BR112019008486B1 - Compostos de piridazinona herbicidas - Google Patents

Abstract

A presente invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I), ou um sal agronomicamente aceitável dos referido compostos em que R1a, R1b, R2, X, A, Ra, Rb, Rc, Rd e m são como definidos aqui. A invenção se relaciona adicionalmente com composições herbicidas que compreendem um composto da Fórmula (I), com seu uso para controle de plantas daninhas. A invenção se relaciona adicionalmente com compostos intermediários para produzir compostos da Fórmula (I).

Description

[0001] A presente invenção se relaciona com novos compostos herbicidas, com composições herbicidas que compreendem os novos compostos e com seu uso no controle de plantas daninhas.

[0002] Derivados de piridazinona herbicidas são divulgados em WO2012/136703. A presente invenção se relaciona com novos derivados de piridazinona herbicidas, que foi mostrado que exibem seletividade de culturas melhorada.

[0003] Assim, de acordo com a presente invenção é proporcionado um composto da Fórmula (I):

ou um seu sal agronomicamente aceitável, em que:- R1a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e haloalquila C1-C6; R1b é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C3 e haloalquila C1-C6; ou R1a e R1b são em conjunto -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- ou -CH2CH2OCH2CH2-; e X é selecionado do grupo consistindo em O, -CF2-, -C(CH3)- e -CH2-; m é 0, 1 ou 2 em que, se X é O ou -CF2-, então m é 1 ou 2; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6; A1 é selecionado do grupo consistindo de O, C(O) e (CReRf); e Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 em que Ra e Rc podem formar em conjunto uma cadeia de alquileno C1-C3.

[0004] O termo alquila C1-C6 e grupos alquila C1-C4 incluem, por exemplo, metila (Me, CH3), etila (Et, C2H5), n- propila (n-Pr), isopropila (i-Pr), n-butila (n-Bu), isobutila (i-Bu), sec-butila e terc-butila (t-Bu).

[0005] O termo haloalquila C1-C6 inclui, por exemplo, fluorometila-, difluorometila-, trifluorometila-, clorometila-, diclorometila-, triclorometila-, 2,2,2- trifluoroetila-, 2-fluoroetila-, 2-cloroetila-, pentafluoroetila-, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetila-, 2,2,3,3-tetrafluoroetila-, 2,2,2-tricloroetila-, heptafluoro-n-propila e perfluoro-n-hexila. Haloalquila C1C4 inclui, por exemplo, fluorometila-, difluorometila-, trifluorometila-, clorometila-, diclorometila-, triclorometila-, 2,2,2-trifluoroetila-, 2-fluoroetila-, 2- cloroetila-, pentafluoroetila-, 1,1-difluoro-2,2,2- tricloroetila-, 2,2,3,3-tetrafluoroetila-, 2,2,2-tricloroetila- e heptafluoro-n-propila-.

[0006] O termo alcóxi C1-C3 inclui, por exemplo, metóxi (MeO-) e etóxi- (EtO-).

[0007] O termo cicloalquila C3-C6 inclui ciclopropila (cPr), ciclobutila (cBu), ciclopentila e ciclo- hexila.

[0008] O termo cadeia de alquileno C1-C3 inclui metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-) e propileno (-CH2-CH2- CH2-).

[0009] Em uma modalidade da presente invenção, X é selecionado do grupo consistindo de O, -CF2- e -CH2-

[0010] Em uma modalidade adicional da invenção, X é oxigênio (O). Em outra modalidade, X é -CH2-.

[0011] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, R2 é alquila C1-C6, preferencialmente metila.

[0012] Em outra modalidade preferencial da presente invenção, R1a é hidrogênio e R1b é alquila C1-C6.

[0013] Em outra modalidade preferencial da presente invenção, R1a e R1b são ambos alquila C1-C6 (preferencialmente metila ou etila).

[0014] Em outra modalidade da presente invenção, A1 é (CReRf). Em este caso, uma modalidade preferencial é em que Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf são hidrogênio. Em outra modalidade preferencial, Ra, Rb, Rc, Rd, Re são hidrogênio e Rf é metila. Em outra modalidade preferencial, Ra, Rb, Rc, Rd são hidrogênio e Re e Rf são metila. Em outra modalidade preferencial, Rb, Rd, Re e Rf são hidrogênio e Ra e Rc formam uma cadeia de etileno.

[0015] Os compostos da Fórmula (I) (e certos compostos intermediários usados para sintetizar o composto da Fórmula (I)) podem conter centros assimétricos e podem estar presentes como um único enantiômero, pares de enantiômeros em qualquer proporção ou, onde está presente mais do que um centro assimétrico, conter diastereoisômeros em todas as razões possíveis. Tipicamente, um dos enantiômeros tem atividade biológica intensificada em comparação com as outras possibilidades.

[0016] Similarmente, onde existem alquenos dissubstituídos, estes podem estar presentes na forma E ou Z ou como misturas de ambos em qualquer proporção.

[0017] Além do mais, os compostos da Fórmula (I) podem estar em equilíbrio com formas tautoméricas alternativas. Deve ser apreciado que todas as formas tautoméricas (tautômeros únicos ou suas misturas), misturas racêmicas e isômeros únicos estão incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[0018] A presente invenção inclui também sais agronomicamente aceitáveis que os compostos da Fórmula (I). Os sais que os compostos da Fórmula (I) podem formar com aminas, incluindo aminas primárias, secundárias e terciárias (por exemplo amônia, dimetilamina e trietilamina), bases de metais alcalinos e metais alcalinoterrosos, bases de metais de transição ou amônio quaternário são preferenciais. Alumínio, cálcio, cobalto, cobre (cobre (I), cobre (II)), ferro (ferro (II), ferro (III)), magnésio, potássio, sais de sódio ou zinco de compostos da Fórmula (I) são particularmente preferenciais, sendo cobre, potássio e sódio especialmente preferenciais.

[0019] Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser usados como herbicidas por si só, mas são geralmente formulados em composições herbicidas usando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e agentes tensoativos (SFAs). Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição herbicida compreendendo um composto da presente invenção e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A composição pode estar na forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora também possam ser preparadas composições prontas- para-uso. A diluição final é usualmente feita com água, mas pode ser feita ao invés de, ou adicionalmente à água, com, por exemplo, fertilizantes líquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.

[0020] As composições herbicidas compreendem geralmente de 0,1 a 99% em peso, especialmente de 0,1 a 95% em peso, de compostos da Fórmula I e de 1 a 99,9% em peso de um adjuvante de formulação que inclui preferencialmente de 0 a 25% em peso de uma substância tensoativa.

[0021] As composições podem ser escolhidas de um número de tipos de formulação, muitos dos quais são conhecidos do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a Edição, 1999. Estes incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsificáveis (EC), concentrados dispersíveis (DC), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados em suspensão (SC), aerossóis, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. O tipo de formulação escolhido dependerá em qualquer caso do propósito particular pretendido e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da Fórmula (I).

[0022] Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, diatomito, giz, terras diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros transportadores sólidos orgânicos e inorgânicos) e trituração mecânica da mistura até um pó fino.

[0023] Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é depois triturada até um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).

[0024] Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes ou transportadores sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é depois triturada até um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG).

[0025] Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação de uma mistura de um composto da Fórmula (I) e um ou mais diluentes ou transportadores sólidos em pó ou a partir de grânulos vazios pré-formados por absorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material granular poroso (tal como pedra- pomes, argilas de atapulgita, terra de Fuller, kieselguhr, terras de diatomáceas ou espigas de milho trituradas) ou por adsorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, em um agente adequado) em um material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos, sulfatos ou fosfatos minerais) e secagem se necessário. Agentes que são comumente usados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (tais como acetatos de polivinila, álcoois de polivinila, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais outros aditivos podem ser também incluídos em grânulos (por exemplo um agente emulsificante, agente molhante ou agente dispersante).

[0026] Os Concentrados Dispersíveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter de glicol. Estas soluções podem conter um agente tensoativo (por exemplo para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização em um tanque de pulverização).

[0027] Os concentrados emulsificáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos referidos agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tais como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona) e álcoois (tais como álcool de benzila, álcool de furfurila ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetilamidas de ácidos graxos (tais como dimetilamida de ácidos graxos C8-C10) e hidrocarbonetos clorados. Um produto de EC pode emulsificar espontaneamente após adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por pulverização através de equipamento apropriado.

[0028] A preparação de uma EW envolve obtenção de um composto da Fórmula (I) como um líquido (se não for um líquido à temperatura ambiente pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70 oC) ou em solução (por sua dissolução em um solvente apropriado) e depois emulsificação do líquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob elevado cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que tenham uma baixa solubilidade em água.

[0029] As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir espontaneamente uma formulação líquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto da Fórmula (I) está presente inicialmente na água ou na combinação solvente/SFA. Solventes adequados para uso em MEs incluem aqueles aqui anteriormente descritos para uso em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em- água ou água-em-óleo (qual o sistema que está presente pode ser determinado por medições de condutividade) e pode ser adequada para mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.

[0030] Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da Fórmula (I). Os SCs podem ser preparados por moagem em um moinho de bolas ou esférulas do composto sólido da Fórmula (I) em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Podem ser incluídos na composição um ou mais agentes molhantes e pode ser incluído um agente de suspensão para reduzir a taxa à qual as partículas sedimentam. Alternativamente, um composto da Fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado à água contendo os agentes anteriormente descritos, para produzir o produto final desejado.

[0031] As formulações de aerossóis compreendem um composto da Fórmula (I) e um propulsor adequado (por exemplo n-butano). Um composto da Fórmula (I) pode ser também dissolvido ou disperso em um meio adequado (por exemplo água ou um líquido miscível com água, tal como n-propanol) para proporcionar composições para uso em bombas de pulverização manuais, não pressurizadas.

[0032] As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações EW, mas com uma etapa adicional de polimerização de modo a que seja obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, na qual cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da Fórmula (I) e, opcionalmente, um transportador ou diluente para o mesmo. O invólucro polimérico pode ser produzido por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar liberação controlada do composto da Fórmula (I) e podem ser usadas para tratamento de sementes. Um composto da Fórmula (I) pode ser também formulado em uma matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma liberação lenta, controlada do composto.

[0033] A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo por melhoria do umedecimento, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto da Fórmula (I). Tais aditivos incluem agentes tensoativos (SFAs), aditivos de pulverização à base de óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como óleo de soja e colza) e combinações destes com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da Fórmula (I)).

[0034] Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser SFAs do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não iônico.

[0035] SFAs do tipo catiônico adequados incluem compostos de amônio quaternário (por exemplo brometo de cetiltrimetilamônio), imidazolinas e sais de aminas.

[0036] SFAs aniônicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo lauril sulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de di- isopropil- e tri-isopropilnaftalenossulfonatos de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo lauret- 3-sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo lauret- 3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por exemplo a reação entre álcool de laurila e ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, sulfonatos, tauratos e lignossulfonatos de parafina ou olefina.

[0037] SFAs do tipo anfotérico adequados incluem betaínas, propionatos e glicinatos.

[0038] SFAs do tipo não iônico adequados incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas, com álcoois graxos (tais como álcool de oleíla ou álcool de cetila) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros de bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo ésteres de polietilenoglicol de ácidos graxos); óxidos de aminas (por exemplo óxido de laurildimetilamina); e lecitinas.

[0039] Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofílicos (tais como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansíveis (tais como bentonita ou atapulgita).

[0040] A composição da presente pode compreender adicionalmente pelo menos um pesticida adicional. Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ser também usados em combinação com outros herbicidas ou reguladores do crescimento de plantas. Em uma modalidade preferencial, o pesticida adicional é um herbicida e/ou fitoprotetor de herbicida. Exemplos de tais misturas são (nas quais "I" representa um composto da Fórmula I). I + acetoclor, I + acifluorfeno, I + acifluorfeno-sódio, I + aclonifeno, I + acroleína, I + alaclor, I + aloxidim, I + ametrina, I + amicarbazona, I + amidossulfurona, I + aminopiralide, I + amitrol, I + anilofos, I + asulam, I + atrazina, I + azafenidina, I + azimsulfurona, I + BCPC, I + beflubutamida, I + benazolina, I + bencarbazona, I + benfluralina, I + benfuresato, I + bensulfurona, I + bensulfuron-metila, I + bensulida, I + bentazona, I + benzfendizona, I + benzobiciclona, I + benzofenape, I + biciclopirona, I + bifenox, I + bilanafos, I + bispiribac, I + bispiribac-sódio, I + bórax, I + bromacil, I + bromobutida, I + bromoxinila, I + butaclor, I + butamifos, I + butralina, I + butroxidim, I + butilato, I + ácido cacodílico, I + clorato de cálcio, I + cafenstrol, I + carbetamida, I + carfentrazona, I + carfentrazona-etila, I + clorflurenol, I + clorflurenol-metila, I + cloridazona, I + clorimurona, I + clorimurona-etila, I + ácido cloroacético, I + clorotolurona, I + clorprofam, I + clorsulfurona, I + clortal, I + clortal-dimetila, I + cinidona-etila, I + cinmetilina, I + cinossulfurona, I + cisanilida, I + cletodim, I + clodinafop, I + clodinafop-propargila, I + clomazona, I + clomeprope, I + clopiralide, I + cloransulam, I + cloransulam-metila, I + cianazina, I + cicloato, I + ciclopirimorato, I + ciclossulfamurona, I + cicloxidim, I + ci-halofope, I + ci-halofope-butila, I + 2,4-D, I + daimurona, I + dalapon, I + dazomete, I + 2,4-DB, I + I + desmedifam, I + dicamba, I + diclobenila, I + diclorprope, I + diclorprope-P, I + diclofope, I + diclofope-metila, I + diclossulam, I + difenzoquate, I + metilsulfato de difenzoquate, I + diflufenicano, I + diflufenzopir, I + dimefurona, I + dimepiperato, I + dimetaclor, I + dimetametrina, I + dimetenamida, I + dimetenamida-P, I + dimetipina, I + ácido dimetilarsínico, I + dinitramina, I + dinoterbe, I + difenamida, I + dipropetrina, I + diquate, I + dibrometo de diquate, I + ditiopir, I + diurona, I + endotal, I + EPTC, I + esprocarbe, I + etalfluralina, I + etametsulfurona, I + etametsulfurona-metila, I + etefona, I + etofumesato, I + etoxifeno, I + etoxissulfurona, I + etobenzanide, I + fenoxaprope-P, I + fenoxassulfona, I + fenoxaprope-P-etila, I + fenquinotriona, I + fentrazamida, I + sulfato ferroso, I + flamprope-M, I + flazassulfurona, I + florasulam, I + fluazifope, I + fluazifope-butila, I + fluazifope-P, I + fluazifope-P-butila, I + fluazolato, I + flucarbazona, I + flucarbazona-sódio, I + flucetossulfurona, I + flucloralina, I + flufenacete, I + flufenpir, I + flufenpir-etila, I + flumetralina, I + flumetsulam, I + flumiclorac, I + flumiclorac-pentila, I + flumioxazina, I + flumipropina, I + fluometurona, I + fluoroglicofeno, I + fluoroglicofeno-etila, I + fluoxaprope, I + flupoxam, I + flupropacil, I + flupropanato, I + flupirsulfurona, I + flupirsulfurona-metil-sódio, I + flurenol, I + fluridona, I + flurocloridona, I + fluroxipir, I + flurtamona, I + flutiacete, I + flutiacete-metila, I + fomesafeno, I + foramsulfurona, I + fosamina, I + glufosinato, I + glufosinato-amônio, I + glifosato, I + halauxifeno, I + halossulfurona, I + halossulfurona-metila, I + haloxifope, I + haloxifope-P, I + hexazinona, I + imazametabenz, I + imazametabenz-metila, I + imazamox, I + imazapic, I + imazapir, I + imazaquina, I + imazetapir, I + imazossulfurona, I + indanofano, I + indaziflam, I + iodometano, I + iofensulfurona, I + iodossulfurona, I + iodossulfurona- metil-sódio, I + ioxinil, I + Ipfencarbazona, I + isoproturona, I + isourona, I + isoxabeno, I + isoxaclortol, I + isoxaflutol, I + isoxapirifope, I + carbutilato, I + lactofeno, I + lenacil, I + linurona, I + mecoprope, I + mecoprope-P, I + mefenacete, I + mefluidida, I + mesossulfurona, I + mesossulfurona-metila, I + mesotriona, I + metam, I + metamifope, I + metamitrona, I + metazaclor, I + metazossulfurona, I + metabenztiazurona, I + metazol, I + metiozolina, I + ácido metilarsônico, I + metildimrona, I + isotiocianato de metila, I + metolaclor, I + S-metolaclor, I + metosulam, I + metoxurona, I + metribuzina, I + metsulfurona, I + metsulfurona-metila, I + molinato, I + monolinurona, I + naproanilida, I + napropamida, I + naptalam, I + neburona, I + nicossulfurona, I + glifosato de n-metila, I + ácido nonanoico, I + norflurazona, I + ácido oleico (ácidos graxos), I + orbencarbe, I + ortossulfamurona, I + orizalina, I + oxadiargil, I + oxadiazona, I + oxassulfurona, I + oxaziclomefona, I + oxifluorfeno, I + paraquate, I + dicloreto de paraquate, I + pebulato, I + pendimetalina, I + penoxsulam, I + pentaclorofenol, I + pentanoclor, I + pentoxazona, I + petoxamida, I + fenmedifam, I + picloram, I + picolinafeno, I + pinoxadeno, I + piperofos, I + pretilaclor, I + primissulfurona, I + primissulfurona-metila, I + prodiamina, I + profoxidim, I + pro-hexadiona-cálcio, I + prometona, I + prometrina, I + propaclor, I + propanil, I + propaquizafope, I + propazina, I + profam, I + propisoclor, I + propoxicarbazona, I + propoxicarbazona-sódio, I + propirissulfurona, I + propizamida, I + prossulfocarbe, I + prossulfurona, I + piraclonil, I + piraflufeno, I + piraflufeno-etila, I + pirassulfotol, I + pirazolinato, I + pirazossulfurona, I + pirazossulfurona-etila, I + pirazoxifeno, I + piribenzoxim, I + piributicarbe, I + piridafol, I + piridato, I + piriftalide, I + piriminobac, I + piriminobac-metila, I + pirimissulfano, I + piritiobac, I + piritiobac-sódio, I + piroxassulfona, I + piroxsulam, I + quinclorac, I + quinmerac, I + quinoclamina, I + quizalofope, I + quizalofope-P, I + rimsulfurona, I + saflufenacil, I + setoxidim, I + sidurona, I + simazina, I + simetrina, I + clorato de sódio, I + sulcotriona, I + sulfentrazona, I + sulfometurona, I + sulfometurona-metila, I + sulfosato, I + sulfossulfurona, I + ácido sulfúrico, I + tebutiurona, I + tefuriltriona, I + tembotriona, I + tepraloxidim, I + terbacil, I + terbumetona, I + terbutilazina, I + terbutrina, I + tenilclor, I + tiazopir, I + tifensulfurona, I + tiencarbazona, I + tifensulfurona- metila, I + tiobencarbe, I + tiafenacil, I + tolpiralato, I + topramezona, I + tralcoxidim, I + triafamona, I + tri- alato, I + triassulfurona, I + triaziflam, I + tribenurona, I + tribenurona-metila, I + triclopir, I + trietazina, I + trifloxissulfurona, I + trifloxissulfurona-sódio, I + trifludimoxazina, I + trifluralina, I + triflussulfurona, I + triflussulfurona-metila, I + tri-hidroxitriazina, I + trinexapac-etila, I + tritossulfurona, I + éster de etila do ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1-metil-6-trifluorometil-2,4- dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-3-il)fenoxi]-2- piridiloxi]acético (RN de CAS 353292-31-6). Os compostos da presente invenção podem ser também combinados com compostos herbicidas divulgados em WO06/024820 e/ou WO07/096576.

[0041] Os parceiros de mistura do composto da Fórmula I podem estar também na forma de ésteres ou sais, como mencionado, p.ex., em The Pesticide Manual, Décima Sexta Edição, British Crop Protection Council, 2012.

[0042] O composto da Fórmula I pode ser também usado em misturas com outros agroquímicos tais como fungicidas, nematicidas ou inseticidas, exemplos dos quais são apresentados em The Pesticide Manual.

[0043] A razão de mistura entre o composto da Fórmula I e o parceiro de mistura é preferencialmente de 1: 100 a 1000:1.

[0044] As misturas podem ser vantajosamente usadas nas formulações acima mencionadas (caso em que o “ingrediente ativo” se relaciona com a respectiva mistura do composto da Fórmula I com o parceiro de mistura).

[0045] Os compostos da Fórmula I de acordo com a invenção podem ser também usados em combinação com um ou mais fitoprotetores. Da mesma forma, as misturas de um composto da Fórmula I de acordo com a invenção com um ou mais herbicidas adicionais podem ser também usadas em combinação com um ou mais fitoprotetores. Os fitoprotetores podem ser AD 67 (MON 4660), benoxacor, cloquintocete-mexila, ciprossulfamida (RN de CAS 221667-31-8), diclormide, fenclorazol-etila, fenclorim, fluxofenim, furilazol e o correspondente isômero R, isoxadifeno-etila, mefenpir- dietila, oxabetrinil, N-isopropil-4-(2-metóxi- benzoilsulfamoil)-benzamida (RN de CAS 221668-34-4). Outras possibilidades incluem compostos fitoprotetores divulgados em, por exemplo, EP0365484, p.ex., N-(2-metoxibenzoil)-4- [(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida.Particularmente preferenciais são misturas de um composto da Fórmula I com ciprossulfamida, isoxadifeno-etila, cloquintocete-mexila e/ou N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metil- aminocarbonil)amino]benzenossulfonamida.

[0046] Os fitoprotetores do composto da Fórmula I podem estar também na forma de ésteres ou sais, como mencionado, p.ex., em The Pesticide Manual, 16a Edição (BCPC), 2012. A referência ao cloquintocete-mexila se aplica também a um seu sal de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, amônio, amônio quaternário, sulfônio ou fosfônio como divulgado em WO 02/34048, e a referência ao fenclorazol-etila se aplica também ao fenclorazol, etc.

[0047] Preferencialmente, a razão de mistura entre o composto da Fórmula I e o fitoprotetor é de 100:1 a 1:10, especialmente de 20:1 a 1:1.

[0048] As misturas podem ser vantajosamente usadas nas formulações acima mencionadas (caso em que o “ingrediente ativo” se relaciona com a respectiva mistura do composto da Fórmula I com o fitoprotetor).

[0049] A presente invenção proporciona ainda um método de controle de plantas daninhas em um lócus compreendendo o referido método aplicação ao lócus de uma quantidade de controle plantas daninhas de uma composição compreendendo um composto da Fórmula (I). Além do mais, a presente invenção proporciona adicionalmente um método de controle seletivo de plantas daninhas em um lócus compreendendo plantas de cultura e plantas daninhas, em que o método compreende aplicação ao lócus de uma quantidade de controle de plantas daninhas de uma composição de acordo com a presente invenção. “Controle” significa morte, redução ou retardamento do crescimento ou prevenção ou redução da germinação. Geralmente, as plantas a serem controladas são plantas indesejadas (plantas daninhas). “Lócus” significa a área na qual as plantas estão crescendo ou irão crescer. Algumas plantas de cultura podem ser inerentemente tolerantes aos efeitos herbicidas dos compostos da Fórmula (I). No entanto, em alguns casos a tolerância pode necessitar de ser manipulada na planta de cultura, por exemplo por meio de engenharia genética. Assim é possível que a planta de cultura seja tornada tolerante a inibidores de HPPD através de engenharia genética. Métodos de tornar plantas de cultura tolerantes a inibidores de HPPD são conhecidos, por exemplo, a partir de WO0246387. Assim, em uma modalidade ainda mais preferencial, a planta de cultura é transgênica no que diz respeito a um polinucleotídeo compreendendo uma sequência de DNA que codifica uma enzima HPPD resistente a inibidores da HPPD derivada de uma bactéria, mais particularmente de Pseudomonas fluorescens ou Shewanella colwelliana, ou de uma planta, mais particularmente, derivada de uma planta monocot ou, ainda mais particularmente, de uma espécie de cevada, maís, trigo, arroz, Brachiaria, Cenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum ou Avena. São conhecidos vários “eventos” transgênicos de soja tolerantes à HPPD, e incluem por exemplo SYHT04R (WO2012/082542), SYHT0H2 (WO2012/082548) e FG72. Plantas de cultura nas quais a composição de acordo com a invenção pode ser usada incluem culturas tais como cereais, por exemplo cevada e trigo, algodão, colza, girassol, maís, arroz, soja, beterraba-sacarina, cana-de-açúcar e gramado. Os compostos da presente invenção têm utilidade particular em maís, devido à seletividade melhorada observada.

[0050] As plantas de cultura podem também incluir árvores, tais como árvores de frutos, palmeiras, coqueiros ou outros frutos secos. Estão também incluídas videiras tais como uvas, arbustos de frutos, plantas de frutos e vegetais.

[0051] As taxas de aplicação dos compostos da Fórmula I podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação (pré- ou pós- emergência; tratamento de sementes; aplicação no sulco da semente; nenhuma aplicação de lavra, etc.), da planta de cultura, da(s) planta(s) daninha(s) a ser(em) controlada(s), das condições climáticas prevalecentes e de outros fatores controlados pelo método de aplicação, do momento de aplicação e da cultura alvo. Os compostos da Fórmula I de acordo com a invenção são geralmente aplicados a uma taxa de 10 a 2000 g/ha, especialmente de 10 a 1000 g/ha, mais especialmente de 10 a 200 g/ha.

[0052] A aplicação é geralmente feita por pulverização da composição, tipicamente por pulverizador montado em um trator para áreas grandes, mas outros métodos tais como polvilhamento (para pós), irrigação ou encharcamento podem ser também usados.

[0053] Plantas de cultura são para ser entendidas como incluindo também aquelas plantas de cultura que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (p.ex., inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCase e HPPD) por métodos convencionais de melhoramento ou por engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, p.ex., imazamox por métodos convencionais de melhoramento é colza de verão Clearfield® (canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem, p.ex., variedades de maís resistentes ao glifosato e ao glufosinato comercialmente disponíveis sob as marcas registradas RoundupReady® e LibertyLink®.

[0054] Plantas de cultura são também para ser entendidas como sendo aquelas que foram tornadas resistentes a insetos prejudiciais por métodos de engenharia genética, por exemplo maís Bt (resistente à broca do milho europeia), algodão Bt (resistente ao bicudo-do-algodoeiro) e também batatas Bt (resistentes ao besouro do Colorado). Exemplos de maís Bt são os híbridos de maís Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é naturalmente formada por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Exemplos de toxinas, ou plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas, são descritos em EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Exemplos de plantas transgênicas compreendendo um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut® (maís), Yield Gard® (maís), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. As culturas de plantas ou seu material de sementes podem ser resistentes a herbicidas e, ao mesmo tempo, resistentes a alimentação por insetos (eventos transgênicos “empilhados”). Por exemplo, a semente pode ter a capacidade de expressar uma proteína Cry3 inseticida enquanto é tolerante ao glifosato.

[0055] Plantas de cultura são também para ser entendidas como incluindo aquelas obtidas por métodos convencionais de melhoramento ou engenharia genética e contêm os chamados traços de produção (p.ex., estabilidade no armazenamento melhorada, valor nutricional mais elevado e sabor melhorado).

[0056] Outras plantas úteis incluem grama, por exemplo em campos de golfe, gramados, parques e margens das estradas, ou cultivada comercialmente para gramados, e plantas ornamentais tais como flores ou arbustos.

[0057] As composições podem ser usadas para controlar plantas indesejadas (coletivamente, “plantas daninhas”). As plantas daninhas a serem controladas podem ser espécies monocotiledôneas, por exemplo Agrostis,Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria e Sorghum, e espécies dicotiledôneas, por exemplo Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Nasturtium, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola e Xanthium. As plantas daninhas podem também incluir plantas que podem ser consideradas plantas de cultura, mas que estão crescendo fora de uma área de cultura (“fugitivas”) ou que crescem a partir de sementes deixadas de um plantio prévio de uma cultura diferente (“voluntárias”). Tais voluntárias ou fugitivas podem ser tolerantes a certos outros herbicidas.

[0058] A presente invenção proporciona adicionalmente um composto da Fórmula (IV):

em que R1a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e haloalquila C1-C6; R1b é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C3 e haloalquila C1-C6; ou R1a e R1b são em conjunto -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- ou -CH2CH2OCH2CH2-; e X é selecionado do grupo consistindo em O, -CF2-, - C(CH3)- e -CH2-; m é 0, 1 ou 2 em que, se X é O, então m é 1 ou 2; e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6. Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas. Ra, Rb, Rc, Rd, A1, R2, R1a, R1b, m e X são como definidos previamente. Esquema 1

[0059] Em um método adequado, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (II) e compostos da fórmula (III), onde LG é definido como um grupo lábil. Exemplos de grupos lábeis adequados são cloreto e imidazolila ligada em N. Um exemplo de uma base adequada é trietilamina e um exemplo de um catalisador adequado é ciano-hidrina de acetona. Um exemplo de um solvente adequado é diclorometano.Esquema 2

[0060] Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos da fórmula (IV). Os compostos da fórmula (II) podem ser isolados, ou os compostos da fórmula (I) podem ser preparados diretamente a partir de compostos da fórmula (IV) sem isolamento de compostos da fórmula (II).

[0061] Por exemplo, onde LG = cloro, os ácidos carboxílicos da fórmula (II) podem ser tratados com um reagente de cloração tal como cloreto de oxalila em um solvente adequado tal como diclorometano. Em outro exemplo onde LG = imidazolila ligada em N, os ácidos carboxílicos da fórmula (II) podem ser tratados com carbonildi-imidazol em um solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida ou diclorometano.Esquema 3

[0062] Os ácidos carboxílicos da fórmula (IV) podem ser preparados a partir de éster da fórmula (V), onde “Alq” é definido como um grupo alquila C1-C10 que pode ser ramificado ou não ramificado. Um exemplo de um grupo alquila adequado é etila.

[0063] Um exemplo de condições adequadas são hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio em um sistema solvente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano:água 1:1. Esquema 4

[0064] Os compostos da fórmula (V) podem ser preparados a partir da combinação de compostos da fórmula (VI) e agentes alquilantes da fórmula (VII), onde “Hal” é definido como cloro, bromo ou iodo.

[0065] Condições adequadas para realizar esta reação de alquilação são: uma base, por exemplo hidreto de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio em um solvente adequado, por exemplo N,N-dimetilformamida.Esquema 5

[0066] Os compostos da fórmula (VII) podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de métodos conhecidos. Como um exemplo não limitante, os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados a partir de cloreto de acila da fórmula (VII-a) e aminas da fórmula (VII-b).

Esquema 6

[0067] Alternativamente, os compostos da fórmula (V) podem ser preparados a partir de álcoois da fórmula (VII-c) por reação de Mitsunobu.

[0068] Um exemplo de condições adequadas para esta reação de Mitsunobu são diazocarboxilato de di-isopropila (DIAD) e trifenilfosfina. Um exemplo de um solvente adequado para esta reação é tetra-hidrofurano. Esquema 7

[0069] Os compostos da fórmula (II) podem ser alternativamente preparados através da combinação de compostos da fórmula X com agentes alquilantes da fórmula VII, onde “LG1” é um grupo lábil, por exemplo cloro, bromo, iodo, tosilato, mesilato ou triflato.

[0070] Exemplos de bases adequadas são: carbonato de césio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e hexametildissilazida de lítio. Exemplos de solventes adequados são N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano. Pelo menos 2 equivalentes molares da base serão necessários para realizar esta transformação.Esquema 8

[0071] Os compostos da fórmula (X) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XI) por tratamento com HCl em metanol.

Esquema 9

[0072] Os compostos da fórmula (XI) podem ser preparados a partir de ácidos carboxílicos da fórmula (XII) e dicetonas da fórmula (III) por pré-ativação com carbonildi- imidazol, seguida pela adição de dionas da fórmula (III) e um catalisador. Um exemplo de um catalisador adequado é ciano-hidrina de acetona. Exemplos de solventes adequados para esta sequência são 1,4-dioxano e diclorometano.

Esquema 10

[0073] Os ácidos carboxílicos da fórmula (XII) podem ser preparados a partir de éster da fórmula (XIII), onde “Alq” é uma cadeia de alquila C1-C10 que pode ser ramificada ou não ramificada. Isto pode ser alcançado por tratamento com uma base de hidróxido tal como hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio e um sistema solvente adequado. Um exemplo de um sistema solvente adequado é uma mistura 1:1 de tetra- hidrofurano:água.

Esquema 11

[0074] Os compostos da fórmula (XIII) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (VI).

[0075] Os compostos da fórmula (VI) são tratados com di-hidropirano e um catalisador ácido em um solvente adequado. Um exemplo de um catalisador de ácido adequado é ácido para- toluenossulfônico. Um exemplo de um solvente adequado é tetra-hidrofurano.Esquema 12

[0076] As piridazinonas da fórmula (VI) podem ser preparadas pela oxidação de di-hidropiridazinonas da fórmula (XIV) com um oxidante adequado em um solvente adequado. Exemplos de oxidantes e solventes adequados são bromo em uma solução de ácido acético ou diclorometano ou diacetato de iodobenzeno em uma solução de isopropanol.

Esquema 13

[0077] As di-hidropiridazinonas da fórmula (XIV) podem ser preparadas através do tratamento de compostos da fórmula (XV) com hidrazina hidratada em um solvente adequado tal como etanol sob condições de refluxo.

Esquema 14

[0078] Os compostos da fórmula (XV) podem ser preparados através da alquilação de um malonato de dialquila comercialmente disponível (por exemplo malonato de dietila) com uma bromo-cetona da fórmula (XVI) na presença de uma base adequada, por exemplo carbonato de potássio, em um solvente adequado, por exemplo acetona.

Esquema 15

[0079] Os compostos da fórmula (8) podem estar comercialmente disponíveis ou, alternativamente, podem ser preparados através da bromação de uma cetona de metila comercialmente disponível da fórmula (9) por tratamento com bromo em um solvente adequado tal como metanol ou uma mistura de água e ácido acético glacial (~5:1).

[0080] Os seguintes exemplos não limitantes proporcionam métodos de síntese específicos para compostos representativos da presente invenção, como referidos na Tabela 1 em baixo.

Exemplo Preparativo 1 (Composto 1.002) Passo 1: Preparação de 1-Bromopropan-2-ona.

[0081] Acetona (150 g, 2,58 mol), água (480 mL) e ácido acético glacial (90 mL) foram agitados em um balão de fundo redondo com duas tubuladuras e aquecidas até ao refluxo (75 °C). Bromo (73,2 mL, 2,84 mmol) foi adicionado porção a porção à solução. A mistura reacional continuou a ser aquecida a 75 °C até se ter tornado incolor. Foi depois resfriada até 0 °C (banho de gelo) e água adicionada (100 mL) seguida por Na2CO3 suficiente até já não ser ácida. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação e a camada orgânica do fundo separada, seca sobre Na2SO4 e filtrada para originar 1-bromopropan-2-ona.1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ = 3,23 (s, 2H), 1,67-1,72 (m, 3H).

Passo 2. Preparação de 2-acetonilpropanodioato de dietila.

[0082] 1-Bromopropan-2-ona (90 g, 0,66 mol) foi dissolvida em acetona (740 mL) e sob uma atmosfera de hidrogênio. Dietilmalonato (126 mL, 0,79 mol), K2CO3 (136 g, 0,99 mol) e KI (3,27 g, 19,7 mmol) foram adicionados à solução agitada. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em EtOAc e lavado com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para originar um líquido. Este produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com MeOH a 0-5% em CH2Cl2 para originar 2-acetonilpropanodioato de dietila como um óleo amarelo-pálido. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ = 4,21-4,04 (m, 4H), 3,78 (t, 1H), 2,99 (d, 2H), 2,20-2,06 (m, 3H), 1,27-1,13 (m, 6H).

Passo 3. Preparação de 3-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H- piridazina-5-carboxilato de etila.

[0083] 2-Acetonilpropanodioato de dietila (80 g, 370 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (175 mL) e resfriado até 0 °C. À solução agitada foi adicionada hidrazinahidratada (20,4 mL, 407 mmol) gota a gota. Foi permitido que a mistura aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o 3-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H-piridazina-5- carboxilato de etila em bruto resultante foi usado diretamente no próximo passo sem purificação adicional.

Passo 4. Preparação de 3-metil-6-oxo-1H-piridazina-5- carboxilato de etila.

[0084] Uma solução de bromo (17 mL, 662 mmol) em ácido acético (140 mL) foi adicionada porção a porção a uma solução agitada de 3-metil-6-oxo-4,5-di-hidro-1H- piridazina-5-carboxilato de etila (61 g impuros, 331 mmol) em ácido acético (1250 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois concentrada in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em EtOAc e esta solução lavada com água seguida por salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com MeOH a 0-5% em CH2Cl2 para originar 3-metil-6-oxo-1H-piridazina- 5-carboxilato de etila como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ = 7,71 (s, 1H), 4,40 (q, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,39 (t, 3H).

Passo 5. Preparação de 6-metil-3-oxo-2-tetra-hidropiran-2- il-piridazina-4-carboxilato de etila

[0085] A um frasco foram adicionados: 3-hidróxi-6- metil-piridazina-4-carboxilato de etila (5 g, 27,445 mmol), diclorometano (50 mL) e ácido tolueno-4-sulfônico (0,955 g, 5,4891 mmol). A mistura foi resfriada até 0 °C e 3,4-di- hidro-2H-pirano (4,6173 g, 5,01 mL, 54,9 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado através de funil de separação ao longo de 30 min. A agitação foi continuada durante 30 min. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dividido entre éter e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, depois salmoura, seca (MgSO4) e concentrada para dar 6-metil-3-oxo-2-tetra-hidropiran-2-il- piridazina-4-carboxilato de etila. O composto foi absorvido em bruto com um contaminante de di-hidropirano sem purificação adicional.

Passo 6. Preparação de Ácido 6-metil-3-oxo-2-tetra- hidropiran-2-il-piridazina-4-carboxílico

[0086] A um frasco foram adicionados: 6-metil-3-oxo- 2-tetra-hidropiran-2-il-piridazina-4-carboxilato de etila (7,4 g, 28 mmol), THF (150 mL) e solução aq. de hidróxido de sódio (42 mL, 83 mmol, 2 mol/L) foi agitada durante 20 min. A mistura foi parcialmente concentrada para se remover o THF, depois diluída com EtOAc (40 mL) e água (~20 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada por adição gota a gota de HCl em excesso (conc.). A mistura resultante foi extraída para DCM e concentrada para dar ácido 6-metil-3-oxo-2-tetra- hidropiran-2-il-piridazina-4-carboxílico como um sólido cristalino branco.

[0087] 1H RMN (400MHz, Clorofórmio) δ = 8,09 (s, 1H), 6,08 (dd, J=2,2, 10,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,14 (m, 1H), 3,77 (dt, J=2,8, 11,6 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 3H), 1,65 - 1,59 (m, 1H)

Passo 7. Preparação de 2-(6-metil-3-oxo-2-tetra-hidropiran- 2-il-piridazina-4-carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona

[0088] A um frasco equipado com um borbulhador de nitrogênio foram adicionados: ácido 6-metil-3-oxo-2-tetra- hidropiran-2-il-piridazina-4-carboxílico (13,0 g, 54,6 mmol) e 1,4-dioxano (130 mL). A mistura foi aquecida até 90 °C (permaneceu turva) e CDI (10,95 g, 65,5 mmol) foi adicionado em 4 porções ao longo de 30 min, mantendo uma taxa gradual de efervescência. O aquecimento foi continuado durante 1 h, após o que a efervescência havia parado. CDI (5,47 g, 32,7 mmol) adicional foi adicionado e a agitação continuada durante 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em CH2Cl2 (200 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo, depois carregada com ciclo-hexano-1,3- diona (6,12 g, 54,6 mmol) em uma porção única, seguida por trietilamina (22,1 g, 30,3 mL, 218,3 mmol) em uma porção única. A mistura foi agitada durante 5 min, depois o banho de gelo removido e a mistura agitada durante 25 min adicionais. Ciclo-hexano-1,3-diona (1,2 g, 0,2 eq.) foi adicionada e a agitação foi continuada durante 1 h. A mistura foi depois armazenada no refrigerador durante a noite. Ciano- hidrina de acetona (0,697 g, 0,747 mL, 8,18 mmol, 100% em massa) foi adicionada e a mistura aquecida até 40 °C durante 1 h. Trietilamina (22,09 g, 30,3 mL, 218 mmol) e ciano- hidrina de acetona (0,697 g, 0,747 mL, 8,18 mmol) adicionais foram adicionadas. A mistura foi agitada a 40 °C durante 1 h adicional. A mistura foi resfriada e concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia flash (sílica, 330 g; tolueno: 1,4-dioxano:trietilamina:etanol:água 20:8:4:4:1). As frações desejadas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi dividido entre HCl diluído (2 M, 200 mL) e EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi separada e extraída com NaHCO3 sat. (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram resfriados em um banho de gelo e acidificados com HCl conc. em excesso. A taxa de adição foi controlada para manter a temperatura abaixo de 20 °C. A camada aquosa foi depois extraída com tolueno (100 mL) e os orgânicos secos (MgSO4) e concentrados para dar 2-(6-metil-3-oxo-2-tetra-hidropiran-2-il- piridazina-4-carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona como um sólido espumante marrom.

[0089] 1H RMN (400MHz, Clorofórmio) δ = 6,99 (s, 1H), 6,11 - 5,94 (m, 1H), 4,14 (td, J=2,0, 11,5 Hz, 1H), 3,79 - 3,65 (m, 1H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,14 - 1,94 (m, 3H), 1,78 - 1,65 (m, 3H), 1,59 - 1,51 (m, 1H).

Passo 8. Preparação de 2-(3-metil-6-oxo-1H-piridazina-5- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona

[0090] A um frasco foram adicionados 2-(6-metil-3- oxo-2-tetra-hidropiran-2-il-piridazina-4-carbonil)ciclo- hexano-1,3-diona (0,2 g, 0,6018 mmol), metanol (2 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,119 g, 0,2 mL, 3,26 mmol). A mistura foi aquecida até 70 °C durante 35 min. A mistura foi concentrada e o resíduo dividido entre DCM e solução de NaHCO3. A camada aquosa foi separada e acidificada com HCl conc. em excesso, depois extraída com DCM (x 2). Os extratos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados para dar 2-(3- metil-6-oxo-1H-piridazina-5-carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona como um sólido branco.

[0091] 1H RMN (400MHz, Clorofórmio) δ = 10,95 - 10,58 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,75 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,57 - 2,45 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 - 2,01 (m, 2H)

Passo 9. Preparação de 2-[2-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]- 6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]-3-oxo-ciclo-hexen-1- olato de sódio.

[0092] A uma mistura agitada de 2-(3-metil-6-oxo-1H- piridazina-5-carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona (5,00 g, 20,1 mmol), carbonato de césio (32,8 g, 101 mmol) e iodeto de sódio (6,04 g, 40,3 mmol) em dimetilformamida anidra (100 mL) à temperatura ambiente e sob nitrogênio foi adicionada 3-cloro-N,N-dimetil-propanamida (3,55 g, 26,2 mmol) em uma porção. A mistura foi aquecida a 130 °C durante 2 h 45 min. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, acidificada com HCl a 2 M e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo (removendo DMF no Hi-Vac) para originar um sólido marrom. O sólido foi dissolvido em DCM e extraído em solução aq. sat. de NaHCO3 (x3). Os extratos aquosos combinados foram acidificados até pH 1 (HCl conc.) e depois extraídos em DCM (x 3). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para originar um sólido bege. Este foi adsorvido em sílica e purificado por cromatografia em coluna automatizada (cartucho de sílica de 120 g, metanol de 0 a 10% em tolueno:dioxano:trietilamina:etanol:água 20:8:4:4:1) para dar uma goma amarela. A esta goma foram adicionados HCl a 2 M (50 mL) e DCM (50 mL) e a mistura agitada durante 5 minutos. As fases foram separadas através de um cartucho de separação de ases, lavando com DCM. O filtrado foi concentrado in vacuo para originar um sólido amarelo. O sólido foi triturado até um pó em um pilão e almofariz e agitado à temperatura ambiente como uma suspensão em éter de dietila (30 mL) durante 3 horas. O sólido foi coletado por filtração, lavando o resíduo com éter de dietila adicional para dar 3-[5-(2,6- dioxociclo-hexanocarbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]- N,N-dimetil-propanamida como um pó esbranquiçado.1H RMN (400MHz, Clorofórmio) δ 16,18 (1H, s l), 7,00 (1H, s), 4,41 (2H, t), 2,98 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,79 (2H, t), 2,72 (2H, t), 2,45 (2H, t), 2,32 (3H, s), 2,05 (2H, quintetoteto).

Passo 10. Preparação do composto 1.002

[0093] 3-[5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)-3- metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil-propanamida (4,65 g, 13,4 mmol) foi parcialmente dissolvida em MeCN (30 mL) e resfriada até 0 °C em um banho de gelo-sal. NaOH a 1 M (aq.) (1,00 equiv., 13,4 mL) foi adicionado porção a porção ao longo de 3 minutos. A solução resultante foi agitada durante 2 minutos a 0 °C, depois foi permitido que aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante 30 minutos adicionais. A amostra foi congelada em nitrogênio líquido e seca durante a noite no liofilizador para dar 2-[2-[3- (dimetilamino)-3-oxo-propil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4- carbonil]-3-oxo-ciclo-hexen-1-olato de sódio como um sólido amarelo-laranja.

[0094] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 6,92 (s, 1H), 4,14 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,68 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,35 (t l, J=6,3 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,82 (quinteto, J=6,1 Hz, 2H).

Exemplo preparativo 2 (Composto 1.003) Passo 1: Preparação de 3-bromo-N,N-dimetil-propanamida

[0095] Morfolina (5,00 g, 57,4 mmol) e brometo de bromoacetila (2,4 mL, 28,7 mmol) foram absorvidos em DCM (30 mL). A massa reacional foi agitada à TA durante 1,5 h antes de ter sido lavada com solução de NaHCO3 e salmoura, depois seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado para dar 3-bromo- N,N-dimetil-propanamida.1H RMN (400 MHz, CDCl3): 3,84 (2H, s), 3,83 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,64-3,61 (2H, m), 3,51 (2H, m).

Passo 2: Preparação de 6-metil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)- 3-oxo-piridazina-4-carboxilato de etila

[0096] (O material de partida 3-bromo-N,N-dimetil- propanamida foi preparado como detalhado no Exemplo preparativo 1, passos 1 a 4).

[0097] 2-(3-Metil-6-oxo-1H-piridazina-5- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona (1,5 g, 8,24 mmol) e 3- bromo-N,N-dimetil-propanamida (2,40 g, 11,5 mmol) e Cs2CO3 seco (4,1 g, 12,4 mmol) foram absorvidos em DMF seca. A massa reacional foi aquecida a 60 °C durante 2 h. A TLC mostrou que foi formado um ponto polar. A massa reacional foi filtrada através de celite, lavada com DCM, acidificada com ácido cítrico, lavada com 300 mL água fria e seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e a massa reacional em bruto foi purificada com cromatografia (acetato de etila-DCM) para dar 6-metil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3-oxo-piridazina-4- carboxilato de etila.

[0098] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,67 (1H, s), 4,95 (2H, s), 4,36 (2H, q), 3,73-3,39 (8H, m), 2,37 (3H, s), 1,36 (3H, t).

Passo 3. Preparação de ácido 6-metil-2-(2-morfolino-2-oxo- etil)-3-oxo-piridazina-4-carboxílico

[0099] A 6-metil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3-oxo- piridazina-4-carboxilato de etila (170 mg, 0,453 mmol) foram adicionados 2,0 mL ACN e 2 mL água, depois adicionados 0,4 mL solução de NaOH (1 M em água, 0,40 mmol) e agitados durante 15 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi depois lavada com DCM (10 mL) e a camada aquosa foi liofilizada para dar ácido 6-metil-2-(2-morfolino-2-oxo- etil)-3-oxo-piridazina-4-carboxílico.

[0100] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 13,83 (1H, s l), 7,97 (1H, s), 5,09 (2H, s), 3,63 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,52 (2H, m), 3,44 (2H, m), 2,36 (3H, s).

Passo 4. Preparação do composto 1.003

[0101] Ácido 6-metil-2-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3- oxo-piridazina-4-carboxílico (490 mg, 1,74 mmol) e carbonildi-imidazol (480 mg, 2,96 mmol) foram absorvidos em 1,4-dioxano (2 mL) e a massa reacional foi aquecida a 110 °C durante 3 h. 1,3-Ciclo-hexanodiona (235 mg, 2,09 mmol) e DBU (0,26 mL, 1,74 mmol) foram adicionadas a ela e aquecidas à mesma temperatura durante 60 min. Trietilamina (0,728 mL, 5,226 mmol) e ciano-hidrina de acetona (7 gotas) foram adicionadas e agitadas à TA durante 16 h. A massa reacional foi purificada por cromatografia com um sistema solvente de tolueno: 1,4-dioxano:trietilamina:etanol:água 20:8:4:4:1. As frações contendo produto foram evaporadas, acidificadas usando ácido cítrico e extraídas com DCM. Após evaporação do solvente, o resíduo foi depois purificado adicionalmente por cromatografia (acetona-DCM) para dar composto puro. O composto foi liofilizado com acetonitrila e água mas o composto se decompôs parcialmente em acetonitrila. Esse material foi adicionalmente purificado por cromatografia (acetona-DCM) para dar 2-[6-metil-2-(2-morfolino-2-oxo- etil)-3-oxo-piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona.

[0102] 1H RMN (CDCl3): 16,11 (1H, s), 7,08 (1H, s), 4,90 (2H, s), 3,68-3,61 (6H, m), 3,47 (2H, m), 2,71 (2H, t), 2,45 (2H, t), 2,35 (3H, s), 2,06-2,02 (2H, m).

Exemplo preparativo 3 (composto 1.011). Passo 1. Preparação de 3-bromo-N,N-dimetil-propanamida

[0103] À solução de cloreto de 3-bromopropanoila (10,0 g, 58,3 mmol) em DCM (60 mL) sob nitrogênio e em um banho de gelo foram adicionados 60 mL solução de dimetil- amina (2,0 M em THF, 120,68 mmol) gota a gota e finalmente agitados à temperatura ambiente durante 3 h. A massa reacional foi diluída com DCM (150 mL) e lavada com água (30 mL). A camada de DCM foi depois lavada com solução aq. de NaHCO3 (50 mL), depois com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar 3-bromo-N,N-dimetil- propanamida. O produto foi usado em bruto no próximo passo. 1H RMN (400 MHz, CDC3): 3,63 (2H, t), 3,00 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,89 (2H, t).

Passo 2. Preparação de 2-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]-6- metil-3-oxo-piridazina-4-carboxilato de etila

[0104] (O material de partida 3-bromo-N,N-dimetil- propanamida foi preparado como detalhado no Exemplo preparativo 1, passos 1 a 4)

[0105] A uma solução de 2-(3-metil-6-oxo-1H- piridazina-5-carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona (2,0 g, 11,0 mmol) em DMF (40 mL) sob nitrogênio foi adicionado Cs2CO3 recém-seco (2,94 g, 12,1 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Depois, uma solução de 3-bromo-N,N- dimetil-propanamida (2,4 g, 13,2 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A massa reacional foi diluída com DCM (100 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com água gelada (100 mL) e a camada aquosa foi novamente extraída com DCM (50 mL X 2). Os Extratos de DCM combinados foram depois lavados com salmoura (50 mL), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, onde o produto desejado foi eluído com solução a 15% de MeOH em DCM para dar 2-[3- (dimetilamino)-3-oxo-propil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4- carboxilato de etila.

[0106] 7,95 (1H, s), 4,46 (2H, t), 4,37 (2H, q), 3,00 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,83 (2H, t), 2,35 (3H, s), 1,37 (3H, t).

Passo 3. Preparação de ácido 2-[3-(dimetilamino)-3-oxo- propil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carboxílico

[0107] 2-[3-(Dimetilamino)-3-oxo-propil]-6-metil-3- oxo-piridazina-4-carboxilato de etila (3,0 mg, 10,66 mmol) foi dissolvido em piridina (20 mL). A ele iodeto de lítio (3,57 mg, 26,7 mmol) foi adicionado e agitado a 110 °C durante 15 h. A piridina foi evaporada sob pressão reduzida. A massa reacional em bruto foi dividida entre DCM e água. A camada de água foi separada e acidificada com solução de ácido cítrico a 10% em água e extraída com DCM (100 mL X 3). Os extratos de DCM combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para dar o produto em bruto, que foi triturado com solução de Et2O a 50% em Hexano para dar ácido 2-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]-6-metil-3-oxo-piridazina- 4-carboxílico impuro como um sólido amarelo-claro.

[0108] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 14,09 (1H, s l), 7,97 (1H, s), 4,31 (2H, t), 2,94 (3H, s), 2,81 (3H, s), 2,81 (2H, t), 2,37 (3H, s).

Passo 4. Preparação de 3-[5-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclo- hexanocarbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil- propanamida.

[0109] A uma solução de ácido 2-[3-(dimetilamino)- 3-oxo-propil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carboxílico (500 mg, 1,97 mmol) em diclorometano seco (20 mL) e DMF (0,05 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de oxalila (0,21 mL, 2,37 mmol) gota a gota e depois agitado à temperatura ambiente durante 60 min. O cloreto de ácido intermediário foi concentrado sob nitrogênio, depois redissolvido em DCM seco (20 mL), adicionados crivos moleculares ativados (em pó), resfriado em banho de gelo-sal e adicionado Et3N (0,83 mL, 5,93 mmol) gota a gota ao longo de um período de 15 min. Depois, uma solução de 5,5-dimetil-1,3-ciclo-hexanodiona (0,334 g, 2,37 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionada e agitada abaixo de 0 °C durante 10 min. A mistura reacional foi depois agitada à temperatura ambiente ao longo de 60 min, antes da adição de Et3N (0,83 mL, 5,93 mmol) seguida por ciano-hidrina de acetona (0,1 mL, 1,58 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi depois diluída com DCM (100 mL) e lavada com solução aquosa de ácido cítrico (pH ácido = 5-4 de camada aquosa). A camada aquosa foi novamente extraída com DCM (50 mL). As camadas de DCM combinadas foram depois lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando um sistema solvente de tolueno: 1,4-dioxano:trietilamina:etanol:água 20:8:4:4:1. As frações contendo produto desejado foram depois concentradas sob pressão reduzida, dissolvidas em DCM (50 mL) e lavadas com solução aq. de ácido cítrico a 1 N (25 mL), depois com água (25 mL) e finalmente com salmoura (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi finalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando sistema de Acetona/DCM e o composto desejado foi eluído com acetona a 20% em DCM para dar 3-[5-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclo- hexanocarbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil- propanamida.

[0110] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,03 (1H, s), 4,41 (2H, t), 2,98 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,79 (2H, t), 2,60 (2H, s), 2,34 (2H, s), 2,33 (3H, s), 1,11 (6H, s).

Passo 5. Preparação do composto 1.011

[0111] A 3-[5-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclo- hexanocarbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil- propanamida (170 mg, 0,453 mmol) em foram adicionados 2,0 mL ACN e 2 mL água, depois 0,40 mL solução de NaOH (1 M em água, 0,40 mmol) foram adicionados e agitados durante 15 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi depois lavado com DCM (10 mL) e a camada aquosa foi liofilizada em um liofilizador. Após liofilização, 2-[2-[3-(dimetilamino)-3- oxo-propil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]-5,5- dimetil-3-oxo-ciclo-hexen-1-olato de sódio foi isolado como um sólido amarelo.

[0112] 1H RMN (400MHz, D2O) δ = 7,09 (1H, s), 4,39 (2H, t), 3,05 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,92 (2H, t), 2,36 (3H, s), 2,34 (4H, s), 1,06 (6H, s)

Exemplo preparativo 4 (Composto 1.012) Passo 1: Preparação de 3-[5-(2,4-dioxobiciclo[3.2.1]octano- 3-carbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil- propanamida

[0113] (O material de partida ácido 2-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4- carboxílico foi preparado como detalhado no Exemplo preparativo 3, passos 1 a 4)A uma solução de ácido 2-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]-6- metil-3-oxo-piridazina-4-carboxílico (500 mg, 1,97 mmol) em DCM seco (20 mL) e DMF (0,05 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de oxalila (0,21 mL, 2,37 mmol) gota a gota e depois agitado à temperatura ambiente durante 60 min. O cloreto de sódio intermediário foi seco sob atmosfera inerte sob pressão reduzida. Foi depois redissolvido em DCM seco (20 mL), adicionados crivos moleculares ativados (em pó), resfriado com um banho de gelo-sal e adicionado Et3N (0,83 mL, 5,93 mmol) gota a gota ao longo de um período de 15 min. Depois, uma solução de biciclo[3.2.1]octano-2,4-diona (0,330 mg, 2,38 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada abaixo de 0 °C durante 10 min, antes de ter sido agitado à temperatura ambiente durante 60 min. Et3N (0,83 mL, 5,93 mmol) foi adicionado seguido por ciano- hidrina de acetona (0,1 mL, 1,58 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi depois diluída com DCM (100 mL) e lavada com solução aquosa de ácido cítrico (pH ácido = 5-4 de camada aquosa). A camada aquosa foi novamente extraída com DCM (50 mL). As camadas de DCM combinadas foram depois lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando tolueno: 1,4-dioxano:trietilamina:etanol:água 20:8:4:4:1. As frações contendo produto desejado foram depois concentradas sob pressão reduzida, dissolvidas em DCM (50 mL) e lavadas com solução aq. de ácido cítrico a 1 N (25 mL), depois com água (25 mL) e finalmente com salmoura (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi finalmente purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando sistema de Acetona/DCM e o composto desejado foi eluído com acetona a 20% em DCM para dar o produto desejado 3-[5-(2,4- dioxobiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-3-metil-6-oxo- piridazin-1-il]-N,N-dimetil-propanamida como um óleo laranja.

[0114] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 16,18 (1H, s l), 6,99 (1H, s), 4,42 (2H, q), 3,09 (1H, m), 2,98 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,91 (1H, m), 2,80 (2H, t), 2,32 (3H, s), 2,24-2,08 (3H, m), 2,07-1,95 (1H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,71 (1H, dt).

Passo 2. Preparação do composto 1.012

[0115] A 3-[5-(2,4-dioxobiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil- propanamida (135 mg, 0,362 mmol) foram adicionados 2,0 mL acetonitrila e 2 mL água, depois adicionados 0,31 mL solução de NaOH (1 M em água, 0,31 mmol) e agitados durante 15 min à temperatura ambiente. A mistura reacional foi depois lavado com DCM (10 mL) e a camada aquosa foi liofilizada em um liofilizador. Após liofilização, 3-[2-[3-(dimetilamino)-3- oxo-propil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]-4-oxo- biciclo[3.2.1]oct-2-en-2-olato de sódio foi originado como um sólido amarelo.

[0116] 1H RMN (400MHz, D2O) δ = 7,06 (1H, s), 4,39 (2H, s),3,05 (3H, s), 2,95 (3H, s), 2,92 (2H, t), 2,78 (2H, m), 2,36 (3H, s),2,12-2,08 (3H, m), 1,74-1,72 (2H, m), 1,64-1,61 (1H, m)

Exemplo preparativo 5 (Composto 1.017) Passo 1. Preparação de 2-[2-[4-(Dimetilamino)-4-oxo-butil]- 6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]-3-oxo-ciclo-hexen-1- olato de sódio

[0117] A uma solução de 3-metil-6-oxo-1H-piridazina- 5-carboxilato de etila (0,95 g, 5,21 mmol) e trifenilfosfina (1,78 g, 6,78 mmol) em tetra-hidrofurano (anidro, 19 mL) sob nitrogênio foi adicionada 4-hidróxi-N,N-dimetil-butanamida (0,89 g, 6,78 mmol). A solução foi resfriada até 0 °C e DIAD (1,37 g, 1,34 mL, 6,78 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e depois à temperatura ambiente durante 18 horas. O THF foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em DCM e lavado com HCl a 2 M, depois salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até uma goma amarela espessa. A esta foi adicionado iso-hexano (45 mL) e raspagem foi levada a cabo até ter ocorrido precipitação de um sólido branco. O sólido foi separado por filtração, lavagem com mais iso-hexano. O filtrado orgânico foi concentrado até uma goma amarela e depois adsorvido em sílica e purificada por cromatografia em coluna automatizada (cartucho de sílica de 40 g, metanol de 0 a 10% em DCM). A amostra foi purificada adicionalmente por HPLC preparativa para dar 2-[4-(dimetilamino)-4-oxo-butil]-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carboxilato de etila como uma goma incolor.

[0118] 1H RMN (400MHz, Clorofórmio) δ = 7,59 (s, 1H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,23 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (quinteto, J=7,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Passo 2. Preparação de ácido 2-[4-(dimetilamino)-4-oxo- butil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carboxílico

[0119] A uma solução de 2-[4-(dimetilamino)-4-oxo- butil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carboxilato de etila (0,670 g, 2,27 mmol) em tetra-hidrofurano (17 mL) foi adicionada água (4 mL) e depois hidróxido de lítio hidratado (0,0952 g, 2,27 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. O THF foi depois removido in vacuo e à mistura aquosa foram adicionados DCM (20 mL) e HCl a 2 M (10 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos e depois a fase orgânica coletada através de um cartucho de separação de fases e concentrada in vacuo para originar ácido 2-[4- (dimetilamino)-4-oxo-butil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4- carboxílico como um sólido branco.

[0120] 1H RMN (400MHz, Clorofórmio) δ = 14,26 (s l, 1H), 8,06 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,45 - 2,38 (m, 2H), 2,21 (quinteto, 2H).

Passo 3. Preparação de 2-[2-[4-(Dimetilamino)-4-oxo-butil]- 6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]-3-oxo-ciclo-hexen-1- olato de sódio

[0121] A uma suspensão em agitação de ácido 2-[4- (dimetilamino)-4-oxo-butil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4- carboxílico (0,390 g, 1,46 mmol) em 1,4-dioxano (5,85 mL) foi adicionado 1,1‘-carbonildi-imidazol (0,355 g, 2,19 mmol) porção a porção. A solução amarela foi aquecida até 60 °C durante 4 h 10 min. A mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para originar uma goma amarela. Esta foi resfriada em um banho de gelo e DCM (10 mL) e água resfriada em gelo (10 mL) adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente durante 5 min. Foi permitido que a mistura alcançasse a temperatura ambiente e depois as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para originar uma goma amarela que foi armazenada sob nitrogênio no refrigerador durante a noite. O material foi dissolvido em diclorometano (5,85 mL), colocado sob atmosfera de nitrogênio e resfriado em um banho de gelo. A este foi adicionada ciclo-hexano-1,3-diona (0,164 g, 1,46 mmol) em uma porção seguida por trietilamina (0,81 mL, 5,84 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos e depois durante 2 h 15 min à temperatura ambiente. Após este tempo, ciano- hidrina de acetona (0,0333 mL, 0,365 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida a 40 °C durante 1 h 15min para originar uma solução laranja-escura. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com água e acidificada até pH 1 com HCl a 2 M. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída em DCM (X 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para originar uma goma amarela. Esta foi adsorvida em sílica, depois purificada por cromatografia em coluna automatizada (cartucho de sílica de 24 g, 100% [tolueno: 1,4- dioxano:trietilamina:etanol:água 20:8:4:4:1] durante 15 minutos, depois EtOH a 0-20% em [tolueno: 1,4-dioxano:trietilamina:etanol:água 20:8:4:4:1] ao longo de 15 minutos) para originar uma goma laranja. A esta foram adicionados HCl a 2 M (10 mL) e DCM (10 mL) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. As fases foram separadas através de um cartucho de separação de ases, lavando com DCM. A fase orgânica foi concentrada para originar 4-[5-(2,6-dioxociclo- hexanocarbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil- butanamida como uma goma amarela.

[0122] 1H RMN (400MHz, Clorofórmio) δ = 7,01 (s, 1H),4,19 (t, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,74 (s l, 2H), 2,46 (d l, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 5H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 2,11 - 2,02 (m, 2H). Passo 4. Preparação do composto 1.017

[0123] 4- [5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)-3- metil-6-oxo-piridazin-1-il]-N,N-dimetil-butanamida (0,190 g, 0,526 mmol) foi suspensa em acetonitrila (1,14 mL) e hidróxido de sódio aq. a 1 M (0,52 6 mL, 0,52 6 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos de agitação, a solução foi liofilizada (18 horas) para originar 2-[2-[4-(dimetilamino)- 4-oxo-butil]-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]-3-oxo- ciclo-hexen-1-olato de sódio (0,18 g, 0,4695 mmol) como um sólido laranja.

[0124] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ = 6,51 (s, 1H), 3,93 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,30 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 4H), 1,85 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2H).

Tabela 2. Informação de RMN

Exemplos Biológicos

[0125] Sementes de uma variedade de espécies de teste foram semeadas em solo padrão em vasos (Amaranthus retoflexus (AMARE), Abutilon theophrasti (ABUTH), Digitaria sanguinalis (DIGSA), Setaria faberi (SETFA) e Zea mays (ZEAMX)). Após cultivo durante 10 dias sob condições controladas em uma estufa (a 24/16 oC, dia/noite; 14 horas de luz; umidade a 65%), as plantas foram pulverizadas com uma solução de pulverização aquosa derivada da formulação do ingrediente ativo técnico em 0,6 mL acetona e 45 mL solução de formulação contendo Emulsogen EL a 10,6% (Número de registro 61791-12-6), pirrolidona de N-metila a 42,2%, éter de monometila de dipropilenoglicol a 42,2% (RN de CAS 3459094-8) e X-77 a 0,2% (RN de CAS 11097-66-8). As plantas de teste foram depois desenvolvidas em uma estufa sob condições controladas (a 24/16 oC, dia/noite; 14 horas de luz; umidade a 65%) e regadas duas vezes por dia. Após 14 dias, o teste é avaliado quanto à percentagem de danos causados à planta. As atividades biológicas estão mostradas na seguinte tabela em uma escala de cinco pontos (5 = 80-100%; 4 = 60-79%; 3 = 40-59%; 2 = 20-39%; 1 = 0-19%).TABELA B1

[0126] Estes dados mostram que os compostos da presente invenção proporcionam seletividade de culturas inesperadamente melhorada no milho (Zea mays) em comparação com os compostos divulgados em WO2012/136793 enquanto fornecem controle de plantas daninhas comparável.

Claims (15)

1. Composto da Fórmula (I):

ou um seu sal agronomicamente aceitável, caracterizado pelo fato de que:- R1a é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e haloalquila C1-C6; R1b é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C3- e haloalquila C1-C6; ou R1a e R1b são em conjunto -CH2CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2CH2- ou -CH2CH2OCH2CH2-; e X é selecionado do grupo consistindo em O, -CF2-, - C(CH3)- e -CH2-; m é 0, 1 ou 2 em que, se X é O ou -CF2-, então m é 1 ou 2; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6; A1 é selecionado do grupo consistindo de O, C(O) e (CReRf); e Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 em que Ra e Rc podem formar em conjunto uma cadeia de alquileno C1-C3.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo consistindo em O, -CF2- e –CH2-;

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X é O.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que X é –CH2-.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b são ambos alquila C1-C6.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado pelo fato de que A1 é (CReRf).

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que Ra, Rb, Rc, Rd, Re e Rf são hidrogênio.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que Ra, Rb, Rc, Rd, Re são hidrogênio e Rf é metila.

10. Composição herbicida, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.

11. Composição herbicida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente, pelo menos, um pesticida adicional.

12. Composição herbicida, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o pesticida adicional é um herbicida ou fitoprotetor herbicida.

13. Método de controle de plantas daninhas em um lócus, caracterizado pelo fato de que compreende aplicação ao lócus de uma quantidade de controle de plantas daninhas de uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10, 11 ou 12.

14. Uso de um composto da Fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é como um herbicida.

15. Composto da Fórmula (IV):

caracterizado pelo fato de que R1a, R1b, R2, X e m são conforme definidos na reivindicação 1.