JP7004711B2 - 除草性ピリダジノン化合物 - Google Patents
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Description
R1aは、水素、C1~C6アルキルおよびC1~C6ハロアルキルからなる群から選択され;
R1bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C3アルコキシ-およびC1~C6ハロアルキルからなる群から選択されるか;または
R1aおよびR1bは、一緒に-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-もしくは-CH2CH2OCH2CH2-であり;
Xは、O、-CF2-、-C(CH3)-および-CH2-からなる群から選択され;
mは、0、1または2であり、ここで、XがOまたは-CF2-である場合、mは、1または2であり;
R2は、水素、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され;
A1は、O、C(O)および(CReRf)からなる群から選択され;そして
Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択され、ここで、RaおよびRcは、一緒にC1~C3アルキレン鎖を形成してもよい)
の化合物またはその農学的に許容できる塩が提供される。
R1aは、水素、C1~C6アルキルおよびC1~C6ハロアルキルからなる群から選択され;
R1bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C3アルコキシ-およびC1~C6ハロアルキルからなる群から選択されるか;または
R1aおよびR1bは、一緒に-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-もしくは-CH2CH2OCH2CH2-であり;
Xは、O、-CF2-、-C(CH3)-および-CH2-からなる群から選択され;
mは、0、1または2であり、ここで、XがOである場合、mは、1または2であり;そして
R2は、水素、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルからなる群から選択される)
の化合物をさらに提供する。
式(II)の化合物は、式(IV)のカルボン酸から調製することができる。式(II)の化合物は単離されてもよいし、または式(I)の化合物は、式(II)の化合物の単離なしに式(IV)の化合物から直接調製され得る。
式(IV)のカルボン酸は、式(V)(式中、「Alk」は、分岐もしくは非分岐であってもよいC1~C10アルキル基と定義される)のエステルから調製され得る。好適なアルキル基の例はエチルである。
式(VII)の化合物は、市販品であってもよいし、または公知の方法から合成されてもよい。非限定的な例として、式(VII)の化合物は、式(VII-a)の塩化アシルと式(VII-b)のアミンとから調製され得る。
式(II)の化合物は、あるいは、式Xの化合物と式VII(式中、「LG1」は、脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレートまたはトリフレートである)のアルキル化剤との化合によって調製され得る。
式(XI)の化合物は、カルボニルジイミダゾールでの事前活性化、引き続く式(III)のジオンおよび触媒の添加によって式(XII)のカルボン酸と式(III)のジケトンとから調製され得る。好適な触媒の例はアセトンシアノヒドリンである。このシーケンスにとって好適な溶媒の例は、1,4-ジオキサンおよびジクロロメタンである。
式(XII)のカルボン酸は、式(XII)(式中、「Alk」は、分岐もしくは非分岐であってもよいC1~C10アルキル鎖である)のエステルから調製され得る。これは、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの水酸化物塩基および好適な溶媒系での処理によって達成することができる。好適な溶媒系の例は、テトラヒドロフラン:水の1:1混合物である。
式(VI)のピリダジノンは、好適な溶媒中で好適な酸化剤での式(XIV)のジヒドロピリダジノンの酸化によって調製され得る。好適な酸化剤および溶媒の例は、酢酸もしくはジクロロメタン中の臭素、またはイソプロパノールの溶液でのヨードベンゼンジアセテートである。
式(XV)の化合物は、好適な溶媒、例えばアセトン中で、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に式(XVI)のブロモ-ケトンでの市販のジアルキルマロネート(例えばジエチルマロネート)のアルキル化によって調製され得る。
式(8)の化合物は、市販品であってもよいし、またはあるいはそれらは、メタノールまたは水と氷酢酸との混合物(約5:1)などの好適な溶媒中の臭素での処理による式(9)の市販のメチルケトンの臭素化によって調製されてもよい。
ステップ1:1-ブロモプロパン-2-オンの調製
アセトン(150g、2.58mol)、水(480mL)および氷酢酸(90mL)を、2口丸底フラスコ中で攪拌し、還流(75℃)まで加熱した。臭素(73.2mL、2.84mol)を溶液に少しずつ加えた。反応混合物を、それが無色になるまで75℃で加熱し続けた。それを次に0℃まで冷却し(氷浴)、水(100mL)、引き続きもはやそれが酸性でなくなるまで十分なNa2CO3を加えた。反応混合物を分液漏斗に移し、下部の有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して1-ブロモプロパン-2-オンを得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=3.23(s,2H),1.67-1.72(m,3H).
1-ブロモプロパン-2-オン(90g、0.66mol)をアセトン(740mL)におよび窒素雰囲気下で溶解させた。ジエチルマロネート(126mL、0.79mol)、K2CO3(136g、0.99mol)およびKI(3.27g、19.7mmol)を攪拌溶液に加えた。反応混合物を16時間還流で加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗物質をEtOAcに溶解させ、水、引き続き塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して液体を得た。この粗生成物を、CH2Cl2中の0~5%MeOHで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製してジエチル2-アセトニルプロパンジオエートを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=4.21-4.04(m,4H),3.78(t,1H),2.99(d,2H),2.20-2.06(m,3H),1.27-1.13(m,6H).
ジエチル2-アセトニルプロパンジオエート(80g、370mmol)を無水エタノール(175mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(20.4mL、407mmol)を滴加した。混合物を室温まで温まるに任せ、16時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗3-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-5-カルボン酸エチルを、さらなる精製なしに次のステップに直接使用した。
酢酸(140mL)中の臭素(17mL、662mmol)の溶液を、酢酸(1250mL)中の3-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピリダジン-5-カルボン酸エチル(61g粗物質、331mmol)の攪拌溶液に少しずつ加えた。反応混合物を1時間室温で攪拌し、次に真空で濃縮した。粗物質をEtOAcに溶解させ、この溶液を水、引き続き塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を、CH2Cl2中の0~5%MeOHで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して3-メチル-6-オキソ-1H-ピリダジン-5-カルボン酸エチルを真っ白でない固体として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ=7.71(s,1H),4.40(q,2H),2.39(s,3H),1.39(t,3H).
フラスコに、3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリダジン-4-カルボン酸エチル(5g、27.445mmol)、ジクロロメタン(50mL)およびトルエン-4-スルホン酸(0.955g、5.4891mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、DCM(5ml)中の3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.6173g、5.01mL、54.9mmol)を30分にわたって滴下漏斗によって加えた。攪拌を30分間続行した。混合物を室温まで温め、濃縮した。残留物を、エーテルと水との間で分配させた。有機層を分離し、水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して6-メチル-3-オキソ-2-テトラヒドロピラン-2-イル-ピリダジン-4-カルボン酸エチルを得た。化合物は、さらなる精製なしでジヒドロピランの汚染ありの粗物質の状態で利用した。
フラスコに、6-メチル-3-オキソ-2-テトラヒドロピラン-2-イル-ピリダジン-4-カルボン酸エチル(7.4g、28mmol)、THF(150mL)および水酸化ナトリウム水溶液(42mL、83mmol、2mol/L)を加え、20分間攪拌した。混合物を部分濃縮してTHFを除去し、次にEtOAc(40ml)および水(約20ml)で希釈した。水層を分離し、過剰のHCl(濃)の滴加によって酸性化した。結果として生じた混合物をDCMへ抽出し、濃縮して6-メチル-3-オキソ-2-テトラヒドロピラン-2-イル-ピリダジン-4-カルボン酸を白色結晶性固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム)δ=8.09(s,1H),6.08(dd,J=2.2,10.6Hz,1H),4.21-4.14(m,1H),3.77(dt,J=2.8,11.6Hz,1H),2.51(s,3H),2.33-2.20(m,1H),2.14-2.06(m,1H),1.79-1.69(m,3H),1.65-1.59(m,1H).
窒素バブラーを備えたフラスコに、6-メチル-3-オキソ-2-テトラヒドロピラン-2-イル-ピリダジン-4-カルボン酸(13.0g、54.6mmol)および1,4-ジオキサン(130mL)を加えた。混合物を90℃まで温め(濁ったままであった)、緩やかな速度の沸騰を維持しながら、CDI(10.95g、65.5mmol)を30分にわたって4部分で加えた。加熱を1h続行し、その時間後に沸騰は止まっていた。さらなるCDI(5.47g、32.7mmol)を加え、攪拌を1h続行した。混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(200mL)に再溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、次にシクロヘキサン-1,3-ジオン(6.12g、54.6mmol)を一回で、引き続きトリエチルアミン(22.1g、30.3mL、218.3mmol)を一回で装入した。混合物を5分間攪拌し、次に氷浴を取り除き、混合物をさらなる25分間攪拌した。さらなるシクロヘキサン-1,3-ジオン(1.2g、0.2当量)を加え、攪拌を1h続行した。混合物を次に一晩冷凍庫に貯蔵した。アセトンシアノヒドリン(0.697g、0.747mL、8.18mmol、100質量%)を加え、混合物を1h、40℃に温めた。さらなるトリエチルアミン(22.09g、30.3mL、218mmol)およびアセトンシアノヒドリン(0.697g、0.747mL、8.18mmol)を加えた。混合物をさらなる1h、40℃で攪拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、330g;20:8:4:4:1のトルエン:1,4-ジオキサン:トリエチルアミン:エタノール:水)によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮した。残留物を希HClHCl(2M、200ml)とEtOAc(200ml)との間で分配させた。有機層を分離し、飽和NaHCO3(2×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を氷浴中で冷却し、過剰の濃HClで酸性化した。添加の速度は、20℃)よりも下の温度を維持するように制御した。水層を次にトルエン(100ml)へ抽出し、有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して2-(6-メチル-3-オキソ-2-テトラヒドロピラン-2-イル-ピリダジン-4-カルボニル)シクロヘキサン-1,3-ジオンを茶色の発泡性固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム)δ=6.99(s,1H),6.11-5.94(m,1H),4.14(td,J=2.0,11.5Hz,1H),3.79-3.65(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.58-2.48(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.38(s,3H),2.28-2.15(m,1H),2.14-1.94(m,3H),1.78-1.65(m,3H),1.59-1.51(m,1H).
フラスコに、2-(6-メチル-3-オキソ-2-テトラヒドロピラン-2-イル-ピリダジン-4-カルボニル)シクロヘキサン-1,3-ジオン(0.2g、0.6018mmol)、メタノール(2mL)および濃塩酸(0.119g、0.2mL、3.26mmol)を加えた。混合物を35分間70℃に加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、DCMとNaHCO3溶液との間で分配させた。水層を分離し、過剰の濃HClで酸性化し、次にDCM(×2)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して2-(3-メチル-6-オキソ-1H-ピリダジン-5-カルボニル)シクロヘキサン-1,3-ジオンを白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム)δ=10.95-10.58(m,1H),7.09(s,1H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),2.57-2.45(m,2H),2.35(s,3H),2.15-2.01(m,2H).
室温でのおよび窒素下の無水ジメチルホルムアミド(100mL)中の2-(3-メチル-6-オキソ-1H-ピリダジン-5-カルボニル)シクロヘキサン-1,3-ジオン(5.00g、20.1mmol)と、炭酸セシウム(32.8g、101mmol)とヨウ化ナトリウム(6.04g、40.3mmol)との攪拌混合物に、3-クロロ-N,N-ジメチル-プロパンアミド(3.55g、26.2mmol)を一度に加えた。混合物を2時間45分間130℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、2MのHClで酸性化し、DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して(高真空でDMFを除去して)茶色固体を得た。固体をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(×3)へ抽出した。合わせた水性抽出物をpH1まで酸性化し(濃HCl)、次にDCM(×3)へ抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮してベージュ色固体を得た。これをシリカ上へ吸着させ、自動カラムクロマトグラフィー(120gのシリカカートリッジ、20:8:4:4:1のトルエン:ジオキサン:トリエチルアミン:エタノール:水中の0~10%メタノール)によって精製して黄色ガムを得た。このガムに、2MのHCl(50mL)およびDCM(50mL)を加え、混合物を5分間攪拌した。相を相分離カートリッジによって分離し、DCMで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して黄色固体を得た。固体を、乳棒および乳鉢ですり潰して粉末にし、ジエチルエーテル(30mL)中の懸濁液として3時間室温で攪拌した。固体をろ過によって集め、残渣をさらなるジエチルエーテルで洗浄して3-[5-(2,6-ジオキソシクロヘキサンカルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-プロパンアミドを真っ白でない粉末として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム)δ 16.18(1H,br.s),7.00(1H,s),4.41(2H,t),2.98(3H,s),2.93(3H,s),2.79(2H,t),2.72(2H,t),2.45(2H,t),2.32(3H,s),2.05(2H,quintet).
3-[5-(2,6-ジオキソシクロヘキサンカルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-プロパンアミド(4.65g、13.4mmol)をMeCN(30mL)に部分溶解させ、氷-塩浴中で0℃まで冷却した。1MのNaOH(水性)(1.00当量、13.4mL)を3分にわたって少しずつ加えた。得られた溶液を0℃で2分間攪拌し、次に室温まで温まるに任せ、さらなる30分間攪拌した。試料を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥機で一晩乾燥させてナトリウム2-[2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボニル]-3-オキソ-シクロヘキセン-1-オレートを黄色-オレンジ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.92(s,1H),4.14(t,J=7.6Hz,2H),2.94(s,3H),2.82(s,3H),2.68(t,J=7.9Hz,2H),2.35(br t,J=6.3Hz,4H),2.23(s,3H),1.82(quin,J=6.1Hz,2H).
ステップ1:3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミドの調製
モルホリン(5.00g、57.4mmol)およびブロモアセチルブロミド(2.4mL、28.7mmol)をDCM(30mL)に取り込んだ。反応マスを1.5h、RTで攪拌し、その後NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミドを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.84(2H,s),3.83(2H,m),3.69(2H,m),3.64-3.61(2H,m),3.51(2H,m).
(出発原料3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミドは、調製実施例1、ステップ1~4に詳述されたように調製した)
2-(3-メチル-6-オキソ-1H-ピリダジン-5-カルボニル)シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.5g、8.24mmol)および3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミド(2.40g、11.5mmol)および乾燥Cs2CO3(4.1g、12.4mmol)を乾燥DMFに取り込んだ。反応マスを2h、60℃で加熱した。TLCは、極性スポットが形成されたことを示した。反応マスを、セライトを通してろ過し、DCMで洗浄し、クエン酸で酸性化し、300mLの冷水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗反応マスをクロマトグラフィー(酢酸エチル-DCM)で精製して6-メチル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸エチルを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.67(1H,s),4.95(2H,s),4.36(2H,q),3.73-3.39(8H,m),2.37(3H,s),1.36(3H,t).
6-メチル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸エチル(170mg、0.453mmol)に、2.0mlのACNおよび2ml水を加え、次に0.4mlのNaOH溶液(水中1M、0.40mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を次にDCM(10ml)で洗浄し、水層を凍結乾燥させて6-メチル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):13.83(1H,brs),7.97(1H,s),5.09(2H,s),3.63(2H,m),3.58(2H,m),3.52(2H,m),3.44(2H,m),2.36(3H,s).
6-メチル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸(490mg、1.74mmol)およびカルボニルジイミダゾール(480mg、2.96mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に取り込み、反応マスを3h、110℃で加熱した。1,3-シクロヘキサンジオン(235mg、2.09mmol)およびDBU(0.26mL、1.74mmol)をそれに加え、60分間同じ温度で加熱した。トリエチルアミン(0.728mL、5.226mmol)およびアセトンシアノヒドリン(7滴)を加え、16h、RTで攪拌した。反応マスを、20:8:4:4:1のトルエン:1,4-ジオキサン:トリエチルアミン:エタノール:水の溶媒系でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、クエン酸を使用して酸性化し、DCMで抽出した。溶媒の蒸発後に、残留物を次に、クロマトグラフィー(アセトン-DCM)によってさらに精製して純化合物を得た。化合物をアセトニトリルおよび水で凍結乾燥させたが、化合物は、アセトニトリル中で部分分解した。その物質をクロマトグラフィー(アセトン-DCM)でさらに精製して2-[6-メチル-2-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボニル]シクロヘキサン-1,3-ジオンを得た。
1H NMR(CDCl3):16.11(1H,s),7.08(1H,s),4.90(2H,s),3.68-3.61(6H,m),3.47(2H,m),2.71(2H,t),2.45(2H,t),2.35(3H,s),2.06-2.02(2H,m).
ステップ1.3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミドの調製
窒素下および氷浴上のDCM(60mL)中の塩化3-ブロモプロパノイル(10.0g、58.3mmol)の溶液に、ジメチルアミンの60ml溶液(THF中2.0M、120.68mmol)を滴加し、最後に3h、室温で攪拌した。反応マスをDCM(150ml)で希釈し、水(30ml)で洗浄した。DCM層を次にNaHCO3の水溶液(50ml)で、次に塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミドを得た。生成物は、次のステップに粗物質で使用した。
1H NMR(400MHz,CDC3):3.63(2H,t),3.00(3H,s),2.95(3H,s),2.89(2H,t).
(出発原料3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミドは、調製実施例1、ステップ1~4に詳述されたように調製した)
窒素下のDMF(40ml)中の2-(3-メチル-6-オキソ-1H-ピリダジン-5-カルボニル)シクロヘキサン-1,3-ジオン(2.0g、11.0mmol)の溶液に、新たに乾燥させたCs2CO3(2.94g、12.1mmol)を加え、2h、室温で攪拌した。次にDMF(20ml)中の3-ブロモ-N,N-ジメチル-プロパンアミド(2.4g、13.2mmol)の溶液を加え、20h、室温で攪拌した。反応マスをDCM(100ml)で希釈し、ろ過した。ろ液を氷冷水(100ml)で洗浄し、水層をDCM(50ml×2)で再び抽出した。合わせたDCM抽出物を次に塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。所望の生成物がDCM中のMeOHの15%溶液で溶離される、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸エチルを得た。
7.95(1H,s),4.46(2H,t),4.37(2H,q),3.00(3H,s),2.93(3H,s),2.83(2H,t),2.35(3H,s),1.37(3H,t).
2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸エチル(3.0gm、10.66mmol)をピリジン(20mL)に溶解させた。それに、ヨウ化リチウム(3.57gm、26.7mmol)を加え、15h、110℃で攪拌した。ピリジンを減圧下に蒸発させた。粗反応マスを、DCMと水との間で分配させた。水層を分離し、水中10%クエン酸溶液で酸性化し、DCM(100ml×3)で抽出した。合わせたDCM抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得て、それを、ヘキサン中のEt2Oの50%溶液でトリチュレーションして純2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):14.09(1H,brs),7.97(1H,s),4.31(2H,t),2.94(3H,s),2.81(3H,s),2.81(2H,t),2.37(3H,s).
0℃での乾燥ジクロロメタン(20ml)およびDMF(0.05ml)中の2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸(500mg、1.97mmol)の溶液に、塩化オキサリル(0.21mL、2.37mmol)を滴加し、次に60分間室温で攪拌した。中間酸塩化物を窒素下に濃縮し、次に乾燥DCM(20mL)に再溶解させ、活性モレキュラーシーブ(粉状)を加え、氷-塩浴上で冷却し、Et3N(0.83ml、5.93mmol)を15分間にわたって滴加した。次に、乾燥DCM(10ml)中の5,5-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン(0.334g、2.37mmol)の溶液を加え、10分間0℃よりも下で攪拌した。反応混合物を次に60分にわたって室温で攪拌し、その後Et3N(0.83ml、5.93mmol)、引き続きアセトンシアノヒドリン(0.1ml、1.58mmol)を加え、2h、室温で攪拌した。反応混合物を次にDCM(100ml)で希釈し、クエン酸の水溶液で洗浄した(酸性pH=5~4の水層)。水層をDCM(50ml)で再び抽出した。合わせたDCM層を次に塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗残留物を、20:8:4:4:1のトルエン:1,4-ジオキサン:トリエチルアミン:エタノール:水の溶媒系を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を次に減圧下で濃縮し、DCM(50ml)に溶解させ、1Nクエン酸水溶液(25ml)で、次に水(25ml)で、最後に塩水(25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。結果として生じたオイルを、最後にアセトン/DCM系を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を、DCM中の20%アセトン)で溶離して3-[5-(4,4-ジメチル2,6-ジオキソ-シクロヘキサンカルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-プロパンアミドを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.03(1H,s),4.41(2H,t),2.98(3H,s),2.93(3H,s),2.79(2H,t),2.60(2H,s),2.34(2H,s),2.33(3H,s),1.11(6H,s).
3-[5-(4,4-ジメチル2,6-ジオキソ-シクロヘキサンカルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-プロパンアミド(170mg、0.453mmol)に、2.0mlのACNおよび2ml水を加え、次に0.40mlのNaOH溶液(水中1M、0.40mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を次にDCM(10ml)で洗浄し、水層を凍結乾燥機で凍結乾燥させた。凍結乾燥後に、ナトリウム2-[2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボニル]-5,5-ジメチル3-オキソ-シクロヘキセン-1-オレートを黄色固体として単離した。
1H NMR(400MHz,D2O)δ=7.09(1H,s),4.39(2H,t),3.05(3H,s),2.95(3H,s),2.92(2H,t),2.36(3H,s),2.34(4H,s),1.06(6H,s)
ステップ1:3-[5-(2,4-ジオキソビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-プロパンアミドの調製
(出発原料2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸は、調製実施例3、ステップ1~4に詳述されたように調製した)
0℃での乾燥DCM(20ml)およびDMF(0.05ml)中の2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸(500mg、1.97mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.21ml、2.37mmol)を滴加し、次に60分間室温で攪拌した。中間酸塩化物を減圧下で不活性雰囲気下に乾燥させた。それを次に乾燥DCM(20ml)に再溶解させ、活性モレキュラーシーブ(粉状)を加え、氷-塩浴で冷却し、Et3N(0.83ml、5.93mmol)を15分間にわたって滴加した。次に乾燥DCM(10ml)中のビシクロ[3.2.1]オクタン-2,4-ジオン(0.330gm、2.38mmol)の溶液を加え、反応混合物を10分間0℃よりも下で攪拌し、その後60分間室温で攪拌した。Et3N(0.83ml、5.93mmol)、引き続きアセトンシアノヒドリン(0.1ml、1.58mmol)を加え、反応混合物を2h、室温で攪拌した。それを次にDCM(100ml)で希釈し、クエン酸の水溶液で洗浄した(酸性pH=5~4の水層)。水層をDCM(50ml)で再び抽出した。合わせたDCM層を次に塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、20:8:4:4:1のトルエン:1,4-ジオキサン:トリエチルアミン:エタノール:水を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を次に減圧下で濃縮し、DCM(50ml)に溶解させ、1Nクエン酸水溶液(25ml)で、次に水(25ml)で、最後に塩水(25ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。結果として生じたオイルを、最後にアセトン/DCM系を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物をDCM中の20%アセトン)で溶離して所望の生成物3-[5-(2,4-ジオキソビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-プロパンアミドをオレンジ色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):16.18(1H,brs),6.99(1H,s),4.42(2H,q),3.09(1H,m),2.98(3H,s),2.93(3H,s),2.91(1H,m),2.80(2H,t),2.32(3H,s),2.24-2.08(3H,m),2.07-1.95(1H,m),1.90-1.79(1H,m),1.71(1H,dt).
3-[5-(2,4-ジオキソビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-プロパンアミド(135mg、0.362mmol)に、2.0mLアセトニトリルおよび2ml水を加え、次に0.31mlのNaOH溶液(水中1M、0.31mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応混合物を次にDCM(10ml)で洗浄し、水層を凍結乾燥機で凍結乾燥させた。凍結乾燥後に、ナトリウム3-[2-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボニル]-4-オキソ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-2-オレートが黄色固体として得られた。
1H NMR(400MHz,D2O)δ=7.06(1H,s),4.39(2H,s),3.05(3H,s),2.95(3H,s),2.92(2H,t),2.78(2H,m),2.36(3H,s),2.12-2.08(3H,m),1.74-1.72(2H,m),1.64-1.61(1H,m).
ステップ1.ナトリウム2-[2-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブチル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボニル]-3-オキソ-シクロヘキセン-1-オレートの調製
窒素下のテトラヒドロフラン(無水、19mL)中の3-メチル-6-オキソ-1H-ピリダジン-5-カルボン酸エチル(0.95g、5.21mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.78g、6.78mmol)の溶液に、4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルブタンアミド(0.89g、6.78mmol)を加えた。溶液を0℃まで冷却し、DIAD(1.37g、1.34mL、6.78mmol)を滴加した。反応混合物を10分間0℃で、次に18時間室温で攪拌した。THFを真空で除去し、残留物をDCMに溶解させ、2MのHCl、次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、次に濃黄色ガムに濃縮した。これにイソ-ヘキサン(45mL)を加え、白色固体の沈澱が起こるまで引っかきを実施した。固体をろ取し、イソ-ヘキサンでさらに洗浄した。有機ろ液を黄色ガムに濃縮し、次にシリカ上へ吸着させ、自動カラムクロマトグラフィー(40gシリカカートリッジ、DCM中の0~10%メタノール)によって精製した。試料を分取HPLCによってさらに精製して2-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブチル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸エチルを無色ガムとして得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム)δ=7.59(s,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),4.23(t,J=7.0Hz,2H),2.99(s,3H),2.94(s,3H),2.41-2.36(m,2H),2.36(s,3H),2.15(quin,J=7.2Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
テトラヒドロフラン(17mL)中の2-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブチル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸エチル(0.670g、2.27mmol)の溶液に、水(4mL)、次に水酸化リチウム水和物(0.0952g、2.27mmol)を加えた。得られた溶液を35分間室温で攪拌した。THFを次に真空で除去し、水性混合物に、DCM(20mL)および2MのHCl(10mL)を加えた。混合物を5分間激しく攪拌し、次に有機相を相分離カートリッジによって集め、真空で濃縮して2-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブチル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム)δ=14.26(br.s,1H),8.06(s,1H),4.34(t,2H),3.00(s,3H),2.95(s,3H),2.47(s,3H),2.45-2.38(m,2H),2.21(quin,2H).
1,4-ジオキサン(5.85mL)中の2-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブチル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボン酸(0.390g、1.46mmol)の攪拌懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.355g、2.19mmol)を少しずつ加えた。黄色溶液を4時間10分間60℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して黄色ガムを得た。これを氷浴中で冷却し、DCM(10mL)および氷冷水(10mL)を加え、混合物を5分間激しく攪拌した。混合物が室温に達するに任せ、次に相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して黄色ガムを得て、それを一晩冷凍庫中に窒素下で貯蔵した。この物質をジクロロメタン(5.85mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置き、氷浴中で冷却した。それに、シクロヘキサン-1,3-ジオン(0.164g、1.46mmol)を一度に、引き続きトリエチルアミン(0.81mL、5.84mmol)を加えた。混合物を5分間0℃で、次に室温で2時間15分間攪拌した。この時間後に、アセトンシアノヒドリン(0.0333mL、0.365mmol)を加え、混合物を1時間15分間40℃で加熱して暗オレンジ色溶液を得た。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、2MのHClでpH1まで酸性化した。相を分離し、水相をDCM(×2)へ抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して黄色ガムを得た。これをシリカ上へ吸着させ、次に自動カラムクロマトグラフィー(24gシリカカートリッジ、15分間100%の[20:8:4:4:1のトルエン:1,4-ジオキサン:トリエチルアミン:エタノール 水]、次に15分にわたって[20:8:4:4:1のトルエン:1,4-ジオキサン:トリエチルアミン:エタノール:水]中の0~20%EtOH)によって精製してオレンジ色ガムを得た。これに、2MのHCl(10mL)およびDCM(10mL)を加え、混合物を5分間攪拌した。相を相分離カートリッジによって分離し、DCMで洗浄した。有機相を濃縮して4-[5-(2,6-ジオキソシクロヘキサンカルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-ブタンアミドを黄色ガムとして得た。
1H NMR(400MHz,クロロホルム)δ=7.01(s,1H),4.19(t,2H),3.71(s,1H),2.98(s,3H),2.94(s,3H),2.74(br s,2H),2.46(br d,2H),2.42-2.30(m,5H),2.23-2.11(m,2H),2.11-2.02(m,2H).
4-[5-(2,6-ジオキソシクロヘキサンカルボニル)-3-メチル-6-オキソ-ピリダジン-1-イル]-N,N-ジメチル-ブタンアミド(0.190g、0.526mmol)をアセトニトリル(1.14mL)に懸濁させ、1M水性水酸化ナトリウム(0.526mL、0.526mmol)を加えた。10分の攪拌後に、溶液を凍結乾燥させて(18時間)ナトリウム2-[2-[4-(ジメチルアミノ)-4-オキソ-ブチル]-6-メチル-3-オキソ-ピリダジン-4-カルボニル]-3-オキソ-シクロヘキセン-1-オレート(0.18g、0.4695mmol)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.51(s,1H),3.93(t,J=6.7Hz,2H),2.91(s,3H),2.80(s,3H),2.30(t,J=7.4Hz,2H),2.16(s,3H),2.14-2.07(m,4H),1.85(t,J=7.2Hz,2H),1.73-1.65(m,2H).
様々な試験種の種子を、ポット中の標準的な土壌に播種した(アオゲイトウ(Amaranthus retoflexus)(AMARE)、イチビ(Abutilon theophrasti)(ABUTH)、オニメヒシバ(Digitaria sanguinalis)(DIGSA)、アキノエノコログサ(Setaria faberi)(SETFA)およびトウモロコシ(Zea mays)(ZEAMX)。温室における制御された条件下での(24/16℃、昼間/夜間;14時間の照明;65%の湿度での)10日間の栽培後に、0.6mlアセトン中の技術的な有効成分の製剤および10.6%Emulsogen EL(登録(Registry)番号61791-12-6)と、42.2%N-メチルピロリドンと、42.2%ジプロピレングリコールモノメチルエーテル(CAS RN 34590-94-8)と0.2%X-77(CAS RN 11097-66-8)とを含有する45ml製剤溶液に由来する散布水溶液を植物に散布した。試験植物を次に、温室における制御された条件下で(24/16℃、日間/夜間;14時間の照明;65%の湿度で)温室において成長させ、1日2回水をやった。14日後に、植物に生じたダメージのパーセンテージについて試験を評価する。生物学的活性が、以下の表に5段階評価で示される(5=80~100%;4=60~79%;3=40~59%;2=20~39%、1=0~19%)。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔1〕式(I):
(式中:
R 1a は、水素、C 1 ~C 6 アルキルおよびC 1 ~C 6 ハロアルキルからなる群から選択され;
R 1b は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 3 アルコキシ-およびC 1 ~C 6 ハロアルキルからなる群から選択されるか;または
R 1a およびR 1b は、一緒に-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -、-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -もしくは-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -であり;
Xは、O、-CF 2 -、-C(CH 3 )-および-CH 2 -からなる群から選択され;
mは、0、1または2であり、ここで、XがOまたは-CF 2 -である場合、mは、1または2であり;
R 2 は、水素、C 1 ~C 6 アルキルおよびC 3 ~C 6 シクロアルキルからなる群から選択され;
A 1 は、O、C(O)および(CR e R f )からなる群から選択され;そして
R a 、R b 、R c 、R d 、R e およびR f は、それぞれ独立して、水素およびC 1 ~C 4 アルキルからなる群から選択され、ここで、R a およびR c は、一緒にC 1 ~C 3 アルキレン鎖を形成してもよい)
の化合物またはその農学的に許容できる塩。
〔2〕Xが、O、-CF 2 -および-CH 2 -からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕XがOである、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔4〕Xが-CH 2 -である、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物。
〔5〕R 2 がメチルである、前記〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔6〕R 1a およびR 1b が両方ともC 1 ~C 6 アルキルである、前記〔1〕~〔5〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔7〕A 1 が(CR e R f )である、前記〔1〕~〔6〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔8〕R a 、R b 、R c 、R d 、R e およびR f が水素である、前記〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔9〕R a 、R b 、R c 、R d 、R e が水素であり、R f がメチルである、前記〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の化合物。
〔10〕前記〔1〕~〔9〕のいずれか一項に記載の化合物と、農学的に許容できる製剤助剤とを含む除草性組成物。
〔11〕少なくとも1種の追加の有害生物防除剤をさらに含む、前記〔10〕に記載の除草性組成物。
〔12〕前記追加の有害生物防除剤が、除草剤または除草剤毒性緩和剤である、前記〔11〕に記載の除草性組成物。
〔13〕ある場所で雑草を防除する方法であって、前記場所に、雑草を防除する量の前記〔10〕~〔12〕のいずれか一項に記載の組成物を施用する工程を含む方法。
〔14〕除草剤としての前記〔1〕に記載の式(I)の化合物の使用。
〔15〕式(IV):
(式中、
R 1a 、R 1b 、R 2 、Xおよびmは、前記〔1〕において定義されるとおりである)
の化合物。
Claims (15)
- 式(I):
(式中:
R1aは、水素、C1~C6アルキルおよびC1~C6ハロアルキルからなる群から選択され;
R1bは、水素、C1~C6アルキル、C1~C3アルコキシ-およびC1~C6ハロアルキルからなる群から選択されるか;または
R1aおよびR1bは、一緒になって-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-もしくは-CH2CH2OCH2CH2-鎖を形成し;
Xは、O、-CF2-、-CH(CH3)-および-CH2-からなる群から選択され;
mは、0、1または2であり、ここで、XがOまたは-CF2-である場合、mは、1または2であり;
R2は、水素、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され;
A1は、O、C(O)および(CReRf)からなる群から選択され;そして
Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfは、それぞれ独立して、水素およびC1~C4アルキルからなる群から選択され、ここで、RaおよびRcは、一緒にC1~C3アルキレン鎖を形成してもよい)
の化合物またはその農学的に許容できる塩。 - Xが、O、-CF2-および-CH2-からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- XがOである、請求項1または2に記載の化合物。
- Xが-CH2-である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aおよびR1bが両方ともC1~C6アルキルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- A1が(CReRf)である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra、Rb、Rc、Rd、ReおよびRfが水素である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra、Rb、Rc、Rd、Reが水素であり、Rfがメチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物と、農学的に許容できる製剤助剤とを含む除草用組成物。
- 少なくとも1種の追加の有害生物防除剤をさらに含む、請求項10に記載の除草用組成物。
- 前記追加の有害生物防除剤が、除草剤または除草剤毒性緩和剤である、請求項11に記載の除草用組成物。
- ある場所で雑草を防除する方法であって、前記場所に、雑草を防除する量の請求項10~12のいずれか一項に記載の組成物を施用する工程を含む方法。
- 除草剤としての請求項1に記載の式(I)の化合物の使用。
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