチルメタクリレート等との共重合体等も用いられている。また、これらの素材の研究に加えて、網膜に対する紫外線の影響を防ぐためヒドロキシベンゾフェノンやヒドロキシフェニルベンゾトリアゾール等の紫外線吸収剤を含有させること、さらには生体適合性の向上、細胞等の沈着防止を目的としてＩＯＬ表面をヘパリン等のポリサッカライド類でコーテイングすることも実際に応用されている。ところで、本発明の特徴である、ピロリドングループを有するアクリル酸モノマーからなる構成単位をその一部として含むポリマー、特に眼用レンズへの応用を目的としたポリマーについての報告例としては、例えば、メタクリロイルオキシエチル−２−ピロリドンとアクリル酸との共重合体（特開平４−２８７０５号公報）、アクリル酸とピロリドンがアミド結合したモノマーからなる重合体（特開平２−４３２０８号公報）、ポリオキシアルキレン骨格にピロリドングループを有した重合体（特開平２−８２１８号公報）等があるが、特に３成分系共重合体を開示したものとなると、ビニルピロリドンとエチルオキシメタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体（特開昭５３−１０５２５０号公報）、メタクリロイルオキシエチル−２−ピロリドンとアルキルメタクリレートとフルオロアルキルメタクリレートの共重合体（特開平５−１５０１９７号公報）等が知られているにすぎない。さらに、これらの研究はソフトコンタクトレンズに応用することが主たる目的であり、ＩＯＬへの応用を目的としたものではなく、特に本発明の主目的であるfoldableＩＯＬへの応用可能性については全く報告されていない。発明が解決しようとする課題本発明は眼用レンズ、より詳しくいえばfoldableＩＯＬへの応用を目的としたものである。foldableＩＯＬの素材を研究する際、屈折率、引っ張り強度、復元速度を考慮する必要がある。例えば、１）屈折率が低すぎるとＩＯＬの厚みが増大しすぎ、高すぎると周辺部の収差が大きくなりすぎるため、適切な屈折率が必要となる。具体的にいえば、１．４〜１．６の範囲となることが好ましい。２）foldableＩＯＬは、鑷子を用いて挿入操作をするため、その操作に耐える引っ張り強度が必要となる。３）foldableＩＯＬは、挿入後嚢内で元の形状に復元しなければならない。復元速度は術者の好み、能力によっても異なってくるが、一般的に復元速度が速くなるにつれ周辺組織への機械的な侵襲を与える可能性がでてくる。一方、復元速度が遅くなり手術時間が長くなると周辺組織に悪影響を与える可能性が大きくなる。そこでfoldableＩＯＬには適切な復元速度が求められる。さらに、成形の容易さも考慮する必要がある。これらの観点を考慮し種々のfoldableＩＯＬが実際に用いられているが、より好ましい素材の開発が望まれていた。課題を解決するための手段本発明者は上記課題を考慮に入れfoldableＩＯＬにより好適に応用できる素材を研究した結果、アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル誘導体、アクリル酸アルキルエステル誘導体およびピロリドングループを有するアクリル酸誘導体の３成分からなる共重合体が特に優れた素材となり得ることを見い出した。発明の概要本発明は、下記ａ）、ｂ）およびｃ）で表されるモノマーを共重合させて得られる共重合体、下記構成単位[I]、[II]および[III]からなる共重合体および共重合体の製造法並びにその共重合体から形成される眼用レンズに関する。［式中、Ｒ¹ は、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ² は低級アルキレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、またアルキレン鎖の中に酸素原子を有していてもよい。以下同じ。］［式中、Ｒ³ は（Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を示す）または単結合を示し、Ｒ⁴ は水素原子または低級アルキル基を示し、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは１〜４の整数を示す。以下同じ。］［式中、Ｒ⁹ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ¹⁰は低級アルキル基を示す。以下同じ。］構成単位で共重合体を示すと、下記［Ｉ］、[II]および[III]で表される構成単位からなり、［Ｉ］が６０〜８０％（「Ｗ／Ｗ」）、[II]が１０〜３０％（Ｗ／Ｗ）、[III]が５〜２０％（Ｗ／Ｗ）で全体として１００％となる。上記各式において、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ヘキシル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルキレンとは、−ＣＨ₂ −、−（ＣＨ₂ ）₂ − 、−（ＣＨ₂ ）₃ −、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ −、−（ＣＨ₂ ）₄ −、−（ＣＨ₂ ）₆ −、等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。上記の内特に好ましい例を挙げると、Ｒ¹ は水素原子またはメチル基で、Ｒ² は−（ＣＨ₂ ）₂ −または−（ＣＨ₂ ）₃ −で、Ｒ³ は−ＯＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＮＨＣＨ₂ −または単結合で、Ｒ⁴ は水素原子またはメチル基で、Ｒ⁹ は水素原子またはメチル基で、Ｒ¹⁰はメチル基またはイソブチル基である。組み合わせとしては、前記の各グループの組み合わせが好ましく、特に、Ｒ¹ がメチル基で、Ｒ² が−（ＣＨ₂ ）₂ −で、Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −で、Ｒ⁴ がメチル基で、Ｒ⁹ がメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基である組み合わせが好ましい。本発明による共重合体の構成単位の割合は、好ましくは［Ｉ］が６５〜７５％（Ｗ／Ｗ）、[II]が１５〜２５％（Ｗ／Ｗ）、[III]が５〜１５％（Ｗ／Ｗ）（全体として１００％）であり、特に好ましくは［Ｉ］が７０％（Ｗ／Ｗ）、[II] が２１％（Ｗ／Ｗ）、[III]が９％（Ｗ／Ｗ）である。本発明による共重合体の好適なものは、Ｒ¹が水素原子またはメチル基で、Ｒ² が−（ＣＨ₂ ）₂ −または−（ＣＨ₂ ）₃ −で、Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＮＨＣＨ₂ −または単結合で、Ｒ⁴ が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁹ が水素原子またはメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基またはイソブチル基であり、[I]が６０〜８０％（Ｗ／Ｗ）、[II]が１０〜３０％（Ｗ／Ｗ）、[III]が５〜２０％（Ｗ／Ｗ）で全体として１００％となる共重合体であり、特に、Ｒ¹がメチル基で、Ｒ² がエチレン基で、Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −で、Ｒ⁴ がメチル基で、Ｒ⁹ がメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基であり、[ I]が７０％（Ｗ／Ｗ）、[II]が２１％（Ｗ／Ｗ）、[III]が９％（Ｗ／Ｗ）である共重合体である。本発明の共重合体は、ａ）、ｂ）およびｃ）の各モノマー成分を、重合開始剤として過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾフェノンまたはメタクリロイルオキシヒドロキシベンゾフェノンを用いて共重合させることによって好適に製造することができる。一般に共重合体を製造するための重合開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリルが最も汎用されるが、その方法では本願の目的であるfoldableＩＯＬの素材として満足すべき機械的強度が得られない。本発明者は重合開始剤について鋭意研究した結果、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾフェノンまたはメタクリロイルオキシヒドロキシベンゾフェノンを重合開始剤として用いることによってfoldableＩＯＬの素材として満足すべき機械的強度をもった共重合体が得られることを併せて見いだした。また、本発明の共重合体の分子量（粘度平均分子量）としては１万以上であればよい。一般に共重合体においては、分子量は共重合体の特性にあまり影響を与えるものではなく、重要なファクターではないが、共重合体の強度には影響を及ぼす。共重合体の分子量と強度とは約１万以下ではほぼ直線的な比例関係にあるが、１万を越えると強度もほぼ最大に達し、一定に近くなってくる。従って、１万以下では安定した強度のものが得られず、また、foldableＩＯＬとしての強度に問題が生じるが、１万以上になるとほとんど問題がなくなる。しかし、あまりにも分子量が高すぎるのもfoldableＩＯＬの強度として好ましくないので、共重合体としての好ましい分子量範囲は１万〜１０万であり、後述の実施例で得られる共重合体としての分子量もこの範囲に入るものである。本発明の構成によると、各構成単位の比率を適宜選択することにより、屈折率、引っ張り強度、復元速度等を所望に応じて設定することができる。例えば、構成単位[I]の比率の増加は屈折率や復元速度にはほとんど影響をあたえないが、引っ張り強度を少し低下させる傾向がある。構成単位[II]の比率の増加は屈折率の上昇効果をもたらし、復元速度にはほとんど影響を与えないが、引っ張り強度を少し低下させる傾向がある。構成単位[III]の比率の増加は復元速度の上昇および引っ張り強度の増強をもたらすが、屈折率は若干小さくする傾向がある。これらの特性をうまく利用することによって、所望のfoldableＩＯＬを得ることができる。各構成単位の好ましい比率は前述の通りであるが、この好ましい比率のものを用いると、屈折率が１．４〜１．６で、復元速度が早過ぎもせず、遅すぎもしない速度すなわち３〜６秒で、引っ張り強度が鑷子での操作に十分耐えることができる強度すなわち、実際に眼内に挿入するとき（膨潤時）１０psi 以上のfoldableＩＯＬを得ることができる。尚、復元速度は、前述のように術者の好みに応じて、３〜６秒±２秒程度に設定してもよい。 foldableＩＯＬには疎水性のものと親水性のものがあり、それぞれ目的に応じて用いられているが、本発明の共重合体は親水性のものである。親水性のfoldab leＩＯＬの場合、dry の状態で流通・保管し、使用前に精製水で膨潤させ眼内に挿入する。親水性の度合いは含水率によって推し量ることができるが、foldable ＩＯＬの生体親和性、柔軟性等に影響を与える。本発明の場合には各構成単位の比率を選択することによって含水率を選択することができる。例えば、構成単位 [I]および[II]の比率の増加は含水率を上昇させ、構成単位[III]の比率の増加は含水率を低下させる。含水率としては２５〜５０％のものが好ましい。網膜への悪影響を防ぐ目的で、ＩＯＬに紫外線吸収剤を含有させる技術が汎用されつつあるが、本発明においても好適に紫外線吸収剤を含有させることができる。その含有方法としては２つの方法がある。すなわち、紫外線吸収剤を物理的に含有させる方法と、紫外線吸収剤を共重合体に化学的に結合させる方法である。本発明においては両方の方法が利用できる。特に、化学的方法の場合ＩＯＬ使用時に紫外線吸収剤がＩＯＬより漏出しないという大きなメリットがある。化学結合とは、紫外線吸収剤自体が重合性二重結合を有する化合物であって、前述したモノマーと共重合して共重合体に組み込まれてもよいことを意味する。紫外線吸収剤の含有量は全体からみるとごく少量であり、共重合体自体の特性にほとんど影響を与えないが、多すぎると共重合体は脆くなってくる。その含有量は共重合体の０．５〜２．０％（Ｗ／Ｗ）が好ましく、より好ましくは０．８〜１．５％（Ｗ／Ｗ）である。紫外線吸収剤の種類としてはＩＯＬに使用し得るものであれば特に限定されないが、例を挙げるとベンゾフェノン系やベンゾトリアゾール系のものまたはそれらのアクリル酸誘導体が用いられ、具体的にはヒドロキシベンゾフェノンやヒドロキシベンゾトリアゾールまたはそれらのアクリル酸誘導体、例えば４−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノンが好適である。本発明共重合体は分子間架橋されていてもよく、架橋させることによって物理的強度や吸水率の調整がはかれる。架橋剤としてはアクリレート系またはアクリルアミド系架橋剤が挙げられ、具体的例示としては、エチレングリコールビスメタクリレート、ジエチレングリコールビスメタクリレートまたはＮ，Ｎ´−メチレンビスアクリルアミドが挙げられる。架橋剤の使用量が多くなるとポリマーは硬くなり、復元速度は速くなるが、反面脆くなる。その使用量としては、共重合体量の０．０１〜２．０％（Ｗ／Ｗ）が好ましく、０．１〜１．５％（Ｗ／Ｗ）がより好ましく、０．５〜１．０％（Ｗ／Ｗ）が特に好ましい。生体適合性の向上、細胞等の沈着防止を目的としてＩＯＬ表面をポリサッカライド類でコーテイングする技術が最近用いられつつあるが、本発明共重合体は末端に遊離のヒドロキシ基を有するため、ポリサッカライド類と共有結合させることが可能であり、コーテイングの剥離という問題は生じない。またこの共有結合もきわめて容易に形成させることができ、例えば、ジビニルスルホンを用いて処理するだけで完了する。ポリサッカライド類としてはヘパリンもしくはヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）が好適である。さらに、本発明共重合体の特徴として、特徴的モノマー成分である、ピロリドングループを含むアクリル酸誘導体すなわち成分ｂ）と、成分ａ）とのモノマー反応率（monomer reactivity ratio，MRR ）のｒ₁ ×ｒ₂ が１．０に近いことが挙げられる。ｒ₁ ×ｒ₂ が１．０に近いことは、理想的重合ができることを示している。成分ａ）が２−ヒドロキシエチルメタクリレート、成分ｂ）がＮ−ピロリドノエチルアクリレートである場合を具体的例にとると、ｒ₁ ×ｒ₂ は１．０３となる。このＭＲＲの測定はMayo-Lewisの方法（J．Am．Chem．Soc.，199 4，66，1594）に従って行った。本発明は可撓性のある柔軟なＩＯＬ素材に関するが、そのようなＩＯＬの場合これを鑷子で挟んで操作するとき、ＩＯＬ表面に鑷子の跡が残りＩＯＬが復元するまで時間がかかることがある。しかし、本発明の共重合体は復元性に優れており、そのような問題も解消できる。通常のシリコーン系ＩＯＬの移植後、後発白内障の治療にレーザー光線を使用すると、レンズが混濁し、透明性が損なわれることがある。また周辺部も少し変性が起こり、視野が若干損なわれる可能性もある。しかし、本発明の共重合体の場合には、そのような混濁は認められず、透明性の維持も可能であり、また周辺部の変性もほとんど起こらない。本発明の共重合体は実際に使用される形のfold ableＩＯＬに容易に成形できる。その成形方法は公知である。本発明の共重合体はfoldableＩＯＬに特に好適であるが、その特有の性質からソフトコンタクトレンズにも好適に応用できるものである。以下、本発明を実施するための形態を実施例によって具体的に説明する。参考実施例（モノマーの合成）参考実施例１２−（２−ピロリドン−１−イル）エチルアクリレート（PyEA ）の合成１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（８５ｍｌ）のクロロホルム（１５０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらアクリル酸クロリド（５０ｍｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液を２時間で滴下した。反応液を４℃で２０時間、５０℃で２時間撹拌し、冷却後濾過した。濾液を１５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られる油状物を減圧蒸留し標記化合物を７０％の収率で得た。ｂｐ：１１２〜１１３℃／０．５Torr ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）：6.14(m,3H)，5.80(s,1H)，4.30(t,2H)，3.60(m,4H) ，2.20(m,4H)ＩＲ（KBr,c^-1）：1735，1676，1639，1361 参考実施例１と同様にして以下の化合物が得られた。・２−（２−ピロリドン−１−イル）エチルメタクリレート(PyEMA) ｂｐ：１２０〜１２２℃／０．５Torr ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）：6.10(s,3H)，5.59(s,1H)，4.29(t，2H)，3.59(m，4H )，2.30(m，4H)，1.94(m，3H) ＩＲ（KBr,cm^-1），1735，1676，1639，1361 ・２−ピロリドン−１−イルメチルアクリレート(PyMA) ｂｐ：９２〜９３℃／０．５Torr ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）：6.34-6.83(m,2H)，6.06-6.12(m,1H)，5.37(m,2H)，3 .57-3.69(m,2H)，1.91-2.50(m,4H) ＩＲ（KBr,cm^-1）：1708，1639，1415 ・２−ピロリドン−１−イルメチルメタクリレート (PyMMA) ｂｐ：９５〜９６℃／０．５Torr ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）：6.13-6.16(s,1H)，5.59-5.61(m,1H)，5.41(s,2H)，3 .55(t,2H)，1.9-2.43(m,4H)，1.96(m,3H) ＩＲ（KBr,cm^-1）：1716，1636，1420 参考実施例２Ｎ−（２−ピロリドン−１−イルメチル）アクリルアミド(PyMAm )の合成１−メトキシメチル−２−ピロリドン（６５．６ｇ）、アクリルアミド（７５．５ｇ）、トルエンスルホン酸（０．２０ｇ）およびフェノチアジン（０．２０ｇ）の混合物を、生成するメタノールを留去しながら、窒素雰囲気下１５０℃で１時間撹拌した。残渣を冷却し、アセトンより再結晶して標記化合物を４０％の収率で得た。ｍｐ：７３〜７４℃ ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）：7.31(m,1H)，6.19-6.31(m,2H)，5.56-5.72(m,1H) ，4.75-4.81(d,2H)，3.50-3.66(t,2H)，1.91-2.44(m,4H) ＩＲ（KBr,cm^-1)：3440，1680，1200-1600 参考実施例２と同様にして以下の化合物が得られた。・Ｎ−（２−ピロリドン−１−イルメチル）メタクリルアミド(PyMMAm) ｍｐ：１０１〜１０２℃ ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）：6.70(s,1H)，5.69(s,1H)，5.35(s,1H)，4.70-4.80 (d,2H)，3.45-3.62(t,2H)，1.95-2.45(m,7H) 参考実施例３１−アクリロイル−２−ピロリドン(NAPy)の合成２−ピロリドンおよびアクリロイルクロリドを用い、参考実施例１と同様に操作して７０％の収率で標記化合物を得た。ｂｐ：８５〜８６℃／０．５Torr ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）： 7.31-7.65(m,1H)，6.56-6.59(m,1H)，5.74-5.96 (m,1H)，3.77-3.96(m,2H),2.52-2.73(m,2H)，1.85-2.24(2m,2H) ＩＲ（KBr,cm^-1）：1737，1679，1408 参考実施例３と同様にして以下の化合物が得られた。・１−メタクリロイル−２−ピロリドン(NMAPy) ｂｐ：８８〜８９℃／０．５Torr ＮＭＲ（ppm,TMS,CDCl₃）：5.28-5.34(s,2H)，3.72-3.90(m,2H)，2.57-2.67(m,2 H)，2.00-2.16(m,2H)，1.97-1.99(s,3H) ＩＲ（KBr,cm^-1）：1745，1676，1403実施例共重合体の合成およびその共重合体からなるシートの作成実施例１２−ヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)、２−（２−ピロリドン−１−イル）エチルメタクリレート(PyEMA)およびメチルメタクリレート（MMA）からなる共重合体(HEMA-PyEMA-MMA)の合成およびその共重合体からなるシートの作成 HEMA、PyEMA およびMMA を７０／２０／１０（ｖ／ｖ；ｗ／ｗに換算すると７０／２１／９）の割合で混合し、さらに０．２重量％の過硫酸カリウムおよび１０重量％の水を加え混合したものを、スペーサーでもって0.5mm または0.1mm の間隔を保ち、クランプで固定した２枚のガラス板（６ｃｍ×５ｃｍ、シリコーン系シール化剤を使って処理したもの）の間に入れ６０ ℃で２２時間ラジカル重合させ、９０℃で２時間処理し重合を完成させた。このシートをガラス板よりはずし、精製水に浸して未反応のモノマーを除去して目的とする共重合体のシートを得た。尚、２枚のガラス板の間隔は所望に応じて選択する。実施例１と同様にして以下の共重合体およびそれからなるシートを得た。 HEMA-PyEA-MMA， HEMA-PyMA-MMA， HEMA-PyMMA-MMA， HEMA-NAPy-MMA， HEMA-PyMAm-MMA，HEMA-PyMMAm-MMA， HEA-PyEA-MA， HEA-PyMAm-MA， HPMA-PyEA-MMA， HEMA-PyE 上記の略語は以下の化合物を示す（以下同じ)； HEMA：２−ヒドロキシエチルメタクリレート HEA ：２−ヒドロキシエチルアクリレート HPMA：２−ヒドロキシプロピルメタクリレート NAPy：１−アクリロイルオキシ−２−ピロリドン PyEA：２−(2−ピロリドン−１−イル）エチルアクリレート PyEMA：２−（２−ピロリドン−１−イル）エチルメタクリレート PyMA：２−ピロリドン−１−イルメチルアクリレート PyMMA：２−ピロリドン−１−イルメチルメタクリレート PyMAm：Ｎ−（２−ピロリドン−１−イルメチル）アクリルアミド PyMMAm：Ｎ−（２−ピロリドン−１−イルメチル）メタクリルアミド MMA ：メチルメタクリレート MA：メチルアクリレート i-BuMA：イソブチルメタクリレート NMAPy：１−メタクリロイル−２−ピロリドンこれらの共重合体およびそのシートは下記実施例２の方法を用いても作成することができる。実施例２共重合体の光重合による合成およびその共重合体からなるシートの作成 HEMA、PyEMA およびMMA を７０／２０／１０（ｖ／ｖ；ｗ／ｗに換算すると７０／２１／９）の割合で混合し、さらに２重量％のベンゾフェノン（または４− メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン）および０．４重量％のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートを加え混合したものを、スペーサーでもって0.5 mmまたは0.1mm の間隔を保ち、クランプで固定した２枚のガラス板（６ｃｍ×５ｃｍ、シリコーン系シール化剤を使って処理したもの）の間に入れ８０ｗ水銀ランプで４８時間紫外線照射し光重合させた。このシートをガラス板よりはずし、精製水に浸して未反応のモノマーを除去して目的とする共重合体のシートを得た。尚、２枚のガラス板の間隔は所望に応じて選択する。実施例３架橋した共重合体の合成およびそれからなるシートの作成実施例１の操作において、ラジカル重合させる前の混合物に、１．０重量％のエチレングリコールビスメタクリレート(EGMA)を加え、以下実施例１と同様に操作して分子間架橋した共重合体およびそれからなるシートを得た。架橋剤としてEGMAの代わりにジエチレングリコールビスメタクリレート(DEG MA)の様な他のビスメタクリレート、Ｎ，Ｎ′−メチレンビスアクリルアミドの様なビスアクリルアミドを使用することができ、また架橋剤の含量も所望に応じて選択できる。実施例１または３の方法により作成した共重合体のシートについて物理化学的性質を表１に示す。表中、＊マークをつけたものは実施例３の方法により作成したものを、その他は実施例１および２の方法により作成したものを示す。また、実施例２は光重合法を用いた別途合成法であるが、得られる共重合体の物理化学的性質は実施例１で得られたものと同じであった。＊：実施例３に従って合成した架橋された共重合体表１に示した物理化学的性質の測定は以下のようにして行った。・含水率：円盤状に切り出した共重合体シートを水中（０℃、２日間以上）に入れ含水量を平衡状態にさせた後、表面に付着した水分をふき取り重量を計りＷ₁ とする。共重合体を減圧下６０℃、４８時間脱水処理をし、乾燥状態の重量を計りＷ₂ とする。（Ｗ₁ −Ｗ₂ ）／Ｗ₁ を計算し含水率を算出した。・屈折率：Abbe屈折計を用いて測定した。・引っ張り強度：YQ-Z-7測定装置を用い１２cm/minの引っ張り速度で測定した。単位はpsi で表す。“wet”とはシートを水で膨潤させ平衡に達した状態を示し、“dry”とはシートを作成したときの状態を示す。・復元速度：水で膨潤させ平衡に達したシートを3.0×3.0cm の大きさに切り、ピンセットで折り畳んだ後、元の状態に復元するまでの時間を測定した。適用できる時間は３〜６秒±２秒程度であるが、好ましい時間すなわち３〜６秒の範囲に入っておれば“適合”とした。実施例４紫外線吸収剤を含んだ共重合体の合成およびそれからなるシートの作成実施例１の操作において、ラジカル重合させる前の混合物に、０．８〜１．５重量％の４−メタクリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン(MAHBP)を加え、以下実施例１と同様に操作して紫外線吸収剤を化学結合をした形で含んだ共重合体およびそれからなるシートを得た。このシートの紫外線吸収スペクトルを測定（Shimazu UV-250）したところ、40 0nm 以下の波長を良好に吸収した。紫外線吸収剤を選択することによって、吸収波長の範囲を変えることができる。実施例５ポリサッカライド類によるシート表面の加工実施例１で作成した共重合体シートをヘパリン水溶液（５％）に２４時間入れた後、１時間空気にさらした。そのシートをジエチルスルホン（０．１％）を含む炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ１１）に４０℃で浸した後、リン酸緩衝液で洗浄し、ついで水で十分洗浄してヘパリンがヒドロキシグループと共有結合をした状態のシートを作成した。ポリサッカライド類としてヘパリンの代わりにヒアルロン酸ナトリウムを用いても同じ様なシートを得ることができる。参考実施例４モノマー反応率（monomer reactivity ratio，MRR）の測定本発明ポリマーにおいて、特徴的モノマー成分である、ピロリドングループを含むアクリル酸誘導体（例：PyEA）と、重合する相手のモノマー（例：HEMA）とのモノマー反応率（monomer reactivity ratio，MRR ）を測定した。 HEMA１部に対しPyEAを１〜１０部の範囲で変動させてを混合し、重合開始剤、アゾビスイソブチロニトリルを加えて、ガス抜きした密封ガラス容器に入れ、６０℃で１０〜４５分間処理することにより、ポリマー化を１０％以下にコントロールした。反応後石油エーテル中で得られた共重合体を沈殿させた。共重合体中のPyEAの量を窒素量の分析により求めた。Mayo-Lewis法（J．Am．Chem．Soc.，1 994，66，1594）に従ってPyEA/HEMA の反応比率ｒ₁ およびｒ₂ を求めた。r₁ は０．４３でｒ₂ は２．４０となり、モノマー反応率のｒ₁ ×ｒ₂ は１．０３となった。発明の効果本発明は眼用レンズ、特にfoldableＩＯＬに好適に用いられる新規共重合体を提供する。そのメリットを以下にまとめる。１）折り畳んだ状態から速やかな復元性を示す。２）好ましい屈折率を示す。３）物理的強度（引っ張り強度）が優れている。４）各モノマーの比率を変えることにより所望の性質にすることができる。５）鑷子で操作しても、その痕が残らない。６）レーザー光を当てても混濁を起こさず、透明性を維持できる。７）ヒドロキシ基を分子内に有するので共重合体の生成後に水和させることができる。８）表面がポリサッカライドで容易に加工でき、しかも共有結合の状態になるので、脱離しない。９）分子間架橋が容易にできる。１０）本発明ポリマーにおいて、特徴的モノマー成分である、ピロリドングループを含むアクリル酸誘導体すなわち成分ｂ）と、成分ａ）とのモノマー反応率（ monomer reactivity ratio，MRR）のｒ₁ ×ｒ₂ が１．０に近い。ｒ₁ ×ｒ₂ が１．０に近いことは、理想的重合ができることを示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） (Ｃ０８Ｆ 220/28 220:36 220:12）【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】１．下記[I]、[II]および[III]で表される構成単位からなり、[I]が６０〜８０％（Ｗ／Ｗ）、[II]が１０〜３０％（Ｗ／Ｗ）、[III]が５〜２０％（Ｗ／Ｗ）で全体として１００％となる共重合体。［式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ² は低級アルキレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、またアルキレン鎖の中に酸素原子を有していてもよい。］［式中、Ｒ³ は（Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を示す）または単結合を示し、Ｒ⁴ は水素原子または低級アルキル基を示し、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは１〜４の整数を示す。］［式中、Ｒ⁹ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ¹⁰は低級アルキル基を示す。］２．分子量が１万〜１０万である請求項１記載の共重合体。３．Ｒ¹ が水素原子またはメチル基で、Ｒ² が−（ＣＨ₂ ）₂ −または− （ＣＨ₂ ）₃ −である請求項１記載の共重合体。４．Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＮＨＣＨ₂ −または単結合で、Ｒ⁴ が水素原子またはメチル基である請求項１記載の共重合体。５．Ｒ⁹ が水素原子またはメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基またはイソブチル基である請求項１記載の共重合体。６．Ｒ¹ が水素原子またはメチル基で、Ｒ² が−（ＣＨ₂ ）₂ −または− （ＣＨ₂ ）₃ −で、Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＮＨＣＨ₂ − または単結合で、Ｒ⁴ が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁹ が水素原子またはメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基またはイソブチル基である請求項１記載の共重合体。７．Ｒ¹ がメチル基で、Ｒ² が−（ＣＨ₂ ）₂ −で、Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −で、Ｒ⁴ がメチル基で、Ｒ⁹ がメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基である請求項１記載の共重合体。８． [I]が６５〜７５％（Ｗ／Ｗ）、[II]が１５〜２５％（Ｗ／Ｗ）、[II I]が５〜１５％（Ｗ／Ｗ）で全体として１００％となる請求項１記載の共重合体。９． [I]が７０％（Ｗ／Ｗ）、[II]が２１％（Ｗ／Ｗ）、[III]が９％（Ｗ／Ｗ）である請求項１記載の共重合体。１０． [I]、[II]および[III]の構成単位からなることを特徴とする共重合体であって、Ｒ¹ が水素原子またはメチル基で、Ｒ² が−（ＣＨ₂ ）₂ −または−（ＣＨ₂ ）₃ −で、Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ −、−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −、−ＮＨＣＨ₂ −または単結合で、Ｒ⁴ が水素原子またはメチル基で、Ｒ⁹ が水素原子またはメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基またはイソブチル基であり、[I]が６０〜８０％（Ｗ／Ｗ）、[II]が１０〜３０％（Ｗ／Ｗ）、[III]が５〜２０％（Ｗ／Ｗ）で全体として１００％となる共重合体。１１．Ｒ¹ がメチル基で、Ｒ² がエチレン基で、Ｒ³ が−ＯＣＨ₂ ＣＨ₂ −で、Ｒ⁴ がメチル基で、Ｒ⁹ がメチル基で、Ｒ¹⁰がメチル基であり、[I]が７０％（Ｗ／Ｗ）、[II]が２１％（Ｗ／Ｗ）、[III]が９％（Ｗ／Ｗ）である請求項１記載の共重合体。１２．紫外線吸収剤を含有する請求項１記載の共重合体。１３．紫外線吸収剤の含有形態が、共重合体に化学結合した形となっていることを特徴とする請求項１２記載の共重合体。１４．紫外線吸収剤の含有量が、共重合体の０．５〜２．０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１３記載の共重合体。１５．紫外線吸収剤の含有量が、共重合体の０．８〜１．５％（Ｗ／Ｗ）である請求項１３記載の共重合体。１６．紫外線吸収剤がヒドロキシベンゾフェノンである請求項１２記載の共重合体。１７．紫外線吸収剤がヒドロキシベンゾフェノン残基またはベンゾトリアゾール残基を含有するアクリル系化合物である請求項１２記載の共重合体。１８．アクリレート系またはアクリルアミド系架橋剤で架橋されている請求項１記載の共重合体。１９．架橋剤がエチレングリコールビスメタクリレート、ジエチレングリコールビスメタクリレートまたはＮ，Ｎ′−メチレンビス（アクリルアミド）から選択され、その架橋剤の量が共重合体の０．０１〜２．０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１８記載の共重合体。２０．架橋剤の量が共重合体の０．１〜１．５％（Ｗ／Ｗ）である請求項１８記載の共重合体。２１．架橋剤の量が全モノマー量の０．５〜１．０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１８記載の共重合体。２２．ポリサッカライド類で表面加工された請求項１、１２または請求項１８記載の共重合体。２３．表面加工が共重合体とポリサッカライドの共有結合によりなされている請求項２２記載の共重合体。２４．共有結合の形成がジビニルスルホンを用いることによってなされている請求項２２記載の共重合体。２５．ポリサッカライド類がヘパリンもしくはヒアルロン酸またはその塩である請求項２２記載の共重合体。２６．請求項１、１２、１８または２２記載の共重合体で成形された眼用レンズ。２７．請求項１、１２、１８または２２記載の共重合体で成形されたfold able眼内レンズ。２８．請求項１、１２、１８または２２記載の共重合体で成形されたものであって、下記特性を有するfoldable眼内レンズ。ａ）屈折率が１．４〜１．６ｂ）折り畳んだ状態から元の状態に復元する速度が３〜６秒ｃ）膨潤時の引っ張り強度が１０psi 以上２９．請求項１記載の共重合体で成形され、その共重合体の中に紫外線吸収剤を含み、それらが架橋剤で架橋され、さらに共重合体表面がポリサッカライド類で表面加工されたfoldable眼内レンズ。３０．紫外線吸収剤がベンゾフェノン系、ベンゾトリアゾール系またはヒドロキシベンゾフェノン残基若しくはベンゾトリアゾール残基を含有するアクリル系化合物から選択され、架橋剤がアクリレート系またはアクリルアミド系架橋剤から選択され、ポリサッカライド類がヘパリン若しくはヒアルロン酸またはその塩類から選択されたものである請求項２９記載のfoldable眼内レンズ。３１．下記ａ）、ｂ）およびｃ）を共重合させて得られる共重合体。［式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ² は低級アルキレン基を示し、該アルキレン基はヒドロキシ基で置換されていてもよく、またアルキレン鎖の中に酸素原子を有していてもよい。］［式中、Ｒ³ は（Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ およびＲ⁸ はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を示す）または単結合を示し、Ｒ⁴ は水素原子または低級アルキル基を示し、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは１〜４の整数を示す。］［式中、Ｒ⁹ は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ¹⁰は低級アルキル基を示す。］３２．分子量が１万〜１０万である請求項第３１項記載のポリマー。３３．請求項第３１項に規定するａ）、ｂ）およびｃ）の各成分を、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、ベンゾフェノンまたはメタクリロイルオキシヒドロキシベンゾフェノンを重合開始剤として用いて共重合させることを特徴とする請求項第３１項記載の共重合体の製造法。