JP7010915B2 - てんかんの治療におけるカンナビノイドの使用 - Google Patents

てんかんの治療におけるカンナビノイドの使用 Download PDF

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Description

本発明は、「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）の治療において総痙攣発作頻度を低減す
るためのカンナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する。一実施形態において、ＴＲＥを患
う患者は、子供および若年成人である。ＣＢＤは、ＴＲＥがドラベ症候群；ミオクロニー
欠神発作または熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である場合に、とりわけ有
効とみられる。これらの適応において、総痙攣頻度は、驚くべきことにかなりの数の患者
において、５０％超、７０％から９０％超の低減を示した。実際に、３カ月の治療の終了
時には、かなりの数の患者から発作が消失していた。
好ましくは、使用されるＣＢＤは、ＣＢＤが全抽出物の９８％（ｗ／ｗ）を超えて存在
するように、高度に精製されたカンナビス抽出物の形態であり、抽出物のその他の構成要
素は特徴づけられている。詳細には、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、０．１
５％（ｗ／ｗ）以下のレベルまで実質的に除去されている。別法として、これは、合成に
より作製されたＣＢＤである。
使用において、ＣＢＤは、１種または複数のその他の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と併用さ
れる。別法として、ＣＢＤは、１種または複数のＡＥＤと別々に、連続して、または同時
に投与するために配合することができる、またはその組合せは単回投与形態で提供するこ
とができる。ＣＢＤが、別々に、連続して、または同時に投与するために配合される場合
、ＣＢＤは、指示されたとおりに１種または複数の構成要素を投与するためのキットとし
て、または指示書と一緒に、提供することができる。
てんかんは、世界の人口のおよそ１％に発生し（Ｔｈｕｒｍａｎら、２０１１年）、そ
の７０％は、入手可能な既存の抗てんかん薬（ＡＥＤ）を用いてその症状を適切に制御す
ることができる。しかし、この患者群の３０％（Ｅａｄｉｅら、２０１２年）は、入手可
能なＡＥＤでは発作の消失を得ることができず、したがって、「治療抵抗性てんかん」（
ＴＲＥ）を患っていると称される。
治療抵抗性てんかんは、２００９年に国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）によって、「持
続的な発作の消失を達成するための、（単剤療法または併用療法のいずれとしてでも）耐
性が高く適切に選択され使用された２つのＡＥＤスケジュールの適正な試行の失敗」（Ｋ
ｗａｎら、２００９年）として、定義された。
人生の最初の数年の間にてんかんを発症する個人は、治療が困難なことが多く、したが
って、しばしば治療抵抗性と称される。頻繁な発作を小児期に経験する子供には、認識、
行動および運動遅滞を生じさせ得る神経障害が残ることが多い。
小児期てんかんは、子供および若年成人における罹患率が１０万人当たりおよそ７００
人の、比較的一般的な神経疾患である。これは、人口当たりのてんかんに罹患した成人の
数の２倍である。
子供または若年成人が発作を呈する場合、通常、その原因を調べるための調査が行われ
る。小児期てんかんは、多くの異なる症候群および遺伝子変異によって引き起こされ得る
ので、したがってこれらの子供の診断には、ある程度の時間がかかることがある。
このような１つの小児期てんかんは、ドラベ症候群である。ドラベ症候群の発現は、ほ
とんど常に、生来健康で発達上正常な幼児に、間代発作および強直間代発作を伴い、人生
の最初の年の間に発病する（Ｄｒａｖｅｔ、２０１１年）。症状は、生後約５カ月でピー
クに達する。長引く認知障害性焦点発作および短時間の欠神発作などのその他の発作は、
生後１年から４年の間に発症する。
発作は進行して頻繁かつ治療抵抗性になり、これは、発作が治療によく反応しないこと
を意味する。これらの発作は長引く傾向もあり、５分を超えて続く。長引く発作は、３０
分を超えて続く発作または次々と集中して発生する発作であるてんかん重積状態に繋がり
得る。
予後が悪いと、子供のおよそ１４％が、感染によって、または突然の不確定な原因によ
って、多くの場合絶え間なく続く神経減退によって、発作中に死亡する。患者は、知的障
害および生涯継続する発作を発症する。知的機能障害は様々であり、患者の５０％が重篤
であり、中等度および軽度の知的障害がそれぞれ事例の２５％を占める。
現在のところ、ドラベ症候群に対して具体的に指示された治療はＦＤＡの認可を受けて
いない。標準治療は、抗痙攣剤であるクロバザム、クロナゼパム、レベチラセタム、トピ
ラマートおよびバルプロ酸の組合せを通常必要とする。
スチリペントールは、クロバザムおよびバルプロ酸と併せて、ドラベ症候群の治療に対
して欧州で認可されている。アメリカ合衆国においては、スチリペントールは、２００８
年にドラベ症候群の治療に対してオーファンドラッグ指定を受けたが、この薬物はＦＤＡ
の認可は受けていない。
てんかんの治療に使用される強力なナトリウムチャネル遮断薬は、実際には、ドラベ症
候群に罹患した患者の発作の頻度を増加させる。最も一般的なのは、フェニトイン、カル
バマゼピン、ラモトリギンおよびルフィナミドである。
管理法として、ケトジェニックダイエット、物理的刺激および迷走神経刺激を挙げるこ
ともできる。抗痙攣薬に加えて、ドラベ症候群に罹患した多くの患者が、向精神薬、刺激
剤、および不眠症治療薬を用いて治療される。
その作用機構によって規定される一般的なＡＥＤを、以下の表で説明する。
Figure 0007010915000001
Figure 0007010915000002
Figure 0007010915000003
過去４０年にわたって、発作を治療するために、非向精神性カンナビノイドであるカン
ナビジオール（ＣＢＤ）の使用に関する多数の動物実験が行われてきた。例えば、Ｃｏｎ
ｓｒｏｅら（１９８２年）は、ＣＢＤが、痙攣誘発薬の投与または電流を流した後のマウ
スにおける発作を予防できることを突き止めた。
てんかんに罹患した成人におけるＣＢＤを用いた研究も、過去４０年で行われた。Ｃｕ
ｎｈａらは、全般てんかんに罹患した８人の成人患者へのＣＢＤの投与によって、その患
者のうち４人に発作の有意な低減をもたらしたことを報告した（Ｃｕｎｈａら、１９８０
年）。
４人の成人患者に２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤを提供した１９７８年の研究では、４
人の患者のうち２人から発作が消失したが、一方、残りの２人の発作の頻度に変化はなか
った（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ ａｎｄ Ｃａｒｌｉｎｉ、１９７８年）。
上述の研究とは対照的に、非盲検試験によると、２００ｍｇ／日の純粋なＣＢＤは、施
設に収容されている１２人の成人患者の発作を制御するのには効果がなかったことが報告
されている（Ａｍｅｓ ａｎｄ Ｃｒｉｄｌａｎｄ、１９８６年）。
てんかんに罹患した患者におけるＣＢＤの有効性を見るための年代順で最後の研究が、
ＣＢＤが発作を制御することができなかったことを証明したという事実に基づくと、ＣＢ
Ｄが抗痙攣剤として有用であり得るという期待はできない。
過去４０年の調査において、てんかんの治療用に認可された薬物は３０を超えるが、そ
のいずれもカンナビノイドではない。実際、おそらくはこれらの化合物の指定の性質によ
って、および／または既知の精神活性物質であるＴＨＣが痙攣誘発薬とみなされてきた（
Ｃｏｎｓｒｏｅら、１９７７年）という事実によって、カンナビノイドに対する先入観が
存在するように思われる。
近年出版された論文は、カンナビジオールを多く含むカンナビスがてんかんの治療に有
効であり得ることを示唆していた。Ｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｊａｃｏｂｓｏｎ（２０１３
年）は、治療抵抗性てんかんに罹患した子供におけるＣＢＤで強化したカンナビスの使用
を調査していたＦａｃｅｂｏｏｋのグループを介して実施した、親を対象とした調査を報
告している。調査対象の１９人の親のうち１６人が、彼らの子供のてんかんの改善を報告
したことがわかった。この論文のための調査対象の子供はすべて、存在するＣＢＤの量お
よびＴＨＣを含めたその他の成分は不明であったにもかかわらず、ＣＢＤを高濃度で含有
するとされているカンナビスを摂取していた。実際に、ＣＢＤのレベルは、０．５～２８
．６ｍｇ／ｋｇ／日（テストしたこれらの抽出物中で）の範囲であったが、ＴＨＣのレベ
ルは、０．８ｍｇ／ｋｇ／日の高さであったことが報告された。
痙攣誘発薬として記載されている（Ｃｏｎｓｒｏｅら、１９７７年）ＴＨＣを含むカン
ナビス抽出物を、それが少量でも、ましてや潜在的に精神活性用量の０．８ｍｇ／ｋｇ／
日でＴＲＥに罹患した子供に提供することは、極めて危険であり、したがって、ＣＢＤが
実際に有効であるかどうかを見極めることが真に必要である。
今まで、ＴＲＥに罹患した子供および若年成人におけるＣＢＤの対照臨床試験は行われ
ていない。
本発明の第１の態様によれば、熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である治
療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）の治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）が提供
される。
本発明の第２の態様によれば、治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）であるてんかんの治療で
使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）であって、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によ
って達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させる量で存在する
カンナビジオール（ＣＢＤ）が提供される。
好ましくは、ＣＢＤは、２種またはそれ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わ
せて使用される。ＣＢＤは、１種または複数のＡＥＤと別々に、連続して、または同時に
投与するために配合することができる、またはその組合せは単回投与形態で提供すること
ができる。
好ましくは、治療されるべき発作型は、複雑部分発作（機能障害を伴う焦点発作）であ
る。
好ましくは、ＣＢＤは、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に
対して、総痙攣発作頻度を７０％超低減させる量で存在する。より好ましくは、ＣＢＤは
、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度
を９０％超低減させる量で存在する。さらにより好ましくは、ＣＢＤは、併用抗てんかん
薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を１００％低減さ
せる量で存在する。
一実施形態において、ＣＢＤは、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカンナビ
スの高純度抽出物として存在する。
１種または複数のＡＥＤは、好ましくは、クロバザム；レベチラセタム；トピラマート
；スチリペントール；フェノバルビタール；ラコサミド（lacsamide）；バルプロ酸；ゾ
ニサミド；ペランパネル；およびホスフェニトインからなる群から選択される。
好ましくは、ＣＢＤは、クロバザムと組み合わせて使用される。
好ましくは、異なる抗てんかん薬の数、またはＣＢＤと組み合わせて使用されるＡＥＤ
の用量が、低減される。より好ましくは、低減されるＡＥＤの用量は、クロバザムの用量
である。
好ましくは、ＣＢＤの用量は、５ｍｇ／ｋｇ／日より多い。したがって、１５ｋｇの患
者に対して、一日当たり７５ｍｇを超える用量のＣＢＤが提供される。例えば１０／ｍｇ
／ｋｇ／日超、１５ｍｇ／ｋｇ／日超、２０ｍｇ／ｋｇ／日超および２５ｍｇ／ｋｇ／日
超などの５ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量も、効果的であると想定される。
本発明の第３の態様によれば、カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含
む、治療抵抗性てんかんを治療する方法であって、てんかんが、熱性感染症関連てんかん
症候群（ＦＩＲＥＳ）である方法が提供される。
本発明の第４の態様によれば、１種または複数の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって
達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させるのに十分な量でカ
ンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する
方法が提供される。
定義
本発明を説明するのに使用される用語のいくつかの定義を、以下に詳述する。
本出願に記載のカンナビノイドを、その一般的な省略形と共に以下に列挙する。
Figure 0007010915000004
上記の表は、網羅的ではなく、参照のために本出願において同定されるカンナビノイド
を単に詳述している。今まで、６０を超える異なるカンナビノイドが同定されており、こ
れらのカンナビノイドは、異なる群（フィトカンナビノイド；エンドカンナビノイドおよ
び合成カンナビノイド（新規なカンナビノイドまたは合成により作製されたフィトカンナ
ビノイドもしくはエンドカンナビノイドとすることができる））に分けることができる。
「フィトカンナビノイド」は、天然由来のカンナビノイドであり、カンナビス植物中に
見ることができる。フィトカンナビノイドは、植物から単離し、高純度の抽出物を作製す
ることができる、または合成により複製することができる。
「高純度カンナビノイド」は、カンナビス植物から抽出され、その高純度カンナビノイ
ドが純度９８％（ｗ／ｗ）以上になるように、その他のカンナビノイドおよびカンナビノ
イドと共抽出される非カンナビノイドの構成要素が除去される程度まで精製されているカ
ンナビノイドとして、定義される。
「合成カンナビノイド」は、カンナビノイドまたはカンナビノイド様構造を有する化合
物であり、植物によってよりもむしろ化学的手段を使用して製造される。
フィトカンナビノイドは、中性（脱炭酸形態）、またはカンナビノイドを抽出するのに
使用される方法によってカルボン酸形態として得ることができる。例えば、カルボン酸形
態を加熱することによって、カルボン酸形態の大部分のカルボキシル基が除去され、中性
形態になることが知られている。
「治療抵抗性てんかん」（ＴＲＥ）は、１種または複数のＡＥＤの試行によって適切に
制御されないてんかんとして、２００９年のＩＬＡＥガイダンスによって定義されている
。
「小児期てんかん」は、小児期にてんかんの原因を生じさせ得る多くの異なる症候群お
よび遺伝子変異を指す。これらのいくつかの例として、ドラベ症候群；ミオクロニー欠神
てんかん；レノックス－ガストー症候群；原因不明の全般てんかん；ＣＤＫＬ５変異；ア
イカルディ症候群；両側性多小脳回；Ｄｕｐ１５ｑ；ＳＮＡＰ２５；および熱性感染症関
連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）；良性ローランドてんかん；若年ミオクロニーてんかん
；乳児スパズム（ウエスト症候群）；ならびにランドー－クレフナー症候群がある。上述
の列挙は、多くの異なる小児期てんかんが存在するので、非網羅的である。
高純度ＣＢＤ抽出物の調製
以下は、下記の実施例に記載の拡大アクセス試験に使用された、既知で一定の組成を有
する高純度（９８％ｗ／ｗ超）のカンナビジオール抽出物の作製を記載している。
要約すれば、試験で使用した原薬は、ＣＢＤを得るための溶媒結晶化によってさらに精
製されている、カンナビス・サティバ・Ｌ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）
の高ＣＢＤ含有化学種の液体二酸化炭素抽出物である。結晶化のプロセスは、具体的には
、その他のカンナビノイドおよび植物構成要素を除去して、９８％を超えるＣＢＤを得る
。
カンナビス・サティバ・Ｌ．植物を栽培し、収穫し、加工して、植物抽出物（中間体）
を作製し、次いで結晶化によって精製して、ＣＢＤ（原薬）を得る。
植物出発物質は、植物原料（ＢＲＭ）と称され、植物抽出物は中間体であり、医薬品有
効成分（ＡＰＩ）は、原薬のＣＢＤである。
植物出発物質および植物抽出物のどちらも、仕様によって制御される。原薬の仕様を、
以下の表１に記載する。
Figure 0007010915000005
達成されたＣＢＤ原薬の純度は、９８％を超えている。予想される不純物は、関連する
カンナビノイド（ＣＢＤＡ、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ－Ｃ４およびＴＨＣ）である。
カンナビス・サティバ・Ｌ．植物の異なる化学種は、特定の化学成分であるカンナビノ
イドの生産量を最大限にするために作製されている。植物の１つのタイプは、主にＣＢＤ
を生成する。（－）－トランス単量体のみが自然に発生し、さらに、ＣＢＤの立体化学は
精製中に影響を受けない。
中間体の作製
植物抽出物である中間体を作製するステップの概略を、以下に示す。
１．栽培
２．脱炭酸
３．抽出番号１－液体ＣＯ２を使用
４．抽出番号２－エタノールを使用した「脱ろう」
５．濾過
６．蒸発
高ＣＢＤの化学型を栽培し、収穫し、乾燥させて、所望の状態になるまで乾燥室で保管
した。１ｍｍのスクリーンを備えたアペックスミルを用いて、植物原料（ＢＲＭ）を細か
く刻んだ。粉砕したＢＲＭを、抽出前に最大３カ月間フリーザーに保管した。
ＣＢＤＡのＣＢＤへの脱炭酸を、大容量のＨｅｒａｅｕｓトレーオーブンを使用して実
行した。Ｈｅｒａｅｕｓの脱炭酸バッチサイズは、およそ１５ｋｇである。トレーをオー
ブン中に配置し、１０５℃に加熱し；ＢＲＭが１０５℃に到達するのに９６．２５分かか
った。１５分間１０５℃で保持した。次いで、オーブンを１５０℃に設定した。；ＢＲＭ
が１５０℃に到達するのに７５．７分かかり；ＢＲＭを、１５０℃で１３０分間保持した
。オーブン内での総時間は、冷却の４５分、脱気の１５分を含めて、３８０分であった。
６０ｂａｒ／１０℃で、液体ＣＯ２を使用して抽出番号１を実施し、植物原薬（ＢＤＳ
）を作製し、結晶化に使用して、テスト材料を得た。
粗ＣＢＤのＢＤＳを、標準条件下（マイナス２０℃でおよそ５０時間、エタノール２ｖ
ｏｌ）で、抽出番号２で脱ろうした。沈殿したワックスを、濾過して除去し、ロータリー
エバポレーター（最大６０℃の水浴）を使用して溶媒を蒸発させ、ＢＤＳを得た。
原薬の作製
中間体である植物抽出物から原薬を作製するための製造ステップは、以下のとおりであ
る。
１．直鎖または分枝のＣ５～Ｃ１２アルカンを使用した結晶化
２．濾過
３．直鎖または分枝のＣ５～Ｃ１２アルカンからの任意選択の再結晶化
４．真空乾燥
上記の手段を使用して作製された中間体植物抽出物（１２ｋｇ）を、３０リットルのス
テンレス鋼容器中の直鎖または分枝のＣ５～Ｃ１２アルカン（９０００ｍｌ、０．７５ｖ
ｏｌ）に分散した。
混合物を、すべての塊が破壊されるまで手動で撹拌し、次いで、密閉した容器を、およ
そ４８時間、フリーザーに配置した。
結晶を、真空濾過によって単離し、一定分量の直鎖または分枝の冷たいＣ５～Ｃ１２ア
ルカン（計１２０００ｍｌ）で洗浄し、６０℃の温度の１０ｍｂを超える真空下で乾燥さ
せた後、原薬を分析用に提出した。
乾燥させた生成物を、ＦＤＡ食品グレード認可済みのシリコーンシールおよびクランプ
を備えた医薬品グレードのステンレス鋼容器中で、マイナス２０℃のフリーザーに保管し
た。
以下の実施例１～３は、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む高純度カンナビス抽出物の
使用を記載している。カンナビジオールは、カンナビス植物中に最も豊富な非向精神性カ
ンナビノイドである。動物での先の研究によって、ＣＢＤが多数の種およびモデルに対す
る抗痙攣効果を有することが、実証されている。
実施例１は、ＴＲＥに罹患した子供における拡大アクセス治療プログラムで作成された
データを記載している。
実施例２～４は、それぞれ、ドラベ症候群、ミオクロニー欠神発作およびＦＩＲＥＳに
罹患した子供におけるＣＢＤの有効性を実証している。
治療抵抗性てんかんに罹患した子供および若年成人におけるカンナビジオールの有効性
材料および方法
小児期発現の重篤な治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）に罹患した２７人の子供および若年
成人を、カンナビス植物から得たカンナビジオール（ＣＢＤ）の高純度抽出物を用いて治
療した。この研究の参加者は、ＣＢＤの拡大アクセスコンパッショネート使用プログラム
の一部であった。
すべての患者は、４週間のベースライン期に入り、その際、親／介護者は、すべての可
算の連動発作型に注意し、予測される発作の日誌をつけた。
次いで、患者は、ベースラインの抗てんかん薬（ＡＥＤ）レジメンに加えて、既知で一
定の組成の、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のセサミオイル中の高純度ＣＢＤ抽出物（９８％超
（ｗ／ｗ）のＣＢＤ）を受け取った。
不耐性が発生するまで、または最大用量が２５ｍｇ／ｋｇ／日に達するまで、１日用量
を、増加量２～５ｍｇ／ｋｇずつ、徐々に増加させた。
２～４週間の定期的な間隔で、患者を診察した。血液、肝臓、および腎臓の機能ならび
に併用ＡＥＤレベルに対する臨床検査を、ベースラインで、および４、８および１２週間
のＣＢＤ療法後に実施した。
結果
２７人の子供および若年成人の患者が、少なくとも３カ月の治療を受け、そのすべてが
治療抵抗性てんかんを患っていた。
すべての患者が、少なくとも２種の併用抗てんかん薬を摂取していた。これらは、クロ
バザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール；ラコ
サミド；バルプロ酸；ゾニサミドを含んでいた。摂取されていた併用抗てんかん薬の平均
数は、２．７個であった。大多数が、クロバザムおよび／またはバルプロ酸を摂取してい
た。
ＣＢＤのクロバザムとの共治療は、レスポンダーレートが５０％を超える肯定的な治療
反応の有意な予測判断材料であった。オッズ比（ＯＲ）は、総発作低減に対しては３．３
、痙攣発作に対しては１．９であった。ＯＲは、一定の事象または成果のオッズが、２つ
の群に対して同様であるかどうかを評価する。具体的には、事象または結果が起きるであ
ろうオッズと、その事象が起きないオッズの比を測定する。ＯＲが１より大きいことは、
ＣＢＤとクロバザムとの組合せを用いて治療された患者が、この組合せの薬剤を摂取して
いなかった場合よりも発作の明確な低減を有する、より良好なオッズを有するであろうこ
とを表している。
治療開始前に患者が患っている発作の中央値は、月当たり、発作は３０回であり、月当
たり４～２，８００回の範囲の発作が記録されていた。
２７人の患者に対する有効性結果を、以下の表２にまとめる。
Figure 0007010915000006
表２は、３カ月の療法後に、患者の４８％の発作が＞５０％以上低減したことを示して
いる。
注目すべきことには、７％に当たる患者の２人が、３カ月目の段階で発作から完全に解
放されたことであった。
２７人の対象のいずれも、３カ月の治療期間中に取りやめることなく、有害事象も穏や
かで、耐性も良好であった。共通する有害事象として、眠気、疲労、食欲減退、食欲増大
および下痢が挙げられた。
５人の対象におけるクロバザムの用量は、その鎮静作用によって低減された。
結論
これらの暫定的結果は、ＣＢＤが、既存のＡＥＤに対する反応が良好でない患者に対し
て高い割合で、発作の回数を有意に低減させることを示している。カンナビジオールは、
一般的に、最大用量２５ｍｇ／ｋｇ／日で、耐性も良好であった。
治療抵抗性の患者のこの群において、これほどの多数が効果を得ることができたことは
、驚くべきことであった。患者のほぼ半数（４８％）が、患っている発作の回数が少なく
とも５０％低減したという利益を受けた事実は、注目すべきことであった。
さらに、少なくとも２種の抗てんかん薬で発作が制御されなかった患者のほぼ４分の１
（２２％）が、彼らが体験していた発作の回数の９０％の低減を体感し、７％は、３カ月
の試験期間の終了時には、完全に発作が消失していた。
さらにより注目すべきは、この属性群のいくつかの定義されたサブセットに対する結果
であり、これらを以下の実施例２～４に提示する。
治療抵抗性ドラベ症候群に罹患した子供および若年成人におけるカンナビジオールの有
効性
材料および方法
治療抵抗性ドラベ症候群に罹患した９人の子供および若年成人は、実施例１に記載した
とおりの高純度ＣＢＤ抽出物に対する拡大アクセスコンパッショネート使用プログラムの
一部であった。
結果
ドラベ症候群に罹患した９人の患者のすべては、少なくとも２種の併用抗てんかん薬を
摂取していた。これらは、主に、ＧＡＢＡによって作用するＡＥＤであり、これらとして
、クロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビタール
；ラコサミド；バルプロ酸；およびゾニサミドが挙げられた。摂取されていた併用抗てん
かん薬の平均数は、２．７個であった。
治療開始前にこれらの患者が患っていた発作の平均値は、月当たり、発作は３５回であ
り、月当たり６～１１２回の範囲の発作が記録されていた。
９人の患者に対する有効性結果を、以下の表３にまとめる。
Figure 0007010915000007
表３は、３カ月の療法後に、患者の５６％の発作が５０％以上低減し、患者の３分の１
は９０％低減し、注目すべきことには、２２％は、３カ月目の段階で発作から完全に解放
されたことを示している。
９人の対象のいずれも、３カ月の治療期間中に取りやめることなく、有害事象も穏やか
で、耐性も良好であった。共通する有害事象として、眠気、疲労、食欲減退、食欲増大お
よび下痢が挙げられた。
結論
これらのデータは、治療抵抗性ドラベ症候群に罹患した患者のサブグループにおいて、
驚くほど多くが、発作の回数の劇的な低下を得ることができたことを実証している。
患者のほぼ４分の１（２２％）が、３カ月の試験期間の終了時には、完全に発作が消失
していた。このことは、多数の異なる抗てんかん薬剤を摂取し、さらに依然として一日当
たり多数の発作を患っている患者の群において、予想されていなかった。
治療抵抗性ミオクロニー欠神発作に罹患した子供および若年成人におけるカンナビジオ
ールの有効性
材料および方法
治療抵抗性ミオクロニー欠神発作に罹患した４人の子供および若年成人は、実施例１に
記載したとおりの高純度ＣＢＤ抽出物に対する拡大アクセスコンパッショネート使用プロ
グラムの一部であった。
結果
ミオクロニー欠神発作に罹患した４人の患者のすべては、少なくとも２種の併用抗てん
かん薬を摂取していた。これらは、主に、ＧＡＢＡによって作用するＡＥＤであり、これ
らとしてクロバザム；レベチラセタム；トピラマート；スチリペントール；フェノバルビ
タール；ラコサミド；バルプロ酸；およびゾニサミドが挙げられた。摂取されていた併用
抗てんかん薬の平均数は、２．７個であった。
４人の患者に対する有効性結果を、以下の表４にまとめる。
Figure 0007010915000008
表４は、３カ月の療法後に、患者の半数の発作が５０％以上低減し、患者の１人（２５
％）は、３カ月目の段階で９０％低減したことを示している。
４人の対象のいずれも、３カ月の治療期間中に取りやめることなく、有害事象も穏やか
で、耐性も良好であった。共通の有害事象として、眠気、疲労、食欲減退、食欲増大およ
び下痢が挙げられた。
結論
これらのデータは、治療抵抗性ＭＡＳに罹患した患者のこのサブグループにおいて、驚
くほど多くが、発作の回数の劇的な低下を得ることができたことを実証している。
治療抵抗性熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）に罹患した子供におけるカン
ナビジオールの有効性
熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）は、難治性てんかん重積状態に罹患した
すべての患者のごく一部を含む、原因が特定できない破滅型てんかん性脳症である。
この症候群は、生来健康な子供に発生し、生存者の６６～１００％が発達障害を有する
。死亡率は、最大３０％である。この症状を治療するための新しい療法が緊急に必要とさ
れている。
材料および方法
ＦＩＲＥＳに罹患した３人の患者は、４～１５歳の年齢範囲であり、実施例１に前述し
たとおり、拡大アクセスプログラム下でＣＢＤを用いた治療を受けていた。
安全性研究、身体的／神経学的試験、２４時間ビデオ／ＥＥＧならびに発作のタイプお
よび頻度を、ベースラインで、およびＣＢＤ開始後１カ月で評価した。
ＣＢＤの高純度抽出物を、セサミオイル中の経口溶液として、２５ｍｇ／ｍＬの濃度で
使用した。
２つに分割した用量で与えられた１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で治療を始め、３日毎に５
ｍｇ／ｋｇ／日ずつ増加させた。
発作の改善を受けて、平均２種のＡＥＤを止めた。
結果
高純度ＣＢＤを用いた治療を始める前、すべての患者が、難治性発作またはてんかん重
積状態を患っていた。これらの患者は、ミダゾラム点滴、ペントバルビタール点滴、プロ
ポフォール点滴、およびイソフルラン点滴を含めた麻酔を使用した治療を受けていたこと
があり、追加的に、患者は、リドカイン点滴、およびメチルプレドニゾロンを含めたステ
ロイド、ならびにケタミン、ホスフェニトイン、チアミン、リツキシマブ、シクロホスフ
ァミド、静注用免疫グロブリン、および低体温プロトコルを含めたその他の治療も受けて
いた。
ＣＢＤを始めた時、患者は、レベチラセタム、クロバザム、ペランパネル、フェノバル
ビタール、フェニトイン、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍｅｚａｐｉｎｅ）、フェルバメ
ート、ケトジェニックダイエット、ラモトリギン、バルプロ酸および迷走神経刺激療法を
含めた３から５種の間の抗てんかん薬を摂取していた。
発作のベースライン２４時間ＥＥＧを記録した。ベースラインでおよび治療期間中の総
発作を、表５に示す。患者１は、発作の回数が２４週間かけて７から０．３に低減し、治
療開始後、治療期間のほとんどすべてで発作が消失していたことが示された。患者２は、
４週間後に発作が５０％低減したが、発作頻度はさらなる４週間後に増加して、次いで、
治療の１６週間後に再度低減し始めた。最も著しい反応は、ベースラインで５６００回の
発作を患っていた患者３に見られた。発作の回数は、４週間後に劇的に低減し、２４週目
には、この患者は、発作の回数の９０％を超える低減を依然として示していた。
３人のＦＩＲＥＳ患者に発生した発作のタイプは、すべて複雑部分発作（機能障害を伴
う焦点発作）であった。ＦＩＲＥＳ患者のいずれも、二次性全般発作または痙攣発作を伴
う焦点発作を患っていなかった。
Figure 0007010915000009
後続の研究所でのテストは、安全試験または併用ＡＥＤレベルの変化は示さなかった。
治療に関連する副作用は観測されなかった。
結論
ＣＢＤ治療は、耐性が非常に良好であり、この治療によってＦＩＲＥＳによる難治性発
作またはてんかん重積状態に罹患した３人の子供のうち２人に、臨床的発作および電子写
真発作において９０％を超える劇的でほぼ即座な改善をもたらした。
発作の低減後、患者は、再び歩き、話すことができるようになった。
総括表および結論
表６は、上記の実施例２～４に記載した治療の１２週間後の、３つのサブセットである
ドラベ症候群；ミオクロニー欠神発作（ＭＡＳ）および熱性感染症関連てんかん症候群（
ＦＩＲＥＳ）で得られたデータをまとめている。加えて、その他のてんかん症候群に罹患
した残りの患者のためのデータを、詳述している。ドラベ、ＭＡＳおよびＦＩＲＥＳに罹
患した患者を除いたこれらのデータは、てんかんの上記の特定のサブセットの特定のサブ
セットよりはるかに低いレスポンダーレートを示す。
とりわけ、９０％を超える発作の低減を得た患者に対するレスポンダーレートは、ドラ
ベ患者においては３３％から、不特定のグループにおいてはわずか８％に低減している。
このことは、サブタイプのドラベ症候群、ミオクロニー欠神発作またはＦＩＲＥＳのＴＲ
Ｅに罹患した患者が、その他のてんかんのサブタイプに罹患した患者より高純度のＣＢＤ
での治療に、より良好な反応を示すことを示唆している。
Figure 0007010915000010
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出願時の特許請求の範囲は以下の通り。
［請求項１］
熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である治療抵抗性てんかんの治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）。
［請求項２］
治療抵抗性てんかん（ＴＲＥ）であるてんかんの治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）であって、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させる量で存在する、カンナビジオール（ＣＢＤ）。
［請求項３］
２種またはそれ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用される、請求項１または請求項２に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項４］
治療されるべき発作型が、複雑部分発作（機能障害を伴う焦点発作）である、請求項３に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項５］
併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を７０％超低減させる量で存在する、請求項１から４のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項６］
併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を９０％超低減させる量で存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項７］
併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を１００％低減させる量で存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項８］
少なくとも９８％（ｗ／ｗ）のＣＢＤを含むカンナビスの高純度抽出物として存在する、請求項１から７のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項９］
前記１種または複数のＡＥＤが、クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、ゾニサミド、ペランパネル、およびホスフェニトインからなる群から選択される、請求項２に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１０］
前記ＡＥＤの１つがクロバザムである、請求項９に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１１］
ＣＢＤと組み合わせて使用される異なる抗てんかん薬の数が低減される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１２］
ＣＢＤと組み合わせて使用される抗てんかん薬の用量が低減される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１３］
低減されるＡＥＤの用量がクロバザムの用量である、請求項１２に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１４］
用量が５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の使用のためのＣＢＤ。
［請求項１５］
カンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する方法であって、前記てんかんが熱性感染症関連てんかん症候群（ＦＩＲＥＳ）である、方法。
［請求項１６］
１種または複数の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を５０％超低減させるのに十分な量でカンナビジオール（ＣＢＤ）を対象に投与することを含む、治療抵抗性てんかんを治療する方法。

Claims (7)

  1. クロバザム、レベチラセタム、トピラマート、スチリペントール、フェノバルビタール、ラコサミド、バルプロ酸、およびゾニサミドからなる群から選択される２種またはそれ以上の併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせて使用するための、ドラベ症候群である治療抵抗性てんかんの治療で使用するためのカンナビジオール（ＣＢＤ）を含む医薬組成物であって、
    前記ＣＢＤが少なくとも９８％（ｗ／ｗ）の純度のＣＢＤを含むカンナビスの高純度抽出物の形態であり、０．１５％（ｗ／ｗ）のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を含む、または前記ＣＢＤが合成ＣＢＤであり、
    前記ＣＢＤの用量が５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日である、医薬組成物。
  2. ＣＢＤが、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を７０％超低減させる量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ＣＢＤが、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を９０％超低減させる量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. ＣＢＤが、併用抗てんかん薬（ＡＥＤ）によって達成される発作の頻度に対して、総痙攣発作頻度を１００％低減させる量で存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. ＣＢＤと組み合わせて使用される異なる抗てんかん薬の数が低減される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. ＣＢＤと組み合わせて使用される抗てんかん薬の用量が低減される、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 低減されるＡＥＤの用量がクロバザムの用量である、請求項６に記載の医薬組成物。
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