ES2680656T3 - Uso de cannabidiol en el tratamiento de la epilepsia - Google Patents
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Abstract
Cannabidiol (CBD) para uso en el tratamiento de crisis en la epilepsia, en el que la epilepsia está en sujetos diagnosticados con: síndrome de Lennox-Gastaut; epilepsia por ausencia mioclónica; complejo de esclerosis tuberosa; síndrome de Dravet; síndrome de Doose; síndrome de Jeavons; CDKL5; Dup15q; lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL) y anomalías cerebrales, y en el que el CBD está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado que comprende al menos 98% (p/p) de CBD o está presente como un compuesto sintético y las crisis que se van a tratar son crisis de ausencia.
Description
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DESCRIPCION
Uso de cannabidiol en el tratamiento de la epilepsia Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de cannabidiol (CBD) en el tratamiento de crisis de ausencia. En una realización, los pacientes que sufren crisis de ausencia son niños y adultos jóvenes. El CBD parece ser particularmente eficaz para reducir las crisis de ausencia en pacientes que padecen etiologías que incluyen: síndrome de Lennox-Gastaut; complejo de esclerosis tuberosa; síndrome de Dravet; síndrome de Doose; CDKL5; Dup15q; síndrome de Jeavons; epilepsia por ausencia mioclónica; lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL) y anormalidades cerebrales en comparación con otros tipos de crisis.
Significativamente, el CBD demostró ser muy eficaz en el tratamiento de un subtipo de crisis de ausencia, concretamente crisis de ausencia mioclónica. Las etiologías de los pacientes que sufren crisis de ausencia mioclónica incluyen el síndrome de Doose, el síndrome de Jeavons y el síndrome de epilepsia por ausencia mioclónica.
En estos pacientes, el tratamiento con CBD redujo la incidencia de crisis de ausencia o crisis de ausencia mioclónica en más de 50% en una gran proporción de pacientes, 64% y 75% respectivamente. Esto fue sorprendente dado que la proporción de pacientes que se beneficiaron de una reducción superior al 50% en las crisis totales fue significativamente menor, (46%), en todos los sujetos tratados.
Preferiblemente, el CBD utilizado está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado de manera que el CBD está presente en más del 98% del extracto total (p/p) y los otros componentes del extracto se caracterizan. En particular, el cannabinoide tetrahidrocannabinol (THC) se ha eliminado sustancialmente, a un nivel de no más de 0.15% (p/p) y el análogo de propilo de CBD, cannabidivarina, (CBDV) está presente en cantidades de hasta 1%. Alternativamente, el CBD puede ser un CBD producido sintéticamente.
En uso, el CBD se puede usar concomitantemente con uno o más de otros fármacos antiepilépticos (AED). Cuando se usa en combinación con otro AED, el CBD se puede formular para administración por separado, secuencial o simultáneamente con uno o más AED o la combinación se puede proporcionar en una única forma de dosificación. Cuando el CBD se formula para administración por separado, secuencial o simultáneamente, se puede proporcionar como un kit o junto con instrucciones para administrar el uno o más componentes de la manera indicada. También se puede usar como único medicamento, esto es, como monoterapia.
Antecedentes de la invención
La epilepsia ocurre en aproximadamente el 1% de la población mundial (Thurman et al., 2011), de los cuales el 70% puede controlar adecuadamente sus síntomas con los fármacos antiepilépticos existentes (AED) disponibles. Sin embargo, el 30% de este grupo de pacientes (Eadie et al., 2012) no pueden obtener libertad de ataque del AED que está disponible y, como tales se denominan como sufriendo de epilepsia intratable o " epilepsia resistente al tratamiento" (ERT).
La epilepsia intratable o resistente al tratamiento fue definida en 2009 por the International League Against Epilepsy (ILAE) as "failure of adequate trials of two tolerated and appropriately chosen and used AED schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom" (Kwan et al., 2009).
Las personas que desarrollan epilepsia durante los primeros años de vida a menudo son difíciles de tratar y, como tales, a menudo se denominan resistentes al tratamiento. Los niños que se someten a crisis frecuentes en la infancia suelen tener un daño neurológico que puede causar retrasos cognitivos, conductuales y motores.
La epilepsia infantil es un trastorno neurológico relativamente común en niños y adultos jóvenes con una prevalencia de aproximadamente 700 por 100,000. Esto es el doble del número de adultos epilépticos por población.
Cuando un niño o adulto joven presenta una crisis, normalmente se llevan a cabo investigaciones para investigar la causa. La epilepsia infantil puede ser causada por muchos síndromes diferentes y mutaciones genéticas y, como tal, el diagnóstico de estos niños puede tomar algún tiempo.
El síntoma principal de la epilepsia son las crisis repetidas. Para determinar el tipo de epilepsia o el síndrome epiléptico que padece un paciente, se lleva a cabo una investigación sobre el tipo de crisis que experimenta el paciente. Se realizan pruebas de observación clínica y electroencefalografía (EEG) y los tipos de crisis se clasifican según la clasificación ILAE que se describe a continuación y en la figura 1.
La clasificación internacional de tipos de crisis propuesta por la ILAE se adoptó en 1981 y la ILAE publicó una propuesta revisada en 2010 y aún no ha reemplazado la clasificación de 1981. La figura 1 es una adaptación de la propuesta de 2010 para la terminología revisada e incluye los cambios propuestos para reemplazar la terminología de parcial con focal. Además, el término "crisis parcial simple" ha sido reemplazado por el término "crisis focal donde la
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conciencia/capacidad de respuesta no se altera" y el término "crisis parcial compleja" ha sido reemplazado por el término "crisis focal donde el conocimiento /conciencia está deteriorada" .
De la figura 1 se puede ver que las crisis generalizadas, en las que la crisis se produce dentro de las redes distribuidas bilateralmente y se engancha rápidamente en ellas, se pueden dividir en seis subtipos: crisis tónica-clónicos (gran mal); ausencia de crisis (petit mal); crisis clónicas; crisis tónicas; crisis atónicas y crisis mioclónicas.
Las crisis focales (parciales) donde la crisis se origina dentro de redes limitadas a solo un hemisferio, también se dividen en subcategorías. En este documento la crisis se caracteriza según una o más características de la crisis, incluyendo aura, motor, autonómica y conciencia/capacidad de respuesta. Cuando una crisis comienza como una crisis localizada y evoluciona rápidamente para distribuirse en redes bilaterales, esta crisis se conoce como crisis convulsivas bilaterales, que es la terminología propuesta para reemplazar crisis generalizadas secundarias (crisis generalizadas que han evolucionado a partir de crisis focales y ya no permanecen localizadas).
Las crisis de ausencia pueden ocurrir como crisis de ausencia típicos; crisis de ausencia atípica o crisis de ausencia con características especiales como ausencia mioclónica y mioclonía de los párpados.
Las crisis de ausencia típicas son crisis generalizadas con un inicio y una compensación repentinos de conciencia alterada. La conciencia alterada puede variar en severidad dependiendo del síndrome específico del cual el paciente está sufriendo. Pueden producirse movimientos clónicos de los párpados, la cabeza, las cejas, el mentón perioral u otras partes faciales, mientras que el mioclono de las extremidades solo ocurre en raras ocasiones. Además, el estado de ausencia epiléptico también puede ocurrir.
Las crisis de ausencia atípica tienen un inicio y una compensación menos repentinos de conciencia menos repentinos que los que ocurren en las crisis de ausencia típicas. Son asociados con otras características como la pérdida del tono muscular de la cabeza, el tronco o las extremidades y sutiles tirones mioclónicos. Una pérdida de conciencia suele ser mínima.
Las crisis de ausencia mioclónica se presentan con sacudidas mioclónicas rítmicas bilaterales de los hombros y los brazos. Hay abducción tónica que produce un levantamiento progresivo de los brazos durante la crisis. Las crisis duran entre 10 y 60 segundos y puede haber una pérdida completa de conocimiento.
Las mioclonias de los párpados son crisis de ausencia que se acompañan de tirones mioclónicos repetitivos breves de los párpados con desviación simultánea hacia arriba de los globos oculares y extensión de la cabeza. Las crisis son generalmente breves y pueden ocurrir múltiples crisis a diario. La conciencia se conserva en su mayoría.
Se pueden producir crisis de ausencia en síndromes de epilepsia que incluyen: síndrome de Lennox-Gastaut; epilepsia por ausencia mioclónica; complejo de esclerosis tuberosa; síndrome de Dravet; síndrome de Doose; CDKL5; Dup15q; síndrome de Jeavons; epilepsia por ausencia mioclónica; lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL) y anomalías cerebrales.
Los síndromes epilépticos a menudo se presentan con muchos tipos diferentes de crisis e identifica los tipos de crisis que padece un paciente, ya que muchos de los AED estándar están dirigidos a tratar o solo son eficaces contra un tipo/subtipo de crisis dado.
El tratamiento de primera línea para las crisis de ausencia generalmente comprende un AED de amplio espectro, tal como valproato sódico, lamotrigina o etosuximida. Es posible que se requiera una combinación de estos fármacos para tratar las crisis de ausencia.
Los AED comunes definidos por sus mecanismos de acción se describen en las siguientes tablas:
Tabla 1. Ejemplos de AED de espectro reducido
- AED de espectro reducido
- Mecanismo Indicación
- Fenitoína
- canal de sodio Complejo parcial tónica-clónica
- Fenobarbital
- GABA/canal de calcio Crisis parcial tónica-clónica
- Carbamazepina
- canal de sodio Crisis parcial Crisis mixtas tónica-clónica
- Oxcarbazepina
- canal de sodio Crisis parcial Crisis mixtas tónica-clónica
- Gabapentina
- canal de calcio Crisis parcial Crisis mixtas
- Pregabalina
- canal de calcio Terapia adjunta para crisis parciales con o sin generalización secundaria
- Lacosamida
- canal de sodio Terapia adjunta para crisis parciales
- Vigabatrina
- GABA Crisis tónica-clónica generalizada secundaria Crisis parciales Espasmos infantiles debido al síndrome de West
Tabla 2. Ejemplos de AED de amplio espectro
- AED de amplio espectro
- Mecanismo Indicación
- Ácido valproico
- GABA/canal de sodio Tratamiento de primera línea para crisis tónica-clónica, crisis de ausencia y crisis mioclónicas Tratamiento de segunda línea para crisis parciales y espasmos infantiles. Uso intravenoso en estado epiléptico
- Lamotrigina
- canal de sodio Crisis parcial Crisis tónica-clónica asociadas con el síndrome de Lennox- Gastaut
- Etosuximida
- canal de calcio Crisis de ausencia
- Topiramato
- GABA/canal de sodio Crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut
- Zonisamida
- GABA/canal de sodio/calcio Terapia adyuvante en adultos con crisis de inicio parcial Espasmo infantil Crisis mixta Síndrome de Lennox-Gastaut Crisis tónica-clónica mioclónica generalizada
- Levetiracetam
- canal de calcio Crisis parciales Terapia adyuvante para crisis parcial, mioclónica y tónica- clónica
- Clonazepam
- GABA Ausencias típicas y atípicas infantiles mioclónicas
- Crisis mioclónicas Crisis aquinéticas
- Rufinamida
- canal de sodio Rufinamida Canal de sodio Tratamiento adyuvante de las crisis parciales asociadas con Síndrome de Lennox-Gastaut
Tabla 3. Ejemplos de AED usados específicamente en epilepsia infantil
- AED
- Mecanismo Indicación
- Clobazam
- GABA Terapia adyuvante en las crisis parciales complejas Estado epiléptico mioclónico Ausencia mioclónica simple parcial Crisis de ausencia parcial complejas Síndrome de Lennox-Gastaut
- Stiripentol
- GABA Epilepsia mioclónica severa en la infancia (síndrome de Dravet)
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A partir de estas tablas se puede ver que los tres AED que se usan como tratamientos de primera línea para las crisis de ausencia, a saber: valproato sódico, lamotrigina o etosuximida son GABA/canal de sodio, canal de sodio y fármacos de canal de calcio, respectivamente.
También se puede ver a partir de estas tablas que otros AED están aprobados para uso en crisis de ausencia, estos 10 incluyen clonazepam y clobazam, ambos de los cuales funcionan mediante un mecanismo GABA.
Durante los últimos cuarenta años, se han realizado varios estudios en animales sobre el uso del cannabidiol cannabinoide no psicoactivo (CBD) para tratar las crisis. Por ejemplo, Consroe et al., (1982) determinaron que el CBD era capaz de prevenir las crisis en ratones después de la administración de fármacos pro-convulsivos o una corriente eléctrica.
15 Los estudios en adultos epilépticos también se han producido en los últimos cuarenta años con CBD. Cunha et al. informaron que la administración de CBD a ocho pacientes adultos con epilepsia generalizada produjo una marcada reducción de las crisis en 4 de los pacientes (Cunha et al., 1980).
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Un estudio en 1978 proporcionó 200 mg/día de CBD puro a cuatro pacientes adultos, dos de los cuatro pacientes quedaron libres de crisis, mientras que en el resto la frecuencia de crisis no cambió (Mechoulam and Carlini, 1978).
En contraste con los estudios descritos anteriormente, un estudio de etiqueta abierta informó que 200 mg/día de CBD puro no fue eficaz para controlar las crisis en doce pacientes adultos institucionalizados (Ames and Cridland, 1986).
En los últimos cuarenta años de investigación, se han aprobado más de treinta fármacos para el tratamiento de la epilepsia, ninguno de los cuales son cannabinoides. De hecho, parece haber un prejuicio contra los cannabinoides, posiblemente debido a la naturaleza programada de estos compuestos y/o al hecho de que el THC, que es un conocido psicoactivo, ha sido atribuido como un proconvulsivo (Consroe et al., 1977).
Un documento publicado recientemente sugirió que el cannabis enriquecido con cannabidiol puede ser eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Porter and Jacobson (2013) informan sobre una encuesta a padres realizada a través de un grupo de Facebook que exploró el uso del cannabis enriquecido con CBD en niños con epilepsia resistente al tratamiento. Se encontró que dieciséis de los 19 padres encuestados informaron una mejoría en la epilepsia de su hijo. Los niños encuestados para este documento estaban tomando cannabis que supuestamente contenía CBD en una alta concentración, aunque la cantidad de CBD presente y los otros constituyentes, incluido el THC, no se conocían en muchos de los casos. De hecho, aunque los niveles de CBD variaron de 0.5 a 28.6 mg/kg/día (en los extractos probados), se informaron niveles de THC tan altos como 0.8 mg/kg/día.
Proporcionar a los niños con ERT un extracto de cannabis que comprende THC, que se ha descrito como un proconvulsionante (Consroe et al., 1977), a una dosis potencialmente psicoactiva de 0.8 mg/kg/día, es una preocupación y, como tal hay una necesidad de determinar si CBD es de hecho eficaz.
En noviembre de 2013, la empresa GW Pharmaceuticals hizo un comunicado de prensa para indicar que tenían la intención de tratar el síndrome de Dravet con CBD ya que había recibido la designación de fármaco subvencionado.
Hasta la fecha, no se han realizado ensayos controlados de CBD en niños y adultos jóvenes con epilepsia intratable.
Breve resumen de la divulgación
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona cannabidiol (CBD) para uso en el tratamiento de crisis en epilepsia, en el que la epilepsia está en sujetos diagnosticados con: síndrome de Lennox- Gastaut; epilepsia por ausencia mioclónica; complejo de esclerosis tuberosa; síndrome de Dravet; síndrome de Doose; síndrome de Jeavons; CDKL5; Dup15q; lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL) y anomalías cerebrales, y en el que el CBD se presenta en forma de un extracto de cannabis altamente purificado que comprende al menos 98% (p/p) de CBD o está presente como un compuesto sintético y las crisis que deben tratarse son crisis de ausencia.
En una realización, la epilepsia es epilepsia resistente al tratamiento (ERT).
En una realización, las crisis de ausencia son crisis de ausencia mioclónica.
Sorprendentemente, se ha demostrado que el CBD es particularmente eficaz en sujetos con epilepsia que es resistente al tratamiento.
En una realización adicional, el CBD es para uso en combinación con uno o más fármacos antiepilépticos concomitantes (AED).
Más preferiblemente, la epilepsia resistente al tratamiento es una de: síndrome de Lennox-Gastaut; síndrome de Dravet y epilepsia de ausencia mioclónica.
Preferiblemente, el extracto comprende menos del 0.15% de THC. Más preferiblemente, el extracto comprende además hasta 1% de CBDV.
En una realización adicional de la invención, el uno o más AED se selecciona del grupo que consiste en: clobazam, clonazepam, clorazepato, desmetilclobazam, diazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina, dieta cetogénica, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, midazolam, N-desmetilclobazam, nordiazepam, fenitoína, estiripentol, topiramato, trazodona, estimulación del nervio vago, ácido valproico, vigabatrina y zonisamida.
Preferiblemente, el uno o más AED se selecciona del grupo que consiste en valproato sódico; lamotrigina; etosuximida; clobazam y clonazepam.
Preferiblemente, se reduce el número de diferentes fármacos antiepilépticos que se usan en combinación con el CBD. Alternativamente, se reduce la dosis de fármacos antiepilépticos que se usan en combinación con el CBD.
Hay muchos efectos secundarios asociados con el AED comúnmente usado que incluyen mareos, visión borrosa, náuseas, depresión del sistema respiratorio, cansancio, dolores de cabeza y otros efectos secundarios motores en el sistema nervioso central. Estos efectos secundarios son particularmente comunes ya que se usan dosis más altas o
combinaciones de numerosos AED. Como tal, existe la necesidad de una medicación alternativa que sea capaz de reducir el número de crisis mientras que al mismo tiempo muestra un perfil de efectos secundarios seguro.
Preferiblemente, la dosis de CBD es mayor que 5 mg/kg/día. De este modo, para un paciente de 15 kg se proporcionará una dosis de más de 75 mg de CBD por día. También se prevé que sean eficaces dosis superiores a 5 mg/kg/día, tales 5 como mayores de 10 mg/kg/día, mayores de 15 mg/kg/día, mayores de 20 mg/kg/día y mayores de 25 mg/kg/día.
Preferiblemente, la epilepsia es epilepsia infantil.
En una realización adicional, el CBD se proporciona en una composición que comprende además un solvente, un cosolvente, un edulcorante y un aromatizante.
Preferiblemente, el solvente es aceite de sésamo, el cosolvente es etanol, el edulcorante es sucralosa, el saborizante es 10 sabor a fresa y el CBD está presente a una concentración de entre 25/mg/ml y 100 mg/ml, concretamente 50 mg./ml y 75 mg/ml.
Más preferiblemente, la composición comprende cannabidiol (CBD) a una concentración de entre 25 y 100 mg/ml, etanol a una concentración de 79 mg/ml, sucralosa a una concentración de 0.5 mg/ml, aroma de fresa a una concentración de 0.2 mg/ml y aceite de sésamo c.s. a 1.0 ml.
15 Se prevé que la composición se administre como una solución líquida oral. Otros modos de administración que incluyen sólidos, semisólidos, geles, aerosoles, inhaladores, vaporizadores, enemas y supositorios son formas de administración alternativas. Tales medicamentos se podrían administrar por vía oral, bucal, sublingual, respiratoria, nasal y ruta del recto distal.
Definiciones
20 Las definiciones de algunos de los términos usados para describir la invención se detallan a continuación:
Los cannabinoides descritos en la presente solicitud se enumeran a continuación junto con sus abreviaturas estándar.
Tabla 4. Cannabinoides y sus abreviaturas
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CBDVA
Ácido cannabidivarínico
THC
Tetrahidrocannabinol
La tabla anterior no es exhaustiva y simplemente detalla los cannabinoides que se identifican en la presente solicitud como referencia. Hasta el momento se han identificado más de 60 cannabinoides diferentes y estos cannabinoides se pueden dividir en diferentes grupos de la siguiente manera: fitocannabinoides; endocannabinoides y cannabinoides sintéticos (que pueden ser nuevos cannabinoides o fitocannabinoides o endocannabinoides sintéticamente producidos).
Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que se originan en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides se pueden aislar de las plantas para producir un extracto altamente purificado o se pueden reproducir sintéticamente.
Los "extractos de cannabinoides altamente purificados" se definen como los cannabinoides que se han extraído de la planta de cannabis y se han purificado en la medida en que se han eliminado sustancialmente otros cannabinoides y componentes no cannabinoides coextraídos con los cannabinoides, de modo que el cannabinoide altamente purificado es mayor o igual al 98% (p/p) puro.
Los "cannabinoides sintéticos" son compuestos que tienen una estructura cannabinoide o de tipo cannabinoide y se fabrican usando medios químicos en lugar de la planta.
Los fitocannabinoides se pueden obtener como forma neutra (forma descarboxilada) o ácido carboxílico dependiendo del método utilizado para extraer los cannabinoides. Por ejemplo, se sabe que el calentamiento de la forma de ácido carboxílico provocará que la mayor parte de la forma de ácido carboxílico se descarboxile en la forma neutra.
"Epilepsia resistente al tratamiento" (ERT) o "epilepsia intratable" se define según la guía ILAE de 2009 como epilepsia que no se controla adecuadamente mediante ensayos de una o más AED.
La "epilepsia infantil" se refiere a los muchos síndromes diferentes y las mutaciones genéticas que pueden ocurrir para causar epilepsia en la infancia. Ejemplos de algunas de estas son las siguientes: síndrome de Dravet; epilepsia de ausencia mioclónica; síndrome de Lennox-Gastaut; epilepsia generalizada de origen desconocido; Mutación CDKL5; síndrome de Aicardi; polimicrogiria bilateral; Dup15q; SNAP25; y el síndrome de epilepsia relacionada con la infección febril (FIRES); epilepsia rolándica benigna; epilepsia mioclónica juvenil; espasmo infantil (síndrome de West); y el síndrome de Landau-Kleffner. La lista anterior no es exhaustiva ya que existen muchas epilepsias infantiles diferentes.
Las "crisis de ausencia" se definen como un tipo generalizado de crisis epiléptica que causa una pérdida de conciencia a menudo acompañada de sacudidas mioclónicas.
Las "crisis de ausencia mioclónica" se definen como un subtipo de crisis de ausencia que se presentan con sacudidas mioclónicas bilaterales de los brazos y los hombros.
Las "crisis mixtas" se definen como la existencia de crisis tanto generalizadas como focales en el mismo paciente.
Los términos "respondedor del 50%" y "reducción del 50% en la crisis" son ambos términos usados en estudios clínicos. En la presente solicitud, los términos definen el porcentaje de sujetos que experimentaron una reducción mayor o igual al 50% en el número de crisis durante el tratamiento con CBD en comparación con el número experimentado durante el período de referencia antes de administrar el CBD.
5 Descripción detallada
Preparación de extracto de CBD altamente purificado
Lo siguiente describe la producción del extracto de cannabidiol altamente purificado (> 98% p/p) que tiene una composición conocida y constante que se usó para los ensayos de acceso expandido descritos en los ejemplos a continuación.
10 En resumen, la sustancia farmacológica usada en los ensayos es un extracto líquido de dióxido de carbono de alto contenido de CBD que contiene quimiotipos de Cannabis sativa L. que se había purificado adicionalmente mediante un método de cristalización en solvente para producir CBD. El proceso de cristalización elimina específicamente otros cannabinoides y componentes de la planta para producir más del 98% de CBD.
Las plantas de Cannabis sativa L. se cultivan, cosechan y procesan para producir un extracto botánico (intermedio) y 15 luego se purifican por cristalización para producir el CBD (sustancia farmacológica).
El material de partida de la planta se denomina materia prima botánica (BRM); el extracto botánico es el intermedio; y el ingrediente farmacéutico activo (API) es CBD, la sustancia farmacéutica.
Tanto el material de partida botánico como el extracto botánico están controlados por especificaciones. La especificación de la sustancia farmacéutica se describe en la tabla 5 a continuación.
20 Tabla 5. Especificación CBD
- Prueba
- Método de Prueba Límites
- Apariencia
- Visual Cristales de color amarillo pálido/blanco crema
- Identificación A
- HPLC-UV Tiempo de retención del pico principal corresponde al estándar de referencia CBD certificado
- Identificación B
- GC-FID/MS Tiempo de retención y espectro de masas del pico principal corresponde al estándar de referencia CBD certificado
- Identificación C
- FT-IR Cumple con el espectro de referencia para el estándar de referencia CBD certificado
- Identificación D
- Punto de fusión 65 - 67°C
- Identificación E
- Rotación óptica específica Cumple con el estándar de referencia CBD certificado; - 110 ° a -140 ° (en etanol al 95%)
- Pureza total
- Cálculo > 98.0%
- Pureza cromatográfica 1
- HPLC-UV > 98.0%
- Pureza cromatográfica 2
- GC-FID/MS > 98.0 %
- Otros cannabinoides:
- HPLC-UV
- - CBDA
- NMT0.15% p/p
- - CBDV
- NMT1.0% p/p
- - A9 THC
- NMT0.15% p/p
- - CBD-C4
- NMT 0.5% p/p
- Solventes residuales:
- GC
- - Alcano
- NMT 0.5% p/p
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- - Etanol
- NMT 0.5% p/p
- Agua residual
- Karl Fischer NMT 1.0% p/p
NMT - No más de
La pureza de la sustancia farmacológica de CBD lograda es mayor que 98%. Los otros cannabinoides que pueden aparecer en el extracto son: CBDA, CBDV, CBD-C4 y THC.
Se han producido diferentes quimiotipos de la planta Cannabis sativa L. para maximizar la producción de los constituyentes químicos específicos, los cannabinoides. Un tipo de planta produce predominantemente CBD. Solo el isómero (-) - trans ocurre naturalmente. Además, durante la purificación, la estereoquímica de CBD no se ve afectada.
Producción del intermedio
Una descripción general de las etapas para producir un extracto botánico, el intermedio, es el siguiente:
1. Cultivo
2. Descarboxilación
3. Extracción No. 1 - uso de CO2 líquido
4. Extracción No. 2 - 'winterización' usando etanol
5. Filtración
6. Evaporación
Quimivasos de CBD alto se cultivaron, se recogieron y se secaron y se almacenaron en una habitación seca hasta que se requiriera. La materia prima botánica (BRM) se cortó finamente usando un molino Apex equipado con un tamiz de 1 mm. La BRM molida se almacenó en un congelador durante hasta 3 meses antes de la extracción.
La descarboxilación de CBDA a CBD se llevó a cabo usando un horno de bandeja Heraeus grande. El tamaño del lote de descarboxilación en el Heraeus es de aproximadamente 15 kg. Las bandejas se colocaron en el horno y se calentaron a 105 °C; la BRM tardó 96.25 minutos en alcanzar los 105 °C. Se mantiene a 105 °C, durante 15 minutos. El horno se ajusta a 150 °C; la BRM tardó 75.7 minutos en alcanzar los 150 °C; BRM se mantuvo a 150 °C, durante 130 minutos. El tiempo total en el horno fue de 380 minutos, incluidos 45 minutos de enfriamiento y 15 minutos de ventilación.
La extracción No. 1 se realizó usando CO2 líquido a 60 bar/10°C para producir sustancia farmacéutica botánica (BDS).
El CBD BDS en bruto se acondicionó en invierno en la extracción No 2 en condiciones estándar (2 volúmenes de etanol a menos 20 °C, durante alrededor de 50 horas). Las ceras precipitadas se eliminaron por filtración y el solvente se evaporó usando el evaporador rotatorio (baño de agua hasta 60 °C) para producir el bDs, que luego se usó para la cristalización para producir el material de ensayo.
Producción de la sustancia farmacéutica
Las etapas de fabricación para producir la sustancia farmacéutica a partir del extracto botánico intermedio son las siguientes:
1. Cristalización usando alcano de cadena lineal o ramificada C5-C12
2. Filtración
3. Recristalización opcional de alcanos lineales o ramificados C5-C12
4. secado al vacío
El extracto botánico intermedio (12 kg) producido usando la metodología anterior se dispersó en alcano de cadena lineal o ramificada C5-C12 (9000 ml, 0.75 vols) en un recipiente de acero inoxidable de 30 litros.
La mezcla se agitó manualmente para romper cualquier grumo y el recipiente sellado y luego se colocó en un congelador durante aproximadamente 48 horas.
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Los cristales se aislaron mediante filtración al vacío, se lavaron con alícuotas de alcano de cadena lineal o ramificada C5-C12 frío (total de 12000 ml), y se secaron en un vacío de < 10mb a una temperatura de 60 °C hasta que se secaron antes de enviar la sustancia farmacéutica para el análisis.
El producto seco se almacenó en un congelador a menos 20 °C en un recipiente de acero inoxidable de calidad farmacéutica, con precinto y abrazaderas de silicona aprobados por la categoría alimenticia de la FDA.
Producción del producto farmacéutico
El producto farmacéutico se presenta como una solución oral. La presentación de la solución oral contiene 25mg/ml o 100mg/ml de CBD, con los excipientes de aceite de sésamo, etanol, edulcorante y saborizante. Hay dos puntos fuertes del producto disponibles para permitir la titulación de la dosis en un amplio intervalo de dosis.
La solución de 25 mg/ml es apropiada a dosis más bajas y la solución de 100 mg/ml a dosis más altas.
La formulación del producto de fármaco es como se describe en la tabla 6 a continuación:
Tabla 6. Especificaciones del producto farmacéutico
- Componente
- Composición cualitativa Función Referencia al estándar de calidad
- Cannabidiol (CBD)
- 25 mg/ml o 100 mg/ml Activo De fabricación propia
- Etanol anhidro
- 79.0 mg/ml* Excipiente Ph.Eur.
- Sucralosa
- 0.5 mg/ml Edulcorante De fabricación propia
- Sabor a fresa
- 0.2 mg/ml Saborizante De fabricación propia
- Aceite de sésamo
- c.s a 1.0 ml Excipiente Ph.Eur.
La sustancia farmacéutica, CBD es insoluble en agua. El aceite de sésamo se seleccionó como un excipiente para solubilizar la sustancia farmacéutica.
Se requiere un edulcorante y sabor de fruta para mejorar la palatabilidad de la solución de aceite de sésamo.
Se requirió etanol para solubilizar el edulcorante y el saborizante.
La composición puede ser sustancialmente equivalente, lo que significa que los ingredientes funcionales pueden variar de la composición cualitativa especificada en la tabla 6 en una cantidad de hasta 10%.
El ejemplo 1 a continuación describe el uso de un extracto de cannabis altamente purificado que comprende cannabidiol (CBD). El cannabidiol es el cannabinoide no psicoactivo más abundante en el quimiovaso seleccionado. Estudios previos en animales han demostrado que el CBD tiene eficacia anticonvulsiva en múltiples especies y modelos.
El ejemplo 1 describe datos producidos en un programa de tratamiento de acceso expandido en niños con ERT.
Ejemplo 1: eficacia del cannabidiol en la reducción de ausencias de ausencia en niños y adultos jóvenes con epilepsia intratable
Materiales y métodos
De 137 niños y adultos jóvenes con epilepsia severa, de inicio en la infancia resistente al tratamiento (ERT), cuarenta y dos sufrieron de epilepsia que se caracterizó por crisis de ausencia. Estos sujetos fueron probados con un extracto altamente purificado de cannabidiol (CBD) obtenido de una planta de cannabis. Todos los sujetos presentaron crisis de tipo ausencia, a menudo además de otras crisis generalizadas y/o focales. Los participantes en el estudio fueron parte de un programa ampliado de acceso de uso compasivo para el CDB.
Los síndromes epilépticos padecidos por estos pacientes fueron los siguientes: síndrome de Lennox-Gastaut; epilepsia por ausencia mioclónica; complejo de esclerosis tuberosa; síndrome de Dravet; síndrome de Doose; síndrome de Jeavons; CDKL5; Dup15q; lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL) y anomalías cerebrales.
Los tipos convulsivos experimentados por estos pacientes incluyeron: crisis tónica, clónica, tónica-clónica, mioclónica, atónica, ausencia, ausencia mioclónica, crisis focales sin deterioro, crisis focales con deterioro y crisis focales que evolucionan a crisis convulsivas bilaterales.
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40
Todos los pacientes ingresaron en un período de referencia de 4 semanas cuando los padres/cuidadores conservaron los diarios de crisis prospectivas, anotando todos los tipos de crisis contables.
Los pacientes recibieron luego un extracto de CBD altamente purificado (más del 98% de CBD p/p) en aceite de sésamo, de composición conocida y constante, a una dosis de 5 mg/kg/día, además de su régimen de fármaco antiepiléptico inicial. (AED).
La dosis diaria se incrementó gradualmente en incrementos de 2 a 5 mg/kg hasta que se produjo intolerancia o se alcanzó una dosis máxima de 25 mg/kg/día.
Se observaron pacientes a intervalos regulares de 2-4 semanas. Se realizaron pruebas de laboratorio para evaluar los niveles hematológicos, hepáticos, de la función renal y los niveles de AED concomitantes al inicio del estudio y después de cada 4 semanas de terapia con CBD.
Los pacientes en el estudio tomaron al menos un AED concomitante. Estos incluyen clobazam, clonazepam, clorazepato, desmetilclobazam, diazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina, dieta cetogénica, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, midazolam, N-desmetilclobazam, nordiazepam, fenitoína, estiripentol, topiramato, trazodona, estimulación del nervio vago, valproico ácido, vigabatrina y zonisamida.
Resultados
De los 42 niños y pacientes adultos jóvenes que recibieron tratamiento con CBD, hubo 28 pacientes que recibieron tratamiento durante al menos 12 semanas de tratamiento, todos los cuales sufrieron de crisis de tipo ausencia.
Un resumen del 50% de respondedores, basado en 12 semanas de tratamiento se resume en la tabla 7 a continuación.
Tabla 7. Resumen del 50% de respondedores después de 12 semanas de tratamiento
- Crisis de ausencia (n=28) Crisis totales (n=137)
- > 50% de reducción en las crisis
- 64% (n=18) 46% (n=63)
- < 50% de reducción en las crisis
- 36% (n=10) 54% (n=74)
La tabla 7 muestra que después de 3 meses de terapia, un notable 64% de pacientes tuvo una reducción igual o mayor al > 50% en las crisis de ausencia, estos datos infieren que el CBD es muy eficaz para reducir este tipo de crisis.
Conclusiones
Estos datos indican que el CBD reduce significativamente el número de crisis de tipo ausencia en una alta proporción de pacientes que no responden bien al AED existente.
Fue sorprendente que en este grupo de pacientes que son resistentes al tratamiento, un número tan alto fuera capaz de obtener un efecto. El hecho de que casi dos tercios de los pacientes (64%) se beneficiaron de una reducción de al menos un cincuenta por ciento en el número de crisis de ausencia que sufrieron fue notable.
Ejemplo 2: eficacia de canabidiol en la reducción de crisis de ausencia mioclónica en niños y adultos jóvenes con epilepsia intratable
Materiales y métodos
De 137 niños y adultos jóvenes con epilepsia severa, de inicio en la infancia resistente al tratamiento (ERT), diez sufrieron de epilepsia que se caracterizó por crisis de ausencia mioclónica. Estos sujetos fueron probados con un extracto altamente purificado de cannabidiol (CBD) obtenido de una planta de cannabis. Todos los sujetos presentaron crisis de tipo de ausencia mioclónica, a menudo además de otras crisis generalizadas y/o focales. Los participantes en el estudio fueron parte de un programa ampliado de acceso de uso compasivo para el CDB.
Los síndromes epilépticos que estos pacientes sufrieron fueron los siguientes: epilepsia de ausencia mioclónica; síndrome de Doose; y epilepsia de causa desconocida.
Todos los pacientes ingresaron en un período de referencia de 4 semanas cuando los padres/cuidadores conservaron los diarios de crisis prospectivas, anotando todos los tipos de crisis contables.
Los pacientes recibieron luego un extracto de CBD altamente purificado (más de 98% de CBD p/p) en aceite de sésamo, de composición conocida y constante, a una dosis de 5 mg/kg/día, además de su régimen de fármaco antiepiléptico inicial (AED).
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La dosis diaria se incrementó gradualmente en incrementos de 2 a 5 mg/kg hasta que se produjo intolerancia o se alcanzó una dosis máxima de 25 mg/kg/día.
Se observaron pacientes a intervalos regulares de 2-4 semanas. Se realizaron pruebas de laboratorio para evaluar los niveles de AED hematológicos, hepáticos, de la función renal y concomitantes al inicio del estudio y después de cada 4 semanas de terapia con CBD.
Los pacientes en el estudio tomaron al menos un AED concomitante. Estos incluían clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, etosuximida, dieta cetogénica, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, midazolam y ácido valproico.
Resultados
De los 10 niños y pacientes adultos jóvenes que recibieron tratamiento con CBD, hubo 8 pacientes que recibieron tratamiento durante al menos 12 semanas de tratamiento, todos los cuales sufrieron crisis de tipo de ausencia mioclónica.
Un resumen del 50% de respondedores, basado en 12 semanas de tratamiento se resume en la tabla 8 a continuación. Tabla 8. Resumen de respondedores del 50% después de 12 semanas de tratamiento
- crisis de ausencia mioclónica (n=10) Crisis total (n=137)
- > 50% de reducción en las crisis
- 75% (n=6) 46% (n=63)
- < 50% de reducción en las crisis
- 25% (n=2) 54% (n=74)
La tabla 8 muestra que después de 3 meses de terapia, un notable 75% de pacientes tuvo una reducción igual o mayor de > 50% en las crisis de ausencia, estos datos infieren que el CBD es muy eficaz para reducir este tipo de crisis.
Conclusiones
Estos datos indican que el CBD reduce significativamente el número de crisis de ausencia mioclónica en una alta proporción de pacientes que no responden bien al AED existente.
Fue sorprendente que en este grupo de pacientes que son resistentes al tratamiento, un número tan alto fuera capaz de obtener un efecto. El hecho de que casi las tres cuartas partes de los pacientes (75%) se beneficiaron de una reducción de al menos un cincuenta por ciento en el número de crisis de ausencia mioclónica que sufrieron fue notable.
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Claims (22)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Cannabidiol (CBD) para uso en el tratamiento de crisis en la epilepsia, en el que la epilepsia está en sujetos diagnosticados con: síndrome de Lennox-Gastaut; epilepsia por ausencia mioclónica; complejo de esclerosis tuberosa; síndrome de Dravet; síndrome de Doose; síndrome de Jeavons; CDKL5; Dup15q; lipofuscinosis ceroidea neuronal (NCL) y anomalías cerebrales, y en el que el CBD está en forma de un extracto de cannabis altamente purificado que comprende al menos 98% (p/p) de CBD o está presente como un compuesto sintético y las crisis que se van a tratar son crisis de ausencia.
- 2. CBD para uso según la reivindicación 1, en el que las crisis de ausencia son crisis de ausencia mioclónica.
- 3. Cannabidiol (CBD) para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la epilepsia es epilepsia resistente al tratamiento (ERT).
- 4. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el CBD es para uso en combinación con uno o más fármacos antiepilépticos concomitantes (AED).
- 5. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es diagnosticado con el síndrome de Lennox-Gastaut.
- 6. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es diagnosticado con el síndrome de Dravet.
- 7. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es diagnosticado con epilepsia por ausencia mioclónica.
- 8. CBD para uso según la reivindicación 1, en el que el extracto comprende menos de 0.15% de tetrahidrocannabinol (THC).
- 9. CBD para uso según la reivindicación 1, en el que el extracto comprende además hasta 1% de cannabidivarina (CBDV).
- 10. CDB para uso según la reivindicación 4, en el que el uno o más AED se selecciona del grupo que consiste en: clobazam, clonazepam, clorazepato, desmetilclobazam, diazepam, etosuximida, felbamato, gabapentina, dieta cetogénica, lacosamida, lamotrigina, levetiracetam, lorazepam, midazolam, N-desmetilclobazam, nordiazepam, fenitoína, estiripentol, topiramato, trazodona, estimulación del nervio vago, ácido valproico, vigabatrina y zonisamida.
- 11. CBD para uso según la reivindicación 10, en el que el uno o más AED se selecciona del grupo que consiste en: valproato sódico; lamotrigina; etosuximida; clobazam; y clonazepam.
- 12. CBD para uso según la reivindicación 4, en el que se reduce el número de diferentes fármacos antiepilépticos que se usan en combinación con el CBD.
- 13. CBD para uso según la reivindicación 4, en el que se reduce la dosis de fármacos antiepilépticos que se usa en combinación con el CBD.
- 14. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosis de CBD es mayor que 5 mg/kg/día.
- 15. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la epilepsia es epilepsia infantil.
- 16. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el CBD se proporciona en una composición que comprende además un solvente, un cosolvente, un edulcorante y un aromatizante.
- 17. CBD para uso según la reivindicación 16, en el que el solvente es aceite de sésamo.
- 18. CBD para uso según la reivindicación 16, en el que el cosolvente es etanol.
- 19. CBD para uso según la reivindicación 16, en el que el edulcorante es sucralosa.
- 20. CBD para uso según la reivindicación 16, en el que el aroma es sabor a fresa,
- 21. CBD para uso según la reivindicación 16, en el que el CBD está presente a una concentración de entre 25/mg/ml y 100 mg/ml.
- 22. CBD para uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, que comprende cannabidiol (CBD) a una concentración sustancialmente de entre 25 a 100 mg/ml, etanol a una concentración sustancialmente de 79 mg/ml, sucralosa en una concentración sustancialmente de 0,5 mg/ml, aroma de fresa en una concentración sustancialmente de 0,2 mg/ml y sésamo c.s. a 1.0 ml.
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