JP7257422B2 - 抗muc1抗体-薬物コンジュゲート - Google Patents
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Description
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む、コンジュゲートに関する。
本明細書で使用される場合、以下の表現は、一般に、それらが使用される状況が別様に示す場合を除いて、好ましくは、下記に示されているような意味を有することが意図されている。
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む、コンジュゲートを提供する。
抗体は、MUC1のエピトープと特異的に結合する。エピトープは、MUC1の細胞外タンデムリピートにある。ある特定の実施形態では、抗体は、グリコシル化依存的様式でMUC1に結合する。特に、抗体は、前記タンデムリピートのトレオニン残基が、N-アセチルガラクトサミン(Tn)、シアリルα2-6N-アセチルガラクトサミン(sTn)、ガラクトースβ1-3N-アセチルガラクトサミン(TF)、またはガラクトースβ1-3(シアリルα2-6)N-アセチルガラクトサミン(sTF)で、好ましくはTnまたはTFでグリコシル化されている場合、より強力に結合する。好ましくは、炭水化物部分は、α-O-グリコシド結合によりトレオニン残基に結合されている。MUC1のタンデムリピートドメインにあるエピトープは、特に、アミノ酸配列PDTR(配列番号13)またはPESR(配列番号14)を含む。このエピトープに対する結合は、好ましくは、上記に記載のようにグリコシル化依存性であり、特に、上記に記載の炭水化物部分が、配列PDTRまたはPESR(配列番号13および14)のトレオニン残基にそれぞれ付着されている場合、結合が増加する。
MUC1に結合することが可能な抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、アミノ酸配列5を有するCDR-L2、配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域を含む。
抗MUC1抗体は、1つまたは複数の抗体重鎖にCH2ドメインを含んでいてもよい。IgG型の天然ヒト抗体は、CH2ドメインにN-グリコシル化部位を含む。抗体に存在するCH2ドメインは、N-グリコシル化部位を含んでいてもよく、または含んでいなくともよい。ある特定の実施形態では、抗体は、CH2ドメインにグリコシル化部位を含まない。特に、抗体は、IMGT/Eu付番方式による297位に対応する重鎖の位置にアスパラギン残基を含まない。例えば、抗体は、重鎖にAla297突然変異を含んでいてもよい。こうした実施形態では、抗体は、好ましくは、Fcγ受容体に結合することにより抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)および/または抗体依存性細胞性ファゴサイトーシス(ADCP)および/または補体依存性細胞傷害(CDC)を誘導する能力が強力に低減されているかまたは完全に欠如されている。この点で、能力の強力な低減は、特に、そのCH2ドメインにN-グリコシル化部位を含み、ヒト細胞株またはCHO細胞株で産生することにより得ることができるグリコシル化パターン、例えば本明細書に記載のようなグリコシル化パターンなどの一般的な哺乳動物グリコシル化パターンを有する同じ抗体と比較して、10%もしくはそれよりも低い、特に3%もしくはそれよりも低い、1%もしくはそれよりも低い、または0.1%もしくはそれよりも低い活性への低減を指す。こうした実施形態では、抗体は、特にIgG1型抗体である。
Asn-GlcNAc-GlcNAc-Man-(Man-GlcNAc)2
を含み、式中、Asnは、抗体のポリペプチド部分のアスパラギン残基であり、GlcNAcは、N-アセチルグルコサミンであり、Manは、マンノースである、二分岐複合型N-連結炭水化物構造である。末端GlcNAc残基は、ガラクトース残基をさらに保持してもよく、ガラクトース残基は、任意選択でシアル酸残基を保持してもよい。さらなるGlcNAc残基(二分GlcNAcと称される)が、ポリペプチドに最も近いManに付着されていてもよい。Asnに付着されているGlcNAcにフコースが結合していてもよい。こうした実施形態では、抗体は、特にIgG1型抗体である。
抗体は、好ましくは、宿主細胞にて組換え的に産生される。抗体の産生に使用される宿主細胞は、抗体産生に使用することができる任意の宿主細胞であってもよい。好適な宿主細胞は、特に、真核生物宿主細胞、特に哺乳類宿主細胞である。例示的な宿主細胞としては、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)細胞株などの酵母細胞、SF9およびSF21細胞株などの昆虫細胞、植物細胞、EB66アヒル細胞株などのトリ細胞、CHO、NS0、SP2/0、およびYB2/0細胞株などのげっ歯動物細胞、ならびにHEK293、PER.C6、CAP、CAP-T、AGE1.HN、Mutz-3、およびKG1細胞株などのヒト細胞が挙げられる。
本発明によると、抗体は、1つまたは複数の細胞傷害剤にコンジュゲートされている。細胞傷害剤は、抗体とのコンジュゲーションに好適な任意の細胞傷害剤であってもよい。1つよりも多くの細胞傷害剤が抗体に存在する場合、こうした細胞傷害剤は、同一であってもよくまたは異なっていてもよく、特にすべて同一である。細胞傷害剤と抗体とのコンジュゲーションは、当技術分野で公知の任意の方法を使用して達成することができる。細胞傷害剤は、特に融合または化学カップリングにより共有結合で、または非共有結合で抗体に付着されていてもよい。ある特定の実施形態では、細胞傷害剤は、特にリンカー部分を介して共有結合で抗体に付着されている。リンカー部分は、細胞傷害剤を抗体に付着させるのに好適な任意の化学的実体であってもよい。
(a)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
(b)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
(c)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
(d)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-,
(e)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-, および
(f)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O- CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-
のいずれかにより表される構造が挙げられ、式中、-(Succinimid-3-yl-N)-は、以下の式:
(a)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
(b)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-,および
(c)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-
のいずれかにより表される構造を含む。
(a)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-
のいずれかにより表される構造を含む。
により表される薬物-リンカー構造を有し、
式中、ABは抗体を表し、yは、抗体にコンジュゲートされた薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数を表し、抗体は、上記式により表される薬物リンカー構造にチオエーテル結合でコンジュゲートされており、抗体は、上述の抗MUC1抗体を表し、好ましくは、抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域または重鎖および軽鎖の以下の組合せa)~d):
(a)重鎖可変領域は、配列番号10のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号12のアミノ酸配列を有すること、
(b)重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号12のアミノ酸配列を有すること、
(c)重鎖は、配列番号15のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号16のアミノ酸配列を有すること、および
(d)重鎖は、配列番号19のアミノ酸配列を有し、軽鎖は、配列番号16のアミノ酸配列を有すること
のいずれか1つである。
本発明によるコンジュゲートの抗体部分は、核酸によりコードされていてもよい。前記核酸の核酸配列は、抗体をコードするのに好適な任意のヌクレオチド配列を有してもよい。しかしながら、好ましくは、核酸配列は、核酸を発現させようとする宿主細胞または生物の特定のコドン使用頻度、特にヒトコドン使用頻度に少なくとも部分的に適応している。核酸は、二本鎖または一本鎖DNAまたはRNA、好ましくはcDNAなどの二本鎖DNA、またはmRNAなどの一本鎖RNAであってもよい。核酸は、1つの連続核酸分子であってもよく、または各々が抗体の異なる部分をコードする幾つかの核酸分子で構成されていてもよい。PankoMab変異体(PM-N54Q)の重鎖のヌクレオチド配列は、配列番号17により表されてもよく、PankoMab変異体(PM-N54Q)の軽鎖のヌクレオチド配列は、配列番号18により表されてもよい。
コンジュゲートは、特に、医薬において、特に、疾患、特に本明細書に記載のような疾患、好ましくはがん、感染症、炎症性疾患、移植片対宿主病、および免疫不全の治療、診断、予後、検出、および/またはモニタリングにおいて有用である。
抗体のMUCI結合親和性を増加させる方法は、
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含んでいてもよく、
方法は、CDR-H2の8位のアミノ酸残基を、アスパラギン以外の任意のアミノ酸残基に置換して、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2をもたらすステップを含む。
(a)MUC1結合親和性を増加させようとする抗体をコードする核酸を準備するステップ、
(b)前記核酸に突然変異を導入して突然変異核酸を産生し、突然変異は、CDR-H2の8位のアミノ酸残基をコードするコドンに、前記コドンがアスパラギン以外の任意のアミノ酸残基をコードするように導入されるステップ、および
(c)突然変異核酸を発現させて、MUC1結合親和性が増加された抗体を産生するステップを含む。
(a)
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む抗体をコードする核酸を準備するステップ、
(b)前記核酸に突然変異を導入して突然変異核酸を産生し、突然変異は、CDR-H2の8位のアミノ酸残基をコードするコドンに、前記コドンがアスパラギン以外の任意のアミノ酸残基をコードするように導入されるステップ、ならびに
(c)突然変異核酸を宿主細胞にて発現させることより、MUC1結合親和性が増加された抗体を産生するステップ
を含んでいてもよい。
下記に示されている式(1)により表される抗体-薬物コンジュゲートであって、抗体はチオエーテルを介してリンカー構造に接続されている抗体-薬物コンジュゲートは、抗体を還元することによりジスルフィド結合から変換されたスルフヒドリル基を有する抗体を、公知の方法により得ることができる(例えば特許公開文献、米国特許出願第2016/297890号明細書に記載の方法(例えば、段落[0336]~[0374]に記載の方法)により得ることができる)化合物(2)と反応させることにより産生することができる。この抗体-薬物コンジュゲートは、例えば、以下の方法により産生することができる。
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-,
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,および
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-
-(Succinimid-3-yl-N)- CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-, および
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-
-(Succinimid-3-yl-N)- CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,および
-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH--CH2CH2CH2-C(=O)-
により表される構造を有し、
これは、エキサテキカンの1位のアミノ基の1つの水素原子を除去することにより導出される基を表す。上記に記載の反応スキーム(式8)では、式(1)の化合物は、薬物からリンカー末端までの1つの構造部分が1つの抗体に接続されている構造を有するものと解釈することができる。しかしながら、この説明は、便宜的に示されるものであり、複数の上述の構造部分が1つの抗体分子に接続されている場合が実際には多く存在する。同じことが、下記に記載の産生方法の説明にも当てはまる。
産生された抗体-薬物コンジュゲート(例えば、抗体-薬物コンジュゲート(1))を、下記に記載の共通手順に従って、濃縮、緩衝液交換、精製、ならびに抗体濃度および1抗体分子当たりのコンジュゲートされた薬物分子の平均数の測定に供して、薬物-抗体コンジュゲート(1)を特定することができる。
Amicon Ultra(50,000MWCO、Millipore Corporation)容器に、抗体または抗体-薬物コンジュゲートの溶液を添加し、抗体または抗体-薬物コンジュゲートの溶液を、遠心分離機(Allegra X-15R、Beckman Coulter,Inc.)を使用して遠心分離(2000G~4000Gで5~30分間の遠心分離)することにより濃縮した。
UV検出器(Nanodrop 1000、Thermo Fisher Scientific Inc.)を使用して、製造業者により規定された方法に従って、抗体濃度の測定を実施した。この点で、抗体で異なる280nm吸光係数を使用した(1.3mLmg-1cm-1~1.8mLmg-1cm-1)。
Sephadex G-25担体が使用されているNAP-25カラム(カタログ番号17-0852-02、GE Healthcare Japan Corporation)を、製造業者により規定された方法に従って、塩化ナトリウム(50mM)およびEDTA(2mM)を含むリン酸緩衝液(50mM、pH6.0)(本明細書ではPBS6.0/EDTAと呼ばれる)で平衡化した。抗体の水溶液を、NAP-25カラム1つ当たり2.5mLの量でアプライし、その後3.5mLのPBS6.0/EDTAで溶出させた画分(3.5mL)を収集した。この画分を共通手順Aに従って濃縮した。共通手順Bを使用して抗体の濃度を測定した後、PBS6.0/EDTAを使用して抗体濃度を20mg/mLに調整した。
NAP-25カラムを、ソルビトール(5%)を含む酢酸緩衝液(10mM、pH5.5;本明細書ではABSと呼ばれる)などの任意の市販の緩衝液で平衡化した。抗体-薬物コンジュゲートの水性反応溶液(およそ2.5mL)を、NAP-25カラムにアプライし、その後、製造業者により規定された量の緩衝液で溶出を実施して抗体画分を収集した。収集した画分をNAP-25カラムに再びアプライし、緩衝溶液で溶出を実施したゲル濾過精製工程を、合計で2回または3回繰り返して、未コンジュゲート薬物リンカーおよび低分子量化合物(tris(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)、N-アセチル-L-システイン(NAC)、およびジメチルスルホキシド)を除く抗体-薬物コンジュゲートを得た。
抗体-薬物コンジュゲートのコンジュゲートされた薬物濃度は、抗体-薬物コンジュゲートの水溶液のUV吸光度を280nmおよび370nmの2つの波長で測定し、その後下記に示されている計算を実施することにより算出することができる。
A280=AD,280+AA,280=εD,280CD+εA,280CA 等式(1)
A370=AD,370+AA,370=εD,370CD+εA,370CA 等式(2)
また、抗体-薬物コンジュゲートの1抗体分子当たりのコンジュゲートされた薬物分子の平均数は、上述の「5.共通手順E」に加えて、以下の方法を使用して高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により決定することができる。以降、抗体をジスルフィド結合により薬物リンカーにコンジュゲートする場合に、コンジュゲートされた薬物分子の平均数をHPLCにより測定する方法を記載するものとする。この方法を参照すると、当業者であれば、抗体と薬物リンカーとの接続パターンに応じて、コンジュゲートされた薬物分子の平均数をHPLCにより適切に測定することが可能である。
抗体-薬物コンジュゲート溶液(およそ1mg/mL、60μL)を、ジチオトレイトール(DTT)の水溶液(100mM、15μL)と混合する。混合物を37℃で30分間インキュベートすることにより、抗体-薬物コンジュゲートの軽鎖と重鎖との間のジスルフィド結合を切断する。得られる試料をHPLC分析に使用する。
HPLC分析を、以下の測定条件下で実施する。
HPLC装置:Agilent1290 HPLC装置(Agilent Technologies,Inc.)
検出器:紫外線吸光分光計(測定波長:280nm)
カラム:ACQUITY UPLC BEH Phenyl(2.1×50mm、1.7μm、130オングストローム;Waters Corp.、P/N 186002884)
カラム温度:80℃
移動相A:0.10%トリフルオロ酢酸(TFA)および15%2-プロパノールを含む水溶液
移動相B:0.075%TFAおよび15%2-プロパノールを含むアセトニトリル溶液
勾配プログラム:14%→36%(0分から15分)、36%→80%(15分から17分)、80%→14%(17分から17.01分)、および14%(17.01分から25分)
試料注入:10μL
または
HPLC装置:Agilent1290 HPLC装置(Agilent Technologies,Inc.)
検出器:紫外線吸光分光計(測定波長:280nm)
カラム:PLRP-S(2.1×50mm、8μm、1000オングストローム;Agilent Technologies,Inc.、P/N PL1912-1802)
カラム温度:80℃
移動相A:0.04%水性TFA溶液
移動相B:0.04%TFAを含むアセトニトリル溶液
勾配プログラム:29%→36%(0分から12.5分)、36%→42%(12.5分から15分)、42%→29%(15分から15.1分)、および29%→29%(15.1分から25分)
試料注入:15μL
F-3-1. 抗体の軽鎖および重鎖は、コンジュゲートされた薬物分子の数に応じてそれぞれLiおよびHiにより表される(iは、コンジュゲートされた薬物分子の数を表す。つまり、本発明によるコンジュゲートされた薬物分子の数は、L0、L1、H0、H1、H2、H3などにより表される)。
i個の薬物分子に結合された軽鎖のピーク面積の補正値(ALi)
i個の薬物分子に結合された軽鎖のピーク面積の補正値(AHi)
コンジュゲートされた薬物分子の平均数=(L0ピーク面積比×0+L0ピーク面積比×1+H0ピーク面積比×0+H1ピーク面積比×1+H2ピーク面積比×2+H3ピーク面積比×3)/100×2
下記には、本発明によるコンジュゲートの抗体部分の具体的な実施形態が記載されている。
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)
(a)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)
(a)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号2のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)
(a)配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)
(a)配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号7のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに
(ii)
(a)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)配列番号9のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および
(ii)配列番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)配列番号20または23のアミノ酸番号20~136により表されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および
(ii)配列番号21のアミノ酸番号21~133により表されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
を含む抗体。
(i)
(a)配列番号15のアミノ酸配列と少なくとも90%または少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号2または7のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖、ならびに
(ii)
(a)配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%または少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖
を含む抗体。
(i)配列番号15または配列番号22のアミノ酸配列を有する重鎖、および
(ii)配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗体。
(i)
(a)配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも90%または少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-H1、配列番号8のアミノ酸配列を有するCDR-H2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するCDR-H3を含む重鎖、ならびに
(ii)
(a)配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも90%または少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を有し、
(b)配列番号4のアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)CDR-L1、配列番号5のアミノ酸配列を有するCDR-L2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するCDR-L3を含む軽鎖
を含む抗体。
(i)配列番号19のアミノ酸配列を有する重鎖、および
(ii)配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗体。
(i)二分GlcNAc残基を保持するグリカンの相対量は、組成物中の抗体のグリコシル化部位に付着されているグリカンの合計量の少なくとも0.5%であること、
(ii)少なくとも1つのガラクトース残基を保持するグリカンの相対量は、組成物中の抗体のグリコシル化部位に付着されているグリカンの合計量の少なくとも30%であること、
(iii)コアフコース残基を保持するグリカンの相対量は、組成物中の抗体のグリコシル化部位に付着されているグリカンの合計量の少なくとも60%であること
の1つまたは複数を有するグリコシル化パターンを有する、実施形態28に記載の抗体。
(i)二分GlcNAc残基を保持するグリカンの相対量は、組成物中の抗体のグリコシル化部位に付着されているグリカンの合計量の少なくとも0.5%であること、
(ii)少なくとも1つのガラクトース残基を保持するグリカンの相対量は、組成物中の抗体のグリコシル化部位に付着されているグリカンの合計量の少なくとも30%であること、
(iii)コアフコース残基を保持するグリカンの相対量は、組成物中の抗体のグリコシル化部位に付着されているグリカンの合計量の40%またはそれよりも少ないこと
の1つまたは複数を有するグリコシル化パターンを有する、実施形態28に記載の抗体。
(a)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
(b)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
(c)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
(d)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-,
(e)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-, および
(f)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-
からなる群から選択される任意の構造を有するリンカーを介して、それにコンジュゲートされており、
抗体は、-(Succinimid-3-yl-N)の末端に接続されており、抗腫瘍化合物は、1位のアミノ基の窒素原子を接続位置として、式(a)~(f)の最も右側の-(CH2)n2-C(=O)-部分(n2は、1または3の整数を表す)のカルボニル基に接続されており、GGFGは、ペプチド結合を介して連結されているグリシン-グリシン-フェニルアラニン-グリシンからなるアミノ酸配列を表し、
-(Succinimid-3-yl-N)-は、以下の式:
(a)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
(b)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-,
(c)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2-O-CH2-C(=O)-,
(d)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2CH2CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2-O-CH2-C(=O)-,
(e)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-, および
(f)-(Succinimid-3-yl-N)-CH2CH2-C(=O)-NH-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(=O)-GGFG-NH-CH2CH2CH2-C(=O)-
からなる群から選択される任意の構造を有するリンカーを介して、さらなる作用剤または化学療法剤、好ましくはDX-8951またはDXdなどのトポイソメラーゼI阻害剤にコンジュゲートされており、
抗体は、-(Succinimid-3-yl-N)の末端に接続されており、抗腫瘍化合物は、1位のアミノ基の窒素原子を接続位置として、式(a)~(f)の最も右側の-(CH2)n2-C(=O)-部分(n2は、1または3の整数を表す)のカルボニル基に接続されており、GGFGは、ペプチド結合を介して連結されているグリシン-グリシン-フェニルアラニン-グリシンからなるアミノ酸配列を表し、
-(Succinimid-3-yl-N)-は、以下の式:
(a)重鎖可変領域は、配列番号10のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号12のアミノ酸配列を有すること、
(b)重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を有し、軽鎖可変領域は、配列番号12のアミノ酸配列を有すること、
(c)配列番号15または22のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(d)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号16のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(e)配列番号15または22のアミノ酸番号1~446により表されるアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号16のアミノ酸番号1~219により表されるアミノ酸配列を有する軽鎖、ならびに
(f)配列番号19のアミノ酸番号1~446により表されるアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号16のアミノ酸番号1~219により表されるアミノ酸配列を有する軽鎖
のいずれか1つを含み、抗体またはその抗原結合性断片が、以下の式(式中、星印*は、抗体との接続点を表す)
により表され、
式中、ABは抗体を表し、抗体は、配列番号10のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含み、yは、抗体にコンジュゲートされた薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数を表し、yは、1から10までの範囲、2から8までの範囲、3から8までの範囲、7から8までの範囲、または7.5から8までの範囲であり、抗体は、上記式により表される薬物リンカー構造にチオエーテル結合でコンジュゲートされている、コンジュゲートまたは抗体。
により表され、
式中、ABは抗体を表し、抗体は、配列番号11のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、および配列番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含み、yは、抗体にコンジュゲートされた薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数を表し、yは、1から10までの範囲、2から8までの範囲、3から8までの範囲、7から8までの範囲、または7.5から8までの範囲であり、抗体は、上記式により表される薬物リンカー構造にチオエーテル結合でコンジュゲートされている、コンジュゲートまたは抗体。
により表され、
式中、ABは抗体を表し、抗体は、配列番号15または22のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、yは、抗体にコンジュゲートされた薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数を表し、yは、1から10までの範囲、2から8までの範囲、3から8までの範囲、7から8までの範囲、または7.5から8までの範囲であり、抗体は、上記式により表される薬物リンカー構造にチオエーテル結合でコンジュゲートされている、コンジュゲートまたは抗体。
により表され、
式中、ABは抗体を表し、抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号16のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、yは、抗体にコンジュゲートされた薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数を表し、yは、1から10までの範囲、2から8までの範囲、3から8までの範囲、7から8までの範囲、または7.5から8までの範囲であり、抗体は、上記式により表される薬物リンカー構造にチオエーテル結合でコンジュゲートされている、コンジュゲートまたは抗体。
により表され、
式中、ABは抗体を表し、抗体は、配列番号15または22のアミノ酸番号1~446により表されるアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号16のアミノ酸番号1~219により表されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、yは、抗体にコンジュゲートされた薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数を表し、yは、1から10までの範囲、2から8までの範囲、3から8までの範囲、7から8までの範囲、または7.5から8までの範囲であり、抗体は、上記式により表される薬物リンカー構造にチオエーテル結合でコンジュゲートされている、コンジュゲートまたは抗体。
により表され、
ABは、抗体を表し、抗体は、配列番号19のアミノ酸番号1~446により表されるアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号16のアミノ酸番号1~219により表されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、yは、抗体にコンジュゲートされた薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数を表し、yは、1から10までの範囲、2から8までの範囲、3から8までの範囲、7から8までの範囲、または7.5から8までの範囲であり、抗体は、上記式により表される薬物リンカー構造にチオエーテル結合でコンジュゲートされている、コンジュゲートまたは抗体。
1. 抗MUC1抗体の産生
カバット/Eu付番方式によるAsn54(配列番号11のアミノ酸位置57)のコドンを、Asn以外の任意のアミノ酸、特にGlnのコドンに突然変異させることにより、ヒト化PankoMab抗体の重鎖の核酸配列(例えば、WO2011/012309を参照)を修飾した。
突然変異抗体のγ1型重鎖およびκ型軽鎖のコード配列を含むベクターを、ヒト骨髄性白血病由来細胞株NM-H9D8(DSM ACC2806)にトランスフェクトした。N54X突然変異(PankoMab N54X/PM-N54X、XはN/Asn以外の任意のアミノ酸である)またはVHおよびVLのフレームワーク配列にアミノ酸突然変異を含む異なるαMUC1抗体を、得られたクローンで発現させて、ヒトグリコシル化パターンを有する構築物を産生させた。上清中のαMUC1抗体の濃度は、プロテインAコーティングピンを使用したOctet測定により決定したか、またはプロテインAクロマトグラフィーによる精製後にUV280吸光度により定量化した。異なるαMUC1抗体の結合特性を、抗原-ELISAにより決定し(実施例2を参照)、また、選択された精製抗体をスキャチャード分析により(実施例3を参照)、Biacoreにより(実施例4aを参照)、DRX2 switchSENSE(登録商標)技術により(実施例4bを参照)、またはフローサイトメトリーにより(実施例7)分析した。
ThermoFisher scientificのGeneArt(商標)により合成されたPM-N54Qコード配列(配列番号17により表されるPM-N54Qの重鎖のヌクレオチド配列および配列番号18により表されるPM-N54Qの軽鎖のヌクレオチド配列)を、発現ベクターにクローニングし、得られたプラスミドをCHO細胞にエレクトロ-トランスフェクトした。プールした細胞を選択圧力下で増殖させることを応用し、基本手順を用いてPM-N54Q突然変異体抗体を製造した。CHO細胞株で産生された抗MUC1抗体(PM-N54Q)を、実施例8および9に使用した。
CDR2-H2にグリコシル化部位を含む(Fabグリコシル化)ヒト化抗TA-MUC1モノクローナル抗体を指すPankoMab-GEX、およびFabグリコシル化を欠如するヒト化抗TA-MUC1モノクローナルを指すPM-N54Q(実施例1-1)、PankoMab-ADC、およびPM-N54Q-ADCを、WO2014/057687およびWO2015/115091などの公知の方法により産生した。PankoMab-GEX抗体は、配列番号19を含む重鎖および配列番号16を含む軽鎖を含み、したがって、PankoMab-GEX抗体は、式2の薬物-リンカーに連結される。上記で言及したPM-N54Q抗体は、配列番号15を含む重鎖および配列番号16を含む軽鎖を含み、したがって、PM-N54Q抗体は、式2の薬物-リンカーに連結される。
Fab部分のN-グリコシル化部位がノックアウトされているPankoMab N54Xの抗原結合特性を、そのFab部分にN-グリコシル化部位を有するPankoMabと比較した。
2つの要因:腫瘍細胞に対する抗体の親和性および結合部位の数が、抗体の治療適合性に特に重要である。
TA-MUC-1由来グリコシル化ペプチドに対する、MUC1特異的抗体PankoMabのFab脱グリコシル化型(PM-N54Q)の結合を、表面プラズモン共鳴分析(Biacore)により評価した。ストレプトアビジンセンサーチップを、ビオチン化TA-MUC1ペプチドでコーティングした(Tnグリコシル化または非グリコシル化)。PankoMabおよびPM-N54Qを、HPS-EPで3,600から4.9nMまで1:3系列希釈した。希釈物を50μL/分で注入した。各濃度の最大結合を、それぞれ応答ユニット(RU)として決定し、「1部位特異的結合」を使用してGraphPad Prismで評価した。図2は、PankoMab-GEX(登録商標)と比較して得られた、PM-N54Qとの結合曲線を示す。PM-N54QおよびPankoMab-GEX(登録商標)の親和性(KD)は、それぞれ388nMおよび652nMであると算出された。したがって、この実験の設定では、親和性のほぼ2倍の増加が検出可能だった。
チップにスポッティングされた一本鎖DNA(96量体)およびリガンドにカップリングされた相補的DNAを使用する蛍光接近感知法は、結合定数および親和性を決定するための新しい方法である。本研究では、ストレプトアビジンを、ビオチン化TA-MUC1ペプチドを捕捉するためのリガンドとして使用した。ペプチドに対するPankoMabの結合は、蛍光の変化をもたらした。オンレートおよびオフレートは、結合および解離中に算出することができる。感度がより高いため、表面プラズモン共鳴と比較してより迅速な相互作用をモニターすることができる。これは、SPRとは異なるが、液体系で測定される「至適標準」法であるKinExAとより同等の結合動力学をもたらす。
非還元および還元SDS-PAGEを使用して、抗体の純度および同一性を分析する。非還元ゲルのバンドパターンは、約160kDaに主バンドを示し、重鎖および軽鎖ならびにそれらの組合せの理論的アーチファクト(約25、50~55、75、110、135kDa)を示す。還元ゲルは、25および50~55kDaに別個の軽鎖バンドおよび重鎖バンドを示す。Fabグリコシル化を欠如するため、PM-N54Qは、予想通り、より小さな重鎖を有する(図4の右側を参照)。
FcγRIIIa(CD16a)のFcγR結合アッセイは、PerkinElmerのAlphaScreen(登録商標)技術に基づく。AlphaScreen(登録商標)プラットフォームは、PerkinElmerの簡単なビーズに基づく技術に依存し、洗浄ステップを必要としないため、伝統的なELISAのより効率的な代替法である。
N54QおよびN54Dを一過性に発現させ、プロテインAクロマトグラフィーにより精製した。細胞表面TA-MUC1に対する2つの変異体の結合を、2つの異なる癌細胞株を使用して、Fabグリコシル化を有するPMと比較した。舌扁平上皮癌系統HSC-4は、TA-MUC1を中程度に発現し、卵巣癌細胞株CaOV-3は高度に発現する。腫瘍細胞を、系列希釈した抗体と共にインキュベートし、結合した抗体を、フィコエリトリンコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG(重鎖および軽鎖)抗体を使用して検出した。バックグラウンド染色の対照のために、ヒトIgG対照が含まれていた。結合を、フローサイトメトリーにより分析した。
8.1 細胞株
TA-MUC1を中程度~高度に発現する細胞として、ヒト乳がん細胞株MDA-MB-468、ヒト膵がん細胞株HPAC、およびヒト肺がん細胞株NCI-H441を使用した。ヒト結腸直腸がん細胞株HCT-15を、TA-MUC1陰性細胞として使用した。こうした細胞株は、ATCCから購入した。各細胞株を、使用説明書に従って培養した。各がん細胞株上のTA-MUC1の発現レベルを、フローサイトメトリーにより確認した。
培養培地を使用することにより1.25×104細胞/mLの濃度を有するようにMDA-MB-468懸濁物を調製し、80uL/ウェル(1000細胞/ウェル)で黒色透明底96ウェルプレートの各ウェルに添加した。ブランクウェルの場合、培地のみを80uL/ウェルでウェルに添加した(N=3)。細胞はすべて、MDA-MB-468に適切な条件で終夜インキュベートした。
細胞生存率(%)=100×(T-B)/(C-B)
T:試験ウェルのルミネセンス強度
C:未処置ウェルの平均ルミネセンス強度
B:ブランクウェルの平均ルミネセンス強度
培養培地を使用することにより1.25×104細胞/mLの濃度を有するようにHPAC懸濁物を調製し、80uL/ウェル(1000細胞/ウェル)で黒色透明底96ウェルプレートの各ウェルに添加した。ブランクウェルの場合、培地のみを80uL/ウェルでウェルに添加した(N=3)。細胞はすべて、HPACに適切な条件で終夜インキュベートした。
細胞生存率(%)=100×(T-B)/(C-B)
T:試験ウェルのルミネセンス強度
C:未処置ウェルの平均ルミネセンス強度
B:ブランクウェルの平均ルミネセンス強度
9.1 細胞株
TA-MUC1を中程度~高度に発現する腫瘍細胞として、ヒト乳がん細胞株MDA-MB-468およびHCC70、ヒト膵がん細胞株HPAC、およびヒト肺がん細胞株NCI-H441を使用した。ヒト結腸直腸がん細胞株HCT-15を、TA-MUC1陰性腫瘍細胞として使用した。こうした細胞株は、ATCCから購入した。ヒト卵巣がん細胞株OVCAR-5を国立がん研究所から購入し、TA-MUC1低発現腫瘍細胞として使用した。各細胞株を、使用説明書に従って培養した。各がん細胞株上のTA-MUC1の発現レベルを、フローサイトメトリーおよびIHC染色により確認した。
MDA-MB-468細胞を、マトリゲル(BD)に懸濁し、1×107細胞を、各雌ヌードマウスの身体右側に皮下移植し(0日目)、20日目にマウスを無作為にグループ化した(N=6)。グループ化した後、各ネイキッドPankoMab溶液、対照hIgG-ADC溶液、またはPankoMab-ADC溶液を、3mg/kgの用量で静脈内に単回用量投与した。ビヒクル(酢酸緩衝溶液)投与群を、対照群として確立した。投与後、各マウスの腫瘍の長さおよび幅を、21日間にわたって週2回デジタルノギスで測定した。
推定腫瘍容積(mm3)=1/2×長さ(mm)×幅(mm)2
TGI(%)=(1-T/C)×100
T:ネイキッドPankoMab、対照hIgG-ADC、またはPankoMab-ADCの平均推定腫瘍容積(mm3)
C:ビヒクル処置群の平均推定腫瘍容積(mm3)
HPAC細胞を、生理食塩水(株式会社大塚製薬工場)に懸濁し、3×106細胞を、各雌ヌードマウスの身体右側に皮下移植し(0日目)、11日目にマウスを無作為にグループ化した(N=6)。グループ化した後、各ネイキッドPM-N54Q溶液、対照hIgG-ADC溶液、PankoMab-ADC溶液、またはPM-N54Q-ADC溶液を、10mg/kgの用量で静脈内に単回用量投与した。ビヒクル(酢酸緩衝溶液)投与群を、対照群として確立した。投与後、各マウスの腫瘍の長さおよび幅を、21日間にわたって週2回デジタルノギスで測定した。
推定腫瘍容積(mm3)=1/2×長さ(mm)×幅(mm)2
TGI(%)=(1-T/C)×100
T:ネイキッドPankoMab、ネイキッドPM-N54Q、対照hIgG-ADC、PankoMab-ADC、またはPM-N54Q-ADCの平均推定腫瘍容積(mm3)
C:ビヒクル処置群の平均推定腫瘍容積(mm3)
10.1 in vitroにおける、TA-MUC1陽性がん細胞株および陰性細胞に対するPankoMab-ADCの細胞傷害活性
PankoMab-ADCが、ヒトがん細胞株に対する標的依存性および薬物依存性細胞傷害活性を示すか否かを調査するために、ヒト乳がん細胞MDA-MB-468(TA-MUC1陽性)およびヒト結腸直腸がん細胞HCT-15(TA-MUC1陰性)に対する、ネイキッドPankoMab、対照hIgG-ADC、およびPankoMab-ADCのin vitro有効性を評価した。図8に示されているように、ネイキッドPankoMabおよびhIgG-ADCは、各細胞株に対して活性をほとんど示さなかった(IC50>100nM)。こうした条件下では、PankoMab-ADCは、TA-MUC1陽性細胞MDA-MB-468に対して用量依存性細胞傷害活性を示した(図8A、IC50<10nM)。しかし、PankoMab-ADCは、TA-MUC1陰性細胞HCT-15に対しては活性を示さなかった(図8B、IC50>100nM)。こうした結果に基づき、PankoMab-ADCは、in vitroにおいて、TA-MUC1陽性がん細胞株に対して標的依存性および薬物依存性細胞傷害活性を示すと結論付けた。
抗原結合親和性の向上が細胞傷害活性の増強に寄与し得るか否かを調査するため、ヒト膵がん細胞株HPACおよびヒト肺がん細胞株NCI-H441に対する、PankoMab-ADCおよびPM-N54Q-ADCのin vitro有効性を評価した。それらに対するPM-N54Q-ADCの細胞傷害活性は、PankoMab-ADCの細胞傷害活性よりも1.5倍強力だった(図8Cおよび図8D)。PM-N54Q-ADCのPankoMab-ADCに対する、HPACに対する効力比は1.917であり(1.611~2.280、95%CI)、NCI-H441に対する効力比は1.663であった(1.495~1.849、EC50の95%CI)。こうしたデータは、PM-N54Q-ADCの細胞傷害活性が、PankoMab-ADCよりも有意に強力であることを実証した。こうした結果は、PankoMab-ADCの抗原結合親和性の向上が、細胞死滅活性の有意な増強に寄与し得ることを示唆する。
PankoMab-ADCが、in vitroだけでなくin vivoでも有効性を示すか否かを調査するため、MDA-MB-468保持マウスに対するネイキッドPankoMab、対照hIgG-ADC、およびPankoMab-ADCの抗腫瘍有効性を評価した。図9に示されているように、ネイキッドPankoMabおよび対照hIgG-ADC(3mg/kg、単回投与)は、抗腫瘍有効性を示さなかった(TGIは両方とも、41日目で-18%だった)。対照的に、PankoMab-ADC(3mg/kg、単回投与)は、腫瘍成長を著しく阻害した(TGIは、41日目で97%だった)。さらに、PankoMab-ADCは、対照hIgG-ADCおよびネイキッドPankoMabと比較して有意な抗腫瘍有効性を示した(両方とも41日目でP<0.001)。体重変化の点では、薬物治療により引き起こされる体重減少は、すべての薬物処置群で一切観察されなかった。
PM-N54Q-ADCが、TA-MUC1陽性腫瘍細胞に対して、PankoMab-ADCと等しいかまたはそれよりも大きな抗腫瘍有効性を有するか否かを調査するため、種々のタイプのTA-MUC1陽性腫瘍細胞に対するPankoMab-ADCおよびPM-N54Q-ADCの抗腫瘍有効性を比較した。
細胞株DSM ACC2806、DSM ACC2807、およびDSM ACC2856は、下記の表に示されている日付にて、Glycotope GmbH,Robert-Rossle-Str.10,13125 Berlin(DE)によりDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ),Inhoffenstraβe 7B,38124 Braunschweig(DE)に寄託された。
Claims (17)
- 抗体が、脱フコシル化、フコース低減、N-連結グリコシル化、O-連結グリコシル化、N末端プロセシング、C末端プロセシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化、重鎖の234位および235位にある2つのロイシン(L)残基のアラニン(A)への置換(LALA)、プロリン残基のアミド化、およびカルボキシル末端の1つまたは2つのアミノ酸の欠失または欠如からなる群から選択される1つまたは複数の修飾を含む、請求項1または2に記載のコンジュゲート。
- 抗体が、重鎖のカルボキシル末端の1つまたは2つのアミノ酸の欠失または欠如を含む、請求項3に記載のコンジュゲート。
- 抗体が、両方が1つのカルボキシル末端アミノ酸残基を欠如する2つの重鎖を含む、請求項4に記載のコンジュゲート。
- コンジュゲートされた細胞傷害剤、特に薬物リンカー構造の、1抗体当たりの平均数yが、1から10までの範囲である、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- コンジュゲートされた細胞傷害剤、特に選択された1つの薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数yが、2から8までの範囲である、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- コンジュゲートされた細胞傷害剤、特に選択された1つの薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数yが、3から8までの範囲である、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- コンジュゲートされた細胞傷害剤、特に選択された1つの薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数yが、7から8までの範囲である、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- コンジュゲートされた細胞傷害剤、特に選択された1つの薬物-リンカー構造の単位の、1抗体当たりの平均数yが、7.5から8までの範囲である、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 1抗体分子当たりのコンジュゲートされた細胞傷害剤の数が、8である、請求項1から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む組成物。
- 医薬において使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- がんの治療に使用するための、請求項13に記載のコンジュゲートまたは請求項12に記載の組成物。
- がんが、TA-MUC1を発現することにより特徴付けられる、請求項14に記載のコンジュゲートまたは組成物。
- がんが、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、血液がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、白血病、半水癌、黒色腫、癌腫、奇形腫、リンパ腫、肉腫、中皮腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、直腸がん、副腎がん、皮膚がん、脳がん、子宮頸がん、腸管がん、腸がん、頭頸部がん、消化管がん、リンパ節がん、食道がん、結腸直腸がん、耳鼻咽喉(ENT)がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、およびそれらの転移からなる群から選択される、請求項15に記載のコンジュゲートまたは組成物。
- コンジュゲートまたは組成物が、さらなる作用剤と組み合わせて使用される、請求項12から16のいずれか一項に記載のコンジュゲートまたは組成物。
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WO2023201234A2 (en) * | 2022-04-12 | 2023-10-19 | Minerva Biotechnologies Corporation | Anti-variable muc1* antibodies and uses thereof |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004065423A3 (de) | 2003-01-23 | 2004-11-25 | Nemod Biotherapeutics Gmbh & C | Erkennungsmoleküle zur behandlung und detektion von tumoren |
JP2013500703A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | グリコトープ ゲーエムベーハー | Muc1抗体 |
WO2016135079A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Glycotope Gmbh | Glycooptimized antibody drug conjugates |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4966843A (en) | 1982-11-01 | 1990-10-30 | Cetus Corporation | Expression of interferon genes in Chinese hamster ovary cells |
AU2353384A (en) | 1983-01-19 | 1984-07-26 | Genentech Inc. | Amplification in eukaryotic host cells |
KR850004274A (ko) | 1983-12-13 | 1985-07-11 | 원본미기재 | 에리트로포이에틴의 제조방법 |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
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WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
US5183884A (en) | 1989-12-01 | 1993-02-02 | United States Of America | Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor |
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US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
US5910488A (en) | 1993-06-07 | 1999-06-08 | Vical Incorporated | Plasmids suitable for gene therapy |
DE4329004A1 (de) | 1993-08-28 | 1995-03-09 | Max Delbrueck Centrum | Monoklonale Antikörper gegen das Thomsen-Friedenreich-Antigen, ihre Herstellung und ihre Verwendung zum Tumornachweis |
WO1995010538A1 (en) | 1993-10-15 | 1995-04-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Dna encoding the human p2u receptor and null cells expressing p2u receptors |
US5443953A (en) | 1993-12-08 | 1995-08-22 | Immunomedics, Inc. | Preparation and use of immunoconjugates |
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US5961979A (en) | 1994-03-16 | 1999-10-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Stress protein-peptide complexes as prophylactic and therapeutic vaccines against intracellular pathogens |
US5888773A (en) | 1994-08-17 | 1999-03-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of producing single-chain Fv molecules |
US6504029B1 (en) | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
JPH08337584A (ja) | 1995-04-10 | 1996-12-24 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
AU6267896A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth oftumors |
JPH11509088A (ja) | 1995-06-23 | 1999-08-17 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 血管内皮増殖因子受容体をコードする遺伝子の転写調節 |
SG50747A1 (en) | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
JPH1095802A (ja) | 1995-12-28 | 1998-04-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カンプトテシン誘導体 |
CA2192725C (en) | 1995-12-28 | 2004-04-20 | Kenji Tsujihara | Camptothecin derivatives |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
US5968511A (en) | 1996-03-27 | 1999-10-19 | Genentech, Inc. | ErbB3 antibodies |
EP0906444A1 (de) | 1996-04-19 | 1999-04-07 | Gabriele Pecher | Gentransfizierte humane dendritische zellen, ihre herstellung und ihre verwendung, bevorzugt als vakzine |
TW527183B (en) | 1996-06-06 | 2003-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Drug complex |
TW409058B (en) | 1996-06-06 | 2000-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Method for preparation of a drug complex |
JPH1171280A (ja) | 1997-06-26 | 1999-03-16 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
US6172213B1 (en) | 1997-07-02 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies and method of improving polypeptides |
JPH1192405A (ja) | 1997-09-19 | 1999-04-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 薬物複合体 |
JP2001523480A (ja) | 1997-11-20 | 2001-11-27 | バイカル インコーポレイテッド | サイトカイン発現ポリヌクレオチドおよびそれらの組成物を用いた癌の処置 |
US5948646A (en) | 1997-12-11 | 1999-09-07 | Fordham University | Methods for preparation of vaccines against cancer comprising heat shock protein-peptide complexes |
EP2261229A3 (en) | 1998-04-20 | 2011-03-23 | GlycArt Biotechnology AG | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
JP4560210B2 (ja) | 1998-05-22 | 2010-10-13 | 第一三共株式会社 | 薬物複合体 |
EP1619210A1 (en) | 1998-10-30 | 2006-01-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | DDS compounds and method for assaying the same |
US6465220B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-10-15 | Glycozym Aps | Glycosylation using GalNac-T4 transferase |
AUPP816899A0 (en) | 1999-01-14 | 1999-02-11 | Food Technology Innovations Pty Limited | Improved microbial products |
JP2003524395A (ja) | 1999-03-02 | 2003-08-19 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 細胞内シアリル化経路の操作 |
DE60039596D1 (de) | 1999-03-30 | 2008-09-04 | Japan Tobacco Inc | Verfahren zur herstellung von monoklonalen antikörpern |
EP2270148A3 (en) | 1999-04-09 | 2011-06-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
DK2283866T3 (en) | 1999-06-25 | 2015-05-18 | Genentech Inc | METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ERBB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES |
WO2005016455A2 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | D. Collen Research Foundation Vzw | Antibodies against factor viii with modified glycosylation in the variable region |
JP2003519096A (ja) | 1999-08-18 | 2003-06-17 | アルタレックス コーポレーション | Muc−1抗原に対する治療用抗体およびその使用方法 |
US7147850B2 (en) | 1999-08-18 | 2006-12-12 | Altarex Medical Corp. | Therapeutic binding agents against MUC-1 antigen and methods for their use |
US6984384B1 (en) | 1999-09-30 | 2006-01-10 | Health Research, Inc. | Stress protein compositions and methods for prevention and treatment of cancer and infectious disease |
JP2002060351A (ja) | 2000-03-22 | 2002-02-26 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 水酸基を有する薬物を含むdds化合物 |
CA2403998A1 (en) | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Dyax Corp. | Mucin-1 specific binding members and methods of use thereof |
GB2362531A (en) | 2000-05-15 | 2001-11-21 | Nokia Mobile Phones Ltd | Indicating the temporal order of reference frames in a video sequence |
FR2809312B1 (fr) | 2000-05-25 | 2002-07-12 | Gervais Danone Sa | Utilisation de l. casei dans des compositions immunostimulantes |
EP1298145A4 (en) | 2000-06-29 | 2004-12-08 | Daiichi Seiyaku Co | DDS CONNECTION AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME |
BR0112417A (pt) | 2000-07-13 | 2003-07-01 | Daiichi Seiyaku Co | Composições farmacêuticas contendo composto dds |
FR2814096B1 (fr) | 2000-09-15 | 2002-12-27 | Montupet Sa | Procede de fabrication de pieces de fonderie munies d'inserts avec cohesion mecanique piece/insert amelioree, et insert utilisable dans un tel procede |
CA2424977C (en) | 2000-10-06 | 2008-03-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
GB0029360D0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Univ Nottingham | Humanised antibodies and uses thereof |
JPWO2002061118A1 (ja) | 2001-02-01 | 2004-06-03 | 株式会社ヤクルト本社 | 発酵乳飲食品中のビフィドバクテリウム属細菌の腸内到達度評価方法 |
US7183388B2 (en) | 2001-03-30 | 2007-02-27 | The Regents Of The University Of California | Anti-MUC-1 single chain antibodies for tumor targeting |
EP1283053A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibitors of HER3 activity |
WO2003016466A2 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eli Lilly And Company | ANTI-Aβ ANTIBODIES |
DE10139428A1 (de) | 2001-08-17 | 2003-03-27 | Nemod Immuntherapie Ag | Herstellung und Verwendung von humanen CD124 und CD116 positiven Tumorzelllinien zur Herstellung von allogenen oder semi-allogenen Immuntherapeutika |
US20050042714A1 (en) | 2001-08-17 | 2005-02-24 | Michael Pawlita | Glycoconjugates of sialic acid derivates, methods for their production and use thereof |
TWI313609B (en) | 2001-08-21 | 2009-08-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
MEP38608A (en) | 2001-10-22 | 2011-02-10 | Merck Serono Sa | Gonadotrophins for folliculogenesis |
GB0125473D0 (en) | 2001-10-24 | 2001-12-12 | Syngenta Ltd | Chemical process |
HUP0600342A3 (en) | 2001-10-25 | 2011-03-28 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
JP2005517389A (ja) | 2001-11-20 | 2005-06-16 | アトゲン カンパニー リミティッド | 環境ストレス耐性を有する新規のペプチド及びこれを含む融合蛋白質 |
JP2005511627A (ja) | 2001-11-20 | 2005-04-28 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | 抗cd30抗体を使用する免疫学的疾患の治療 |
US8877901B2 (en) | 2002-12-13 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
DE60325184D1 (de) | 2002-03-01 | 2009-01-22 | Immunomedics Inc | Rs7 antikörper |
AU2003217912A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Xencor | Antibody optimization |
US9745380B2 (en) | 2002-03-01 | 2017-08-29 | Immunomedics, Inc. | RS7 antibodies |
GB0212046D0 (en) | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Glaxo Group Ltd | Vaccines |
PT1529060E (pt) | 2002-07-22 | 2014-11-28 | Glycotope Gmbh | Processo para a produção de uma mucina imuno-estimuladora (muc1) |
SI1530628T1 (sl) | 2002-08-16 | 2011-02-28 | Glycotope Gmbh | Postopek za proizvodnjo s temperaturo induciranih lizatov tumorskih celic za uporabo kot imunogenske spojine |
DE10256900A1 (de) | 2002-11-29 | 2004-06-24 | Nemod Immuntherapie Ag | Tumorspezifische Erkennungsmoleküle |
AU2003288467A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
US20040202666A1 (en) | 2003-01-24 | 2004-10-14 | Immunomedics, Inc. | Anti-cancer anthracycline drug-antibody conjugates |
US7709610B2 (en) | 2003-05-08 | 2010-05-04 | Facet Biotech Corporation | Therapeutic use of anti-CS1 antibodies |
WO2005019258A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
WO2005017130A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Glycotope Gmbh | Tumour cell lines nm-f9 (dsm acc2606) and nm-d4 (dsm acc2605), uses thereof |
FR2861080B1 (fr) | 2003-10-20 | 2006-02-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps presentant un taux de fucose et de galactose optimise |
CA2557725C (en) | 2004-02-13 | 2015-06-30 | Glycotope Gmbh | Highly active glycoproteins-process conditions and an efficient method for their production |
MXPA06009701A (es) | 2004-02-26 | 2007-03-26 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Derivados de isoquinolina y metodos de uso de los mismos. |
JP4942643B2 (ja) | 2004-03-02 | 2012-05-30 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 部分的に付加された抗体およびそれらの結合体化方法 |
SI2301576T1 (sl) | 2004-03-29 | 2013-02-28 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Terapevtska uporaba protiteles proti CS1 |
WO2005108423A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Atgen Co., Ltd. | Novel peptides conferring environmental stress resistance and fusion proteins including said peptides |
US20060051353A1 (en) | 2004-05-14 | 2006-03-09 | Jean-Frederic Colombel | Methods and compositions to evaluate antibody treatment response |
BRPI0510909A2 (pt) | 2004-05-19 | 2008-12-16 | Medarex Inc | composto de ligaÇço fÁrmaco-ligante citotàxico, formulaÇço farmacÊutica, mÉtodo para matar uma cÉlula e mÉtodo para retardar ou interromper o crescimento de tumor |
MXPA06014065A (es) | 2004-06-01 | 2007-01-31 | Genentech Inc | Conjugados de droga-anticuerpo y metodos. |
ES2521140T3 (es) | 2004-07-22 | 2014-11-12 | Genentech, Inc. | Composición de anticuerpos de HER2 |
US7374755B2 (en) | 2004-07-26 | 2008-05-20 | The Research Foundation Of State University Of New York | Therapeutic use of anti-TF-Antigen antibody |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
JP2008521828A (ja) | 2004-11-29 | 2008-06-26 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 操作された抗体およびイムノコンジュゲート |
CN101141981A (zh) | 2005-01-21 | 2008-03-12 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
WO2006081553A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Ramot At Tel Aviv University, Ltd. | ANTI-MUC1 α/ß ANTIBODIES |
DE102005009099A1 (de) | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Proteinbindende Camptothecin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
DE102005009084A1 (de) | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Proteinbindende Anthrazyklin-Peptid-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel |
US7833979B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Toxin peptide therapeutic agents |
EP1888637A2 (en) | 2005-05-19 | 2008-02-20 | Amgen Inc. | Compositions and methods for increasing the stability of antibodies |
ES2543685T3 (es) | 2005-06-30 | 2015-08-21 | Janssen Biotech, Inc. | Métodos y composiciones con actividad terapéutica mejorada |
GB0519398D0 (en) * | 2005-09-23 | 2005-11-02 | Antisoma Plc | Biological materials and uses thereof |
JP4919146B2 (ja) * | 2005-09-27 | 2012-04-18 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | スイッチング素子 |
EP1960549A4 (en) | 2005-11-30 | 2010-01-13 | Univ Southern California | Fc-GAMMA POLYMORPHISMS FOR PREDICTING A DISEASE AND THE RESULTS OF TREATMENT |
AR056857A1 (es) | 2005-12-30 | 2007-10-24 | U3 Pharma Ag | Anticuerpos dirigidos hacia her-3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano-3) y sus usos |
CN101385084A (zh) | 2006-02-14 | 2009-03-11 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 用于光盘读取的比特检测 |
US20080131428A1 (en) | 2006-02-24 | 2008-06-05 | Arius Research, Inc. | Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2 |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
WO2007124992A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Unilever N.V. | Method of manufacturing a cultured edible product comprising omega-3 polyunsaturated fatty acids |
ZA200809776B (en) | 2006-05-30 | 2010-03-31 | Genentech Inc | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
WO2007140371A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
ITMI20061473A1 (it) | 2006-07-26 | 2008-01-27 | Indena Spa | Derivati della camptotecina ad attivita antitumorale |
EP1900750A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-19 | Glycotope Gmbh | Fully human high yield production system for improved antibodies |
PL2073842T3 (pl) | 2006-09-10 | 2015-06-30 | Glycotope Gmbh | Zastosowanie ludzkich komórek pochodzących z białaczki szpikowej do ekspresji przeciwciał |
EP1911766A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-16 | Glycotope Gmbh | Use of human cells of myeloid leukaemia origin for expression of antibodies |
PL1920781T3 (pl) | 2006-11-10 | 2015-06-30 | Glycotope Gmbh | Kompozycje zawierające core-1-dodatnie mikroorganizmy i ich zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce nowotworów |
CN101687838A (zh) | 2006-12-21 | 2010-03-31 | 先灵公司 | 抑制ksp驱动蛋白活性的吡咯并[3,2-a]吡啶衍生物 |
US8450068B2 (en) | 2007-02-16 | 2013-05-28 | University Of Virginia Patent Foundation | IgE antibodies to chimeric or humanized IgG therapeutic monoclonal antibodies as a screening test for anaphylaxis |
KR101598229B1 (ko) | 2007-02-16 | 2016-02-26 | 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. | Erbb3에 대한 항체 및 이의 용도 |
WO2008112707A1 (en) | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Peros Systems Technologies, Inc. | Immunoactive compositions for improved oral delivery of vaccines and therapeutic agents |
CN101687021B (zh) | 2007-03-22 | 2013-04-17 | 斯隆-凯特琳癌症研究院 | 单克隆抗体8h9的应用 |
JP2010524851A (ja) | 2007-04-03 | 2010-07-22 | マイクロメット アーゲー | 種間特異的結合ドメイン |
JP5769616B2 (ja) | 2008-04-30 | 2015-08-26 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | クロスリンカーおよびそれらの使用 |
ES2544971T3 (es) | 2008-05-13 | 2015-09-07 | Genentech, Inc. | Análisis de conjugados de fármacos y anticuerpos mediante espectrometría de masas con captura por afinidad basada en esferas |
CA2722738C (en) | 2008-05-13 | 2017-04-25 | Glycotope Gmbh | Fermentation process |
KR20110016959A (ko) | 2008-06-03 | 2011-02-18 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP2351777B1 (en) | 2008-10-28 | 2015-10-28 | Shionogi&Co., Ltd. | Anti-muc1 antibody |
KR20110112301A (ko) | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. | 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트 |
DK3912643T3 (da) | 2009-02-13 | 2022-10-17 | Immunomedics Inc | Immunokonjugater med en intracellulært-spaltelig binding |
JP5746018B2 (ja) | 2009-04-16 | 2015-07-08 | 国立大学法人 東京大学 | 抗tmprss11e抗体を用いた癌の診断と治療 |
BR112012001395A2 (pt) | 2009-07-22 | 2019-09-24 | Enzon Pharmaceuticals Inc | metodo para tratar um câncer her2 positivo em um mamifero metodo para aumentar os efetivos de antagonistas do receptor her2 em um mamifero apresentando um cancêr her2 positivo metodo para inibir o crescimento ou proliferação de células her2 positivas em um mamifero |
WO2011021397A1 (ja) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | 国立大学法人千葉大学 | コルヒチン誘導体 |
WO2011038159A2 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Seattle Genetics, Inc. | Dr5 ligand drug conjugates |
PT2719708T (pt) | 2009-11-13 | 2018-01-16 | Daiichi Sankyo Europe Gmbh | Material e métodos para tratamento ou prevenção de doenças associadas a her-3 |
WO2011068845A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Immunomedics, Inc. | Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy |
EP3450459B1 (en) | 2009-12-28 | 2021-05-26 | OncoTherapy Science, Inc. | Anti-cdh3 antibodies and uses thereof |
EP2347769A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-27 | Glycotope GmbH | Cancer stem cell markers and uses thereof |
KR20130062931A (ko) | 2010-05-13 | 2013-06-13 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 핵 호르몬 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 |
US9062100B2 (en) | 2010-05-17 | 2015-06-23 | Livtech, Inc. | Anti-human TROP-2 antibody having anti-tumor activity in vivo |
EP2571525A4 (en) | 2010-05-18 | 2016-04-27 | Cerulean Pharma Inc | Compositions and methods for treating autoimmune and other diseases |
EP2594589A1 (en) | 2010-06-10 | 2013-05-22 | Sapporo Medical University | ANTI-Trop-2 ANTIBODY |
MX2013000491A (es) | 2010-07-12 | 2013-02-26 | Covx Technologies Ireland Ltd | Conjugados de anticuerpos multifuncionales. |
WO2012019024A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Immunogen, Inc. | Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof |
CA2815154A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | U3 Pharma Gmbh | Use of her3 binding agents in prostate treatment |
US9051370B2 (en) | 2010-08-10 | 2015-06-09 | Glycotope Gmbh | Humanized EGFR antibodies |
CN103119064B (zh) | 2010-08-10 | 2018-09-04 | 葛莱高托普有限公司 | Fab糖基化抗体 |
US20130330350A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-12-12 | Medimmune, Llc | Antibody Scaffold For Homogenous Conjugation |
WO2012074757A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-06-07 | Genentech, Inc. | Alaninyl maytansinol antibody conjugates |
US9175092B2 (en) | 2011-06-28 | 2015-11-03 | Oxford Biotherapeutics Ltd | Antibodies to bone marrow stromal antigen 1 |
BR112014011331A2 (pt) | 2011-11-11 | 2017-04-25 | Rinat Neuroscience Corp | anticorpos específicos para trop-2 e seus usos |
US9427464B2 (en) | 2011-11-22 | 2016-08-30 | Chiome Bioscience Inc. | Anti-human TROP-2 antibody having an antitumor activity in vivo |
JP2015505850A (ja) | 2011-12-14 | 2015-02-26 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | 新規な抗体薬物コンジュゲート(adc)およびそれらの使用 |
CN106831985A (zh) | 2011-12-21 | 2017-06-13 | 诺华股份有限公司 | 用于抗体靶定p因子的组合物和方法 |
US20130280282A1 (en) | 2012-04-24 | 2013-10-24 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Dr5 ligand drug conjugates |
AU2013274078A1 (en) | 2012-06-14 | 2015-01-29 | Ambrx, Inc. | Anti-PSMA antibodies conjugated to nuclear receptor ligand polypeptides |
KR20230142808A (ko) | 2012-10-11 | 2023-10-11 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 글리신아미드 화합물의 제조 방법 |
ES2782248T3 (es) | 2012-10-19 | 2020-09-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Conjugado de anticuerpo y fármaco producido por la unión a través de un enlazador que tiene estructura hidrófila |
KR102381936B1 (ko) | 2012-11-13 | 2022-04-01 | 비온테크 에스이 | 클라우딘 발현 암 질환의 치료제 |
CN105051032B (zh) | 2013-01-03 | 2017-08-15 | 赛特瑞恩股份有限公司 | 抗体‑连接子‑药物偶联物、其制法及包含其的抗癌药物组合物 |
CA2897505A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Glycotope Gmbh | Peptides for enhancing protein expression |
US20160347856A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-12-01 | Sanofi | Use of Anti-MUC1 Maytansinoid Immunoconjugate Antibody for the Treatment of Solid Tumors |
PT3083686T (pt) | 2013-12-17 | 2019-12-18 | Hoffmann La Roche | Métodos de tratamento de cancros com antagonistas da ligação ao eixo pd-1 e taxanos |
KR102535900B1 (ko) | 2013-12-25 | 2023-05-26 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항 trop2 항체-약물 컨쥬게이트 |
JP2015138634A (ja) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | 株式会社オートネットワーク技術研究所 | 端子金具付き電線及びその製造方法 |
KR102448454B1 (ko) * | 2014-01-29 | 2022-09-28 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | Muc1-c/세포외 도메인 (muc1-c/ecd)에 대한 항체 |
SI3101032T1 (sl) | 2014-01-31 | 2019-02-28 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Konjugat zdravila s protitelesci ANTI-HER2 |
MY195180A (en) | 2014-04-10 | 2023-01-11 | U3 Pharma Gmbh | Anti-HER3 Antibody-Drug Conjugate |
GB201406767D0 (en) * | 2014-04-15 | 2014-05-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates |
JP6476170B2 (ja) | 2014-04-28 | 2019-03-06 | 医化学創薬株式会社 | 抗muc1抗体又はその抗原結合性断片及びその用途 |
CA2953816C (en) | 2014-06-30 | 2022-03-15 | Altor Bioscience Corporation | Il-15-based molecules and methods of use thereof |
CA2979835A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Tilt Biotherapeutics Oy | Oncolytic adenoviruses coding for bi-specific antibodies and methods and uses related thereto |
US10524738B2 (en) | 2015-05-04 | 2020-01-07 | Cercacor Laboratories, Inc. | Noninvasive sensor system with visual infographic display |
EP3574015A1 (en) | 2017-01-27 | 2019-12-04 | Glycotope GmbH | Anti-cancer treatments with an anti-muc1 antibody and an erbb inhibitor |
EP3601349A1 (en) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | Glycotope GmbH | Pd-l1 and ta-muc1 antibodies |
WO2018178047A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Glycotope Gmbh | Multispecific antibody constructs binding to muc1 and cd3 |
WO2018178123A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Glycotope Gmbh | BISPECIFIC MUC-1 x PD-L1 ANTIBODIES |
EP3601348A1 (en) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | Glycotope GmbH | Humanized anti-cd40 antibodies |
US10561686B2 (en) | 2018-01-12 | 2020-02-18 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Modified cell expansion and uses thereof |
KR20200128026A (ko) | 2018-03-01 | 2020-11-11 | 글리코토페 게엠베하 | 항-muc1 항체 및 il-15를 포함하는 융합 단백질 작제물 |
EP4249002A3 (en) | 2018-05-18 | 2023-11-22 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | Anti-muc1- exatecan antibody-drug conjugate |
-
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2020
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2022
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2023
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004065423A3 (de) | 2003-01-23 | 2004-11-25 | Nemod Biotherapeutics Gmbh & C | Erkennungsmoleküle zur behandlung und detektion von tumoren |
JP2013500703A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | グリコトープ ゲーエムベーハー | Muc1抗体 |
WO2016135079A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Glycotope Gmbh | Glycooptimized antibody drug conjugates |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2016年,Vol.26,pp.1542-1545 |
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