JP6827148B2 - 状態および疾患の処置のためのアンチセンスオリゴマー - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、各々その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2017年8月25日に提出された米国仮出願第62/550,462号、2017年10月23日に提出された米国仮出願第62/575,901号、2018年5月4日に提出された米国仮出願第62/667,356号、2018年5月15日に提出された米国仮出願第62/671,745号の利益を主張する。
から約6倍、約3から約7倍、約3から約8倍、約3から約9倍、約4から約7倍、約4から約8倍、約4から約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍増加する。一部の実施形態において、治療剤は、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を阻害する。一部の実施形態において、治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除は、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する。一部の実施形態において、治療剤は、細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを減少させる。一部の実施形態において、治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの量は、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの総量と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する。一部の実施形態において、治療剤は、細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を減少させる。一部の実施形態において、治療剤と接触させた細胞において産生されるSCN1Aの量は、対照細胞において産生されるSCN1Aの総量と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結またはホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’−O−メチル、2’−フルオロ、または2’−O−メトキシエチル部分を含む。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが少なくとも1つの修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、各糖部分は修飾糖部分である。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、8から50核酸塩基、8から40核酸塩基、8から35核酸塩基、8から30核酸塩基、8から25核酸塩基、8から20核酸塩基、8から15核酸塩基、9から50核酸塩基、9から40核酸塩基、9から35核酸塩基、9から30核酸塩基、9から25核酸塩基、9から20核酸塩基、9から15核酸塩基、10から50核酸塩基、10から40核酸塩基、10から35核酸塩基、10から30核酸塩基、10から25核酸塩基、10から20核酸塩基、10から15核酸塩基、11から50核酸塩基、11から40核酸塩基、11から35核酸塩基、11から30核酸塩基、11から25核酸塩基、11から20核酸塩基、11から15核酸塩基、12から50核酸塩基、12から40核酸塩基、12から35核酸塩基、12から30核酸塩基、12から25核酸塩基、12から20核酸塩基、または12から15核酸塩基までからなる。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、タンパク質をコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である。一部の実施形態において、方法は、SCN1A mRNAまたはタンパク質発現をアセスメントするステップをさらに含む。一部の実施形態において、細胞はエクスビボである。
も約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍増加する。一部の実施形態において、治療剤は、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を阻害する。一部の実施形態において、治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除は、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する。一部の実施形態において、治療剤は、細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを減少させる。一部の実施形態において、治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの量は、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの総量と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する。一部の実施形態において、治療剤は、細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を減少させる。一部の実施形態において、治療剤と接触させた細胞において産生されるSCN1Aの量は、対照細胞において産生されるSCN1Aの総量と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結またはホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’−O−メチル、2’−フルオロ、または2’−O−メトキシエチル部分を含む。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、少なくとも1つの修飾糖部分を含む。一部の実施形態において、各糖部分は修飾糖部分である。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、8から50核酸塩基、8から40核酸塩基、8から35核酸塩基、8から30核酸塩基、8から25核酸塩基、8から20核酸塩基、8から15核酸塩基、9から50核酸塩基、9から40核酸塩基、9から35核酸塩基、9から30核酸塩基、9から25核酸塩基、9から20核酸塩基、9から15核酸塩基、10から50核酸塩基、10から40核酸塩基、10から35核酸塩基、10から30核酸塩基、10から25核酸塩基、10から20核酸塩基、10から15核酸塩基、11から50核酸塩基、11から40核酸塩基、11から35核酸塩基、11から30核酸塩基、11から25核酸塩基、11から20核酸塩基、11から15核酸塩基、12から50核酸塩基、12から40核酸塩基、12から35核酸塩基、12から30核酸塩基、12から25核酸塩基、12から20核酸塩基、または12から15核酸塩基までからなる。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、タンパク質をコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である。一部の実施形態において、方法は、SCN1A mRNAまたはタンパク質発現をアセスメントするステップをさらに含む。一部の実施形態において、疾患または状態が、Nav1.1における機能喪失型変異によって誘発される。一部の実施形態において、疾患または状態が、SCN1A遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性SCN1Aをコードする第1のアレル、およびSCN1Aが産生されないか、もしくは低減したレベルで産生される第2のアレル、または非機能性SCN1Aもしくは部分機能性SCN1Aをコードする第2のアレルを有する。一部の実施形態において、疾患または状態が脳症である。一部の実施形態において、脳症はてんかん性脳症である。一部の実施形態において、疾患または状態が、ドラベ症候群(DS);乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)境界型(SMEB);熱性痙攣(FS);全般てんかん熱性痙攣プラス(epilepsy, generalized, with febrile seizures plus)(GEFS+);早期乳児てんかん性脳症13;潜因性全般てんかん;潜因性焦点てんかん;ミオクロニー失立てんかん;レノックス・ガストー症候群;ウエスト症候群;特発性スパズム;早期ミオクロニー脳症;進行性ミオクロニーてんかん;小児交互性片麻痺;未分類てんかん性脳症;てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP);洞不全症候群1;自閉症;または乳児悪性焦点移動性部分発作である。一部の実施形態において、GEFS+は全般てんかん熱性痙攣プラス2型である。一部の実施形態において、熱性痙攣は家族性熱性痙攣3Aである。一部の実施形態において、SMEBは、全般性棘波を伴わないSMEB(SMEB−SW)、ミオクロニー発作を伴わないSMEB(SMEB−M)、SMEIの特徴を2つ以上欠くSMEB(SMEB−O)、または全般性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん(ICEGTC)である。一部の実施形態において、治療剤は、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を促進し、細胞におけるSCN1Aの発現を増加させる。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号22〜24、26、27、29〜35、37〜62、64〜67、または304〜379のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的(complimentary)である配列を含む。一部の実施形態において、疾患または状態が、Nav1.1における機能獲得型変異によって誘発される。一部の実施形態において、対象は、SCN1Aが増加したレベルで産生されるアレル、または細胞におけるNav1.1の増加した活性を誘導する変異SCN1Aをコードするアレルを有する。一部の実施形態において、疾患または状態が片頭痛である。一部の実施形態において、片頭痛は家族性片麻痺性片頭痛3である。一部の実施形態において、疾患または状態がNav1.1素因性てんかんである。一部の実施形態において、治療剤が、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を阻害し、細胞におけるSCN1Aの発現を減少させる。一部の実施形態において、治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号21、25、28、36、または63のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的である配列を含む。一部の実施形態において、対象はヒトである。一部の実施形態において、対象は非ヒト動物である。一部の実施形態において、対象は胎児、胚、または小児である。一部の実施形態において、治療剤は、対象の髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内、または静脈内注射によって投与される。一部の実施形態において、方法は、第2の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む。一部の実施形態において、第2の治療剤は低分子である。一部の実施形態において、第2の治療剤はASOである。一部の実施形態において、ASOは、配列番号115〜161のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的である配列を含む。一部の実施形態において、第2の治療剤はイントロン保持を是正する。一部の実施形態において、疾患または状態が、アルツハイマー病、SCN2A脳症、SCN8A脳症、またはSCN5A不整脈(arrhythmia)である。一部の実施形態において、疾患または状態が、アルツハイマー病、SCN2A脳症、SCN8A脳症、またはSCN5A不整脈である。一部の実施形態において、細胞はエクスビボである。
参照による組込み
[0005]本明細書において言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の各刊行物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的かつ個別的に指示される場合と同じ程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
[1]ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンを含有するmRNA(NMDエクソンmRNA)であって、SCN1Aタンパク質をコードするmRNAを有する細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を調節する方法であって、治療剤を細胞に接触させるステップを含み、それによって治療剤がSCN1Aタンパク質をコードするNMDエクソンmRNAからのNMDエクソンのスプライシングを調節し、それによりSCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを調節し、細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を調節する、方法。
[2]疾患または状態の処置を必要とする対象における疾患または状態を、対象の細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を調節することによって処置する方法であって、対象の細胞を、ナンセンス変異依存mRNA分解機構誘導エクソン(NMDエクソン)を含有しSCN1Aをコードする細胞中のmRNAからのNMDエクソンのスプライシングを調節する治療剤と接触させるステップを含み、それによりSCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを調節し、対象の細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を調節する、方法。
[3]治療剤が、
(a)SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分に結合する、
(b)NMDエクソンmRNAのスプライシングに関与する因子の結合を調節する、または
(c)(a)および(b)の組合せ
である、[1]または[2]に記載の方法。
[4]治療剤が、標的化部分の領域からのNMDエクソンのスプライシングに関与する因子の結合に干渉する、[3]に記載の方法。
[5]標的化部分がNMDエクソンの近位にある、[3]に記載の方法。
[6]標的化部分が、NMDエクソンの5’末端の、最大で約1500ヌクレオチド、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド上流にある、[5]に記載の方法。
[7]標的化部分が、NMDエクソンの5’末端の、少なくとも約1500ヌクレオチド、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド、約40ヌクレオチド、約30ヌクレオチド、約20ヌクレオチド、約10ヌクレオチド、約5ヌクレオチド、約4ヌクレオチド、約2ヌクレオチド、約1ヌクレオチド上流にある、[5]に記載の方法。
[8]標的化部分が、NMDエクソンの3’末端の、最大で約1500ヌクレオチド、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド下流にある、[5]に記載の方法。
[9]標的化部分が、NMDエクソンの3’末端の、少なくとも約1500ヌクレオチド、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド、約40ヌクレオチド、約30ヌクレオチド、約20ヌクレオチド、約10ヌクレオチド、約5ヌクレオチド、約4ヌクレオチド、約2ヌクレオチド、約1ヌクレオチド下流にある、[5]に記載の方法。
[10]標的化部分が、SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAの2つのカノニカルなエクソン領域の間のイントロン領域に位置し、イントロン領域がNMDエクソンを含有する、[3]に記載の方法。
[11]標的化部分が、NMDエクソンと少なくとも部分的に重複する、[3]に記載の方法。
[12]標的化部分が、NMDエクソンの上流のイントロンと少なくとも部分的に重複する、[3]に記載の方法。
[13]標的化部分が、5’NMDエクソン−イントロン接合部または3’NMDエクソン−イントロン接合部を含む、[3]に記載の方法。
[14]標的化部分がNMDエクソン内にある、[3]に記載の方法。
[15]標的化部分が、NMDエクソンの約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドを含む、[3]に記載の方法。
[16]SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAが、配列番号2または7〜10のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%の配列同一性を有する配列を含む、[1]または[2]に記載の方法。
[17]SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAが、配列番号1または3〜6に対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、[1]または[2]に記載の方法。
[18]標的化部分が、ゲノム部位GRCh37/hg19:chr2:166,863,803の、最大で約1500ヌクレオチド、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド上流にある、[5]に記載の方法。
[19]標的化部分が、ゲノム部位GRCh37/hg19:chr2:166,863,803の、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド、約40ヌクレオチド、約30ヌクレオチド、約20ヌクレオチド、約10ヌクレオチド、約5ヌクレオチド、約4ヌクレオチド、約2ヌクレオチド、約1ヌクレオチド上流にある、[5]に記載の方法。
[20]標的化部分が、ゲノム部位GRCh37/hg19:chr2:166,863,740の、最大で約1500ヌクレオチド、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド下流にある、[5]に記載の方法。
[21]標的化部分が、ゲノム部位GRCh37/hg19:chr2:166,863,740の、約1000ヌクレオチド、約800ヌクレオチド、約700ヌクレオチド、約600ヌクレオチド、約500ヌクレオチド、約400ヌクレオチド、約300ヌクレオチド、約200ヌクレオチド、約100ヌクレオチド、約80ヌクレオチド、約70ヌクレオチド、約60ヌクレオチド、約50ヌクレオチド、約40ヌクレオチド、約30ヌクレオチド、約20ヌクレオチド、約10ヌクレオチド、約5ヌクレオチド、約4ヌクレオチド、約2ヌクレオチド、約1ヌクレオチド下流にある、[5]に記載の方法。
[22]SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分が、配列番号2または7〜10の少なくとも8個の連続的な核酸を含む領域に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、または100%の配列同一性を有する配列を含む、[3]に記載の方法。
[23]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号21〜67、210〜256、または304〜379のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%同一である配列を含む、[1]または[2]に記載の方法。
[24]SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分が、SCN1Aのナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソン20x内にある、[3]に記載の方法。
[25]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号42〜50、または231〜239のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%同一である配列を含む、[24]に記載の方法。
[26]SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分が、SCN1Aのナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソン20xの上流または下流にある、[3]に記載の方法。
[27]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号21〜38、53〜67、210〜227、または242〜256のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%同一である配列を含む、[26]に記載の方法。
[28]NMDエクソンmRNAの標的化部分が、SCN1Aのエクソン20xのエクソン−イントロン接合部を含む、[3]に記載の方法。
[29]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号39〜41、51、52、228〜230、240、または241のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%同一である配列を含む、[28]に記載の方法。
[30]治療剤が、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を促進する、[1]または[2]に記載の方法。
[31]治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除が、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除と比較して、約1.1から約10倍、約1.5から約10倍、約2から約10倍、約3から約10倍、約4から約10倍、約1.1から約5倍、約1.1から約6倍、約1.1から約7倍、約1.1から約8倍、約1.1から約9倍、約2から約5倍、約2から約6倍、約2から約7倍、約2から約8倍、約2から約9倍、約3から約6倍、約3から約7倍、約3から約8倍、約3から約9倍、約4から約7倍、約4から約8倍、約4から約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍増加する、[30]に記載の方法。
[32]治療剤が、細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを増加させる、[30]に記載の方法。
[33]治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの量が、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの総量と比較して、約1.1から約10倍、約1.5から約10倍、約2から約10倍、約3から約10倍、約4から約10倍、約1.1から約5倍、約1.1から約6倍、約1.1から約7倍、約1.1から約8倍、約1.1から約9倍、約2から約5倍、約2から約6倍、約2から約7倍、約2から約8倍、約2から約9倍、約3から約6倍、約3から約7倍、約3から約8倍、約3から約9倍、約4から約7倍、約4から約8倍、約4から約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍増加する、[30]に記載の方法。
[34]治療剤が、細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を増加させる、[30]に記載の方法。
[35]治療剤と接触させた細胞において産生されるSCN1Aの量が、対照細胞において産生されるSCN1Aの総量と比較して、約1.1から約10倍、約1.5から約10倍、約2から約10倍、約3から約10倍、約4から約10倍、約1.1から約5倍、約1.1から約6倍、約1.1から約7倍、約1.1から約8倍、約1.1から約9倍、約2から約5倍、約2から約6倍、約2から約7倍、約2から約8倍、約2から約9倍、約3から約6倍、約3から約7倍、約3から約8倍、約3から約9倍、約4から約7倍、約4から約8倍、約4から約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍増加する、[30]に記載の方法。
[36]疾患または状態が、Nav1.1における機能喪失型変異によって誘発される、[2]に記載の方法。
[37]疾患または状態が、SCN1A遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性SCN1Aをコードする第1のアレル、およびSCN1Aが産生されないか、もしくは低減したレベルで産生される第2のアレル、または非機能性SCN1Aもしくは部分機能性SCN1Aをコードする第2のアレルを有する、[36]に記載の方法。
[38]疾患または状態が脳症である、[36]に記載の方法。
[39]脳症がてんかん性脳症である、[38]に記載の方法。
[40]疾患または状態が、ドラベ症候群(DS);乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)境界型(SMEB);熱性痙攣(FS);全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+);早期乳児てんかん性脳症13;潜因性全般てんかん;潜因性焦点てんかん;ミオクロニー失立てんかん;レノックス・ガストー症候群;ウエスト症候群;特発性スパズム;早期ミオクロニー脳症;進行性ミオクロニーてんかん;小児交互性片麻痺;未分類てんかん性脳症;てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP);洞不全症候群1;自閉症;または乳児悪性焦点移動性部分発作である、[36]に記載の方法。
[41]GEFS+が全般てんかん熱性痙攣プラス2型である、[40]に記載の方法。
[42]熱性痙攣が家族性熱性痙攣3Aである、[40]に記載の方法。
[43]SMEBが、全般性棘波を伴わないSMEB(SMEB−SW)、ミオクロニー発作を伴わないSMEB(SMEB−M)、SMEIの特徴を2つ以上欠くSMEB(SMEB−O)、または全般性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん(ICEGTC)である、[40]に記載の方法。
[44]治療剤が、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を促進し、細胞におけるSCN1Aの発現を増加させる、[36]に記載の方法。
[45]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号22〜24、26、27、29〜35、37〜62、64〜67、または304〜379のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的である配列を含む、[36]に記載の方法。
[46]治療剤が、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を阻害する、[1]または[2]に記載の方法。
[47]治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除が、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する、[46]に記載の方法。
[48]治療剤が、細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを減少させる、[46]に記載の方法。
[49]治療剤と接触させた細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの量が、対照細胞における、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAの総量と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する、[46]に記載の方法。
[50]治療剤が、細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を減少させる、[46]に記載の方法。
[51]治療剤と接触させた細胞において産生されるSCN1Aの量が、対照細胞において産生されるSCN1Aの総量と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する、[46]に記載の方法。
[52]疾患または状態が、Nav1.1における機能獲得型変異によって誘発される、[2]に記載の方法。
[53]対象が、SCN1Aが増加したレベルで産生されるアレル、または細胞におけるNav1.1の増加した活性を誘導する変異SCN1Aをコードするアレルを有する、[52]に記載の方法。
[54]疾患または状態が片頭痛である、[52]に記載の方法。
[55]片頭痛が家族性片麻痺性片頭痛3である、[54]に記載の方法。
[56]疾患または状態がNav1.1素因性てんかんである、[2]に記載の方法。
[57]治療剤が、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を阻害し、細胞におけるSCN1Aの発現を減少させる、[52]に記載の方法。
[58]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、ASOが、配列番号21、25、28、36、または63のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的である配列を含む、[52]に記載の方法。
[59]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結またはホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む、[1]または[2]に記載の方法。
[60]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’−O−メチル、2’−フルオロ、または2’−O−メトキシエチル部分を含む、[1]または[2]に記載の方法。
[61]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが少なくとも1つの修飾糖部分を含む、[1]または[2]に記載の方法。
[62]各糖部分が修飾糖部分である、[61]に記載の方法。
[63]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、8から50核酸塩基、8から40核酸塩基、8から35核酸塩基、8から30核酸塩基、8から25核酸塩基、8から20核酸塩基、8から15核酸塩基、9から50核酸塩基、9から40核酸塩基、9から35核酸塩基、9から30核酸塩基、9から25核酸塩基、9から20核酸塩基、9から15核酸塩基、10から50核酸塩基、10から40核酸塩基、10から35核酸塩基、10から30核酸塩基、10から25核酸塩基、10から20核酸塩基、10から15核酸塩基、11から50核酸塩基、11から40核酸塩基、11から35核酸塩基、11から30核酸塩基、11から25核酸塩基、11から20核酸塩基、11から15核酸塩基、12から50核酸塩基、12から40核酸塩基、12から35核酸塩基、12から30核酸塩基、12から25核酸塩基、12から20核酸塩基、または12から15核酸塩基までからなる、[1]または[2]に記載の方法。
[64]治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、タンパク質をコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%相補的である、[3]に記載の方法。
[65]SCN1A mRNAまたはタンパク質発現をアセスメントするステップをさらに含む、[1]に記載の方法。
[66]対象がヒトである、[2]に記載の方法。
[67]対象が非ヒト動物である、[2]に記載の方法。
[68]対象が胎児、胚、または小児である、[2]に記載の方法。
[69]細胞がエクスビボである、[1]または[2]に記載の方法。
[70]治療剤が、対象の髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内、または静脈内注射によって投与される、[2]に記載の方法。
[71]第2の治療剤を対象に投与するステップをさらに含む、[2]に記載の方法。
[72]第2の治療剤が低分子である、[71]に記載の方法。
[73]第2の治療剤がASOである、[71]に記載の方法。
[74]ASOが、配列番号115〜161のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的である配列を含む、[73]に記載の方法。
[75]第2の治療剤がイントロン保持を是正する、[71]に記載の方法。
[76]疾患または状態が、アルツハイマー病、SCN2A脳症、SCN8A脳症、またはSCN5A不整脈である、[2]に記載の方法。
[77]疾患または状態が、アルツハイマー病、SCN2A脳症、SCN8A脳症、またはSCN5A不整脈である、[30]、[32]、または[34]に記載の方法。
[0047]介在配列またはイントロンは、スプライソソームと称される、大きく、高度に動的なRNA−タンパク質複合体によって除去され、このことが一次転写物と、核内低分子RNA(snRNA)と、多数のタンパク質との間の複雑な相互作用を調整する。スプライソソームは、その都度各イントロン上に規則正しく集合し、U1 snRNAによる5’スプライス部位(5’ss)またはU2経路による3’スプライス部位(3’ss)の認識から開始し、U2経路では、U2補助因子(U2AF)が3’ss領域に結合して、U2が分岐点配列(BPS)に結合することを容易にする。U2AFは、ポリピリミジントラクト(PPT)に結合するU2AF2によってコードされる65kDのサブユニット(U2AF65)、および3‘ssにおいて高度に保存されたAGジヌクレオチドと相互作用し、U2AF65結合を安定化させる、U2AF1によってコードされる35kDのサブユニット(U2AF35)から構成される安定なヘテロ二量体である。正確なスプライシングは、BPS/PPTユニットおよび3’ss/5’ssに加えて、イントロンまたはエクソンスプライシングエンハンサーもしくはサイレンサーとして公知の、スプライス部位認識を活性化または抑制する補助配列または構造を必要とする。これらのエレメントは、同じ配列を有するが本来の部位よりも10倍多い、高等真核生物のゲノムにおける非常に過剰な潜在的または偽部位の中から、真のスプライス部位が認識されることを可能にする。エレメントはしばしば制御機能を有するが、その活性化または抑制の厳密な機構は、十分に理解されていない。
標的転写物
[0057]一部の実施形態において、本開示の方法は、SCN1A遺伝子から転写されたmRNA前駆体におけるNIEの存在を活用する。機能性成熟SCN1A mRNAを産生する、同定されたSCN1A NIE mRNA前駆体種のスプライシングは、NIEのエクソンスキッピングを刺激するASO等の治療剤を使用して誘導することができる。エクソンスキッピングの誘導は、NMD経路の阻害を結果的にもたらすことができる。生じた成熟SCN1A mRNAは、通常はNMD経路を活性化させることなく翻訳され、それにより患者の細胞におけるSCN1Aタンパク質の量を増加させ、SCN1A欠損に関連する状態、例えばドラベ症候群(DS);全般てんかん熱性痙攣プラス2型;家族性熱性痙攣3A;自閉症;早期乳児てんかん性脳症13;洞不全症候群1;アルツハイマー病;またはSUDEPの症状を軽減することができる。
[0060]一部の実施形態において、本明細書に記載される治療剤が、NMDエクソンmRNAのスプライシングに関与する因子の結合に干渉する。
[0062]一部の実施形態において、治療剤は、SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAの2つのカノニカルなエクソン領域の間のイントロン領域に位置する標的化部分を標的とし、イントロン領域はNMDエクソンを含有する。
[0064]一部の実施形態において、治療剤は、NMDエクソンの上流のイントロンと少なくとも部分的に重複する標的化部分を標的とする。
[0066]一部の実施形態において、治療剤は、NMDエクソンの少なくとも約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドを含む標的化部分を標的とする。一部の実施形態において、治療剤は、NMDエクソンの最大で約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドを含む標的化部分を標的とする。一部の実施形態において、治療剤は、NMDエクソンの約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドを含む標的化部分を標的とする。
[0068]一部の実施形態において、ASOは、NIEの5’末端から約4から約300ヌクレオチド上流の配列(または5’)を標的とする。一部の実施形態において、ASOは、NIE領域の5’末端から約1から約20ヌクレオチド、約20から約50ヌクレオチド、約50から約100ヌクレオチド、約100から約150ヌクレオチド、約150から約200ヌクレオチド、約200から約250ヌクレオチド、約250から約300、約250から約300ヌクレオチド、約350から約400ヌクレオチド、約450から約500ヌクレオチド、約550から約600ヌクレオチド、約650から約700ヌクレオチド、約750から約800ヌクレオチド、約850から約900ヌクレオチド、約950から約1000ヌクレオチド、約1050から約1100ヌクレオチド、約1150から約1200ヌクレオチド、約1250から約1300ヌクレオチド、約1350から約1400ヌクレオチド、または約1450から約1500ヌクレオチド上流の配列(または5’)を標的とする。一部の実施形態において、ASOは、NIEの5’末端から300ヌクレオチド超上流の配列を標的としてもよい。一部の実施形態において、ASOは、NIEの3’末端から約4から約300ヌクレオチド下流の配列(または3’)を標的とする。一部の実施形態において、ASOは、NIEの3’末端から約1から約20ヌクレオチド、約20から約50ヌクレオチド、約50から約100ヌクレオチド、約100から約150ヌクレオチド、約150から約200ヌクレオチド、約200から約250ヌクレオチド、約250から約300ヌクレオチド、約350から約400ヌクレオチド、約450から約500ヌクレオチド、約550から約600ヌクレオチド、約650から約700ヌクレオチド、約750から約800ヌクレオチド、約850から約900ヌクレオチド、約950から約1000ヌクレオチド、約1050から約1100ヌクレオチド、約1150から約1200ヌクレオチド、約1250から約1300ヌクレオチド、約1350から約1400ヌクレオチド、または約1450から約1500ヌクレオチド下流の配列を標的とする。一部の実施形態において、ASOは、NIEの3’末端から300ヌクレオチド超下流の配列を標的とする。
SCN1Aタンパク質
[0083]SCN1A遺伝子は、電位依存性ナトリウムチャネルのアルファサブユニット、Nav1.1とも称され得るSCN1A(ナトリウムチャネル、電位依存性、I型、アルファサブユニット)タンパク質をコードすることができる。上にも記載されているように、DSにおけるSCN1A変異はタンパク質全体にわたり広がる。100超の新規な変異が遺伝子全体にわたって同定されており、より衰弱性の変異はデノボに生じたものである。これらは、短縮型(47%)、ミスセンス(43%)、欠失(3%)、およびスプライス部位変異(7%)のものを含む。SCN1A変異を保有する対象の百分率は33から100%の間でばらつきがある。変異の大部分は新規な変化(88%)である。
(a) (i)SCN1Aタンパク質が、野生型アレルからの産生と比較して低減したレベルで産生される、
(ii)SCN1Aタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減した機能を有する形態で産生される、または
(iii)SCN1Aタンパク質もしくは機能性RNAが産生されない
第1の変異アレル、および
(b) (i)SCN1Aタンパク質が、野生型アレルからの産生と比較して低減したレベルで産生される、
(ii)SCN1Aタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減した機能を有する形態で産生される、または
(iii)SCN1Aタンパク質が産生されない
第2の変異アレル
を有し、NIE含有mRNA前駆体は、第1のアレルおよび/または第2のアレルから転写される。これらの実施形態において、ASOは、第1のアレルまたは第2のアレルから転写されたNIE含有mRNA前駆体の標的化部分に結合し、それによりNIE含有mRNA前駆体からの偽エクソンのエクソンスキッピングを誘導し、SCN1Aタンパク質をコードするmRNAのレベルの増加、および対象の細胞における標的タンパク質または機能性RNAの発現の増加を引き起こす。これらの実施形態において、NIE含有mRNA前駆体からの偽エクソンのエクソンスキッピングの結果として生じる発現レベルの増加を有する標的タンパク質または機能性RNAは、同等の野生型タンパク質と比較して低減した機能(部分機能性)を有するか、または同等の野生型タンパク質と比較して完全な機能(完全機能性)を有する形態である。
エクソン包含
[0098]本明細書で使用する場合、「NIE含有mRNA前駆体」は、少なくとも1個の偽エクソンを含有するmRNA前駆体転写物である。選択的または異常なスプライシングは、成熟mRNA転写物への少なくとも1個の偽エクソンの包含を結果的にもたらすことができる。「成熟mRNA」および「完全スプライスmRNA」という用語は、本明細書では交換可能に使用されて、完全にプロセシングされたmRNAを表す。少なくとも1個の偽エクソンの包含は、非生産的mRNAとなり、成熟mRNAのNMDをもたらし得る。NIE含有成熟mRNAは、時折異常なタンパク質発現をもたらす場合がある。
治療剤
[00108]本開示の様々な実施形態において、SCN1Aのタンパク質発現レベルを調節する治療剤を含む組成物および方法が提供される。一部の実施形態において、SCNA1 mRNA前駆体の選択的スプライシングを調節する組成物および方法が本明細書で提供される。一部の実施形態において、SCN1A mRNA前駆体のスプライシングにおいてエクソンスキッピングを誘導する、例えば、SCN1A mRNA前駆体のスプライシングの間に偽エクソンのスキッピングを誘導する組成物および方法が本明細書で提供される。他の実施形態において、治療剤は、エクソンの包含を誘導してタンパク質発現レベルを減少させるために使用してもよい。
[00111]本開示の一態様によれば、機能性SCN1Aタンパク質欠損に関連する状態の処置または防止の方法であって、NIE抑制剤を対象に投与して機能性SCN1Aタンパク質のレベルを増加させるステップを含み、薬剤が、mRNA前駆体転写物の領域に結合して成熟転写物へのNIEの包含を減少させる、方法が本明細書で提供される。例えば、機能性SCN1Aタンパク質欠損に関連する状態の処置または防止の方法であって、NIE抑制剤を対象に投与して機能性SCN1Aタンパク質のレベルを増加させるステップを含み、薬剤が、mRNA前駆体転写物のNIEを含有するイントロン(例えば、ヒトSCN1A遺伝子におけるイントロン20)の領域、または同じイントロンにおけるNIE活性化制御配列に結合する、方法が本明細書で提供される。
アンチセンスオリゴマー
[00120]SCN1A NIE含有mRNA前駆体の標的化部分に結合することによってエクソンスキッピングを誘導するアンチセンスオリゴマー含む組成物が本明細書で提供される。本明細書で使用する場合、「ASO」および「アンチセンスオリゴマー」という用語は、交換可能に使用され、ワトソン・クリック塩基対形成またはゆらぎ塩基対形成(G−U)によって標的核酸(例えば、SCN1A NIE含有mRNA前駆体)配列にハイブリダイズする核酸塩基を含むポリヌクレオチド等のオリゴマーを指す。ASOは、標的配列に対して相補的な厳密な配列または非常に高い相補性(near complementarity)(例えば、標的配列に結合するのに十分で、スプライス部位でのスプライシングを増強する相補性)を有し得る。ASOは、標的核酸(例えば、mRNA前駆体転写物の標的化部分)に結合(ハイブリダイズ)し、生理的条件下でハイブリダイズしたままでいるように設計される。典型的には、ASOは、意図された(標的化)核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合、限られた数の、標的核酸ではない配列(標的核酸以外の少数の部位)にハイブリダイズする。ASOの設計は、ASOが他の部位に結合し、「オフターゲット」効果を引き起こす可能性が限定されるように、ゲノムまたは細胞のmRNA前駆体もしくはトランスクリプトーム中の他の場所における、mRNA前駆体転写物の標的化部分の核酸配列または十分に類似した核酸配列の存在を考慮に入れることができる。当技術分野で公知の、例えば、本明細書に参照によって組み込まれる、「Reducing Nonsense−Mediated mRNA Decay」という名称の、WO2015/035091として公開されているPCT出願番号PCT/US2014/054151における任意のアンチセンスオリゴマーは、本明細書に記載される方法を実施するために使用することができる。
[00135]別段の定めのない限り、一本鎖核酸(例えば、mRNA前駆体転写物、オリゴヌクレオチド、ASO等)配列の左手末端は5’末端であり、一本鎖または二本鎖核酸配列の左手方向は5’方向と称される。同様に、核酸配列(一本または二本鎖)の右手末端または方向は、3’末端または方向である。一般に、核酸中の基準点に対して5’側にある領域または配列は「上流」と称され、核酸中の基準点に対して3’側にある領域または配列は「下流」と称される。一般に、mRNAの5’方向または末端は、開始または出発コドンが位置する場所であり、3’末端または方向は、終止コドンが位置する場所である。一部の態様において、核酸中の基準点の上流にあるヌクレオチドは負の数によって明示されてもよく、基準点の下流にあるヌクレオチドは正の数によって明示されてもよい。例えば、基準点(例えば、mRNAにおけるエクソン−エクソン接合部)は「ゼロ」部位として明示されてもよく、その際、基準点に直に隣接する上流のヌクレオチドは「マイナス1」、例えば「−1」と明示され、基準点に直に隣接する下流のヌクレオチドは「プラス1」、例えば「+1」と明示される。
医薬組成物
[00145]記載される組成物の、および記載される方法のいずれかにおける使用のための薬剤、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物または製剤は、医薬業界において周知かつ公開文献に記載されている従来の技法に従って調製することができる。実施形態において、対象を処置するための医薬組成物または製剤は、本明細書に記載されるような有効量の任意のアンチセンスオリゴマー、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、またはエステルを含む。アンチセンスオリゴマーを含む医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含んでもよい。
組合せ療法
[00150]一部の実施形態において、本開示に開示されるASOは、1種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、1種または複数のさらなる治療剤は低分子を含むことができる。例えば、1種または複数のさらなる治療剤は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、WO2016128343A1、WO2017053982A1、WO2016196386A1、WO201428459A1、WO201524876A2、WO2013119916A2、およびWO2014209841A2に記載されている低分子を含むことができる。一部の実施形態において、1種または複数のさらなる治療剤は、イントロン保持を是正するために使用することができるASOを含む。一部の実施形態において、1種または複数の他の薬剤は、表1aまたは表1bに列挙されているASOから選択される。
[00151]本明細書で提供される組成物のいずれも、個体に投与することができる。「個体」は、「対象」または「患者」と交換可能に使用することができる。個体は、哺乳動物、例えば、ヒト、または非ヒト霊長類、げっ歯類、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ロバ、ヤギ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、もしくはヒツジ等の動物であり得る。実施形態において、個体はヒトである。実施形態において、個体は胎児、胚、または小児である。他の実施形態において、個体は別の真核性生物、例えば植物であり得る。一部の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、細胞にエクスビボで投与される。
[00157]一部の実施形態において、脳症はてんかん性脳症である。例示的なてんかん性脳症としては、ドラベ症候群(DS)(乳児重症ミオクロニーてんかんまたはSMEIとしても公知);乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)境界型(SMEB);熱性痙攣(FS);全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+);早期乳児てんかん性脳症13;潜因性全般てんかん;潜因性焦点てんかん;ミオクロニー失立てんかん;レノックス・ガストー症候群;ウエスト症候群;特発性スパズム;早期ミオクロニー脳症;進行性ミオクロニーてんかん;小児交互性片麻痺;未分類てんかん性脳症;てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP);早期乳児SCN1A脳症;早期乳児てんかん性脳症(EIEE);または洞不全症候群1が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、疾患または状態が、ドラベ症候群(DS)(乳児重症ミオクロニーてんかんまたはSMEIとしても公知);乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)境界型(SMEB);熱性痙攣(FS);全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+);早期乳児てんかん性脳症13;潜因性全般てんかん;潜因性焦点てんかん;ミオクロニー失立てんかん;レノックス・ガストー症候群;ウエスト症候群;特発性スパズム;早期ミオクロニー脳症;進行性ミオクロニーてんかん;小児交互性片麻痺;未分類てんかん性脳症;てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP);および洞不全症候群1から任意選択で選択されるてんかん性脳症である。
[00159]一部の例において、熱性痙攣は家族性熱性痙攣3Aである。
[00160]一部の例において、SMEBは、全般性棘波を伴わないSMEB(SMEB−SW)、ミオクロニー発作を伴わないSMEB(SMEB−M)、SMEIの特徴を2つ以上欠くSMEB(SMEB−O)、または全般性強直間代発作を伴う難治性小児てんかん(ICEGTC)である。
[00164]一部の実施形態において、疾患または状態がNav1.1素因性てんかんである。Nav1.1素因性てんかんは、Nav1.1における機能喪失型変異、またはNav1.1における機能獲得型変異を含んでもよい。場合によっては、Nav1.1素因性てんかんは、1つまたは複数の遺伝性変異を含む。他の場合、Nav1.1素因性てんかんは、1つまたは複数のデノボ変異を含む。場合によっては、Nav1.1素因性てんかんとしては、ドラベ症候群(DS)(乳児重症ミオクロニーてんかんもしくはSMEIとしても公知);乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)境界型(SMEB);熱性痙攣(FS);全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+);早期乳児てんかん性脳症13;潜因性全般てんかん;潜因性焦点てんかん;ミオクロニー失立てんかん;レノックス・ガストー症候群;ウエスト症候群;特発性スパズム;早期ミオクロニー脳症;進行性ミオクロニーてんかん;小児交互性片麻痺;未分類てんかん性脳症;早期乳児SCN1A脳症;早期乳児てんかん性脳症(EIEE);てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP);または乳児悪性焦点移動性部分発作が挙げられる。場合によっては、Nav1.1における機能喪失型変異に関連するNav1.1素因性てんかんとしては、ドラベ症候群(DS)(乳児重症ミオクロニーてんかんまたはSMEIとしても公知);乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)境界型(SMEB);熱性痙攣(FS);全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+);早期乳児てんかん性脳症13;潜因性全般てんかん;潜因性焦点てんかん;ミオクロニー失立てんかん;レノックス・ガストー症候群;ウエスト症候群;特発性スパズム;早期ミオクロニー脳症;進行性ミオクロニーてんかん;小児交互性片麻痺;未分類てんかん性脳症;早期乳児SCN1A脳症;早期乳児てんかん性脳症(EIEE);てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP)、乳児悪性焦点移動性部分発作が挙げられる。
[00167]ドラベ症候群(DS)、別名、乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)は、人生の最初の年に現れるてんかん性脳症である。ドラベ症候群は、臨床診断が患者のおよそ70〜80%におけるナトリウムチャネル遺伝子変異という所見によって支持される、ますます認識されているてんかん性脳症である。イオンチャネル遺伝子の変異は、一連のてんかん症候群の病因において主要な役割を果たしており、その結果、一部のてんかんはチャネル病と見なされている。電位依存性ナトリウムチャネル(VGSC)はニューロンの興奮性において不可欠な役割を果たしており、したがって、DSに関連する多くの変異がVGSCサブユニットをコードする遺伝子において同定されているということは驚くべきことではない。疾患は、例えば、どちらも本明細書に参照によって組み込まれる、Mulleyら、2005、およびOMIM#607208(Online Mendelian Inheritance in Man、Johns Hopkins University、1966〜2015)における疾患の説明によって記載されている。
[00173]場合によっては、疾患または状態がGEFS+である。
[00174]場合によっては、疾患または状態が熱性痙攣(例えば、家族性熱性痙攣3A)である。
[00176]場合によっては、疾患または状態が片頭痛(例えば、家族性片麻痺性片頭痛3)である。
[00178]一部の実施形態において、疾患または状態がSCN2A脳症である。
[00179]一部の実施形態において、疾患または状態がSCN8A脳症である。
[00181]実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、血液脳関門を越える対象のアンチセンスオリゴヌクレオチドの浸透を促進することができる1種または複数の薬剤と共に、当技術分野で公知の任意の方法によって投与される。例えば、筋肉組織の運動ニューロンへのアデノウイルスベクターの投与による薬剤の送達は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第6,632,427号、「Adenoviral−vector−mediated gene transfer into medullary motor neurons」に記載されている。脳、例えば、線条体、視床、海馬、または黒質へのベクターの直接の送達は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第6,756,523号、「Adenovirus vectors for the transfer of foreign genes into cells of the central nervous system particularly in brain」に記載されている。
エクソンスキッピングを誘導するさらなるASOを同定する方法
[00185]SCN1A NIE含有mRNA前駆体のエクソンスキッピング誘導するASOを同定または決定するための方法もまた、本開示の範囲内である。例えば、方法は、SCN1A NIE含有mRNA前駆体の偽エクソンスキッピング誘導するASOを同定または決定するステップを含むことができる。mRNA前駆体の標的領域内の異なるヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするASOは、標的イントロンのスプライシングの速度および/または範囲を向上させるASOを同定または決定するためにスクリーニングされてもよい。一部の実施形態において、ASOは、スプライシングリプレッサー/サイレンサーの結合部位を遮断または干渉してもよい。当技術分野で公知の任意の方法は、エクソンの標的領域にハイブリダイズした場合に所望の効果(例えば、偽エクソンスキッピング、タンパク質または機能性RNA産生)を結果的にもたらすASOを同定(決定)するために使用してもよい。これらの方法は、包含エクソンまたは非包含エクソンと隣り合うイントロンにおける標的化領域に結合することによって包含エクソンのエクソンスキッピングを誘導するASOを同定するためにも使用することができる。使用され得る方法の一例は以下に提供される。
[00193]NMD阻害剤、例えば、シクロヘキシミドの存在下においてNMD誘導エクソンを同定またはバリデートする方法もまた本開示の範囲内である。例示的な方法は、図3および実施例2に提供される。
[00195]実施形態1。ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンを含有するmRNA(NMDエクソンmRNA)であって、SCN1Aタンパク質をコードするmRNAを有する細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を調節する方法であって、治療剤を細胞に接触させるステップを含み、それによって治療剤がSCN1Aタンパク質をコードするNMDエクソンmRNAからのNMDエクソンのスプライシングを調節し、それによりSCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを調節し、細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を調節する、方法。
(a)SCN1AをコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分に結合する、
(b)NMDエクソンmRNAのスプライシングに関与する因子の結合を調節する、または
(c)(a)および(b)の組合せ
である、実施形態1または2に記載の方法。
[00199]実施形態5。標的化部分がNMDエクソンの近位にある、実施形態3または4に記載の方法。
[00206]実施形態12。標的化部分が、NMDエクソンの上流のイントロンと少なくとも部分的に重複する、実施形態3から11のいずれか1つに記載の方法。
[00209]実施形態15。標的化部分が、NMDエクソンの約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドを含む、実施形態3から14のいずれか1つに記載の方法。
[00229]実施形態35。治療剤と接触させた細胞において産生されるSCN1Aの量が、対照細胞において産生されるSCN1Aの総量と比較して、約1.1から約10倍、約1.5から約10倍、約2から約10倍、約3から約10倍、約4から約10倍、約1.1から約5倍、約1.1から約6倍、約1.1から約7倍、約1.1から約8倍、約1.1から約9倍、約2から約5倍、約2から約6倍、約2から約7倍、約2から約8倍、約2から約9倍、約3から約6倍、約3から約7倍、約3から約8倍、約3から約9倍、約4から約7倍、約4から約8倍、約4から約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍増加する、実施形態30から34のいずれか1つに記載の方法。
[00231]実施形態37。疾患または状態が、SCN1A遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性SCN1Aをコードする第1のアレル、およびSCN1Aが産生されないか、もしくは低減したレベルで産生される第2のアレル、または非機能性SCN1Aもしくは部分機能性SCN1Aをコードする第2のアレルを有する、実施形態2から36のいずれか1つに記載の方法。
[00233]実施形態39。脳症がてんかん性脳症である、実施形態38に記載の方法。
[00236]実施形態42。熱性痙攣が家族性熱性痙攣3Aである、実施形態40に記載の方法。
[00245]実施形態51。治療剤と接触させた細胞において産生されるSCN1Aの量が、対照細胞において産生されるSCN1Aの総量と比較して、約1.1分の1から約10分の1、約1.5分の1から約10分の1、約2分の1から約10分の1、約3分の1から約10分の1、約4分の1から約10分の1、約1.1分の1から約5分の1、約1.1分の1から約6分の1、約1.1分の1から約7分の1、約1.1分の1から約8分の1、約1.1分の1から約9分の1、約2分の1から約5分の1、約2分の1から約6分の1、約2分の1から約7分の1、約2分の1から約8分の1、約2分の1から約9分の1、約3分の1から約6分の1、約3分の1から約7分の1、約3分の1から約8分の1、約3分の1から約9分の1、約4分の1から約7分の1、約4分の1から約8分の1、約4分の1から約9分の1、少なくとも約1.1分の1、少なくとも約1.5分の1、少なくとも約2分の1、少なくとも約2.5分の1、少なくとも約3分の1、少なくとも約3.5分の1、少なくとも約4分の1、少なくとも約5分の1、または少なくとも約10分の1に減少する、実施形態46から50のいずれか1つに記載の方法。
[00249]実施形態55。片頭痛が家族性片麻痺性片頭痛3である、実施形態54に記載の方法。
[00251]実施形態57。治療剤が、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を阻害し、細胞におけるSCN1Aの発現を減少させる、実施形態46から56のいずれか1つに記載の方法。
[00257]実施形態63。治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、8から50核酸塩基、8から40核酸塩基、8から35核酸塩基、8から30核酸塩基、8から25核酸塩基、8から20核酸塩基、8から15核酸塩基、9から50核酸塩基、9から40核酸塩基、9から35核酸塩基、9から30核酸塩基、9から25核酸塩基、9から20核酸塩基、9から15核酸塩基、10から50核酸塩基、10から40核酸塩基、10から35核酸塩基、10から30核酸塩基、10から25核酸塩基、10から20核酸塩基、10から15核酸塩基、11から50核酸塩基、11から40核酸塩基、11から35核酸塩基、11から30核酸塩基、11から25核酸塩基、11から20核酸塩基、11から15核酸塩基、12から50核酸塩基、12から40核酸塩基、12から35核酸塩基、12から30核酸塩基、12から25核酸塩基、12から20核酸塩基、または12から15核酸塩基までからなる、実施形態1から62のいずれか1つに記載の方法。
[00260]実施形態66。対象がヒトである、実施形態2から65のいずれか1つに記載の方法。
[00262]実施形態68。対象が胎児、胚、または小児である、実施形態2から65のいずれか1つに記載の方法。
[00264]実施形態70。治療剤が、対象の髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内、または静脈内注射によって投与される、実施形態2から69のいずれか1つに記載の方法。
[00266]実施形態72。第2の治療剤が低分子である、実施形態71に記載の方法。
[00268]実施形態74。ASOが、配列番号115〜161のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的である配列を含む、実施形態73に記載の方法。
[00270]実施形態76。疾患または状態が、アルツハイマー病、SCN2A脳症、SCN8A脳症、またはSCN5A不整脈である、実施形態2から65のいずれか1つに記載の方法。
[00274]実施形態80。ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンを含有するmRNA(NMDエクソンmRNA)であって、SCN1Aタンパク質をコードするmRNAを有する細胞によるSCN1Aタンパク質の発現を増加させる方法であって、細胞を、SCN1Aタンパク質をコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分に結合する薬剤と接触させるステップを含み、それによってナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンがSCN1Aタンパク質をコードするNMDエクソンmRNAから排除され、それによりSCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAのレベルを増加させ、細胞におけるSCN1Aタンパク質の発現を増加させる、方法。
[00282]実施形態88。対象がSCN8A遺伝子における変異を有する、実施形態81から87のいずれか1つに記載の方法。
[00284]実施形態90。対象がSCN5A遺伝子における変異を有する、実施形態81から86、または88のいずれか1つに記載の方法。
[00286]実施形態92。それを必要とする対象における疾患または状態を処置する方法であって、対象にアンチセンスオリゴマーを含む組成物を投与するステップを含み、アンチセンスオリゴマーが、SCN1Aのイントロン20に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、または100%相補的である、少なくとも8個の連続的なヌクレオチドの配列を含む、方法。
[00291]実施形態97。薬剤が、NMDエクソンmRNAの標的化部分に対して相補的なアンチセンスオリゴマー(ASO)である、実施形態78から96のいずれか1つに記載の方法。
[00293]実施形態99。接触させるステップが治療剤をmRNAに接触させるステップを含み、mRNAが細胞の核にある、実施形態78から98のいずれか1つに記載の方法。
(a) (i)標的タンパク質が、野生型アレルからの産生と比較して低減したレベルで産生される、
(ii)標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減した機能を有する形態で産生される、または
(iii)標的タンパク質が産生されない
第1の変異アレル、および
(b) (i)標的タンパク質が、野生型アレルからの産生と比較して低減したレベルで産生される、
(ii)標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減した機能を有する形態で産生される、または
(iii)標的タンパク質が産生されない
第2の変異アレル
を有し、対象が第1の変異アレル(a)(iii).を有する場合、第2の変異アレルが(b)(i)または(b)(ii)であり、対象が第2の変異アレル(b)(iii)を有する場合、第1の変異アレルが(a)(i)または(a)(ii)であり、NMDエクソンmRNAが、(a)(i)もしくは(a)(ii)である第1の変異アレル、および/または(b)(i)もしくは(b)(ii)である第2のアレルから転写される、実施形態78から101のいずれか1つに記載の方法。
[00299]実施形態105。標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して完全機能性である形態で産生される、実施形態103に記載の方法。
[00319]実施形態125。アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において産生される標的タンパク質または機能性RNAをコードするプロセシングされたmRNAの総量が、対照細胞において産生される標的タンパク質または機能性RNAをコードするプロセシングされたmRNAの総量と比較して、約1.1から約10倍、約1.5から約10倍、約2から約10倍、約3から約10倍、約4から約10倍、約1.1から約5倍、約1.1から約6倍、約1.1から約7倍、約1.1から約8倍、約1.1から約9倍、約2から約5倍、約2から約6倍、約2から約7倍、約2から約8倍、約2から約9倍、約3から約6倍、約3から約7倍、約3から約8倍、約3から約9倍、約4から約7倍、約4から約8倍、約4から約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍増加する、実施形態78から124のいずれか1つに記載の方法。
[00325]実施形態131。薬剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、8から50核酸塩基、8から40核酸塩基、8から35核酸塩基、8から30核酸塩基、8から25核酸塩基、8から20核酸塩基、8から15核酸塩基、9から50核酸塩基、9から40核酸塩基、9から35核酸塩基、9から30核酸塩基、9から25核酸塩基、9から20核酸塩基、9から15核酸塩基、10から50核酸塩基、10から40核酸塩基、10から35核酸塩基、10から30核酸塩基、10から25核酸塩基、10から20核酸塩基、10から15核酸塩基、11から50核酸塩基、11から40核酸塩基、11から35核酸塩基、11から30核酸塩基、11から25核酸塩基、11から20核酸塩基、11から15核酸塩基、12から50核酸塩基、12から40核酸塩基、12から35核酸塩基、12から30核酸塩基、12から25核酸塩基、12から20核酸塩基、または12から15核酸塩基までからなる、実施形態78から130のいずれか1つに記載の方法。
[00328]実施形態134。ドラベ症候群;全般てんかん熱性痙攣プラス2型;家族性熱性痙攣3A;家族性片麻痺性片頭痛3;自閉症;早期乳児てんかん性脳症13;洞不全症候群1;アルツハイマー病、またはてんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP)が処置され、アンチセンスオリゴマーがSCN1A NMDエクソンmRNAの標的化部分に結合し、標的化部分が、配列番号7〜10および17〜20から選択される配列内にある、実施形態1から133のいずれか1つに記載の方法。
[00330]実施形態136。対象が非ヒト動物である、実施形態78から135のいずれか1つに記載の方法。
[00332]実施形態138。細胞がエクスビボである、実施形態78から137のいずれか1つに記載の方法。
[00335]実施形態141。第2の治療剤が低分子である、実施形態140に記載の方法。
[00337]実施形態143。ASOが、配列番号115〜161のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%同一である配列を含む、実施形態142に記載の方法。
[00339]実施形態145。実施形態78から144のいずれかに記載の方法において使用されるようなアンチセンスオリゴマー。
[00342]実施形態148。それを必要とする対象を処置する方法であって、実施形態147の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、投与するステップが、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内注射、または静脈内注射による、方法。
(a)欠損タンパク質、または
(b)対象における欠損タンパク質を機能的に増大させるか、もしくは置き換える補償タンパク質
であり、機能性RNAが、
(c)欠損RNA、または
(d)対象における欠損機能性RNAを機能的に増大させるか、もしくは置き換える補償機能性RNA
であり、
[00344]治療剤が、標的タンパク質または機能性RNAをコードするNMDエクソンmRNAからのナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンの排除を増強し、それにより対象における標的タンパク質または機能性RNAの産生または活性を増加させる、組成物。
[00348]実施形態153。ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンが、SCN1Aタンパク質をコードするNMDエクソンmRNAから切り出される、実施形態149から152のいずれか1つに記載の組成物。
[00351]実施形態156。治療剤が、NMDエクソンmRNAの標的化部分に対して相補的なアンチセンスオリゴマー(ASO)である、実施形態149から155のいずれか1つに記載の組成物。
[00355]実施形態160。NMDエクソンmRNAが、配列番号2、7〜10、12、および17〜20のいずれか1つに対して少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、または100%の配列同一性を有する配列を含む、実施形態159に記載の組成物。
[00361]実施形態166。疾患または状態が、SCN1A遺伝子のハプロ不全に関連し、対象が、機能性SCN1Aをコードする第1のアレル、およびSCN1Aが産生されないか、もしくは低減したレベルで産生される第2のアレル、または非機能性SCN1Aもしくは部分機能性SCN1Aをコードする第2のアレルを有する、実施形態149から165のいずれか1つに記載の組成物。
[00364]実施形態169。疾患または状態が、ドラベ症候群(DS);乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)境界型(SMEB);熱性痙攣(FS);全般てんかん熱性痙攣プラス(GEFS+);早期乳児てんかん性脳症13;潜因性全般てんかん;潜因性焦点てんかん;ミオクロニー失立てんかん;レノックス・ガストー症候群;ウエスト症候群;特発性スパズム;早期ミオクロニー脳症;進行性ミオクロニーてんかん;小児交互性片麻痺;未分類てんかん性脳症;てんかんにおける予期せぬ突然死(SUDEP);洞不全症候群1;自閉症;または乳児悪性焦点移動性部分発作である、実施形態165または166に記載の組成物。
[00366]実施形態171。熱性痙攣が家族性熱性痙攣3Aである、実施形態168に記載の組成物。
[00371]実施形態176。対象が、SCN1Aが増加したレベルで産生されるアレル、または細胞におけるNav1.1の増加した活性を誘導する変異SCN1Aをコードするアレルを有する、実施形態149から164、または175のいずれか1つに記載の組成物。
[00373]実施形態178。片頭痛が家族性片麻痺性片頭痛3である、実施形態177に記載の組成物。
[00375]実施形態180。治療剤が、SCN1Aタンパク質をコードするプロセシングされたmRNAからのNMDエクソンの排除を阻害し、細胞におけるSCN1Aの発現を減少させる、実施形態149から164、または175から179のいずれか1つに記載の組成物。
[00379]実施形態184。治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結またはホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む、実施形態149から183のいずれか1つに記載の組成物。
[00384]実施形態189。治療剤がアンチセンスオリゴマー(ASO)であり、アンチセンスオリゴマーが、8から50核酸塩基、8から40核酸塩基、8から35核酸塩基、8から30核酸塩基、8から25核酸塩基、8から20核酸塩基、8から15核酸塩基、9から50核酸塩基、9から40核酸塩基、9から35核酸塩基、9から30核酸塩基、9から25核酸塩基、9から20核酸塩基、9から15核酸塩基、10から50核酸塩基、10から40核酸塩基、10から35核酸塩基、10から30核酸塩基、10から25核酸塩基、10から20核酸塩基、10から15核酸塩基、11から50核酸塩基、11から40核酸塩基、11から35核酸塩基、11から30核酸塩基、11から25核酸塩基、11から20核酸塩基、11から15核酸塩基、12から50核酸塩基、12から40核酸塩基、12から35核酸塩基、12から30核酸塩基、12から25核酸塩基、12から20核酸塩基、または12から15核酸塩基までからなる、実施形態149から188のいずれかに記載の組成物。
[00388]実施形態193。それを必要とする対象を処置する方法であって、実施形態192の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、投与するステップが、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内注射、または静脈内注射による、方法。
[00391]実施形態196。SCN1A NMDエクソンmRNA転写物の標的化部分が、(i)ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソン20x内にある、(ii)ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソン20xの上流もしくは下流にある、または(iii)ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソン20xのエクソン−イントロン接合部を含む、実施形態194または195に記載の医薬組成物。
[00395]実施形態200。アンチセンスオリゴマーがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、実施形態194に記載の医薬組成物。
[00398]実施形態203。アンチセンスオリゴマーが、8から50核酸塩基、8から40核酸塩基、8から35核酸塩基、8から30核酸塩基、8から25核酸塩基、8から20核酸塩基、8から15核酸塩基、9から50核酸塩基、9から40核酸塩基、9から35核酸塩基、9から30核酸塩基、9から25核酸塩基、9から20核酸塩基、9から15核酸塩基、10から50核酸塩基、10から40核酸塩基、10から35核酸塩基、10から30核酸塩基、10から25核酸塩基、10から20核酸塩基、10から15核酸塩基、11から50核酸塩基、11から40核酸塩基、11から35核酸塩基、11から30核酸塩基、11から25核酸塩基、11から20核酸塩基、11から15核酸塩基、12から50核酸塩基、12から40核酸塩基、12から35核酸塩基、12から30核酸塩基、12から25核酸塩基、12から20核酸塩基、または12から15核酸塩基までを含む、実施形態194に記載の医薬組成物。
[00403]実施形態208。髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、硝子体内注射、または静脈内注射用に製剤化される、実施形態194から207のいずれか1つに記載の医薬組成物。
[00405](a)アンチセンスオリゴマーを対象の標的細胞に接触させるステップ、
[00406](b)アンチセンスオリゴマーを欠損SCN1A mRNA転写物にハイブリダイズするステップであって、欠損SCN1A mRNA転写物が、SCN1Aタンパク質の機能的形態をコードすることができ、少なくとも1個のナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンを含む、ステップ、
[00407](c)欠損SCN1A mRNA転写物から少なくとも1個のナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソンを除去して、SCN1Aタンパク質の機能的形態をコードする完全にプロセシングされたSCN1A mRNA転写物を産生するステップ、および
[00408](d)完全にプロセシングされたSCN1A mRNA転写物からSCN1Aタンパク質の機能的形態を翻訳するステップ
を含む方法。
(a)NMDエクソンmRNAを標的とする試験薬剤を第1の細胞に接触させるステップ、
(b)対照薬剤を第2の細胞に接触させるステップ、
(c)第1の細胞における第1のレベルを決定するステップであって、第1のレベルが、(i)RNA分解機構誘導エクソンを含まない、NMDエクソンmRNAによってコードされるRNA転写物、または(ii)RNA分解機構誘導エクソンによってコードされるアミノ酸配列を含まない、NMDエクソンmRNAによってコードされるタンパク質のレベルである、ステップ、
(d)第2の細胞における第2のレベルを決定するステップであって、第2のレベルが、(i)RNA分解機構誘導エクソンを含まない、NMDエクソンmRNAによってコードされるRNA転写物、または(ii)RNA分解機構誘導エクソンによってコードされるアミノ酸配列を含まない、NMDエクソンmRNAによってコードされるタンパク質のレベルである、ステップ
(第1のレベルが第2のレベルより高い)、および
(e)試験薬剤を選択するステップ
を含む、方法。
(a)NMDエクソンmRNAを標的とする試験薬剤を第1の細胞に接触させるステップ、
(b)対照薬剤を第2の細胞に接触させるステップ、
(c)第1の細胞における第1のレベルを決定するステップであって、第1のレベルが、(i)RNA分解機構誘導エクソンを含む、NMDエクソンmRNAによってコードされるRNA転写物、または(ii)RNA分解機構誘導エクソンによってコードされるアミノ酸配列を含む、NMDエクソンmRNAによってコードされるタンパク質のレベルである、ステップ、
(d)第2の細胞における第2のレベルを決定するステップであって、第2のレベルが、(i)RNA分解機構誘導エクソンを含む、NMDエクソンmRNAによってコードされるRNA転写物、または(ii)RNA分解機構誘導エクソンによってコードされるアミノ酸配列を含む、NMDエクソンmRNAによってコードされるタンパク質のレベルである、ステップ
(第1のレベルが第2のレベルより低い)、および
(e)試験薬剤を選択するステップ
を含む、方法。
(a)標的タンパク質もしくは機能性RNAをコードするNMDエクソンmRNAの標的化部分に結合する、
(b)スプライソソームの1つもしくは複数の成分に結合する、または
(c)(a)および(b)の組合せ
である、実施形態214または215に記載の方法。
次世代配列決定を使用するRNAseqによる、SCN1A転写物におけるNMD誘導エクソン包含事象の同定
[00418]全トランスクリプトームショットガン配列決定を、次世代配列決定を使用して実行して、SCN1A遺伝子によって産生された転写物のスナップショットを明らかにし、NIE包含事象を同定した。この目的のために、HCN(ヒト皮質ニューロン)の核および細胞質画分に由来するポリA+RNAを単離し、cDNAライブラリーを、IlluminaのTruSeqストランドmRNAライブラリー調製キットを使用して構築した。ライブラリーをペアエンド配列決定し、ヒトゲノム(2009年2月、GRCh37/hg19アセンブリ)にマッピングされる100ヌクレオチドの読取りを結果として得た。SCN1Aに関する配列決定結果を図2に示す。簡潔に述べれば、図2は、UCSCゲノムブラウザを使用して可視化した、マッピングされた読取り(UCSCゲノムインフォマティクスグループ(Center for Biomolecular Science & Engineering、University of California、Santa Cruz、1156 High Street、Santa Cruz、CA 95064)によって稼働され、例えば、Rosenbloomら、2015、「The UCSC Genome Browser database:2015 update」、Nucleic Acids Research 43、Database Issue、doi:10.1093/nar/gku1177によって記載されている)を示し、読取りのカバレッジおよび数はピークシグナルによって推測することができる。ピークの高さは、特定の領域における読取りの密度によって示される発現のレベルを指し示す。上段のパネルは、SCN1A遺伝子の縮尺通りのグラフィック表示を示す。100の脊椎動物種にわたる保存レベルがピークとして示される。最も高いピークはエクソン(黒四角)に対応し、イントロン(矢印線)の大部分に関しては、ピークは観察されない。保存のピークは、中段のパネルに示されるイントロン20(NM_006920)において同定された。保存された配列の検査により、3’および5’スプライス部位(下線の配列)に挟まれた64bpのエクソン様配列(下段のパネル、灰色で強調された配列)を同定した。このエクソンの包含は、フレームシフト、およびエクソン21への未成熟終止コドンの導入をもたらし、転写物をNMDの標的にする。
シクロヘキシミド処理を介したNIEの確認
[00420]DMSO処理(CHX−)またはシクロヘキシミド処理(CHX+)マウスNeuro 2A細胞(図3A)およびRenCell VM(ヒト神経前駆細胞)(図3B)に由来する細胞質RNA、ならびにエクソン20およびエクソン23におけるプライマーを使用するRT−PCR分析により、NMD誘導エクソン(20x)に対応するバンドの存在を確認した。産物の同一性を、配列決定によって確認した。バンドの密度測定分析を実施して、総SCN1A転写物のエクソン20x包含パーセントを算出した。NMDを阻害するための、シクロヘキシミドを用いたRenCell VMの処理(CHX+)は、細胞質画分においてNMD誘導エクソン20xに対応する産物の2倍の増加をもたらした(薄い灰色の棒、CHX−対濃い灰色の棒、CHX+を参照のこと)。
SCN1Aエクソン20x領域ASO歩行
[00421]SCN1Aエクソン20x領域に関して、3’スプライス部位の直ぐ上流の配列、3’スプライス部位を横断する配列、エクソン20x、5’スプライス部位を横断する配列、および5’スプライス部位の下流の配列を標的とし、PS骨格の2’−MOE ASOを使用して実施したASO歩行のグラフィック表示を図4に示す。ASOは、一度に5ヌクレオチド移動することによってこれらの領域を網羅するように設計した。SCN1Aを標的とするASOの一覧を表4にまとめる。ASOの配列を表5aおよび表5b、ならびに表6aおよび表6bにまとめる。
RT−PCRによって評価したSCN1Aエクソン20x領域ASO歩行
[00422]ASO歩行配列は、例えばRT−PCRによって評価することができる。図5Aにおいて、代表的なPAGEは、無試薬取込みにより、模擬処理した(Sham)、SMN対照ASO処理した(SMN)、またはRenCell VM細胞中20μMの濃度の、本明細書で実施例3および図4の説明に記載されるようなエクソン20x領域を標的とする2’−MOE ASOを用いて処理したSCN1AのSYBRセーフ染色RT−PCR産物を示す。エクソン20x包含(上段のバンド)および全長(エクソン20x排除、下段のバンド)に対応する2種類の産物を定量化し、エクソン20x包含パーセントを棒グラフにプロットする(図5B)。黒線は、Shamについては変化がないことを指し示す。全長産物を内部対照であるRPL32に対してさらに正規化し、Shamと比べた変化倍数を棒グラフにプロットする(図5C)。黒線は、1の比、およびShamについては変化がないことを指し示す。
RT−qPCRによって評価したSCN1Aエクソン20x領域ASO歩行。
[00423]図6に示すように、同じASO取込み実験を使用して得て、SYBRセーフRT−PCRによって評価した、RPL32に対して正規化したSYBRグリーンRT−qPCR SCN1A増幅結果を、Shamと比べた変化倍数としてプロットし、SYBRセーフRT−PCR結果を確認する。黒線は、1の比(Shamについては変化がないこと)を指し示す。
CXH処理細胞における選択されたASOの用量依存的効果。
[00424]図8Aにおいて、代表的なPAGEは、RNAiMAXトランスフェクションにより、模擬処理した(Sham、RNAiMAXのみ)、またはNeuro 2A(マウス神経芽細胞腫)細胞中30nM、80nM、および200nMの濃度の、エクソン21x(マウス命名法、ヒトエクソン20xに対応)を標的とするEx21x+1 2’−MOE ASOを用いて処理したマウスScn1aのSYBRセーフ染色RT−PCR産物を示す。Ex21x+1(マウス命名法)とEx20x+1(ヒト命名法)とは同一である。エクソン21x包含(上段のバンド)および全長(エクソン21x排除、下段のバンド)に対応する2種類の産物を定量化し、エクソン21x包含パーセントを棒グラフにプロットする(図8B)。全長産物を内部対照であるHPRTに対してさらに正規化し、Shamと比べた変化倍数を棒グラフにプロットする(図8C)。黒線は、1の比、およびShamについては変化がないことを指し示す。
選択されたASOの硝子体内(IVT)注射。
[00425]図9Aは、PBSを注射した(1μL)左眼(−)、または10mMの濃度でIVS20x−21、Ex21x+1、IVS21x+18、IVS21x+33、もしくはCep290(陰性対照ASO、Gerardら、Mol.Ther.Nuc.Ac.、2015)2’−MOE ASOを注射した(1μL)右眼(+)に由来するマウスScn1aのSYBRセーフ染色RT−PCR産物のPAGEを示す。Ex21x+1、IVS21x+18、およびIVS21x+33(マウス命名法)とEx20x+1、IVS20x+18、およびIVS20x+33(ヒト命名法)とは同一である。エクソン21x包含(上段のバンド)および全長(エクソン21x排除、下段のバンド)に対応する2種類の産物を定量化し、エクソン21x包含パーセントを図9Bにプロットする。白色の棒はASOを注射した眼に対応し、灰色の棒はPBSを注射した眼に対応する、各群においてn=5。全長産物を内部対照であるGAPDHに対して正規化し、PBSを注射した眼と比べたASOを注射した眼の変化倍数を図9Cにプロットする。黒線は、1の比、およびPBSについては変化がないことを指し示す、各群においてn=5。
選択されたASOの脳室内(ICV)注射。
[00426]図10Aは、注射していない(−、無ASO対照)、または300μgのCep290(陰性対照ASO、Gerardら、Mol.Ther.Nuc.Ac.、2015)、Ex21x+1、IVS21x+18、IVS21x+33 2’−MOE ASOを注射した脳に由来するマウスScn1aのSYBRセーフ染色RT−PCR産物のPAGEを示す。Ex21x+1、IVS21x+18、およびIVS21x+33(マウス命名法)とEx20x+1、IVS20x+18、およびIVS20x+33(ヒト命名法)とは同一である。エクソン21x包含(上段のバンド)および全長(エクソン21x排除、下段のバンド)に対応する2種類の産物を定量化し、エクソン21x包含パーセントを図10Bの棒グラフにプロットし、n=6(各標的ASO)、n=5(Cep290 ASO)、n=1(注射していない、無ASO対照)であった。Taqman PCRを、エクソン21と22との接合部にまたがる2個の異なるプローブを使用して実施し、産物を内部対照であるGAPDHに対して正規化し、Cep290を注射した脳と比べたASOを注射した脳の変化倍数を図10Cの棒グラフにプロットした。黒線は、1の比、およびCep290については変化がないことを指し示す、n=6(各標的ASO)、n=5(Cep290 ASO)、n=1(注射していない、無ASO対照)。
ドラベ症候群の処置のための核遺伝子産生量の標的とされた増大(Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output)
[00430]ドラベ症候群(DS)は、重度の発作、認知および運動機能障害、ならびに死を特徴とする壊滅的な小児性遺伝子疾患である。DSの主な原因は、電位依存性ナトリウムチャネルアルファサブユニット1型(Nav1.1)の減少した発現である。SCN1A非生産的スプライシング事象は、ヒトとマウスとの間で保存さる。図13Aは、指し示されたマウスCNS試料におけるエクソン21x包含パーセントをプロットしたグラフを示す。図13Bは、指し示されたヒトCNS試料におけるエクソン20x包含パーセントをプロットしたグラフを示す。この研究において、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)療法を利用して、生産的Scn1a mRNAを増加させ、その結果、Nav1.1タンパク質のレベルを回復した。
Claims (56)
- 配列番号32〜35,39,40,42〜45,49〜51,54〜59,66,221〜224,228,229,231〜234,238〜240,243〜248,255,304〜308,312〜316,318〜324,326〜335,337〜346,350〜354,356〜362,364〜373および375〜379からなる群から選択される配列からなるアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号32〜35,39,40,42〜45,49〜51,54〜59および66からなる群から選択される配列からなる、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号221〜224,228,229,231〜234,238〜240,243〜248,および255からなる群から選択される配列からなる、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号304〜308,312〜316,318〜324,326〜335,337〜346,350〜354,356〜362,364〜373および375〜379からなる群から選択される配列からなる、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 2’−O−メトキシエチル部分を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 各ヌクレオチドが2’−O−メトキシエチル部分を含む、請求項5に記載のアンチセンスオリゴマー。
- アンチセンスオリゴマーが、骨格修飾、修飾糖部分、またはその組み合わせを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- アンチセンスオリゴマーを含むポリヌクレオチドをコードするウイルスベクターを含む組成物であって、アンチセンスオリゴマーが、ナンセンス変異依存RNA分解機構誘導エクソン(NMDエクソン)を含有しNav1.1をコードするmRNA前駆体の標的部分に結合し、それによってアンチセンスオリゴマーが該mRNA前駆体からのNMDエクソンの排除を促進する、組成物であって、アンチセンスオリゴマーが配列番号32〜35,39,40,42〜45,49〜51,54〜59,66,221〜224,228,229,231〜234,238〜240,243〜248,255,304〜308,312〜316,318〜324,326〜335,337〜346,350〜354,356〜362,364〜373および375〜379からなる群から選択される配列からなる、前記組成物。
- 配列番号32,33,42,43,54〜57,221,222,231,232,243〜246,304〜308,313,314,318,320,321,327,329,330,および331からなる群から選択される配列からなる、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号42,54,231,243,306〜308,330,345〜346,および368からなる群から選択される配列を含む、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号32または221の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号33または222の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号42または231の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号43または232の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号44または233の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号51または240の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号54または243の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号55または244の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号56または245の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号57または246の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号58または247の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号59または248の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号304または342の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号305または343の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号306または344の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号307または345の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号308または346の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号312または350の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号313または351の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号314または352の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号315または353の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号316または354の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号318または356の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号319または357の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号320または358の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号321または359の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号322または360の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号323または361の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号324または362の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号326または364の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号327または365の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号328または366の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号329または367の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号330または368の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号331または369の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号332または370の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号333または371の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号334または372の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号335または373の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号337または375の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号338または376の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号339または377の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号340または378の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 配列番号341または379の配列である、請求項1に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 2’−O−メトキシエチル部分を含む、請求項10〜54のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー。
- 各ヌクレオチドが2’−O−メトキシエチル部分を含む、請求項10〜54のいずれか1項に記載のアンチセンスオリゴマー。
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