JP7238037B2 - てんかんの治療におけるカンナビジオールの使用 - Google Patents

てんかんの治療におけるカンナビジオールの使用 Download PDF

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Description

本発明は、欠神発作の治療におけるカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する。一実
施形態において、欠神発作を患う患者は、子供および若年成人である。ＣＢＤは、その他
の発作型と比べて、レノックス－ガストー症候群、結節性硬化症複合体、ドラベ症候群、
ドゥース症候群、ＣＤＫＬ５、Ｄｕｐ１５ｑ、ジェボンズ症候群、ミオクロニー欠神てん
かん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）および脳異常を含めた病因を患っている患
者における欠神発作の低減に、とりわけ有効とみられる。
意義深いことには、ＣＢＤは、欠神発作のサブタイプ、すなわちミオクロニー欠神発作
を治療するのに非常に有効であることが証明された。ミオクロニー欠神発作を患う患者の
病因として、ドゥース症候群、ジェボンズ症候群、およびミオクロニー欠神てんかん症候
群が挙げられる。
これらの患者において、ＣＢＤを用いた治療によって、欠神発作またはミオクロニー欠
神発作の発生がそれぞれ６４％および７５％と、患者の大多数において５０％を超えて低
減した。これは、治療されるすべての対象において、総発作が５０％を超えて低減したと
いう利益を受けている患者の割合が有意により低いこと（４６％）を考えると、驚くべき
ことであった。
好ましくは、使用されるＣＢＤは、ＣＢＤが全抽出物の９８％（ｗ／ｗ）を超えて存在
し、抽出物のその他の構成要素が特徴づけられるような、カンナビスの高純度抽出物の形
態である。詳細には、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、
０．１５％（ｗ／ｗ）以下のレベルまで実質的に除去されており、ＣＢＤのプロピル類似
体であるカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）は、最大１％の量で存在する。別法として、ＣＢ
Ｄは、合成により作製されたＣＢＤであってもよい。
使用において、ＣＢＤは、１種または複数のその他の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と併用す
ることができる。別のＡＥＤと組み合わせて使用する場合、ＣＢＤは、１種または複数の
ＡＥＤと別々に、連続して、または同時に投与するために配合することができる、または
その組合せは、単回投与形態で提供することができる。ＣＢＤが、別々に、連続して、ま
たは同時に投与するために配合される場合、ＣＢＤは、指示されたとおりに１種または複
数の構成要素を投与するためのキットとして、または指示書と一緒に、提供することがで
きる。ＣＢＤは、単独投薬、すなわち単剤療法として使用することもできる。
てんかんは、世界の人口のおよそ１％に発生し（Ｔｈｕｒｍａｎら、２０１１年）、そ
の７０％は、入手可能な既存の抗てんかん薬（ＡＥＤ）を用いてその症状を適切に制御す
ることができる。しかし、この患者群の３０％（Ｅａｄｉｅら、２０１２年）は、入手可
能なＡＥＤでは発作の消失を得ることができず、したがって、難治または「治療抵抗性て
んかん」（ＴＲＥ）を患っていると称される。
難治または治療抵抗性てんかんは、２００９年に国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）によ
って、「持続的な発作の消失を達成するための、（単剤療法または併用療法のいずれとし
ても）忍容性が高く適切に選択され使用された２つのＡＥＤスケジュールの適正な試行の
失敗」（Ｋｗａｎら、２００９年）として、定義された。
人生の最初の数年の間にてんかんを発症する個人は、治療が困難なことが多く、したが
って、しばしば治療抵抗性と称される。頻繁な発作を小児期に経験する子供には、認識、
行動および運動遅滞を生じさせ得る神経障害が残ることが多い。
小児期てんかんは、子供および若年成人における罹患率が１０万人当たりおよそ７００
人の、比較的一般的な神経疾患である。これは、人口当たりのてんかんに罹患した成人の
数の２倍である。
子供または若年成人が発作を呈する場合、通常、その原因を調べるための調査が行われ
る。小児期てんかんは、多くの異なる症候群および遺伝子変異によって引き起こされ得る
ので、したがってこれらの子供の診断には、ある程度の時間がかかることがある。
てんかんの主な症状は、繰り返される発作である。患者が患っているてんかんの型また
はてんかん症候群を確定するために、患者が体験している発作の型の調査が行われる。臨
床観察および脳波検査（ＥＥＧ）テストが実施され、発作の型（複数でああってもよい）
は、以下および図１に記載のＩＬＡＥ分類に従って分類される。
ＩＬＡＥによって提案された発作型の国際分類は、１９８１年に採択され、改訂案が２
０１０年にＩＬＡＥによって発行されたが、未だ１９８１年の分類と置き換えられていな
い。図１は、改訂された専門用語に対する２０１０年の提案から編集したものであり、部
分発作の専門用語を焦点発作に置き換えるために提案された変更を含める。加えて、用語
「単純部分発作」は、用語「意識／反応性が低下しない焦点発作」と置き換えられ、用語
「複雑部分発作」は、「意識／認識が低下する焦点発作」と置き換えられている。
図１から、両側分散ネットワーク内で生じそのネットワークを迅速に巻き込む全般発作
は、強直間代（大発作）発作、欠神（小発作）発作、間代発作、強直発作、脱力発作およ
びミオクロニー発作の６つのサブタイプに分けることができることがわかる。
その発作が、ネットワーク内に起始し、１つの脳半球のみに限定される焦点（部分）発
作も、サブカテゴリーに分けられる。ここで、発作は、前兆、運動、自律神経および意識
／反応性を含めた、発作の１つまたは複数の特性に従って特徴づけられる。発作が局在発
作として始まり、迅速に進展して両側ネットワーク内に分散する場合、この発作は、両側
痙攣発作として知られており、これは、二次性全般発作（焦点発作から進展しており、も
はや局在ではなくなった全般発作）と置き換えるために提案された専門用語である。
欠神発作は、定型欠神発作、非定型欠神発作、またはミオクロニー欠神および眼瞼ミオ
クロニーなどの特殊な特性を有する欠神発作として発生し得る。
定型欠神発作は、意識の変化の突然の開始および回復を伴う全般発作である。意識の変
化は、患者が患っている特定の症候群によって重症度が変化し得る。眼瞼、頭部、眉、顎
、口腔周囲またはその他の顔の部分の間代性運動が発生し得るが、一方、手足のミオクロ
ーヌスは、極めてまれに発生する。加えて、欠神てんかん重積状態も発生し得る。
非定型欠神発作における意識の喪失の突然の開始および回復は、定型欠神発作における
発生より少ない。これらは、頭部、胴体または手足の筋緊張の喪失、および微細ミオクロ
ニー攣縮などのその他の特性と関連している。意識の喪失は、通常最小限である。
ミオクロニー欠神発作は、肩および腕の両側律動性ミオクロニー攣縮を呈する。発作中
に進行性の腕挙上をもたらす強直外転がある。発作は、１０から６０秒間続き、意識の完
全な喪失が起こる恐れがある。
眼瞼ミオクロニーは、両眼球の同時の上方偏位および頭部の伸展を伴う、眼瞼の短時間
の反復性ミオクロニー攣縮に付随して起こる欠神発作である。発作は、典型的には短時間
であり、多発する発作は、日常的に発生し得る。意識は、大抵保持される。
欠神発作は、レノックス－ガストー症候群、ミオクロニー欠神てんかん、結節性硬化症
複合体、ドラベ症候群、ドゥース症候群、ＣＤＫＬ５、Ｄｕｐ１５ｑ、ジェボンズ症候群
、ミオクロニー欠神てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）および脳異常を含
めたてんかん症候群において発生し得る。
てんかん症候群は、多くの異なる型の発作を呈することが多く、患者が患っている発作
の型を同定することは、基準ＡＥＤの多くが治療することを目的としているまたは既定の
発作型／サブタイプに対してのみ効果的であるので、重要である。
欠神発作に対する一次治療は、通常、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギンまたはエト
スクシミドなどの広域スペクトルＡＥＤを含む。これらの薬物の組合せが、欠神発作を治
療するために必要となることがある。
その作用機構によって規定される一般的なＡＥＤを、以下の表で説明する。
Figure 0007238037000001
Figure 0007238037000002
Figure 0007238037000003
これらの表から、欠神発作に対する一次治療として使用される３種のＡＥＤ、すなわち
バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギンまたはエトスクシミドは、それぞれ、ＧＡＢＡ／ナ
トリウムチャネル、ナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネル薬であることがわかる
。
これらの表から、他のＡＥＤが欠神発作で使用するために承認されており、これらのＡ
ＥＤとして、クロナゼパムおよびクロバザムが挙げられ、これらのどちらも、ＧＡＢＡ機
構によって作用することもわかる。
過去４０年にわたって、発作を治療するために、非向精神性カンナビノイドであるカン
ナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する多数の動物実験が行われてきた。例えば、Ｃｏｎ
ｓｒｏｅら（１９８２年）は、ＣＢＤが、痙攣誘発薬の投与または電流を流した後のマウ
スにおける発作を予防できることを突き止めた。
てんかんに罹患した成人におけるＣＢＤを用いた研究も、過去４０年で行われた。Ｃｕ
ｎｈａらは、全般てんかんに罹患した８人の成人患者へのＣＢＤの投与によって、その患
者のうち４人に発作の有意な低減をもたらしたことを報告した（Ｃｕｎｈａら、１９８０
年）。
４人の成人患者に２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤを提供した１９７８年の研究では、４
人の患者のうち２人から発作が消失したが、一方、残りの２人の発作の頻度に変化はなか
った（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ａｎｄ Ｃａｒｌｉｎｉ、１９７８年）。
上述の研究とは対照的に、非盲検試験によると、２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤは、施
設に収容されている１２人の成人患者の発作を制御するのには効果がなかったことが報告
されている（Ａｍｅｓ ａｎｄ Ｃｒｉｄｌａｎｄ、１９８６年）。
過去４０年の調査において、てんかんの治療用に認可された薬物は３０を超えるが、そ
のいずれもカンナビノイドではない。実際、おそらくはこれらの化合物の指定の性質によ
って、および／または既知の精神活性物質であるＴＨＣが痙攣誘発薬とみなされてきた（
Ｃｏｎｓｒｏｅら、１９７７年）という事実によって、カンナビノイドに対する先入観が
存在するように思われる。
近年出版された論文は、カンナビジオールを多く含むカンナビスがてんかんの治療に有
効であり得ることを示唆していた。Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊａｃｏｂｓｏｎ（２０１３
年）は、治療抵抗性てんかんに罹患した子供におけるＣＢＤを補強したカンナビスの使用
を調査していたＦａｃｅｂｏｏｋのグループを介して実施した、親を対象とした調査を報
告している。調査対象の１９人の親のうち１６人が、彼らの子供のてんかんの改善を報告
したことがわかった。この論文のための調査対象の子供はすべて、存在するＣＢＤの量お
よびＴＨＣを含めたその他の成分は多くの場合不明であったが、ＣＢＤを高濃度で含有す
るとされているカンナビスを摂取していた。実際に、ＣＢＤのレベルは、０．５～２８．
６ｍｇ／ｋｇ／日（テストしたこれらの抽出物中で）の範囲であったが、ＴＨＣのレベル
は、０．８ｍｇ／ｋｇ／日の高さであったことが報告された。
痙攣誘発薬として記載されている（Ｃｏｎｓｒｏｅら、１９７７年）ＴＨＣを含むカン
ナビス抽出物を、潜在的に精神活性用量の０．８ｍｇ／ｋｇ／日でＴＲＥに罹患した子供
に提供することは、懸念事項であり、したがって、ＣＢＤが実際に有効であるかどうかを
見極める必要性がある。
２０１３年１１月、ＧＷ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社は、ＣＢＤがオーファン
ドラッグ指定を受けたので、ＣＢＤを用いてドラベ症候群を治療する意向があることを明
言するためのプレスリリースを行った。
今まで、難治てんかんに罹患した子供および若年成人におけるＣＢＤの対照臨床試験は
行われていない。
本発明の第１の態様によれば、欠神発作によって特徴づけられるてんかんの治療で使用
するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）が提供される。
一実施形態において、てんかんは、小児期てんかんである。
一実施形態において、欠神発作は、ミオクロニー欠神発作である。
驚くべきことに、ＣＢＤが、治療抵抗性のてんかんに罹患した対象にとりわけ効果的で
あることが示された。
さらなる実施形態において、ＣＢＤは、１種または複数の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）
と組み合わせて使用される。
好ましくは、治療されるべき欠神発作は、レノックス－ガストー症候群、ミオクロニー
欠神てんかん、結節性硬化症複合体、ドラベ症候群、ドゥース症候群、ジェボンズ症候群
、ＣＤＫＬ５、Ｄｕｐ１５ｑ、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）および脳異常と診
断された患者におけるものである。
最も好ましくは、治療抵抗性てんかんは、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群
およびミオクロニー欠神てんかんの１つである。
さらなる実施形態において、ＣＢＤは、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカ
ンナビスの高純度抽出物として存在する。好ましくは、抽出物は、０．１５％未満のＴＨ
Ｃを含む。より好ましくは、抽出物は、最大１％のＣＢＤＶをさらに含む。
代替の実施形態において、ＣＢＤは、合成化合物として存在する。
本発明のさらなる実施形態において、１種または複数のＡＥＤは、クロバザム、クロナ
ゼパム、クロラゼプ酸、デスメチルクロバザム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバ
メート、ガバペンチン、ケトジェニックダイエット、ラコサミド、ラモトリギン、レベチ
ラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、Ｎ－デスメチルクロバザム、ノルジアゼパム、フェ
ニトイン、スチリペントール、トピラマート、トラゾドン、迷走神経刺激、バルプロ酸、
ビガバトリン、およびゾニサミドからなる群から選択される。
好ましくは、１種または複数のＡＥＤは、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、エト
スクシミド、クロバザムおよびクロナゼパムからなる群から選択される。
好ましくは、ＣＢＤと組み合わせて使用される異なる抗てんかん薬の数が、低減される
。別法として、ＣＢＤと組み合わせて使用される抗てんかん薬の用量が、低減される。
目眩、霧視、吐き気、呼吸系の機能低下、疲労、頭痛および中枢神経系に対するその他
の運動性の副作用を含めた、通常使用されるＡＥＤに関連した多くの副作用がある。これ
らの副作用は、とりわけ、高用量または多数のＡＥＤの組合せが使用された場合によく見
られる。このように、発作の回数を低減しながら、同時に安全な副作用プロフィールを示
すことができる代替の薬物療法が、必要とされている。
好ましくは、ＣＢＤの用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日より多い。したがって、１５ｋｇの患
者に対して、一日当たり７５ｍｇを超える用量のＣＢＤが提供される。例えば１０／ｍｇ
／ｋｇ／日超、１５ｍｇ／ｋｇ／日超、２０ｍｇ／ｋｇ／日超および２５ｍｇ／ｋｇ／日
超などの５ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量も、効果的であると想定される。
好ましくは、てんかんは、小児期てんかんである。
本発明の第二の態様によれば、カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含
む、てんかんを治療する方法であって、てんかんが欠神発作によって特徴づけられる方法
が、提供される。
好ましくは、対象はヒトであり、典型的には、欠神発作によって特徴づけられるてんか
んを患っている患者である。
本発明の第三の態様によれば、カンナビジオール（ＣＢＤ）、溶媒、共溶媒、甘味料、
および香味料を含む、欠神発作によって特徴づけられるてんかんの治療で使用するための
組成物が、提供される。
好ましくは、溶媒はセサミオイルであり、共溶媒はエタノールであり、甘味料はスクラ
ロースであり、香味料はストロベリーフレーバーであり、ＣＢＤは、２５／ｍｇ／ｍｌか
ら１００ｍｇ／ｍｌの間、すなわち５０ｍｇ／ｍｌから７５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で存在
する。
より好ましくは、組成物は、２５～１００ｍｇ／ｍｌの間の濃度のカンナビジオール（
ＣＢＤ）、７９ｍｇ／ｍｌの濃度のエタノール、０．５ｍｇ／ｍｌの濃度のスクラロース
、０．２ｍｇ／ｍｌの濃度のストロベリー香味料、および１．０ｍｌにするのに適量のセ
サミオイルを含む。
組成物は、経口液体溶液として投与されることが予想される。固体、半固体、ゲル、ス
プレー、エアロゾル、インへラー、ベポライザー、かん腸剤および坐薬を含めた、投与の
その他の手法は、代替の投与形態である。このような薬物は、口腔、頬部、舌下、呼吸器
官、鼻腔および遠位直腸経路を介して、投与することができる。
［定義］
本発明を説明するのに使用される用語のいくつかの定義を、以下に詳述する。
本出願に記載のカンナビノイドを、その一般的な省略形と共に以下に列挙する。
Figure 0007238037000004
上記の表は、網羅的ではなく、参照のために本出願において同定されるカンナビノイド
を単に詳述している。今まで、６０を超える異なるカンナビノイドが同定されており、こ
れらのカンナビノイドは、異なる群（フィトカンナビノイド；エンドカンナビノイドおよ
び合成カンナビノイド（新規なカンナビノイドまたは合成により作製されたフィトカンナ
ビノイドもしくはエンドカンナビノイドとすることができる））に分けることができる。
「フィトカンナビノイド」は、天然由来のカンナビノイドであり、カンナビス植物中に
見ることができる。フィトカンナビノイドは、植物から単離し、高純度の抽出物を作製す
ることができる、または合成により複製することができる。
「高純度カンナビノイド抽出物」は、カンナビス植物から抽出され、その高純度カンナ
ビノイドが純度９８％（ｗ／ｗ）以上になるように、その他のカンナビノイドおよびカン
ナビノイドと共抽出される非カンナビノイドの構成要素が実質的に除去される程度まで精
製されているカンナビノイドとして、定義される。
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイドまたはカンナビノイド様構造を有する化合
物であり、植物によってよりもむしろ化学的手段を使用して製造される。
フィトカンナビノイドは、中性（脱炭酸形態）、またはカンナビノイドを抽出するのに
使用される方法によってカルボン酸形態として得ることができる。例えば、カルボン酸形
態を加熱することによって、カルボン酸形態の大部分のカルボキシル基が除去され、中性
形態になることが知られている。
「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）または「難治てんかん」は、１種または複数のＡＥ
Ｄの試行によって適切に制御されないてんかんとして、２００９年のＩＬＡＥガイダンス
によって定義されている。
「小児期てんかん」は、小児期にてんかんの原因を生じさせ得る多くの異なる症候群お
よび遺伝子変異を指す。これらのいくつかの例として、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神
てんかん、レノックス－ガストー症候群、原因不明の全般てんかん、ＣＤＫＬ５変異、ア
イカルディ症候群、両側性多小脳回、Ｄｕｐ１５ｑ、ＳＮＡＰ２５、および熱性感染症関
連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）、良性ローランドてんかん、若年ミオクロニーてんかん
、乳児スパズム（ウエスト症候群）、ならびにランドー－クレフナー症候群がある。上述
の列挙は、多くの異なる小児期てんかんが存在するので、非網羅的である。
「欠神発作」は、しばしばミオクロニー攣縮に付随して起こる、意識の喪失を生じさせ
るてんかん発作の全般型として定義される。
「ミオクロニー欠神発作」は、腕および肩の両側ミオクロニー攣縮を呈する欠神発作の
サブタイプとして定義される。
「混合発作」は、同じ患者に全般発作と焦点発作の両方が存在するものとして定義され
る。
用語「５０％レスポンダー」および「発作の５０％低減」はいずれも、臨床研究で使用
される用語である。本出願において、これらの用語は、ＣＢＤが投与される前のベースラ
イン期中に体験した回数と比較して、ＣＢＤを用いた治療中に発作の回数の５０％以上の
低減を体験した対象の割合を定義している。
（記載なし）
＜高純度ＣＢＤ抽出物の調製＞
以下は、下記の実施例に記載の拡大アクセス試験に使用された、既知で一定の組成を有
する高純度（９８％ｗ／ｗ超）のカンナビジオール抽出物の作製を記載している。
要約すれば、試験で使用した原薬は、ＣＢＤを得るための溶媒結晶化によってさらに精
製されている、カンナビス・サティバ・Ｌ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）
の高ＣＢＤ含有化学種の液体二酸化炭素抽出物である。結晶化のプロセスは、具体的には
、その他のカンナビノイドおよび植物構成要素を除去して、９８％を超えるＣＢＤが得ら
れる。
カンナビス・サティバ・Ｌ．植物を栽培し、収穫し、加工して、植物抽出物（中間体）
を作製し、次いで結晶化によって精製して、ＣＢＤ（原薬）を得る。
植物出発物質は、植物原料（ＢＲＭ）と称され、植物抽出物は中間体であり、医薬品有
効成分（ＡＰＩ）は、原薬のＣＢＤである。
植物出発物質および植物抽出物のどちらも、仕様によって制御される。原薬の仕様を、
以下の表５に記載する。
Figure 0007238037000005
達成されるＣＢＤ原薬の純度は、９８％を超える。抽出物中に発生し得るその他のカン
ナビノイドは、ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ－Ｃ４およびＴＨＣである。
カンナビス・サティバ・Ｌ．植物の異なる化学種は、特定の化学成分であるカンナビノ
イドの生産量を最大限にするために作製されている。植物の１つのタイプは、主にＣＢＤ
を生成する。（－）－トランス単量体のみが自然に発生する。さらに、ＣＢＤの立体化学
は精製中に影響を受けない。
＜中間体の作製＞
植物抽出物である中間体を作製するステップの概略を、以下に示す。
１．栽培
２．脱炭酸
３．抽出番号１－液体ＣＯ２を使用
４．抽出番号２－エタノールを使用した「脱ろう」
５．濾過
６．蒸発
高ＣＢＤの化学型を栽培し、収穫し、乾燥させて、所望の状態になるまで乾燥室で保管
した。１ｍｍのスクリーンを備えたアペックスミルを用いて、植物原料（ＢＲＭ）を細か
く刻んだ。粉砕したＢＲＭを、抽出前に最大３カ月間フリーザーに保管した。
ＣＢＤＡのＣＢＤへの脱炭酸を、大容量のＨｅｒａｅｕｓトレーオーブンを使用して実
行した。Ｈｅｒａｅｕｓの脱炭酸バッチサイズは、およそ１５ｋｇである。トレーをオー
ブン中に配置し、１０５℃に加熱し、ＢＲＭが１０５℃に到達するのに９６．２５分かか
った。１５分間１０５℃で保持した。次いで、オーブンを１５０℃に設定した。；ＢＲＭ
が１５０℃に到達するのに７５．７分かかり、ＢＲＭを、１５０℃で１３０分間保持した
。オーブン内での総時間は、冷却の４５分、脱気の１５分を含めて、３８０分であった。
６０ｂａｒ／１０℃で、液体ＣＯ２を使用して抽出番号１を実施し、植物原薬（ＢＤＳ
）を作製した。
粗ＣＢＤのＢＤＳを、標準条件下（マイナス２０℃でおよそ５０時間、エタノール２ｖ
ｏｌ）で、抽出番号２で脱ろうした。沈殿したろうを、濾過によって除去し、ロータリー
エバポレーター（最大６０℃の水浴）を使用して溶媒を蒸発させ、ＢＤＳを得て、次いで
これを結晶化に使用して、テスト材料を作製した。
＜原薬の作製＞
中間体である植物抽出物から原薬を作製するための製造ステップは、以下のとおりであ
る。
１．直鎖または分枝のＣ５～Ｃ１２アルカンを使用した結晶化
２．濾過
３．直鎖または分枝Ｃ５～Ｃ１２アルカンからの任意選択の再結晶化
４．真空乾燥
上記の手段を使用して作製された中間体植物抽出物（１２ｋｇ）を、３０リットルのス
テンレス鋼容器中の直鎖または分枝Ｃ５～Ｃ１２アルカン（９０００ｍｌ、０．７５ｖｏ
ｌ）に分散した。
混合物を、すべての塊が破壊されるまで手動で撹拌し、次いで、密閉した容器を、およ
そ４８時間、フリーザーに配置した。
結晶を、真空濾過によって単離し、一定分量の冷却した直鎖または分枝Ｃ５～Ｃ１２ア
ルカン（計１２０００ｍｌ）で洗浄し、６０℃の温度の１０ｍｂを超える真空下で乾燥さ
せた後、原薬を分析用に提出した。
乾燥させた生成物を、ＦＤＡ食品グレード認可済みのシリコーンシールおよびクランプ
を備えた医薬品グレードのステンレス鋼容器中で、マイナス２０℃のフリーザーに保管し
た。
＜製剤の作製＞
製剤を、経口溶液として提示する。提示の経口溶液は、賦形剤のセサミオイル、エタノ
ール、甘味料および香味料と共に、２５ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌのＣＢＤを含
有する。広い用量範囲にわたって用量の漸増が可能な、２つの製品強度が利用可能である
。
２５ｍｇ／ｍｌの溶液は、低用量として適切であり、１００ｍｇ／ｍｌの溶液は、高用
量として適切である。
製剤配合物は、以下の表６に記載したとおりである。
Figure 0007238037000006
原薬であるＣＢＤは、水に不溶である。セサミオイルは、原薬を可溶化するための賦形
剤として選択された。
甘味料およびフルーツ香味料は、セサミオイル溶液の食味を改善するために必要である
。
エタノールは、甘味料および香味料を可溶化するために必要であった。
組成物は、実質的に当量とすることができ、このことは、機能成分は、表６に特定した
定性的組成から最大１０％の量で変更することができることを意味する。
以下の実施例１は、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む高純度カンナビス抽出物の使用
を記載している。カンナビジオールは、選択された化学型中に最も豊富な非向精神性カン
ナビノイドである。動物での先の研究によって、ＣＢＤが多数の種およびモデルに対する
抗痙攣効果を有することが、実証されている。
実施例１は、ＴＲＥに罹患した子供における拡大アクセス治療プログラムで作成された
データを記載している。
＜難治てんかんに罹患した子供および若年成人における欠神発作を低減するカンナビジオ
ールの有効性＞
［材料および方法］
小児期発現の重篤な治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）に罹患した子供および若年成人１３
７人のうち、４２人が、欠神発作によって特徴づけられるてんかんを患っていた。これら
の対象を、カンナビス植物から得たカンナビジオール（ＣＢＤ）の高純度抽出物を用いて
テストした。すべての対象は、しばしばその他の全般発作および／または焦点発作の他に
、欠神型発作を呈した。この研究の参加者は、ＣＢＤに対する拡大アクセスコンパッショ
ネート使用プログラムの一部であった。
これらの患者が患っているてんかん症候群は、レノックス－ガストー症候群、ミオクロ
ニー欠神てんかん、結節性硬化症複合体、ドラベ症候群、ドゥース症候群、ジェボンズ症
候群、ＣＤＫＬ５、Ｄｕｐ１５ｑ、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）および脳異常
であった。
これらの患者が体験した発作型として、強直、間代、強直間代、ミオクロニー、脱力、
欠神、ミオクロニー欠神、機能障害を伴わない焦点発作、機能障害を伴う焦点発作および
両側痙攣発作に進展する焦点発作が挙げられた。
すべての患者は、４週間のベースライン期に入り、その際、親／介護者は、すべての可
算の発作型に注意し、予測される発作の日誌をつけた。
次いで、患者は、ベースラインの抗てんかん薬（ＡＥＤ）レジメンに加えて、既知で一
定の組成の、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のセサミオイル中の高純度ＣＢＤ抽出物（９８％超
（ｗ／ｗ）のＣＢＤ）を受け取った。
不忍容が発生するまで、または最大用量が２５ｍｇ／ｋｇ／日に達するまで、１日用量
を、増加量２～５ｍｇ／ｋｇずつ、徐々に増加させた。
２～４週間の定期的な間隔で、患者を診察した。血液、肝臓、および腎臓の機能ならび
に併用ＡＥＤレベルに対する臨床検査を、ベースラインで、および４週間毎のＣＢＤ療法
後に実施した。
この研究の患者はすべて、少なくとも１種の併用ＡＥＤを摂取していた。これらのＡＥ
Ｄとして、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デスメチルクロバザム、ジアゼパ
ム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ケトジェニックダイエット、ラコ
サミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、Ｎ－デスメチルクロ
バザム、ノルジアゼパム、フェニトイン、スチリペントール、トピラマート、トラゾドン
、迷走神経刺激、バルプロ酸、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられた。
［結果］
ＣＢＤを用いた治療を受けた４２人の子供および若年成人の患者のうち、２８人の患者
が少なくとも１２週間の治療の間治療を受け、そのすべてが欠神型発作を患っていた。
１２週間の治療に基づいた５０％レスポンダーの概略を、以下の表７にまとめる。
Figure 0007238037000007
表７は、３カ月の療法後、注目すべきことに、６４％の患者の欠神発作が５０％を超え
て低減したことを示し、このデータから、ＣＢＤが、この型の発作を低減するのに非常に
効果的であることが推測される。
［結論］
これらのデータは、ＣＢＤが、既存のＡＥＤに対する反応が良好でない患者に対して高
い割合で、欠神型発作の回数を有意に低減させることを示している。
治療抵抗性の患者のこの群において、これほどの多数が効果を得ることができたことは
、驚くべきことであった。患者のほぼ３分の２（６４％）が、患っている欠神発作の回数
が少なくとも５０％低減したという利益を受けた事実は、注目すべきことであった。
＜難治てんかんに罹患した子供および若年成人におけるミオクロニー欠神発作を低減する
カンナビジオールの有効性＞
［材料および方法］
小児期発現の重篤な治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）に罹患した１３７人の子供および若
年成人のうち、１０人がミオクロニー欠神発作によって特徴づけられるてんかんを患って
いた。これらの対象を、カンナビス植物から得たカンナビジオール（ＣＢＤ）の高純度抽
出物を用いてテストした。すべての対象は、しばしばその他の全般発作および／または焦
点発作の他に、ミオクロニー欠神型発作を呈した。この研究の参加者は、ＣＢＤに対する
拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムの一部であった。
これらの患者が患っていたてんかん症候群は、ミオクロニー欠神てんかん、ドゥース症
候群、および不確定な原因のてんかんであった。
すべての患者は、４週間のベースライン期に入り、その際、親／介護者は、すべての可
算の発作型に注意し、予測される発作の日誌をつけた。
次いで、患者は、ベースラインの抗てんかん薬（ＡＥＤ）レジメンに加えて、既知で一
定の組成の、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のセサミオイル中の高純度ＣＢＤ抽出物（９８％超
（ｗ／ｗ）のＣＢＤ）を受け取った。
不耐性が発生するまで、または最大用量が２５ｍｇ／ｋｇ／日に達するまで、１日用量
を、増加量２～５ｍｇ／ｋｇずつ、徐々に増加させた。
２～４週間の定期的な間隔で、患者を診察した。血液、肝臓、腎臓の機能および併用Ａ
ＥＤレベルに対する臨床検査を、ベースラインで、および４週間のＣＢＤ療法の後毎に実
施した。
この研究における患者はすべて、少なくとも１種の併用ＡＥＤを摂取していた。これら
のＡＥＤとして、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、エトスクシミ
ド、ケトジェニックダイエット、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパ
ム、ミダゾラム、およびバルプロ酸が挙げられた。
［結果］
ＣＢＤを用いた治療を受けた１０人の子供および若年成人の患者うち、８人の患者が少
なくとも治療の１２週間の治療を受け、そのすべてが、ミオクロニー欠神型発作を患って
いた。
１２週間の治療に基づいた５０％レスポンダーの概略を、以下の表８にまとめる。
Figure 0007238037000008
表８は、３カ月の療法後、注目すべきことに、７５％の患者の欠神発作が５０％を超え
て低減したことを示し、このデータから、ＣＢＤが、この型の発作を低減するのに非常に
効果的であることが推測される。
［結論］
これらのデータは、ＣＢＤが、既存のＡＥＤに対する反応が良好でない患者に対して高
い割合で、ミオクロニー欠神発作の回数を有意に低減させることを示している。
治療抵抗性の患者のこの群において、これほどの多数が効果を得ることができたことは
、驚くべきことであった。患者のほぼ４分の３（７５％）が、患者が患っているミオクロ
ニー欠神発作の回数が少なくとも５０％低減したという利益を受けたという事実は、注目
すべきことであった。
［参考文献］
Figure 0007238037000009

Claims (8)

  1. カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する、てんかんの欠神発作を治療するための医薬組成物であって、前記てんかんが、結節性硬化症複合体と診断された対象におけるものであり、前記発作が欠神発作であり、前記ＣＢＤの用量が５～２５ｍｇ／ｋｇ／日である、医薬組成物。
  2. １種または複数の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＣＢＤが少なくとも９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカンナビスの高純度抽出物として存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記抽出物が０．１５％未満のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記抽出物が最大１％のカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）をさらに含む、請求項３または４に記載の医薬組成物。
  6. 前記ＣＢＤが合成化合物として存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記１種または複数のＡＥＤが、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デスメチルクロバザム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ケトジェニックダイエット、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、Ｎ－デスメチルクロバザム、ノルジアゼパム、フェニトイン、スチリペントール、トピラマート、トラゾドン、バルプロ酸、ビガバトリン、およびゾニサミドからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
  8. 前記１種または複数のＡＥＤが、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、エトスクシミド、クロバザム、およびクロナゼパムからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
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