PT2836488E

PT2836488E - Compostos herbicidas de piridazinona

Info

Publication number: PT2836488E
Application number: PT137152435T
Authority: PT
Inventors: John Mathews Christopher; Burton Paul; Kozakiewicz Anthony; Alan Morris James; Shanahan Stephen
Original assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2012-04-13
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2016-06-03
Also published as: ES2577381T3; US9049864B2; AU2013251862B2; JP2015517997A; EP2836488B1; IL234861A; IN2014DN08057A; EA201401127A1; CN104284892B; AR090670A1; US20150031540A1; WO2013160126A1; CA2868234A1; CN104284892A; EP2836488A1; UY34737A; GB201206598D0; EA023802B1; AU2013251862A1; UA112890C2

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS HERBICIDAS DE PIRIDAZINONA" A presente invenção relaciona-se com novos compostos herbicidas, com processos para a sua preparação, com composições herbicidas que compreendem os novos derivados, e com o seu uso para controlo de plantas daninhas, em particular em culturas de plantas úteis, ou para inibição do crescimento de plantas.

Piridazinonas herbicidas são conhecidas de W02009/086041. Adicionalmente, piridazinonas substituídas por heterociclilo com 5/6 membros herbicidas são conhecidas de WO 2011/045271. A presente invenção é baseada na identificação de piridazinonas substituídas por heterociclilo alternativas que exibem propriedades herbicidas melhoradas.

Assim sendo, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (I):

ou um seu sal agronomicamente aceitável, em que: X1 é N ou CR4; R1 é selecionado do grupo consistindo em alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C2-alquilo C1-C2, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 e haloalquinilo C2-C4; R e selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, halogénio, ciano, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci-C3-alquilo C1-C3-, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C3-alquilo C1-C3, alcoxi Ci-C3-alcoxi Ci-C3-alquilo Ci-C3-, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo Ci-C6-, alquilo Ci-C6carbonilo-, -S (0)palquilo C1-C6, amino, alquilo Ci-C6amino, dialquilo Ci-C6amino, -C (alquilo Ci~ C3) =N-0-alquilo C1-C3 e haloalquinilo C2-C6; R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, halogénio, nitro, ciano, amino, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6carbonilo e -S (0)palquilo C1-C6; R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, halogénio, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C6carbonilo e -S(0)palquilo Ci-C6; G é hidrogénio ou -C(0)-R6; R6 é selecionado do grupo consistindo em alquilo C1-C6, alquenilo Ci-C6, alquinilo Ci~Ce, alquilo C1-C6-S-, alcoxi C1-C6, -NR7R8 e fenilo opcionalmente substituído por um ou mais R9; R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquilo Οχ-Οε, alcoxi Οχ-Οε-; em que R7 e R8 podem formar em conjunto um anel de morfolinilo; R9 é selecionado do grupo consistindo em halogénio, ciano, nitro, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi Ci~ C3 e haloalcoxi C1-C3; n = 0, 1, 2, 3 ou 4; e p = 0, 1 ou 2.

Halogénio (ou halo) engloba flúor, cloro, bromo ou iodo. O mesmo aplica-se correspondentemente a halogénio no contexto de outras definições, tais como haloalquilo ou halofenilo.

Grupos haloalquilo tendo um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono são, por exemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoroetilo e 2,2,2-tricloroetilo, heptafluoro-n-propilo e perfluoro-n-hexilo.

Grupos alcoxi têm preferencialmente um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi é, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi ou tert-butoxi ou um isómero de pentiloxi ou hexiloxi, preferencialmente metoxi e etoxi. Deve ser também apreciado que dois substituintes alcoxi presentes no mesmo átomo de carbono.

Haloalcoxi é, por exemplo, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2,2-difluoroetoxi ou 2,2,2-tricloroetoxi, preferencialmente difluorometoxi, 2-cloroetoxi ou trifluorometoxi.

Alquilo Ci-Cô-S- (alquiltio) é, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio ou tert-butiltio, preferencialmente metiltio ou etiltio.

Alquilo Ci-C6-S(0) - (alquilsulfinilo) é, por exemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo ou tert-butilsulfinilo, preferencialmente metilsulfinilo ou etilsulfinilo.

Alquilo Ci-C6-S(0)2_ (alquilsulfonilo) é, por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo ou tert-butilsulfonilo, preferencialmente metilsulfonilo ou etilsulfonilo.

Numa forma de realização preferencial da presente invenção está um composto da Fórmula II (Fórmula I em que G é hidrogénio).

Noutra forma de realização preferencial da presente invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C±-Ce, haloalquilo Ci-Cê, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C3-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 e haloalquinilo C2-C6. É particularmente preferencial em que R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, ciclopropilo e metoximetilo, o mais preferencialmente metilo.

Noutra forma de realização da presente invenção, R2 é hidrogénio.

Noutra forma de realização da invenção, n = 0.

Noutra forma de realização da invenção, R1 é selecionado do grupo consistindo em metilo, etilo e n-propilo.

Noutra forma de realização da presente invenção, X1 é N.

Noutra forma de realização da presente invenção, X e CR . É especialmente preferencial em que R4 é halogénio (o mais preferencialmente cloro) e/ou R5 é halogénio (o mais preferencialmente cloro).

Os compostos da Fórmula I podem conter centros assimétricos e podem estar presentes como um único enantiómero, pares de enantiómeros em qualquer proporção ou, onde estiver presente mais do que um centro assimétrico, conter diastereoisómeros em todas as razões possíveis. Tipicamente, um dos enantiómeros tem atividade biológica intensificada em comparação com as outras possibilidades.

Similarmente, onde existirem alquenos dissubstituídos, estes podem estar presentes na forma E ou Z ou como misturas de ambos em qualquer proporção.

Além disso, os compostos da Fórmula I podem estar em equilíbrio com formas tautoméricas alternativas. Deve ser apreciado que todas as formas tautoméricas (tautómeros únicos ou suas misturas) , misturas racémicas e isómeros únicos estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. A presente invenção inclui também sais agronomicamente aceitáveis que os compostos da Fórmula I possam formar com aminas (por exemplo, amónia, dimetilamina e trietilamina), bases de metais alcalinos e metais alcalinoterrosos ou bases de amónio quaternário. Entre os hidróxidos, óxidos, alcóxidos e hidrogenocarbonatos e carbonatos de metais alcalinos e metais alcalinoterrosos usados como formadores de sais, é para ser dada ênfase aos hidróxidos, alcóxidos, óxidos e carbonatos de litio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, mas especialmente àqueles de sódio, magnésio e cálcio. Pode ser também usado o correspondente sal de trimetilsulfónio.

Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser usados como herbicidas por si só, mas são geralmente formulados em composições herbicidas usando adjuvantes de formulação, tais como transportadores, solventes e agentes tensioativos (SFAs). Assim sendo, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição herbicida compreendendo um composto herbicida de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A composição pode estar na forma de concentrados que são diluidos antes do uso, embora também possam ser feitas composições prontas-para-uso. A diluição final é usualmente preparada com água, mas pode ser preparada em vez de, ou adicionalmente a, água, com, por exemplo, fertilizantes liquidos, micronutrientes, organismos biológicos, óleo ou solventes.

As composições herbicidas compreendem geralmente de 0,1 a 99% por peso, especialmente de 0,1 a 95% por peso, de compostos da Fórmula I e de 1 a 99, 9% por peso de um adjuvante de formulação que inclui preferencialmente de 0 a 25% por peso de uma substância tensioativa.

As composições podem ser escolhidas de um número de tipos de formulação, muitos dos quais são conhecidos do Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5a Edição, 1999. Estas incluem pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersiveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), liquidos misciveis em óleo (OL), liquidos de volume ultrabaixo (UL), concentrados emulsifiçáveis (EC), concentrados dispersiveis (DC), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), microemulsões (ME), concentrados em suspensão (SC) , aerossóis, suspensões de cápsulas (CS) e formulações de tratamento de sementes. 0 tipo de formulação escolhido em qualquer caso dependerá do propósito particular pretendido e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da Fórmula (I).

Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulino, pirofilite, bentonite, alumina, montmorilonite, kieselguhr, giz, terras diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros transportadores sólidos orgânicos e inorgânicos) e trituração mecânica da mistura até um pó fino.

Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é depois triturada até um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).

Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto da Fórmula (I) com um ou mais diluentes ou transportadores sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em liguidos. A mistura é depois triturada até um pó fino. Composições similares podem ser também granuladas para formar grânulos dispersiveis em água (WG) .

Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação de uma mistura de um composto da Fórmula (I) e um ou mais diluentes ou transportadores sólidos pulverulentos, ou a partir de grânulos vazios pré-formados por absorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, num agente adequado) num material granular poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgite, terra de Fuller, kieselguhr, terras diatomáceas ou sabugos de milho triturados) ou por adsorção de um composto da Fórmula (I) (ou uma sua solução, num agente adequado) num material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem se necessário. Agentes que são comummente usados para auxiliar a absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes adesivos (tais como acetatos de polivinilo, álcoois de polivinilo, dextrinas, açúcares e óleos vegetais) . Um ou mais outros aditivos podem ser também incluídos em grânulos (por exemplo, um agente emulsificante, agente molhante ou agente dispersante).

Os Concentrados Dispersiveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter de glicol. Estas soluções podem conter um agente tensioativo (por exemplo para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização num tanque de pulverização).

Os concentrados emulsifiçáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por dissolução de um composto da Fórmula (I) num solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos referidos agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquibenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tais como ciclohexanona ou metilciclohexanona) e álcoois (tais como álcool de benzilo, álcool de furfurilo ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetil amidas de ácidos gordos (tais como dimetilamida de ácido gordo Cs-Cio) e hidrocarbonetos dorados. Um produto EC pode emulsificar espontaneamente após adição a água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação por pulverização através de equipamento apropriado. A preparação de uma EW envolve obtenção de um composto da Fórmula (I), na forma de um liquido (se não for um liquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70 °C) ou em solução (por sua dissolução num solvente apropriado) e depois emulsificação do liquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob elevado cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos dorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que tenham uma baixa solubilidade em água.

As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir espontaneamente uma formulação liquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto da Fórmula (I) está presente inicialmente na água ou na combinação solvente/SFA. Solventes adequados para uso em MEs incluem aqueles aqui anteriormente descritos para uso em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser um sistema óleo-em-água ou água-em-óleo (qual o sistema que está presente pode ser determinado por medições de condutividade) e pode ser adequada para mistura de pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.

Os concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da Fórmula (I) . Os SCs podem ser preparados por moagem em moinho de bolas ou esférulas do composto sólido da Fórmula (I) num meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Um ou mais agentes molhantes podem estar incluídos na composição e um agente de suspensão pode estar incluído para reduzir a taxa à qual as partículas sedimentam. Alternativamente, um composto da Fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo os agentes descritos aqui anteriormente, para preparar o produto final desejado.

As formulações de aerossol compreendem um composto da Fórmula (I) e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano). Um composto da Fórmula (I) pode ser também dissolvido ou disperso num meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível com água, tal como n-propanol) para proporcionar composições para uso em bombas de pulverização manuais, não pressurizadas.

As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo similar à preparação de formulações de EW mas com uma etapa de polimerização adicional tal que seja obtida uma dispersão aquosa de gotículas de óleo, na qual cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólucro polimérico e contém um composto da Fórmula (I) e, opcionalmente, um transportador ou diluente para ele. 0 invólucro polimérico pode ser produzido ou por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar libertação controlada do composto da Fórmula (I) e podem ser usadas para o tratamento de sementes. Um composto da Fórmula (I) pode ser também formulado numa matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma libertação lenta, controlada do composto. A composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo por melhoria do umedecimento, retenção ou distribuição em superficies; resistência à chuva em superficies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto da Fórmula (I) . Tais aditivos incluem agentes tensioativos (SFAs), aditivos de pulverização baseados em óleos, por exemplo certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como óleo de soja e de colza), e combinações destes com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da Fórmula (I)).

Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsificantes podem ser SFAs do tipo catiónico, aniónico, anfotérico ou não iónico. SFAs do tipo catiónico adequados incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo, brometo de cetiltrimetil amónio), imidazolinas e sais de aminas. SFAs aniónicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo, laurilsulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, butilnaftaleno sulfonato e misturas de di-isopropil e tri-isopropil-naftaleno sulfonatos de sódio), éter sulfatos, éter sulfatos de álcool (por exemplo, lauret-3-sulfato de sódio) , éter carboxilatos (por exemplo, lauret-3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois gordos e ácido fosfórico (predominantemente monoésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo, a reação entre álcool de laurilo e ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estes produtos podem ser etoxilados), sulfossuccinamatos, parafina ou olefina sulfonatos, tauratos e lignossulfonatos. SFAs do tipo anfotérico adequados incluem betainas, propionatos e glicinatos. SFAs do tipo não iónico adequados incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou suas misturas, com álcoois gordos (tais como álcool de oleilo ou álcool de cetilo) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros em bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietileno glicol e ácido gordo); óxidos de aminas (por exemplo, óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.

Agentes de suspensão adequados incluem coloides hidrofilicos (tais como polissacarideos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansíveis (tais como bentonite ou atapulgite). A composição da presente pode compreender adicionalmente pelo menos um pesticida adicional. Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ser também usados em combinação com outros herbicidas ou reguladores do crescimento de plantas. Numa forma de realização preferencial, o pesticida adicional é um herbicida e/ou fitoprotetor de herbicida. Exemplos de tais misturas são (em que "I" representa um composto da Fórmula I) . I + acetoclor, I + acifluorfen, I + acifluorfen-sódio, I + aclonifen, I + acroleína, I + alaclor, I + aloxidim, I + ametrina, I + amicarbazona, I + amidossulfuron, I + aminopiralid, I + amitrol, I + anilofos, I + asulam, I + atrazina, I + azafenidina, I + azimsulfuron, I + BCPC, I + beflubutamid, I + benazolina, I + bencarbazona, I + benfluralina, I + benfuresato, I + bensulfuron, I + bensulfuron-metilo, I + bensulida, I + bentazona, I + benzfendizona, I + benzobiciclon, I + benzofenap, I + biciclopirona, I + bifenox, I + bilanafos, I + bispiribac, I + bispiribac-sódio, I + borax, I + bromacil, I + bromobutida, I + bromoxinil, I + butaclor, I + butamifos, I + butralina, I + butroxidim, I + butilato, I + ácido cacodílico, I + clorato de cálcio, I + cafenstrol, I + carbetamida, I + carfentrazona, I + carfentrazona-etilo, I + clorflurenol, I + clorflurenol-metilo, I + cloridazona, I + clorimuron, I + clorimuron-etilo, I + ácido cloroacético, I + clorotoluron, I + clorprofam, I + clorsulfuron, I + clortal, I + clortal-dimetilo, I + cinidon-etilo, I + cinmetilina, I + cinosulfuron, I + cisanilida, I + cletodim, I + clodinafop, I + clodinafop-propargilo, I + clomazona, I + clomeprop, I + clopiralid, I + cloransulam, I + cloransulam-metilo, I + cianazina, I + cicloato, I + ciclossulfamuron, I + cicloxidim, I + cihalofop, I + cihalofop-butilo, I + 2,4-D, I + daimuron, I + dalapon, I + dazomet, I + 2,4-DB, I + I + desmedifam, I + dicamba, I + diclobenil, I + diclorprop, I + diclorprop-P, I + diclofop, I + diclofop-metilo, I + diclosulam, I + difenzoquat, I + metilsulfato de difenzoquat, I + diflufenican, I + diflufenzopir, I + dimefuron, I + dimepiperato, I + dimetaclor, I + dimetametrin, I + dimetenamid, I + dimetenamid-P, I + dimetipin, I + ácido dimetilarsínico, I + dinitramina, I + dinoterb, I + difenamid, I + dipropetrin, I + diquat, I + dibrometo de diquat, I + ditiopir, I + diuron, I + endotal, I + EPTC, I + esprocarbe, I + etalfluralin, I + etametsulfuron, I + etametsulfuron-metilo, I + etefon, I + etofumesato, I + etoxifen, I + etoxissulfuron, I + etobenzanid, I + fenoxaprop-P, I + fenoxaprop-P-etilo, I + fentrazamida, I + sulfato ferroso, I + flamprop-M, I + flazasulfuron, I + florasulam, I + fluazifop, I + fluazifop-butilo, I + fluazifop-P, I + fluazifop-P-butilo, I + fluazolato, I + flucarbazona, I + flucarbazona-sódio, I + flucetossulfuron, I + flucloralin, I + flufenacet, I + flufenpir, I + flufenpir-etilo, I + flumetralina, I + flumetsulam, I + flumiclorac, I + flumiclorac-pentilo, I + flumioxazina, I + flumipropina, I + fluometuron, I + fluoroglicofen, I + fluoroglicofen-etilo, I + fluoxaprop, I + flupoxam, I + flupropacil, I + flupropanato, I + flupirsulfuron, I + flupirsulfuron-metil-sódio, I + flurenol, I + fluridona, I + flurocloridona, I + fluroxipir, I + flurtamona, I + flutiacet, I + flutiacet-metilo, I + fomesafen, I + foramsulfuron, I + fosamina, I + glufosinato, I + glufosinato-amónio, I + glifosato, I + halauxifen, I + halossulfuron, I + halossulfuron-metilo, I + haloxifop, I + haloxifop-P, I + hexazinona, I + imazametabenz, I + imazametabenz-metilo, I + imazamox, I + imazapic, I + imazapir, I + imazaquin, I + imazetapir, I + imazossulfuron, I + indanofan, I + indaziflam, I + iodometano, I + iodossulfuron, I + iodossulfuron-metil-sódio, I + ioxinil, I + isoproturon, I + isouron, I + isoxaben, I + isoxaclortol, I + isoxaflutol, I + isoxapirifop, I + carbutilato, I + lactofen, I + lenacil, I + linuron, I + mecoprop, I + mecoprop-P, I + mefenacet, I + mefluidida, I + mesossulfuron, I + mesossulfuron-metilo, I + mesotriona, I + metam, I + metamifop, I + metamitron, I + metazaclor, I + metabenztiazuron, I + metazol, I + ácido metilarsónico, I + metildimron, I + isotiocianato de metilo, I + metolaclor, I + S-metolaclor, I + metosulam, I + metoxuron, I + metribuzina, I + metsulfuron, I + metsulfuron-metilo, I + molinato, I + monolinuron, I + naproanilida, I + napropamida, I + naptalam, I + neburon, I + nicossulfuron, I + glifosato de n-metilo, I + ácido nonanoico, I + norflurazon, I + ácido oleico (ácidos gordos), I + orbencarb, I + ortossulfamuron, I + orizalina, I + oxadiargilo, I + oxadiazon, I + oxassulfuron, I + oxazi dome fona, I + oxifluorfen, I + paraquat, I + dicloreto de paraquat, I + pebulato, I + pendimetalina, I + penoxsulam, I + pentaclorofenol, I + pentanoclor, I + pentoxazona, I + petoxamid, I + fenmedifam, I + picloram, I + picolinafen, I + pinoxaden, I + piperofos, I + pretilaclor, I + primissulfuron, I + primissulfuron-metilo, I + prodiamina, I + profoxidim, I + prohexadiona-cálcio, I + prometon, I + prometrina, I + propaclor, I + propanil, I + propaquizafop, I + propazina, I + profam, I + propisoclor, I + propoxicarbazona, I + propoxicarbazona-sódio, I + propizamida, I + prossulfocarbe, I + prossulfuron, I + piraclonil, I + piraflufen, I + piraflufen-etilo, I + pirassulfotol, I + pirazolinato, I + pirazossulfuron, I + pirazossulfuron-etilo, I + pirazoxifen, I + piribenzoxim, I + piributicarbe, I + piridafol, I + piridato, I + piriftalid, I + piriminobac, I + piriminobac-metilo, I + pirimissulfan, I + piritiobac, I + piritiobac-sódio, I + piroxassulfona, I + piroxsulam, I + quinclorac, I + quinmerac, I + quinoclamina, I + quizalofop, I + quizalofop-P, I + rimsulfuron, I + saflufenacil, I + setoxidim, I + siduron, I + simazina, I + simetrina, I + clorato de sódio, I + sulcotriona, I + sulfentrazona, I + sulfometuron, I + sulfometuron-metilo, I + sulfosato, I + sulfossulfuron, I + ácido sulfúrico, I + tebutiuron, I + tefuriltriona, I + tembotriona, I + tepraloxidim, I + terbacil, I + terbumeton, I + terbutilazina, I + terbutrina, I + tenilclor, I + tiazopir, I + tifensulfuron, I + tiencarbazona, I + tifensulfuron-metilo, I + tiobencarbe, I + topramezona, I + tralcoxidim, I + tri-alato, I + triassulfuron, I + triaziflam, I + tribenuron, I + tribenuron-metilo, I + triclopir, I + trietazina, I + trifloxissulfuron, I + trifloxissulfuron-sódio, I + trifluralina, I + triflussulfuron, I + triflussulfuron-metilo, I + triidroxitriazina, I + trinexapac-etilo, I + tritossulfuron, I + éster de etilo do ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(l-metil-6-trifluorometil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirimidin-3-il)fenoxi]-2-piridiloxi]acético (RN CAS 353292-31-6). Os compostos da presente invenção podem ser também combinados com compostos herbicidas divulgados em W006/024820 e/ou WO07/096576.

Os parceiros de mistura do composto da Fórmula I podem estar também na forma de ésteres ou sais, como mencionado, p.ex., em The Pesticide Manual, Décima Quarta Edição, British Crop Protection Council, 2006. 0 composto da Fórmula I pode ser também usado em misturas com outros agroquimicos tais como fungicidas, nematicidas ou inseticidas, exemplos dos quais são apresentados em The Pesticide Manual. A razão de mistura do composto da Fórmula I em relação ao parceiro de mistura é preferencialmente de 1:100 a 1000:1.

As misturas podem ser vantajosamente usadas nas formulações acima mencionadas (caso em que "ingrediente ativo" relaciona-se com a respetiva mistura do composto da Fórmula 1 com o parceiro de mistura).

Os compostos da Fórmula I de acordo com a invenção podem ser ainda usados em combinação com um ou mais fitoprotetores. Da mesma forma, as misturas de um composto da Fórmula I de acordo com a invenção com um ou mais herbicidas adicionais podem ser também usadas em combinação com um ou mais fitoprotetores. Os fitoprotetores podem ser AD 67 (MON 4660), benoxacor, cloquintocet-mexil, ciprossulfamida (RN CAS 221667-31-8), diclormida, fenclorazol-etilo, fenclorim, fluxofenim, furilazol e o correspondente isómero R, isoxadifen-etilo, mefenpir-dietilo, oxabetrinil, N-isopropil-4-(2-metoxi-benzoílsulfamoil)-benzamida (RN CAS 221668-34-4). Outras possibilidades incluem compostos fitoprotetores divulgados em, por exemplo, EP0365484, p.ex., N-(2-metoxibenzoíl)-4-[(metilaminocarbonil)amino]benzenossulfonamida.

Particularmente preferenciais são misturas de um composto da Fórmula I com ciprossulfamida, isoxadifen-etilo, cloquintocet-mexil e/ou N-(2-metoxibenzoil)-4-[(metilaminocarbonil) amino]benzenossulfonamida.

Os fitoprotetores do composto da Fórmula I podem estar também na forma de ésteres ou sais, como mencionado, p.ex., em The Pesticide Manual, 14a Edição (BCPC), 2006. A referência a cloquintocet-mexil aplica-se também a um seu sal de litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, aluminio, ferro, amónio, amónio quaternário, sulfónio ou fosfónio como divulgado em WO 02/34048, e a referência a fenclorazol-etilo aplica-se também a fenclorazol, etc.

Preferencialmente, a razão de mistura do composto da Fórmula I em relação ao fitoprotetor é de 100:1 a 1:10, particularmente de 20:1 a 1:1.

As misturas podem ser vantajosamente usadas nas formulações acima mencionadas (caso em que "ingrediente ativo" relaciona-se com a respetiva mistura do composto da Fórmula I com o fitoprotetor). A presente invenção proporciona ainda adicionalmente um método de controlo seletivo de plantas daninhas num lócus compreendendo plantas de cultivo e plantas daninhas, em que o método compreende aplicação ao lócus de uma quantidade de controlo de plantas daninhas de uma composição de acordo com a presente invenção. "Controlo" significa morte, redução ou retardamento do crescimento ou prevenção ou redução da germinação. Geralmente, as plantas a serem controladas são plantas indesejadas (plantas daninhas). "Lócus" significa a área na qual as plantas estão a crescer ou irão crescer.

As taxas de aplicação dos compostos de Fórmula I podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, do método de aplicação (pré- ou pós-emergência; tratamento de sementes; aplicação no sulco da semente; nenhuma aplicação de lavra, etc.), da planta de cultura, da(s) planta(s) daninha(s) a ser(em) controlada(s), das condições climáticas prevalecentes, e de outros fatores controlados pelo método de aplicação, o tempo de aplicação e a colheita alvo. Os compostos da Fórmula I de acordo com a invenção são geralmente aplicados a uma taxa de 10 a 2000 g/ha, particularmente de 50 a 1000 g/ha. A aplicação é geralmente feita por pulverização da composição, tipicamente por pulverizador montado num trator para áreas grandes, mas outros métodos tais como polvilhamento (para pós), irrigação gota a gota ou rega podem ser também usados.

Plantas úteis nas quais a composição de acordo com a invenção pode ser usada incluem culturas tais como cereais, por exemplo, cevada e trigo, algodão, colza, girassol, milho, arroz, soja, beterraba-sacarina, cana-de-açúcar e relva.

Plantas de cultivo podem também incluir árvores, tais como árvores de frutos, palmeiras, coqueiros ou outros frutos de casca rija. Também incluídas estão vinhas tais como uvas, arbustos de frutos, plantas de frutos e legumes.

Culturas são para serem entendidas como também incluindo aquelas culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (p.ex., inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCase e HPPD) por métodos convencionais de melhoramento ou engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante a imidazolinonas, p.ex., imazamox, por métodos convencionais de melhoramento é colza de verão Clearfield® (canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem, p.ex., variedades de milho resistentes a glifosato e glufosinato comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady® e LibertyLink®. Num aspeto particularmente preferencial, a planta de cultura foi manipulada para sobre-expressar homogentisato solanossiltransferase como ensinado em, por exemplo, W02010/029311.

Culturas são também para serem entendidas como sendo aquelas que foram tornadas resistentes a insetos

prejudiciais por métodos de engenharia genética, por exemplo, milho Bt (resistente à broca do milho Europeia), algodão Bt (resistente ao bicudo do algodoeiro) e batatas Bt (resistentes ao besouro do Colorado). Exemplos de milho Bt são os hibridos de milho Bt 176 de NK® (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteina que é naturalmente formada por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Exemplos de toxinas, ou plantas transgénicas capazes de sintetizar tais toxinas, são descritos em EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 e EP-A-427 529. Exemplos de plantas transgénicas compreendendo um ou mais genes que codificam uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut (milho) , Yield Gard (milho), NuCOTIN33B® (algodão), Bollgard® (algodão), NewLeaf® (batatas), NatureGard® e Protexcta®. Culturas de plantas ou seu material de sementes podem ser resistentes a herbicidas e, ao mesmo tempo, resistentes a alimentação por insetos (eventos transgénicos "empilhados"). Por exemplo, as sementes podem ter a capacidade de expressar uma proteina Cry3 inseticida sendo ao mesmo tempo tolerantes ao glifosato.

Culturas são também para serem entendidas como incluindo aquelas que são obtidas por meio de métodos convencionais de melhoramento ou engenharia genética e contêm os denominados traços de sarda (p.ex., estabilidade no armazenamento melhorada, valor nutricional mais elevado e sabor melhorado).

Outras plantas úteis incluem relva por exemplo em campos de golfe, relvados, parques e margens das estradas, ou cultivadas comercialmente para relvados, e plantas ornamentais tais como flores ou arbustos.

As composições podem ser usadas para controlar plantas indesejadas (coletivamente, "plantas daninhas"). As plantas daninhas a serem controladas podem ser espécies monocotiledóneas, por exemplo, Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria e Sorghum, e espécies dicotiledóneas, por exemplo, Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Nasturtium, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola e Xanthium. Plantas daninhas também podem incluir plantas que podem ser consideradas plantas de cultivo mas que estão crescendo fora de uma área de cultivo ("fugitivas"), ou que crescem a partir de sementes deixadas de um plantio prévio de uma cultura diferente ("voluntárias"). Tais voluntárias ou fugitivas podem ser tolerantes a certos outros herbicidas.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o(s) seguinte(s) esquema(s).

Certos compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (la), por aquecimento com morfolina (Nagashima, Hiromu et al. Heterocycles, 26(1), 1-4; 1987) como mostrado no Esquema de reação 1.

Esquema de reação 1

Os compostos da fórmula (la) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (2) como mostrado no Esquema de reação 2.

Esquema de reação 2

Os compostos da fórmula (la) podem ser preparados por reação de piridazinonas (2) com o bloco de construção heteroaromático bicíclico fundido requerido, na presença de uma base forte tal como NaH ou NaHMDS. Solventes adequados são THF ou DMF. 0 composto (2) onde R1= Me e R2 = H pode ser preparado por reação de 4,5-Dicloro-2-metil-3(2H)-piridazinona comercialmente disponível com NaOMe em 1,4-dioxano, de acordo com Tetrahedron 2001, 57, 1323-1330. 0 composto (2) onde R1 = Me e R2 = Me pode ser preparado como mostrado no esquema de reação 3.

Esquema de reação 3

Alternativamente, certos compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema de reação 4.

Esquema de reação 4

Os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (3) por aquecimento com NaOH aquoso concentrado num solvente adequado.

Os compostos da fórmula (3) podem ser preparados como mostrado no Esquema de reação 5.

Esquema de reação 5

Os compostos da fórmula (3) podem ser preparados pQr reação de compostos (4) com dois ou mais equivalentes do bloco de construção heteroaromático bicíclico fundido requerido, na presença de uma base forte e um solvente adequado. Exemplos de bases adequadas são NaH, NaHMDS e CS2CO3. Exemplos de solventes adequados são THF e DMF. Um exemplo de composto (4) é 4,5-Dicloro-2-metil-3(2H)-piridazinona comercialmente disponível.

Uma variação usada para aceder a certos compostos da presente invenção envolve a mono- ou bis-clorinação de Compostos (lb) como mostrado no Esquema de reação 6.

Esquema de reação 6

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por monobrominação de compostos de monocloro como mostrado no Esquema de reação 7.

Esquema de reação 7

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por triclorinação de compostos (lb) como mostrado no Esquema de reação 8.

Esquema de reação 8

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por monobrominação de compostos (lb) como mostrado no Esquema de reação 9.

Esquema de reação 9

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por monoclorinação de compostos de monobromo como mostrado no Esquema de reação 10.

Esquema de reação 10

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por bis- ou tris-brominação de compostos (lb) como mostrado no Esquema de reação 11.

Esquema de reação 11

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por reação de um composto de brometo com um parceiro de acoplamento adequado usando um catalisador/ligando, base e solvente adequados como mostrado no Esquema de reação 12. Exemplos de catalisador/ligandos adequados são Pd2dba3/XantFos, [Pd (alil) Cl] 2/RockFos ou pré-catalisador tBuXFos. Exemplos de bases adequadas são DIPEA, LiHMDS, ou CS2CO3. Exemplos de solventes adequados são 1,4-dioxano, THF, DMF ou tolueno.

Esquema de reação 12

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por reação de um composto de brometo com um parceiro de acoplamento de organoboro adequado usando um catalisador/ligando, base e solvente adequados como mostrado no Esquema de reação 13. Exemplos de parceiros de acoplamento de organoboro adequados são ácidos borónicos, ésteres borónicos e sais de trifluoroborato de potássio. Exemplos de catalisador/ligandos adequados são Pd (OAc) 2/RuFos ou Pd-dppf. Um exemplo de uma base adequada é CsF. Exemplos de solventes adequadas são 1,4-dioxano, água, ou DME.

Esquema de reação 13

Sais de trifluoroborato de potássio adequados estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por reação de trifluoroetanol com (bromometil)trifluoroborato de potássio, ambos comercialmente disponíveis, como mostrado no Esquema de reação 14.

Esquema de reação 14

Certos compostos de metilsulfeto podem ser preparados por acoplamento cruzado de NaSMe com um composto de brometo como mostrado no Esquema de reação 15.

Esquema de reação 15

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por oxidação de enxofre como mostrado no Esquema de reação 16 (n = 1 ou 2) .

Esquema de reação 16

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por redução de um composto de iso-propenilo como mostrado no Esquema de reação 17.

Esquema de reação 17

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por formação de nitrilo como mostrado no Esquema de reação 18. (0 material de início de aldeído requerido é preparado de acordo com o Esquema de reação 21).

Esquema de reação 18

Certos compostos da presente invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema de reação 19.

Esquema de reação 19

Com referência ao Esquema de reação 19, certos compostos da presente invenção podem ser preparados por um passo de derivatização de diona final. 0 substrato de diona é reagido com 1 ou mais equivalentes da espécie eletrofilica requerida R-X, na presença de NEt3 e um solvente adequado a uma temperatura entre 0 °C e refluxo. Exemplos de solventes adequados são DCM e THF. Exemplos de espécies eletrofilicas comercialmente disponíveis adequadas são cloretos de acilo, cloroformatos, cloretos de sulfonilo, cloretos de amina e carbonilo, haletos de alquilo e clorotioformatos de S-alquilo.

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados pela monoclorinação ou monobrominação de intermediários de indol já substituídos na posição 2 do indol, como mostrado no Esquema de reação 20.

Esquema de reação 20

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados por ozonólise de alquenos, como mostrado no Esquema de reação 21.

Esquema de reação 21

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados pela difluorinaçao de compostos de carbonilo, como mostrado no Esquema de reação 22. 0 composto de carbonilo é reagido com 2 ou mais equivalentes de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) , num solvente adequado, a -78 °C a 25 °C. Exemplos de solventes adequados são diclorometano e clorofórmio. (0 material de inicio de composto de carbonilo é tipicamente preparado de acordo com o Esquema de reação 21).

Esquema de reação 22

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados pela redução de compostos de carbonilo, como mostrado no Esquema de reação 23. 0 substrato de composto de carbonilo é reagido com 0,5 ou mais equivalentes de boroidreto de sódio, num solvente adequado, a -78 °C a 25 °C. Exemplos de solventes adequados são metanol e etanol.

Esquema de reação 23

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados pela metilação de álcoois, como mostrado no Esquema de reação 24. O material de álcool é reagido com 1 ou mais equivalentes de iodometano, na presença de uma base adequada, num solvente adequado, a -78 °C a 25 °C. Um exemplo de uma base adequada é hidreto de sódio. Exemplos de solventes adequados são 17,17-dimetilf ormamida e tetraidrofurano. (O substrato de álcool é tipicamente preparado de acordo com o Esquema de reação 23).

Esquema de reação 24

Certos compostos da fórmula (la) podem ser preparados pela fluorinação de álcoois, como mostrado no Esquema de reação 25. 0 material de inicio de álcool é reagido com 1 ou mais equivalentes de trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), num solvente adequado, a -7 8 °C a 25 °C. Exemplos de solventes adequados são diclorometano e clorofórmio.

Esquema de reação 25

Exemplos

Exemplo 1. 4-(3-Cloro-indol-l-il)-2-metil-2H-piridazina- 3,5-diona.

Uma mistura de 4-(3-Cloro-indol-l-il)-5-metoxi-2-metil-2H-piridazin-3-ona (1,70 g, 5,87 mmol) e morfolina (8 mL) é aquecida até 140 °C sob irradiação de micro-ondas durante 10 min. Permite-se que a mistura arrefeça, depois é evaporada sob pressão reduzida para remover a maioria da morfolina. O resíduo é agitado com AcOH glacial:DCM v/v 1:1 (100 mL) para dar um semissólido de fluxo livre. Os voláteis são removidos in vacuo e o sólido obtido empastado com água. O sólido é recuperado por filtração sob pressão reduzida a seco a 1 mBar e 60 °C para dar o composto do titulo como um sólido bege, 1,54 g, rendimento de 95%. 1H NMR (DMSO-de) δ (ppm) 7,89 (1H, s) , 7,57 - 7,50 (2H, m) , 7,24 - 7,17 (2H, m) , 7,12 - 7,06 (1H, m) , 3,66 (3H, s) (Certos outros compostos da presente invenção também preparados de acordo com o Esquema de reação 1 podem requerer variadamente procedimentos de purificação modificados tal como o uso de cromatografia em coluna em silica, HPLC prep ou cristalização). 4-(3-Cloro-indol-l-il)-5-metoxi-2-metil-2H-piridazina-3-ona

Hidreto de sódio (60% por massa em óleo mineral, 874 mg, 21,9 mmol) é suspenso em DMF seco (10 mL) sob N2. Com agitação, uma solução de 3-cloroindol (3,01 g, 19,9 mmol) em DMF (30 mL) é adicionada ao longo de 20 min. Durante a adição é empregue arrefecimento como meio de um banho de água à temperatura ambiente. É observada evolução do gás e a mistura agitada durante 30 min. A mistura reacional é depois diluída com DMF adicional (20 mL) . Uma solução de 5-Cloro-4-metoxi-2-metil-2H-piridazin- 3-ona (3,47 g, 19,9 mmol) em DMF (30 mL) é adicionada ao longo de 5 min. A mistura é depois agitada durante 3 h adicionais à temperatura ambiente antes de ser arrefecida num banho de gelo e extinta com KH2PO4 aquoso saturado (100 mL) . A mistura é extraída em EtOAc (3 x 150 mL) e os extratos orgânicos combinados secos sobre MgSCh. Evaporada in vacuo para originar um resíduo em bruto que é purificado por cromatografia flash (sílica gel, eluente a EtOAc em gradiente de Isohexano a 0 - 100%) . O composto do título foi obtido como um sólido de cor bege, 3,41 g, rendimento de 59%. NMR (CDC13) δ (ppm) 7,92 (1H, s) , 7,62 - 7,67 (1H, m) , 7,20 - 7,28 (3H, m) , 6,96 - 7,01 (1H, m) , 3,86 (3H, s), 3,85 (3H, s) .

Exemplo 2. 4-(3-cloroindazol-l-il)-2-metil-piridazina-3,5- diona.

Uma mistura de NaOH a 32 %: água p/p 1:1 (8 g total) é adicionada a 4,5-bis(3-cloroindazol-l-il)-2-metil- piridazin-3-ona (768 mg, 1,87 mmol) em metanol (30 mL) e depois a mistura aquecida a 80 °C durante 20 minutos. Permite-se que a mistura arrefeça até à temperatura, depois é concentrada in vacuo. Diclorometano (50 mL) e água (50 mL) são adicionados ao residuo e a camada orgânica removida. A camada aquosa é acidificada até pH 1 com HC1 conc., depois extraída com diclorometano (40 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados são passados através de um cartucho de separação de fases e concentrados in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (490 mg). 1H NMR (DMSO-de) δ (ppm) 7,93 (1 H, s) 7,71 - 7,79 (1 H, m) 7,45 - 7,54 (1 H, m) 7,26 - 7,38 (2 H, m) 3,66 (3 H, s) .

Alguns outros produtos de diona analogamente preparados foram triturados com acetato ou éter de etilo. 4,5-bis(3-cloroindazol-l-il)-2-metil-piridazina-3-ona.

Uma mistura de 4,5-dicloro-2-metil-piridazin-3-ona (551 mg, 3,08 mmol), 3-cloro-lH-indazol (1,17 g, 7,70 mmol), e carbonato de césio (1,48 g, 7,70 mmol) em DMF (15 mL) é aquecida até 110 °C durante 1 h. A mistura reacional é arrefecida, depois concentrada in vacuo. A mistura reacional é diluída com acetato de etilo (50 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL x 2). O extrato orgânico é seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado in vacuo. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia em sílica eluindo com acetato de etilo em isohexano a 0-95% para dar o produto como um óleo laranja-claro (940 mg) . 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 8,36 (1 H, s) 7,45 - 7, 62 (2 H, m) 7,34 (1 H, ddd) 7,08 - 7,20 (3 H, m) 7,04 (1 H, ddd) 6,68 (1 Η, d) 3, 97 (3 H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 6 -diclorinação 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona A uma solução agitada de 4-indol-l-il-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (175 mg, 0,650 mmol) em diclorometano (4 mL) à TA é adicionado cloreto de sulfurilo (116 yL, 1,43 mmol). A mistura reacional mudou para castanho-pálido. Após agitação durante 1 h, a reação é arrefecida até 0 °C e depois NaHCC>3 aquoso saturado (5 mL) é adicionado gota a gota. A cor mudou para um amarelo-pálido e é agitada durante 10 min. A mistura foi depois vertida em diclorometano (20 mL) e água (20 mL) e as camadas são

separadas. A camada aquosa é re-extraída com diclorometano (20 mL x 2) e os orgânicos combinados foram secos (MgSÜ4) e concentrados sob pressão reduzida em sílica. A cromatografia flash (combiflash, EtOAc/isohexano a 10% numa coluna GOLD) originou o produto desejado 4-(2,3- dicloroindol-l-il) -5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (150 mg, 0,444 mmol, 68%) como um sólido amarelo-pálido. 1R NMR (CDCI3) δ (ppm) 7,60 (1H, m) , 7,27 - 7,24 (2H, m) , 6,98 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,46 (3H, s) , 2,35 (3H, s) .

Preparação de 5-cloro-4-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona de acordo com o Esquema de reação 3. 5- cloro-4-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona 4,5-dicloro-lH-piridazin-6-ona (1,95 g, 11,8 mmol) e bromo (0,73 mL, 14,2 mmol) são suspensos em água (10 mL) e a mistura aquecida sob irradiação de micro-ondas até 180 °C durante 30 min. A mistura reacional resultante é filtrada e o sólido em bruto obtido lavado extensivamente com água, depois DCM, para originar 3-bromo-4,5-dicloro-lH-piridazin- 6- ona, 2,06 g, como um sólido branco (rendimento de 71,5%). NMR (DMSO-d6) δ ppm = 13,88 (1H, s la.) A uma solução agitada de 3-bromo-4,5-dicloro-lH-piridazin-6-ona (12,5 g, 51,3 mmol) em DMF (75,0 mL) são adicionados K2CO3 (10,7 g, 76,9 mmol) e iodometano (10,9 g, 76,9 mmol, 4,79 mL) . A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional é depois vertida em água gelada (300 mL) e a mistura é agitada durante 2 h. O precipitado resultante é coletado por filtração, depois seco para dar 6-bromo-4,5-dicloro-2-metil-piridazin-3-ona (10,7 g) como um sólido bege (rendimento de 77%) . NMR (CDCI3) δ ppm = 3,83 (3H, s) . 6-bromo-4,5-dicloro-2-metil-piridazin-3-ona (1,5 g, 5,8 mmol) é dissolvida em 1,4-dioxano (150 mL) . Metóxido de sódio (1,5 mL, solução metanólica de 25% por massa, 6,4 mmol) é adicionado gota a gota e a reação agitada durante 2 h. A mistura é concentrada até um volume de 50 mL, depois diluída com 50 mL de EtOAc. Foi lavada com 2 x 35 mL de salmoura saturada aquosa. A camada orgânica é seca extensivamente sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. 0 residuo em bruto assim obtido foi purificado por cromatografia flash (silica gel, eluente a EtOAc em gradiente de Isohexano a 0-10%) para originar 6-bromo-5-cloro-4-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (960 mg) como um sólido branco (rendimento de 65%). 1R NMR (CDCI3) δ ppm = 3,75 (3 H, s) 4,32 (3 H, s) 6-bromo-5-cloro-4-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (500 mg, 1,68 mmol, pureza de 85% por massa), CsF (509 mg, 3,353 mmol), trimetilboroxina (242 mg, 1,93 mmol) e aducto de dicloreto de [1,1'-Bis(Difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) e diclorometano (140 mg, 0,168 mmol) são dissolvidos em 1,2-Dimetoxietano (5 mL) sob N2. A mistura é aquecida até 145 °C sob irradiação de micro-ondas durante 30 min. A mistura resultante é filtrada através de celite, lavagem com EtOAc. A solução é lavada com 2 x 25,0 mL de salmoura saturada aquosa. A camada orgânica é separada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada in vacuo. O residuo em bruto é purificado por cromatografia flash (silica gel, eluente a EtOAc em gradiente de Isohexano a 0-20%). O composto do titulo 5-cloro-4-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona foi obtido como um sólido amarelo-pálido (212 mg, rendimento de 67%) . NMR (CDCI3) δ ppm = 2,37 (3 H, s) 3,72 (3 H, s) 4,26 (3 H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 7 -brominação do composto de cloro. 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2-bromo-3-cloroindol-l-il)piridazin-3-ona

Parte de uma solução de bromo (200 mg, 1,25 mmol) em DCM (4 mL) é adicionada gota a gora, lentamente, a uma solução de 4-(3-cloroindol-l-il)-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (184 mg, 0,606 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C. 0 bromo descorou à medida que era adicionado e a adição foi continuada cuidadosamente até persistir apenas uma cor laranja. NaHC03 (0,5 g de solução saturada em água) é cuidadosamente adicionado, seguido por metabissulfito de sódio suficiente para descorar o bromo em excesso. A mistura reacional resultante foi extraida com DCM (3 x 60 mL) e as camadas de DCM combinadas foram filtradas através de MgS04 e concentradas in vacuo. A goma amarela resultante foi purificada por cromatografia flash (combiflash, DCM / EtOAc a 0 a 30%) para originar o produto desejado 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2-bromo-3-cloroindol-l-il)piridazin-3-ona (115 mg, 0,301 mmol, Rendimento de 50%) como um sólido branco. 1R NMR (CDCI3) δ ppm = 7, 64 - 7,58 (1H, m) , 7,28 - 7,20 (2H, m) , 7,02 - 6, 96 (1H, m) , 3,74 (3H, s) , 3,44 (3H, s) , 2,35 (3H, s).

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 8 -triclorinação 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2,3,6-tricloroindol-l-il)piridazin- 3-ona

Uma solução de S02C12 (185 mg, 1,365 mmol) em DCM (2 mL + 0,5 mL de lavagem) é adicionada gota a gota a uma solução de 4-(indol-l-il)-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (145 mg, pureza de 85%, 0,455 mmol) em DCM (1,5 mL) a 0 °C. A solução ficou amarela e depois laranja. Após agitação durante 30 min, a solução ficou amarela e permitiu-se que a mistura reacional aquecesse ao longo de 1 h até à temperatura ambiente e foi agitada durante 21 h adicionais. A mistura reacional é concentrada in vacuo e a goma resultante foi purificada por cromatografia flash (combiflash, DCM/EtOAc a 0 a 10%) para originar o produto desejado 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2,3,6-tricloroindol-l- il) piridazin-3-ona (128 mg, 0,344 mmol, Rendimento de 75%) como um sólido branco. NMR (CDCI3) δ ppm = 7,52 (1H, d), 7,22 (1H, dd) , 6,99 (1H, d), 3,74 (3H, s), 3,49 (3H, s), 2,35 (3H, s).

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 9 -monobrominação 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(3-bromoindol-l-il)piridazin-3-ona

Uma solução de NBS (110 mg, 0,619 mmol) em DCM (3 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de 4-(indol-l-il)-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (197 mg, pureza de 85%, 0,619 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C. Permite-se que a mistura reacional resultante aqueça até à temperatura ambiente, foi agitada durante 2 h e depois concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia flash (combiflash, DCM/EtOAc a 0 a 10%) originou o produto desejado 4-(3-bromoindol-l-il)-5,6-dimetoxi-2-metil-piridazin-3-ona (195 mg, 0,560 mmol, rendimento de 90%) como um sólido branco. ΧΗ NMR (CDCI3) δ ppm = 7, 63 - 7,59 (1H, m) , 7,34 (1H, s) , 7,32 - 7,23 (2H, m) , 7, 07 - 7,03 (1H, m) , 3,76 (3H, s) , 3,25 (3H, s), 2,34 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 10 - clorinação do composto de bromo. 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2-cloro-3-bromoindol-l-il)piridazin-3-ona

Uma solução de SO2CI2 (47 pL, 0,583 mmol) em DCM (2 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de 4- (3-bromoindol-l-il)-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (203 mg, 0,583 mmol) em DCM (6 mL) a 0 °C. A solução ficou amarelo-pálida. Após agitação durante 5 min, o banho de arrefecimento é removido e a mistura reacional resultante agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional é bem misturada com uma solução de NaHCCb. As camadas são separadas e a camada aquosa extraída com DCM (3 x 2 0 mL) . As camadas de DCM combinadas foram filtradas através de MgS04 e concentradas in vacuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia flash (combiflash, DCM/EtOAc a 0 a 10%) para originar o produto desejado 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2-cloro-3-bromoindol-l-il)piridazin-3-ona (194 mg, 0,507 mmol, Rendimento de 87%). NMR (CDCls) δ ppm = 7,57 - 7,52 (1H, m) , 7,30 - 7,22 (2H, m) , 7,00 - 6, 95 (1H, m) , 3,74 (3H, s) , 3,45 (3H, s) , 2,35 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 11 - bis- e tribrominação. 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2,3-dibromoindol-l-il)piridazin-3- ona_e_5-metoxi-2,6-dimetil-4- (2,3,6-tribromoindol-l- il)piridazin-3-ona

Uma solução de NBS (360 mg, 2,02 mmol) em DCM (8 mL) é adicionada gota a gota a uma solução de 4-(indol-l-il)-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (201 mg, pureza de 85%, 0,631 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C. Permite-se que a mistura reacional resultante aqueça até à temperatura ambiente, foi agitada durante 2 h e depois concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia flash (combiflash, DCM/EtOAc a 0 a 10%) originou o produto desejado 4-(2,3-dibromoindol-1 — i1)-5,6-dimetoxi-2-metil-piridazin-3-ona (40 mg, 0,094 mmol, rendimento de 15%) como um sólido amarelo. NMR (CDCI3) δ ppm =7,58 - 7,53 (1H, m) , 7,28 - 7,21 (2H, m) , 7,01 - 6,95 (1H, m) , 3,74 (3H, s) , 3,43 (3H, s) , 2,35 (3H, s) . A purificação repetida de produto impuro isolado por cromatografia flash (combiflash, EtOAc/isohexano a 0 a 40%) originou 4-(2,3,6-tribromoindol-l-il)-5,6-dimetoxi-2-metil-piridazin-3-ona (104 mg, 0,206 mmol, rendimento de 33%) como um sólido branco. 2H NMR (CDCI3) δ ppm = 7,42 (1H, d), 7,35 (1H, dd) , 7,14 (1H, d), 3,75 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,36 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 12 - acoplamento cruzado com composto de brometo. 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5,6-dimetoxi-2-metil-piridazin-3-ona 6-bromo-4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (0,200 g, 0,496 mmol), Pd2Cl2(alil)2 (2,7 mg, 0,00744 mmol), di-tert-butil-[6-metoxi-3-metil-2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (11,6 mg, 0,0248 mmol) e carbonato de dicésio (0,243 g, 0,744 mmol) são suspensos em tolueno (3 mL) e metanol (60 yL) . A mistura reacional resultante é aquecida sob irradiação de microondas até 110 °C durante 20 min. A mistura reacional resultante é filtrada, lavada com EtOAc e concentrada sob pressão reduzida em silica. Purificação por cromatografia flash (combiflash, DCM/isohexano a 0 a 30%) originou o produto desejado 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5,6-dimetoxi-2-metil-piridazin-3-ona (0,116 mg, 0,3275 mmol, rendimento de 66%) como um óleo castanho. NMR (CDCI3) δ ppm = 7, 62 - 7,58 (1H, m) , 7,28 - 7,22 (2H, m) , 7,02 - 6, 97 (1H, m) , 3,98 (3H, s) , 3,68 (3H, s) , 3, 60 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com os Esquemas de reação 17 e 13 - redução do grupo iso-p ropenilo e acoplamento cruzado do composto de brometo & organoboro. ^indol-l-il-e-isopropil-S-metoxi^-metil-piridazin-S-ona A uma solução agitada de 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-isopropenil-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (355 mg, 0,975 mmol) em etanol (5,0 mL) são adicionados formato de amónio (1,24 g) e hidróxido de carbono a 20% sobre carbono (50% de água por peso, 273 mg, 0,194 mmol). A mistura reacional resultante é agitada à temperatura ambiente durante lhe depois aquecida até 60 °C durante 30 min. Permite-se que a mistura reacional resultante arrefeça e é depois filtrada através de Celite, lavada com etanol e concentrada in vacuo. 0 sólido amarelo em bruto resultante foi 4-indol-l-il-6-isopropil-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (253 mg, 0,851 mmol, 87%), que foi usada sem purificação adicional. ΧΗ NMR (CDCI3) δ ppm = 7, 66 - 7, 63 (1H, m) , 7,30 (1H, d), 7,24 - 7,15 (2H, m) , 7,05 - 7,02 (1H, m) , 6,73 (1H, dd) , 3,78 (3H, s), 3,24 (1H, m), 3,14 (3H, s), 1,28 (6H, m). 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-isopropenil-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona 6-bromo-4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (0,600 g, 1,49 mmol), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) e diclorometano (0,0608 g, 0,0744 mmol) e fluoreto de césio (0,476 g, 2,98 mmol) são suspensos em DME (3 mL) e 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (330 yL, 1,79 mmol) é adicionado. A mistura reacional resultante é aquecida sob irradiação de micro-ondas até 150 °C durante 20 min. A mistura reacional resultante é diluida com EtOAc (50 mL) e depois lavada com salmoura (50 mL) . A camada orgânica foi seca (MgSC>4) e depois concentrada sob pressão reduzida em silica. Purificação por cromatografia flash (combiflash, DCM/isohexano a 0 a 20%) originou o produto desejado 4- (2,3-dicloroindol-l-il)-6-isopropenil-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (503 mg, 1,38 mmol, 93%) como um óleo castanho-pálido. NMR (CDCI3) δ ppm = 7, 62 - 7,59 (1H, m) , 7,28 - 7,25 (2H, m) , 7,01 - 6,98 (1H, m) , 5,62 (1H, m) , 5,47 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 3,42 (3H, m), 2,15 (3H, m).

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 14 - formação de sal de potássio de tetrafluoreto de boro.

Trifluoro(2,2,2-trifluoroetoximetil)boranuida de potássio A uma suspensão de hidreto de sódio (0,5377 g, 60% por massa, 13,44 mmol) em THF anidro (45 mL) a 0 °C é adicionado gota a gota 2,2,2-trifluoroetanol (1,345 g, 13,44 mmol). A mistura reacional resultante é lentamente aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora e depois rearrefecida até 0 °C.

Bromometil(trifluoro)boranuida de potássio adicional (1,000 g, 4,481 mmol) é adicionada numa porção e a mistura reacional resultante é agitada à temperatura ambiente durante 22 h adicionais. A reação é extinta com hidrogenof luoreto de potássio (2 mL, 4,5 M, 9,1 mmol) e agitada durante 30 min. A suspensão foi concentrada in vacuo e éter de dietilo foi adicionado ao resíduo sólido. A suspensão resultante é filtrada, lavada com mais éter de dietilo e o sólido lavado foi redissolvido em acetonitrilo e filtrado. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e triturado com éter de dietilo para originar trifluoro(2,2,2-trifluoroetoximetil)boranuida de potássio (0,950 g, 4,32 mmol, Rendimento de 96,4%). ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ ppm = 3,72 - 3, 65 (m, 2 H) , 2,67 - 2,63 (m, 2 H) . 19F NMR (DMSO-cie) δ ppm = -72,7 - 141,5.

Procedimento exemplar de acordo com os Esquemas de reação 16 e 15 - Oxidação de enxofre e acoplamento cruzado do composto de brometo com sal de tiolato. 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-6-metilsulfinil-piridazin-3-ona A uma solução agitada de 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-6-metilsulfanil-piridazin-3-ona (60 mg, 0,16 mmol) em DCM (2 mL) a -20 °C é adicionado mCPBA (36 mg, 0,17 mmol). Após agitação durante 10 min a esta temperatura tinha aparecido um precipitado amarelo. A reação foi vertida numa mistura de DCM (20 mL) , solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e solução saturada de tiossulfato de sódio (10 mL), depois agitada durante 10 min. A mistura resultante foi depois passada através de um separador de fases e a camada de DCM foi concentrada sob pressão reduzida para originar o produto desejado 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-6-metilsulfinil-pi r ida z in-3-ona (59 mg, 0,12 mmol, 95%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação adicional. NMR (CDCI3) δ ppm = 7,59 - 7, 66 (1 H, m) 7,27 - 7,35 (2 H, m) 6, 98 - 7,05 (0, 6 H, m) 6,91 - 6,97 (0,4 H, m) 3,90 (3 H, m) 3,55 (3 H, m) 3,01 (3 H, m) 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-6-metilsulfanil-piridazin-3-ona e_4-(2,3-dicloroindol-l-il)-2-metil-e me tilsulfanil-piridazina-3,5-diona 6-bromo-4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (600 mg, 1,49 mmol) , XantFos (36 mg, 0,060 mmol) , Pd2dba3 (28 mg, 0,030 mmol) e NaSMe (115 mg, 1,64 mmol) são suspensos em dioxano (8 mL) e DIPEA (0,773 mL, 4.47 mmol) é adicionado. A mistura reacional resultante foi aquecida até 60 °C e no espaço de 2 min ficou preta. Após agitação a esta temperatura durante 1 h, a mistura reacional é aquecida até 80 °C e agitada durante a noite. Permitiu-se que a reação arrefecesse e foi vertida em DCM (100 mL) e solução de NaOH a 10% (100 mL). As camadas foram separadas e a camada de DCM foi seca (MgSCq) e concentrada sob pressão reduzida em silica e depois purificada por cromatografia flash (EtOAc/isohexano a 20%) para dar produto desejado 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-6-metilsulfanil-piridazin-3-ona (125 mg, 0,338 mmol, 23%) como um sólido cristalino amarelo. 1E NMR (CDCI3) δ ppm = 7, 62 - 7,58 (1H, m) , 7,27 - 7,24 (2H, m) , 7,01 - 6,97 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 3,49 (3H, s) , 2.48 (3H, s) . A camada aquosa de NaOH foi acidificada com HC1 conc. para fazer com que um precipitado amarelo aparecesse. Este precipitado foi depois extraído com DCM (100 mL x 3) e as camadas de DCM foram secas (MgSCh) e concentradas in vacuo. O resíduo em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (fração de fase reversa lynx) para originar a 4- (2,3-dicloroindol-l-il)-2-metil-6-metilsulfanil-piridazina-3,5-diona desmetilada (34 mg, 0,064 mmol, 6%) como um sólido castanho-pálido. 1E NMR (CDCI3) δ ppm = 7,61 - 7,57 (1H, m) , 7,27 - 7,21 (2H, m) , 6,95 - 6,91 (1H, m) , 3,73 (3H, s) , 2,53 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com os Esquemas de reação 18 & 21 - Formação de nitrilo e ozonólise. 5- (2,3-dicloroindol-l-il)-4-metoxi-l-metil-6-oxo-piridazina-3-carbonitrilo A uma solução agitada de 5-(2,3-dicloroindol-l-il)-4-metoxi-l-metil-6-oxo-piridazina-3-carbaldeído (98 mg, 0,278 mmol) em THF (1,5 mL) é adicionado hidróxido de amónia (solução aq. a 30%, 1,5 mL), seguido por iodo (92 mg, 0,362 mmol) , o que fez com que aparecesse uma cor castanho-escura. A mistura reacional resultante foi agitada durante lhe depois extinta com solução de NaHC03 (5 mL) e solução de Na2S203 (5 mL) . Isto fez com que a reação mudasse de castanho-escuro para uma mistura límpida amarelo-pálida. Após agitação durante 10 min, a reação foi extraída com DCM (20 mL x 2), seca (MgSCq) e concentrada sob pressão reduzida para originar o produto desejado 5-(2,3- dicloroindol-l-il)-4-metoxi-l-metil-6-oxo-piridazina-3- carbonitrilo (82 mg, 0,235 mmol, 85%) como uma espuma amarela que se tornou num sólido amarelo. 2H NMR (CDCI3) δ ppm = 7,65 - 7,61 (1H, m) , 7,34 - 7,28 (2H, m) , 7,00 - 6, 95 (1H, m) , 3,86 (3H, s) , 3,61 (3H, s) . 5-(2,3-dicloroindol-l-il)-4-metoxi-l-metil-6-oxo-piridazina-3-carbaldeído

Um frasco de 3 tubuladuras é carregado com 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-2-metil-6-vinil-piridazin-3-ona (418 mg, 1,19 mmol) e diclorometano (10 mL). O frasco foi equipado com um termómetro, um tubo de entrada e um tubo de saída conectado a duas garrafas de Dreschel, estas últimas continham solução aq. de Kl a 10%. O tubo de entrada foi conectado ao gerador de ozônio (desligado). O fluxo de ar foi ligado para dar um borbulhamento estável através do frasco de reação e desligado através da solução de Kl. O frasco foi arrefecido até -78 °C e, uma vez a esta temperatura, o gerador de ozônio foi ligado e borbulhado durante 10 min. A solução de Kl tornou-se mais escura ao longo do decurso da reação. O gerador de ozônio foi desligado e a reação purgada com ar durante 2 min. Foi depois desconectado dos tubos de entrada e saída e foi adicionada trifenilfosfina (939 mg, 3,58 mmol). Permitiu-se que a reação agitasse e gradualmente arrefecesse até à TA ao longo de 1 h, depois foi agitada à TA durante 3 h adicionais e deixada a repousar durante a noite. A mistura reacional resultante foi concentrada em sílica e purificado por cromatografia (combiflash, EtOAc/íhexano a 0 a 50%) para dar o produto desejado 5-(2,3-dicloroindol-l-il)-4-metoxi-l-metil-6-oxo-piridazina-3-carbaldeido (262 mg, 0,744 mmol, 63%) como um sólido amarelo. 2H NMR (CDCI3) δ ppm = 9,92 (1H, s) , 7, 64 - 7, 60 (1H, m) , 7,31 - 7,26 (2H, m) , 7,00 - 6, 96 (1H, m) , 3,93 (3H, s) , 3,57 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 19 - derivatização de diona.

[5-(2,3-dicloroindol-l-il)-1,3-dimetil-6-oxo-piridazin-4-il]isopropilsulfanilformato A uma suspensão agitada de 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-2, 6-dimetil-piridazina-3,5-diona (120 mg, 0,370 mmol) em diclorometano (8 mL) à TA é adicionada trietilamina (129 pL, 0,925 mmol). A mistura reacional tornou-se homogénea. Clorotioformato de s-isopropilo (69 pL, 0,555 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 15 min. A mistura é depois extinta com água (10 mL) e as camadas são separadas. A camada aquosa é re-extraída com diclorometano (10 mL x 3) e os orgânicos combinados foram secos (cartucho de separador de fases) e concentrados sob pressão reduzida em silica. A cromatografia flash (combiflash, EtOAc/isohexano a 0-20%) originou o produto desejado [5-(2,3-dicloroindol-l-il)-1,3-dimetil-6-oxo- piridazin-4-il]isopropilsulfanilformato (140 mg, 0,328 mmol, 89%) como sólido amarelo. NMR (CDCI3) δ (ppm) 7,52 - 7,57 (1H, m) , 7,21 - 7,27 (2H, m) , 6, 94 - 6, 98 (1H, m) , 3,86 (3H, s) , 3,22 (1H, sept) , 2,38 (3H, s) , 1,11 (3H, d), 1,04 (3H, d).

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 20 - halogenação do indol substituído em 2. 4-(3-cloro-2-metil-indol-l-il)-5-metoxi-2,6-dimetil-piridazin-3-ona A uma solução agitada de 5-metoxi-2,6-dimetil-4-(2- metilindol-l-il)piridazin-3-ona (147 mg, 0,52 mmol) em DCM (3 mL) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de sulfurilo (70 mg, 0,52 mmol) em DCM (1 mL). Foi adicionado DCM adicional (1 mL). Após um tempo de reação de 1 h, a mistura foi extinta por adição de NaHC03 aquoso sat. (2 mL) . A mistura resultante foi filtrada através de MgS04 sólido, lavada com DCM. Os licores de filtração foram concentrados in vacuo para originar o composto do titulo como um sólido castanho-pálido (158 mg, 96%). O material foi usado para reações subsequentes sem purificação adicional. NMR (CDCls) δ (ppm) 7, 60 - 7,54 (1H, m) , 7,22 - 7,16 (2H, m) , 6, 96 - 6, 90 (1H, m) , 3,75 (3H, s) , 3,27 (3H, s) , 2,34 (3H, s), 2,32 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 22 - difluorinação do composto de carbonilo. 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-(difluorometil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona A uma solução agitada de 5-(2,3-dicloroindol-l-il)-4-metoxi-l-metil-6-oxo-piridazina-3-carbaldeido (100 mg, 0,284 mmol) em DCM (3 mL) a 0 °C é adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (94 yL, 0,710 mmol). Permite-se que a reação aqueça até à TA ao longo de 1 h. A reação é cuidadosamente extinta a 0 °C com água (5 mL) e depois a adição gota a gota de solução de NaHC03 (5 mL) . Após agitação durante 10 min, é extraida com DCM (20 mL) , seca (MgSCy) e concentrada sob pressão reduzida para dar 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-(difluorometil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (102 mg, 0,273 mmol, 96%) como um sólido castanho. NMR (400 MHz, CDC13) : 7, 64 - 7,59 (1H, m) , 7,32 - 7,27 (2H, m) , 7,01 - 6,97 (1H, m) , 6,61 (1H, t) , 3,82 (3H, s) , 3,52 (3H, s) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 23 - redução do composto de carbonilo. 4- (2,3-dicloroindol-l-il)-6-(1-hidroxietil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona A uma solução agitada de 6-acetil-(2,3-dicloroindol-l-il)- 5- metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (500 mg, 1,37 mmol) em etanol (1 mL) a 0 °C é adicionado boroidreto de sódio (79 mg, 2,05 mmol) . Após agitação durante 20 min, a reação é extinta com água (10 mL) , depois concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do etanol. A solução aquosa é depois extraida com Et20 (20 mL x 2), depois concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-(1-hidroxietil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (379 mg, 1,03 mmol, 75%) como um sólido branco. 1R NMR (400 MHz, CDC13) , 7, 63 - 7,59 (1H, m) , 7,31 - 7,22 (2H, m) , 7,00 - 6, 93 (1H, m) , 5, 05 - 4, 97 (1H, m) , 3,79 (3H, s), 3,47 (3H, s) , 3, 03 - 3, 00 (1H, m) , 1,56 - 1,53 (3H, m).

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 24 - metilação do composto de álcool. 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-6-(1-metoxietil)-2-metil-piridazin-3-ona A uma solução agitada de 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-(1-hidroxietil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (98 mg, 0,27 mmol) em DMF (1 mL) a 0 °C é adicionado boroidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 32 mg, 0,80 mmol) . Após agitação durante 5 min é adicionado Mel (50 yL, 0,80 mmol). Após 30 min, a reação é cuidadosamente extinta com solução de cloreto de amónio (10 mL) e permite-se que repouse durante a noite. No dia seguinte, a mistura reacional é extraida com DCM (10 mL x 3), depois seca (MgSCy) e concentrada sob pressão reduzida. O residuo é ressubmetido às condições de reação com o mesmo procedimento e quantidades de reagente/solvente como acima. Após agitação durante 30 min é aquecido até à TA e permite-se que agite durante 1,5 h adicionais. É depois arrefecido até 0 °C e depois cuidadosamente extinto com solução de cloreto de amónia (20 mL) . Et2<0 é depois adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa é lavada com água (20 mL x 3), depois seca (MgSCy) e concentrada sob pressão reduzida em silica. A Cromatografia (EtOAc/isohexano a 0 a 30%) origina o produto desejado 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-5-metoxi-6-(1- metoxietil)-2-metil-piridazin-3-ona (64 mg, 0,168 mmol, 63%) como um óleo incolor. 2H NMR (400 MHz, CDC13) : 7, 63 - 7,58 (1H, m) , 7,30 - 7,24 (2H, m) , 7,01 - 6,94 (1H, m) , 4, 66 - 4, 62 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 3, 45 - 3, 43 (6H, m), 1,56 - 1,54 (3H, m) .

Procedimento exemplar de acordo com o Esquema de reação 25 - fluorinagão do composto de álcool. 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-(1-fluoroetil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona A uma solução agitada de 4-(2,3-dicloroindol-l-il)-6-(1-hidroxietil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (185 mg, 0,502 mmol) em DCM (4 mL) a 0 °C é adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (86 pL, 0,65 mmol). Após agitação durante 30 min, a reação é cuidadosamente extinta a 0 °C com a adição gota a gota de solução de NaHCCP (10 mL) . Após agitação durante 10 min é extraída com DCM (20 mL) , seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida. A Cromatografia (EtOAc/isohexano a 0 a 20%) dá o produto desejado 4-(2,3-dicloroindol-l-il) -6-(1-fluoroetil)-5-metoxi-2-metil-piridazin-3-ona (194 mg, 0,524 mmol, 104%). A análise de 1H NMR mostrou uma impureza de -10%, que foi separada após o passo subsequente. NMR (400 MHz, CDCl3) : 7, 63 - 7,59 (1H, m) , 7,30 - 7,24 (2H, m) , 7,01 - 6,94 (1H, m) , 5,91 - 5,73 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 3,48 (3H, s), 1,75 (3H, dd).

Exemplos Biológicos

Sementes de uma variedade de espécies de teste são semeadas em solo padrão em vasos: Solanum nigrum (SOLNI), Amaranthus retoflexus (AMARE), Setaria faberi (SETFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Ipomoea hederacea (IPOHE) . Após cultivo de 8 dias (pós-emergência) sob condições controladas numa estufa (a 24/16 °C, dia/noite; 14 horas de luz; 65% de humidade), as plantas são pulverizadas com uma solução de pulverização aquosa derivada da formulação do ingrediente ativo técnico em solução de acetona/água (50:50) contendo Tween 20 a 0,5% (monolaurato de polioxietileno sorbitano, RN CAS 9005-64-5) . Os compostos são aplicados a 1000 g/ha. As plantas de teste foram depois cultivadas numa estufa sob condições controladas numa estufa (a 24/16 °C, dia/noite; 14 horas de luz; 65% de humidade) e regadas duas vezes diariamente. Após 13 dias, o teste é avaliado quanto à percentagem de danos causados à planta. As atividades biológicas são mostradas na seguinte tabela numa escala de cinco pontos (5 = 80-100%; 4 = 60-79%; 3=40-59%; 2=20-39%; 1=0-19%).

Experiência Comparativa

Uma experiência comparativa é conduzida para comparar a eficácia biológica de um composto da presente invenção com aqueles de WO 2011/045271. O teste é realizado como delineado acima usando os seguintes compostos. São empregues três diferentes taxas de aplicação (250 g/ha, 500 g/ha e 1000 g/ha).

Os resultados observados são resumidos na Tabela em baixo.

Estes resultados mostram que os compostos da presente invenção exibem uma eficácia aumentada em relação àqueles divulgados em W02011/045271, o que é particularmente aparente a taxas de aplicação mais baixas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Um composto da Fórmula (I):

ou um seu sal agronomicamente aceitável, em que: X1 é N ou CR4; R1 é selecionado do grupo consistindo em alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C2-alquilo C1-C2, alquenilo C2-C4, haloalquilo C1-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 e haloalquinilo C2-C4; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, halogénio, ciano, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalcoxi Ci~ C3-alquilo C1-C3-, alcoxi Ci-C6, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alcoxi Ci-C3-alcoxi Ci-C3-alquilo C1-C3-, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo Ci-Cg-, alquilo Ci-Cgcarbonilo-, -S (0)palquilo C1-C6, amino, alquilo Ci-C6amino, dialquilo Ci-C6amino, -C(alquilo Ci-C3)=N-0-alquilo C1-C3 e haloalquinilo C2-C6; R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, halogénio, nitro, ciano, amino, alquilo Ci~Ce, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci~Ce, alcoxi Cq-C6carbonilo e -S (0) palquilo Ci-C6; R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxilo, halogénio, nitro, ciano, amino, alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Cq-Ce, alcoxi Ci-C6carbonilo e -S (0) palquilo Ci~Ce; G é hidrogénio ou -C(0)-R6; R6 é selecionado do grupo consistindo em alquilo Ci-C6, alquenilo Ci-C6, alquinilo Ci-C6, alquilo C1-C6-S-, alcoxi C1-C6, -NR7R8 e fenilo opcionalmente substituído por um ou mais R9; R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6-; em que R7 e R8 podem formar em conjunto um anel de morfolinilo; R9 é selecionado do grupo consistindo em halogénio, ciano, nitro, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 e haloalcoxi C1-C3; n = 0, 1, 2, 3 ou 4; e p = 0, 1 ou 2.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que G é hidrogénio.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C6, alcoxi Ci-C3-alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 e haloalquinilo C2-C6.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogénio, metilo, etilo, ciclopropilo e metoximetilo.
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, em que R2 é metilo.
6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, em que n = 0.
7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em metilo, etilo e n-propilo.
8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, em que X1 é N.
9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que X1 é CR4.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 9, em que R4 é halogénio e/ou R5 é halogénio.
11. Uma composição herbicida compreendendo um composto herbicida de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável.
12. Uma composição herbicida de acordo com a reivindicação 11, compreendendo adicionalmente pelo menos um pesticida adicional.
13. Uma composição herbicida de acordo com a reivindicação 12, em que o pesticida adicional é um herbicida ou fitoprotetor de herbicida.
14. Um método de controlo de plantas daninhas num lócus compreendendo aplicação ao lócus de uma quantidade de controlo de plantas daninhas de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13.
15. Uso de um composto da Fórmula (I) como definido na reivindicação 1 como um herbicida.