JP6788062B2 - 抗炎症活性を有するペプチド、及びそれを含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、抗炎症活性を有するペプチド、及びそれを含む組成物に関する。
炎症は、外部の物理的刺激、各種アレルギー誘発物質の接触を例として挙げることができる化学的刺激、あるいはバクテリア、かびまたはウイルスのような微生物の侵入などによって、生体組織が損傷されることを防ぐための生体の防御反応のうち一つである。
炎症信号は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）経路またはリポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）経路を介して作られ、プロスタグランジン、トロンボキサンなどを生成する。炎症信号が伝達されれば、生体内では、さまざまな変化が起こるが、そのうちの一つとして、炎症が、必要な部位の血管を拡張させ、血液供給を旺盛にし、好中球など炎症反応に必要な血液細胞が集中供給される現象を挙げることができる。しかし、そのような生体の防御反応が非正常的に過度に起これば、さまざまな炎症性疾患が発病することになるので、それを防止するために、炎症信号経路の酵素（例えば、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、５−ＬＯＸ、１２−ＬＯＸなど）を抑制して炎症信号経路を遮断することにより、過度の炎症反応を抑制することができる薬物が開発されている。
炎症は、反応期間により、急性炎症（acute inflammation；即刻反応、非特異的反応、数日〜数週間）、慢性炎症（chronic inflammation；遅延された反応、特異性反応、数週間以上）、亜急性炎症（subacute inflammation；急性炎症と慢性炎症との中間段階、多核球と単核球との混合型産出物の特徴）に分けられる。
また、炎症を誘発する因子には、ペプチド性因子以外に、プロスタグランジン、ロイコトリエン、血小板活性因子のような脂質性因子、炎症因子合成酵素、ＮＯ（nitric oxide）のような自由ラジカル、さまざまな種類の細胞接着分子、免疫系、凝固因子などが関与する。
現在まで知られた炎症のメカニズムは、外部の生物学的な原因（細菌、ウイルス、寄生虫）、物理学的な原因（機械的な刺激、熱、放射線、電気）、化学的原因などによる細胞損傷により、ヒスタミン及びキニンなどが放出され、血管拡張、毛細管透過性増大、及び炎症部位への大食細胞の集結が起おり、それによって、感染部位の血流量増加、浮腫、兔疫細胞及び抗体の移動、痛症、発熱などの現象が起こる。
現在使用されている炎症の治療剤には、イブプロフェンのような合成医薬品、抗ヒスタミン剤、ステロイド、コティソン、免疫抑制剤、免疫亢進制などが使用されているが、治療効果が一時的であったり、単純症状緩和であったり、あるいは過敏反応、免疫体系悪化などの副作用が多くあったりして、炎症の根本的な治療が困難である。従って、最近、効果的な炎症緩和のために、前記炎症関連タンパク質の発現を抑制することができる物質に係わる研究が進められている。しかし、そのような研究によって開発された抗炎物質の場合、いくつかの副作用が問題になっている。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）とステロイド性抗炎症薬（ＳＡＩＤ）とを始めとした、多様なメカニズムの炎症抑制用薬物が開発されているが、それらは、少なくない副作用を示すだけではなく、炎症反応を根本的に抑制するものではないために、さらに効果的であって安全であり、経済性の高い薬物に対する要求が依然として存在する。一例として、急性関節炎またはリュウマチ性関節炎のような慢性炎症疾患の治療に使用される非ステロイド性消炎薬物は、ＣＯＸ−２酵素を抑制するだけではなく、ＣＯＸ−１酵素も抑制することにより、胃腸管障害のような副作用を示すと知られている。
Bonaldi T et al., EMBOJ, (22)5551-60, 2003
Yankner BA et al., Science (New York, N. Y.)[1990, 250(4978): 279-282]
Dahlgren KN et al., J. Biol. Chem. 277: 32046-32053, 2002
本発明者らは、テロメラーゼ由来のペプチドが抗炎活性を有するということを見出し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明の目的は、新規ペプチドを提供するところにある。
本発明の他の目的は、新規ペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供するところにある。
本発明の他の目的は、抗炎症活性を有するペプチドを提供するところにある。
本発明のさらに他の目的は、抗炎症活性を有するペプチドを活性成分として使用する抗炎症組成物を提供するところにある。
本発明のさらに他の目的は、抗炎症活性を有するペプチドを活性成分として使用する化粧品組成物を提供するところにある。
本発明のさらに他の目的は、抗炎症活性を有するペプチドを活性成分として使用する医薬組成物を提供するところにある。
本発明の一側面によれば、抗炎症活性を有するペプチドであって、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含む（comprising）ペプチド、前記アミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド、または前記ペプチドの断片であるペプチドが提供される。
本発明の他の側面によれば、前記断片は、３個以上のアミノ酸からなる断片でもある。例えば、前記断片は、４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５または２６個のアミノ酸からなる断片でもある。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、３０個以下のアミノ酸からなる。例えば、前記断片は、２９，２８，２７，２６，２５，２４，２３，２２，２１，２０，１９，１８，１７，１６，１５，１４，１３，１２，１１，１０，９または８個のアミノ酸からなる断片でもよい。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、配列番号１〜１６１のうちいずれか１つのアミノ酸配列からなる。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、配列番号１〜配列番号６、配列番号９、配列番号１１、配列番号１４〜２１、配列番号２３〜配列番号３７、配列番号３９〜配列番号４４、配列番号４７〜配列番号５３、配列番号５５〜配列番号６１、配列番号６３〜配列番号８２、配列番号８４〜配列番号９４、配列番号９６、配列番号９９〜配列番号１０４、配列番号１０７〜配列番号１０９、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１２０〜配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２９〜配列番号１３３、配列番号１４２〜配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９及び配列番号１５５〜配列番号１５９からなる群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含んでもよい。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、配列番号１５〜配列番号１８、配列番号２３〜配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１〜配列番号３４、配列番号３９〜配列番号４１、配列番号４７、配列番号４８、配列番号５１〜配列番号５３、配列番号５５〜配列番号５８、配列番号６１、配列番号６５〜配列番号６８、配列番号７０、配列番号７３〜配列番号７９、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８４〜配列番号８７、配列番号８９〜配列番号９４、配列番号９６、配列番号９９、配列番号１０１〜配列番号１０４、配列番号１０７〜配列番号１０９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２９〜配列番号１３２、配列番号１４２〜配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、及び配列番号１５７〜配列番号１５９からなる群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含んでもよい。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、配列番号１〜配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７〜配列番号２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３２〜配列番号５３、配列番号５５〜配列番号６０、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２〜配列番号８２、配列番号８４〜配列番号９２、配列番号９４、配列番号９９〜配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１２７〜配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５１及び配列番号１５３〜配列番号１６１からなる群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含んでもよい。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、配列番号１〜配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７〜配列番号２３、配列番号２５〜配列番号２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３３〜配列番号４３、配列番号１５６、配列番号１５７及び配列番号１５９からなる群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含んでもよい。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、配列番号１、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５２、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号９１、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１４６、配列番号１５１、配列番号１５４及び配列番号１５６からなる群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含んでもよい。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、ヒトテロメラーゼに由来したものでもある。
本発明の一側面によれば、抗炎症活性を有するペプチドであって、配列番号１〜１６１のうちいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチド、または前記アミノ酸配列と少なくとも８０％の配列同一性を有するペプチド、または前記ペプチドの断片であるペプチドをコードするポリヌクレオチドが提供される。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、３０個以下のアミノ酸をコードするポリヌクレオチドでもある。例えば、前記断片は、２９，２８，２７，２６，２５，２４，２３，２２，２１，２０，１９，１８，１７，１６，１５，１４，１３，１２，１１，１０、９または８個のアミノ酸から構成された断片でもある。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、配列番号１〜１６１のうちいずれか１つのアミノ酸配列からなるペプチドをコードするポリヌクレオチドでもある。
本発明の他の側面によれば、前記ペプチドは、ヒトテロメラーゼに由来したペプチドをコードするポリヌクレオチドでもある。
本発明の一側面によれば、配列番号１〜１６１のうちいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドを有効成分として含む抗炎症組成物が提供される。
本発明の他の側面による組成物は、前記ペプチドは、３０個以下のアミノ酸からなる（前記参照）。
本発明の他の側面による組成物は、前記ペプチドが配列番号１〜１６１のうちいずれか１つのアミノ酸配列からなってもよい。
本発明の他の側面による組成物は、前記ペプチドがヒトテロメラーゼに由来したものでもある。
本発明の他の側面による組成物は、炎症性疾患の治療用または予防用でもある。
本発明の他の側面による組成物は、皮膚炎症の改善用または予防用の化粧品組成物でもある。
本発明の他の側面による組成物は、炎症性疾患の治療または予防のための医薬組成物でもある。
本発明の他の側面による組成物は、炎症の改善または予防のための食品組成物でもある。
本発明の他の側面による組成物で前記炎症性疾患は、（１）全身または局所の炎症疾患（例えば、アレルギー；免疫複合体疾患；枯草熱；過敏性ショック；耐毒素ショック；悪液質（cachexia）、異常高熱；肉芽腫症；または類肉腫症）；（２）胃腸管系疾患（例えば、虫垂炎；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；腹膜炎；膵腸炎；潰瘍性、急性または虚血性の大腸炎；胆管炎；胆嚢炎、脂肪便症、肝炎、クローン病；またはウィップル病）；（３）皮膚関連疾患（例えば、乾癬；火傷；日焼け火傷；皮膚炎；蕁麻疹性のいぼまたは膨疹）；（４）心血管系疾患（例えば、血管炎；脈管炎；心内膜炎；動脈炎；粥状動脈硬化症；血栓静脈炎；心膜炎；鬱血性心不全；心筋炎；心筋虚血症；結節性動脈周囲炎；再発性狭窄症；バーガー氏病；またはリューマチ熱）；（５）呼吸器系疾患（例えば、喘息；喉頭蓋炎；気管支炎；肺気腫（emphysema）；鼻炎；嚢胞性纎維症；癲癇性肺炎；慢性閉鎖性疾患（ＣＯＰＤ）；成人呼吸障害症侯群；塵肺症；肺胞炎；細気管支炎；咽頭炎；肋膜炎；または副鼻腔炎）；（６）骨、関節、筋肉及び結合組織関連疾患（例えば、読み上げ算性肉芽種；関節炎；関節痛；骨髄炎；皮膚筋炎；筋膜炎；パジェット病；通風；歯周疾患；リューマチ性関節炎；重症筋無力症；強直性脊椎炎；または潤滑膜炎）；（７）泌尿生殖系疾患（例えば、副睾丸炎；膣炎；前立腺炎；または尿道炎）；（８）中枢または末梢神経系関連疾患（例えば、アルツハイマー病；髄膜炎；脳炎；多発性硬化症；脳梗塞；脳塞栓症；キラン・バレー症侯群（Guillain-Barre syndrome）；神経炎；神経痛；骨髄外傷；麻痺；またはぶどう膜炎）；（９）ウイルス（例えば、インフルエンザ；呼吸器細胞融合ウイルス；ＨＩＶ；Ｂ型肝炎ウイルス；Ｃ型肝炎ウイルスまたはヘルペスウイルス）感染疾患（例えば、デング熱；または敗血症（septicemia））、真菌感染疾患（例えば、カンジダ症）、またはバクテリア、寄生虫のようなその他微生物感染疾患（例えば、散在性菌血症；マラリア；糸状虫症；またはアメーバ症）；（１０）その他自己免疫性疾患（例えば、甲状腺炎；ループス；グッドパスチャー症侯群；同種移植拒否反応；移植片対宿主病；または糖尿病）；及び（１１）癌または腫瘍性疾患（例えば、ホジキン病）からなる群から選択されるものでもある。
本発明の一側面によれば、前記言及された抗炎症組成物を投与することを特徴とする炎症性疾患を予防または治療する方法が提供される。
本発明の一側面によれば、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチド、あるいはそれを含む組成物、及びペプチドまたはそれを含む組成物の投与量、投与経路、投与回数及び適応症のうち一つ以上を開示した指示書を含む炎症性疾患の予防用または治療用のキットが提供される。
本発明による配列番号１〜１６１のうちいずれか１つの配列を有するペプチド、あるいは前記配列と８０％の相同性を有する配列を有するペプチド、または断片であるペプチドは、優秀な炎症の予防効果または抑制効果を有する。従って、本発明のペプチドを含む組成物は、抗炎症効果のための医薬組成物または化粧品組成物として使用され、多様な炎症性疾患の治療及び予防に広く利用される。
本発明は、多様な変換を加えることができ、さまざまな実施例を有するが、以下、本発明についてさらに具体的に説明する。しかし、それは、本発明を特定の実施形態について限定するものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれる全ての変換、均等物ないし代替物を含むものであると理解されなければならない。本発明について説明するにあたり、関連公知技術に係わる具体的な説明が、本発明の要旨を不明確にすると判断される場合、その詳細な説明を省略する。
テロメア（telomere）は、染色体の末端に反復して存在する遺伝物質であり、当該染色体の損傷や、他の染色体との結合を防止すると知られている。細胞が分裂するたびに、テロメアの長さは少しずつ短くなるが、一定回数以上の細胞分裂があるば、テロメアは非常に短くなり、その細胞は、分裂を止めて死亡する。一方、テロメアを長くすれば、細胞の寿命が延長すると知られており、その例として、癌細胞では、テロメラーゼ（telomerase）という酵素が分泌し、テロメアが短くなることを防ぐために、癌細胞が死亡せず、続けて増殖可能であると知られている。本発明者らは、テロメラーゼ由来の数多くのペプチドが、抗炎活性を有するということを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の一側面は、抗炎症活性を有するペプチドであって、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドを提供する。
配列番号１〜配列番号１６１に記載されたペプチドは、下記表１の通りである。配列番号１６２は、ヒトテロメラーゼ全長タンパク質の配列である。配列番号１６３は、テロメラーゼ由来１６個アミノ酸から構成されたペプチドを示す。
下記表１の「名称」は、ペプチドを区別するために命名したものである。本発明の他の一側面で、配列番号１〜配列番号１６１に記載されたペプチドのうち一つ以上のペプチドは、テロメラーゼに含まれたペプチドのうち、当該位置のペプチドを選別して合成した「合成ペプチド」を含む。本明細書で「ｐｅｐ」というのは、配列番号１〜配列番号１６１のうちいずれか１つの配列を有するペプチド、またはその配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、または前記配列の断片を総称する用語である。
本発明の一側面は、抗炎症活性を有するペプチドであって、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する。前記ポリヌクレオチドを利用して、ペプチドを量産することができる。例えば、ペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを宿主細胞に入れて培養することにより、ペプチドを量産することができる。
本明細書に開示されたペプチドは、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上の配列相同性を有するペプチドを含む。また、本明細書に開示されたペプチドは、配列番号１を含むペプチドまたはその断片と、１個以上のアミノ酸、２個以上のアミノ酸、３個以上のアミノ酸、４個以上のアミノ酸、５個以上のアミノ酸、６個以上のアミノ酸または７個以上のアミノ酸が変化しペプチドと、を含んでもよい。
本明細書で「相同性（homology）」及び「配列同一性（sequence identity）」というのは、相互変換可能に使用され、それは、２個のアミノ酸（または、関連したものとして核酸）間での配列オーバーラップ程度を示す。
本明細書において、ペプチドや核酸に対して「配列同一性」の用語使用にあたって特に使用していないとしても、配列の同一性は、（ｎref−ｎdif）＊１００／ｎrefを使用して計算され、前記計算式で、２つの配列を整列して最も多くの一致数が出てきたとき、ｎdifは、２つの配列間での非一致残基の総数を、ｎrefは、２つの配列において、短い配列の残基の総数を意味する。例えば、ＤＮＡ配列ａｇｔｃａｇｔｃは、ａａｔｃａａｔｃの配列との配列同一性を前記式で求めれば、７５％である（ｎref＝８、ｎdif＝２）。
本明細書において、ペプチドや核酸に対して「配列同一性」の用語使用にあたって特に使用していないとしても、配列の同一性は、（ｎref−ｎdif）＊１００／ｎrefを使用して計算され、前記計算式で、２つの配列を整列して最も多くの一致数が出てきたとき、ｎdifは、２つの配列間での非一致残基の総数を、ｎrefは、２つの配列において、短い配列の残基の総数を意味する。例えば、ＤＮＡ配列ａｇｔｃａｇｔｃは、ａａｔｃａａｔｃの配列との配列同一性を前記式で求めれば、７５％である（ｎref＝８、ｎdif＝２）。
本明細書の一側面で、配列の同一性は、従来公知の下記の方法で決定された：Smith and Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2:482, by the search for similarity method of Pearson & Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444, using the CLUSTAL W algorithm of Thompson et al., 1994, Nucleic Acids Res 22:467380, by computerized implementations of these algorithms (GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group). The BLAST algorithm (Altschul et al., 1990, Mol. Biol. 215:403-10) for which software may be obtained through the National Center for Biotechnology Information (www.ncbi.nlm.nih.gov/) may also be used. When using any of the aforementioned algorithms, the default parameters for "Window" length, gap penaltyなど。
本発明の一側面で、アミノ酸変化は、ペプチドの物理化学的特性を変更させる性質に属する。例えば、ペプチドの熱安定性を向上させ、基質特異性を変更させ、最適のｐＨを変化させるようなアミノ酸変化が行われる。
本発明の一側面で、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドは、３０個以下のアミノ酸から構成されてもよい。
本発明の一側面で、配列番号１〜１６１の配列を有するペプチド、配列番号１〜１６１配列の断片であるペプチド、または前記ペプチド配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチドは、テロメラーゼ、具体的には、ヒト（Homo sapiens）テロメラーゼに由来したペプチドを含む。
本明細書において「アミノ酸」とは、自然にペプチドに統合される２２個の標準アミノ酸だけではなく、Ｄ−アイソマー及び変形されたアミノ酸を含む。それによって、本発明の一側面においてペプチドは、Ｄ−アミノ酸を含むペプチドでもある。一方、本発明の他の側面においてペプチドは、翻訳後変形（post-translational modification）された非標準アミノ酸などを含んでもよい。翻訳後変形の例は、リン酸化（phosphorylation）、糖化（glycosylation）、アシル化（acylation）（例えば、アセチル化（acetylation）、ミリストイル化（myristoylation）及びパルミトイル化（palmitoylation）を含む）、アルキル化（alkylation）、カルボキシル化（carboxylation）、ヒドロキシル化（hydroxylation）、糖化反応（glycation）、ビオチニル化（biotinylation）、ユビキチニル化（ubiquitinylation）、化学的性質の変化（例えば、ベータ除去タルイミド化、脱アミド化）及び構造的変化（例えば、二硫化物ブリッジの形成）を含む。また、ペプチドコンジュゲートを形成するための架橋剤（cross linker）との結合過程で起こる化学反応によって生ずるアミノ酸の変化、例えば、アミノ基、カルボン酸基または側鎖での変化のようなアミノ酸の変化を含む。
本明細書に開示されたペプチドは、自然そのままの供給源から同定及び分離された野生型ペプチドでもある。一方、本明細書に開示されたペプチドは、配列番号１の断片であるペプチドと比較し、一つ以上のアミノ酸が置換、欠失及び／または挿入されたアミノ酸配列を含む、人工変異体でもある。人工変異体でだけではなく、野生型ポリペプチドでのアミノ酸変化は、タンパク質のフォールディング（folding）及び／または活性に、有意の影響を及ぼさない保存性アミノ酸置換を含む。保存性置換の例としては、塩基性アミノ酸（アルギニン、リシン及びヒスチジン）、酸性アミノ酸（グルタミン酸及びアスパラギン酸）、極性アミノ酸（グルタミン及びアスパラギン）、疎水性アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン及びメチオニン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン）及び小アミノ酸（グリシン、アラニン、セリン及びトレオニン）の群の範囲内にある。一般的に、特異的活性を変更させないアミノ酸置換が本分野に公知されている。最も一般的に発生する交換は、Ａｌａ／Ｓｅｒ、Ｖａｌ／Ｉｌｅ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ｔｈｒ／Ｓｅｒ、Ａｌａ／Ｇｌｙ、Ａｌａ／Ｔｈｒ、Ｓｅｒ／Ａｓｎ、Ａｌａ／Ｖａｌ、Ｓｅｒ／Ｇｌｙ、Ｔｙｒ／Ｐｈｅ、Ａｌａ／Ｐｒｏ、Ｌｙｓ／Ａｒｇ、Ａｓｐ／Ａｓｎ、Ｌｅｕ／Ｉｌｅ、Ｌｅｕ／Ｖａｌ、Ａｌａ／Ｇｌｕ及びＡｓｐ／Ｇｌｙ、並びにそれらと反対であるものである。保存的置換の他の例は、下記表２の通りである。
ペプチドの生物学的特性における実在的な変形は、（ａ）置換領域内のポリペプチド骨格の構造、例えば、シートまたは螺旋立体構造の維持におけるそれらの効果、（ｂ）標的部位での前記分子の電荷または疎水性の維持におけるそれらの効果、または（ｃ）側鎖のバルク維持におけるそれらの効果が、相当に異なる置換部を選択することによって行われる。天然残基は、一般的な側鎖特性に基づいて、次のグループに区分される：
（１）疎水性：ノルロイシン、ｍｅｔ、ａｌａ、ｖａｌ、ｌｅｕ、ｉｌｅ；
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ；
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。
（２）中性親水性：ｃｙｓ、ｓｅｒ、ｔｈｒ；
（３）酸性：ａｓｐ、ｇｌｕ；
（４）塩基性：ａｓｎ、ｇｌｎ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：ｇｌｙ、ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：ｔｒｐ、ｔｙｒ、ｐｈｅ。
非保存的置換は、それら部類のうち１つの構成員を、他の部類で交換することによって行われる。ペプチドの適当な立体構造の維持と関連がないいかなるシステイン残基も、一般的にセリンで置換され、前記分子の酸化的安定性を向上させ、異常な架橋結合を防止することができる。逆に言えば、システイン結合を、前記ペプチドに加え、その安定性を向上させることができる。
ペプチドの他の類型のアミノ酸変異体は、抗体のグリコシル化パターンが変化したもである。変化という意味は、ペプチドで発見された一つ以上の炭水化物残基の欠失、及び（または）ペプチド内に存在しない一つ以上のグリコシル化部位の付加を示す。
ペプチドのグリコシル化は、典型的に、Ｎ−連結されたり、あるいはＯ−連結されたものである。Ｎ−連結されたということは、炭水化物残基がアスパラギン残基の側鎖に付着したということをいう。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−トレオニン（ここで、Ｘは、プロリンを除いた任意のアミノ酸である）は、炭水化物残基をアスパラギン側鎖に酵素的に付着させるための認識配列である。従って、それらトリペプチド配列のうち一つがポリペプチドに存在することにより、潜在的なグリコシル化部位が生成される。Ｏ−連結されたグリコシル化は、糖Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトースまたはキシロースのうち一つを、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的には、セリンまたはトレオニンに付着させることを意味するが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリシンを使用することもできる。
ペプチドへのグリコシル化部位の付加は、一つ以上の前述のトリペプチド配列を含むように、アミノ酸配列を変化させることによって便利に行われる（Ｎ−連結されたグリコシル化部位の場合）。そのような変化は、一つ以上のセリン残基またはトレオニン残基を、最初の抗体の配列に付加するか、あるいはそれら残基で置換することによってもななれる（Ｏ−連結されたグリコシル化部位の場合）。
本発明の一側面で、ポリヌクレオチドは、核酸分子であり、自然発生的または人工的なＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子であり、一本鎖または二本鎖でもある。核酸分子は、一つ以上でもあるが、同一類型の（例えば、同一ヌクレオシド配列を有する）核酸分子でもあり、他の類型としての核酸分子でもある。ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、decoy ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｔＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ＰＮＡ、アンチセンスオリゴマー（antisense oligomer）、プラスミド（plasmid）、及びそれ以外の変形された核酸のうち一つ以上を含むが、それらに制限されるものではない。
ＨＭＧＢ１タンパク質は、外部刺激によって核内に存在するＨＭＧＢ１タンパク質がアセチル化されて細胞質に移動していて、その後細胞外部に分泌されることによって、炎症誘発サイトカイン（cytokine）の役割を行うと知られている。そのように炎症がある場合、ＨＭＧＢ１タンパク質が細胞外部に分泌されるので、炎症性疾患であるチャーグ・ストラウス症侯群、リューマチ関節炎及びシェーグレン症候群の患者の血清は、正常人よりはるかく多くの量のＨＭＧＢ１タンパク質を有する。従って、炎症が誘発されるいかなる刺激が与えられても、細胞核内のＨＭＧＢ１タンパク質量が多ければ、それは、ＨＭＧＢ１タンパク質が細胞外部に分泌されていないということを意味するので、炎症が抑制されていると見られる。
本発明の一側面による配列番号１〜１６１の配列を有するペプチド、配列番号１〜１６１の配列の断片であるペプチド、または前記ペプチド配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチドで細胞を処理すれば、細胞核内ＨＭＧＢ１タンパク質量が増加する。それは、配列番号１〜１６１の配列を有するペプチド、配列番号１〜１６１の配列の断片であるペプチド、または前記ペプチド配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチドが優秀な炎症の予防効果または抑制効果を有するということを意味する。
また、本発明の一側面による配列番号１〜１６１の配列を有するペプチド、配列番号１〜１６１の配列の断片であるペプチド、または前記ペプチド配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチドは、細胞内毒性が低く、生体内安定性が高いという長所を有する。
本明細書において「炎症性疾患」は、炎症を主な原因にする疾患、または疾患によって炎症が発生する疾患など炎症と係わる疾患をいずれも含む広範囲な概念である。具体的には、炎症性疾患は、（１）全身または局所の炎症疾患（例えば、アレルギー；免疫複合体疾患；枯草熱；過敏性ショック；耐毒素ショック；悪液質（cachexia）、異常高熱；肉芽腫症；または類肉腫症）；（２）胃腸管系疾患（例えば、虫垂炎；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；腹膜炎；膵腸炎；潰瘍性、急性または虚血性の大腸炎；胆管炎；胆嚢炎、脂肪便症、肝炎、クローン病；またはウィップル病）；（３）皮膚関連疾患（例えば、乾癬；火傷；日焼け火傷；皮膚炎；蕁麻疹性のいぼまたは膨疹）；（４）心血管系疾患（例えば、血管炎；脈管炎；心内膜炎；動脈炎；粥状動脈硬化症；血栓静脈炎；心膜炎；鬱血性心不全；心筋炎；心筋虚血症；結節性動脈周囲炎；再発性狭窄症；バーガー氏病；またはリューマチ熱）；（５）呼吸器系疾患（例えば、喘息；喉頭蓋炎；気管支炎；肺気腫（emphysema）；鼻炎；嚢胞性纎維症；癲癇性肺炎；慢性閉鎖性疾患（ＣＯＰＤ）；成人呼吸障害症侯群；塵肺症；肺胞炎；細気管支炎；咽頭炎；肋膜炎；または副鼻腔炎）；（６）骨、関節、筋肉及び結合組織関連疾患（例えば、好酸性肉芽種；関節炎；関節痛；骨髄炎；皮膚筋炎；筋膜炎；パジェット病；通風；歯周疾患；リューマチ性関節炎；重症筋無力症；強直性脊椎炎；または潤滑膜炎）；（７）泌尿生殖系疾患（例えば、副睾丸炎；膣炎；前立腺炎；または尿道炎）；（８）中枢または末梢神経系関連疾患（例えば、アルツハイマー病；髄膜炎；脳炎；多発性硬化症；脳梗塞；脳塞栓症；キラン・バレー症侯群（Guillain-Barre syndrome）；神経炎；神経痛；骨髄外傷；麻痺；またはぶどう膜炎）；（９）ウイルス（例えば、インフルエンザ；呼吸器細胞融合ウイルス；ＨＩＶ；Ｂ型肝炎ウイルス；Ｃ型肝炎ウイルスまたはヘルペスウイルス）、感染疾患（例えば、デング熱；または敗血症（septicemia））、真菌感染疾患（例えば、カンジダ症）；またはバクテリア、寄生虫、および類似の微生物感染疾患（例えば、散在性菌血症；マラリア；糸状虫症；またはアメーバ症）；（１０）自己免疫性疾患（例えば、甲状腺炎；ループス；グッドパスチャー症侯群；同種移植拒否反応；移植片対宿主病；または糖尿病）；または（１１）癌または腫瘍性疾患（例えば、ホジキン病）を含むが、それらに制限されるものではない。
そのような疾病の炎症性要素の治療は、数十年間、全世界製薬業界の最も重要な目標であり、数多くの有用な治療法が開発されてきた。その例としては、コルチコステロイド（プレドニソロン、メチルプレドニソロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾンなどを含み、コルチゾールの効果を模倣するように考案された多様な範囲の天然、半合成及び合成の製剤）、シクロオキシゲナーゼ抑制剤（インドメタシン、スルファサラジン及びアスピリンのように、非選択性またはｃｏｘ−１選択性、及びさらに最近のセレコキシブのように、ｃｏｘ−２選択性）、（モンテルカストのような）ロイコトリエン遮断製、及び（サリドマイドのような低分子ＴＮＦ−α合成抑制剤だけではなく、インフリキシマブ（RemicadeTM）及びアダリムマブ（HumiraTm）を含む改良モノクローナル中和抗体、エタネルセプト（EnbrelTM）のようなＴＮＦ受容体融合タンパク質のような）抗ＴＮＦを含む。
本発明の一側面では、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドを有効成分として含む抗炎組成物を提供する。
本発明の一側面による抗炎組成物は、一側面では、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドを０．１μｇ／ｍｇ〜１ｍｇ／ｍｇ、具体的には１μｇ／ｍｇ〜０．５ｍｇ／ｍｇ、さらに具体的には１０μｇ／ｍｇ〜０．１ｍｇ／ｍｇの含量で含んでもよい。前記範囲で含む場合、本発明の意図した効果を示すのに適切なだけではなく、組成物の安定性及び安全性をいずれも満足することができ、コスト対比効果の側面で、も前記範囲で含むことが適切である。
本発明の一側面による組成物は、ヒト、犬、ニワトリ、豚、牛、羊、ギニアピッグまたは猿を含む全ての動物に適用されてもよい。
本発明の一側面において、該組成物は、配列番号１〜１６１からなる群から選択される配列を有するペプチド、配列番号１の配列の断片であるペプチド、または前記ペプチド配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチドを有効成分として含む炎症性疾患の治療用または予防用の医薬組成物を提供する。本発明の一側面による医薬組成物は、経口、直腸、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、骨髄内、硬膜内または皮下などに投与されてもよい。
経口投与のための剤形は、錠剤、丸剤、軟質または硬質のカプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤または乳濁剤でもあるが、それらに制限されるものではない。非経口投与のための剤形は、注射剤、点滴剤、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、懸濁液剤、乳剤、坐剤、パッチまたは噴霧剤でもあるが、それらに制限されるものではない。
本発明の一側面による医薬組成物は、必要によっては、希釈剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、分散剤、界面活性剤、着色剤、香料または甘味剤などの添加剤を含んでもよい。本発明の一側面による医薬組成物は、当業界の一般的な方法によって製造されてもよい。
本発明の一側面による医薬組成物の有効成分は、投与される対象の年齢、性別、体重、病理状態及びその深刻度、投与経路、または処方者の判断によって異なる。そのような因子に基づいた適用量決定は、当業者のレベル内にあり、その１日投与用量は、例えば、０．１μｇ／ｋｇ／日〜１ｇ／ｋｇ／日、具体的には１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに具体的には１０μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、一層具体的には５０μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日になるが、それらに制限されるものではない。本発明の一側面による医薬組成物は、１日１回〜３回投与されるが、それに制限されるものではない。
本発明の一側面では、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドを有効成分として含む皮膚炎症の改善用または予防用の皮膚外用剤組成物を提供する。
本発明の他の一側面では、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドを有効成分として含む皮膚炎症の改善用または予防用の化粧品組成物を提供する。
本発明の一側面による皮膚外用剤組成物または化粧品組成物は、局所適用に適する全ての剤形に提供されてもよい。例えば、溶液、水相に油相を分散させて得たエマルジョン、油相に水相を分散させて得たエマルジョン、懸濁液、固体、ゲル、粉末、ペースト、泡沫（foam）またはエアロゾールの剤形で提供されてもよい。そのような剤形は、当該分野の一般的な方法によって製造されてもよい。
本発明の一側面による化粧品組成物は、主効果を損傷させない範囲内で、望ましくは、主効果に相乗効果を与えることができる他の成分を含んでもよい。また、本発明の一側面による化粧品組成物は、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、有機または無機の顔料、香料、冷感剤または制汗剤をさらに含んでもよい。前記成分の配合量は、本発明の目的及び効果を損傷させない範囲内で、当業者が容易に選定可能であり、その配合量は、化粧品組成物全体重量を基準に、０．０１〜５重量％、具体的には０．０１〜３重量％でもある。
本発明の一側面において該組成物は、配列番号１〜１６１からなる群から選択される配列を有するペプチド、配列番号１〜１６１の配列の断片であるペプチド、または前記ペプチド配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチドを有効成分として含む炎症予防用または抑制用の食品組成物を提供する。
本発明の一側面による食品組成物の剤形は、特別に限定されるものではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤、固形製剤などで剤形化にもなる。各剤形は、有効成分以外に、当該分野で一般的に使用される成分を剤形または使用目的によって、当業者が困難なしに、適宜選定して配合することができ、他の原料と同時に適用する場合、相乗効果が起こるのである。
本発明の一側面による食品組成物の剤形は、特別に限定されるものではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤、固形製剤などで剤形化にもなる。各剤形は、有効成分以外に、当該分野で一般的に使用される成分を剤形または使用目的によって、当業者が困難なしに、適宜選定して配合することができ、他の原料と同時に適用する場合、相乗効果が起こるのである。
前記有効成分の投与量決定は、当業者のレベル内にあり、その１日投与用量は、例えば、具体的には１μｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに具体的には１０μｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日、一層具体的には５０μｇ／ｋｇ／日〜１００μｇ／ｋｇ／日にもなるが、それらに制限されるものではなく、投与する対象の年齢、健康状態、合併症など多様な要因によって異なる。
本発明の一側面においては、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドの炎症性疾患の予防用途または治療用途を提供する。
本発明の一側面によれば、ペプチドを前記患者に提供することにより、炎症性疾患を予防または治療する方法が提供される。
本発明の一側面において、配列番号１〜１６１のうちいずれか一つ以上のアミノ酸配列を含むペプチド、前記アミノ酸配列と８０％以上の配列相同性を有するペプチド、またはその断片であるペプチドまたはそれを含む組成物；及びペプチドまたはそれを含む組成物の投与量、投与経路、投与回数及び適応症のうち一つ以上を開示した指示書；を含む炎症性疾患の予防用または治療用のキットを提供する。
本明細書で使用された用語は、特定具体例について説明するための目的のみに意図されたものであり、本発明を限定する意図ではない。名詞の前に個数が省略された用語は、数量を制限するものではなく、言及された名詞物品が一つ以上存在するということを示すものである。用語「含む」、「有する」及び「なる」は、開かれた用語と解釈される（すなわち、「含むが、それに限定されるものではない」という意味）。
数値の範囲を言及したのは、ただその範囲内に属するそれぞれの別個の数値を個別的に言及することの代わりとする容易な方法だからであり、そうではないということが明示されていない限り、各別個の数値は、まさに個別的に明細書に言及されているように本明細書に統合される。全ての範囲の終値は、その範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。
本明細書に言及された全ての方法は、異なって明示されているか、あるいは文脈によって明白に矛盾しない限り、適切な手順で遂行されてもよい。ある一実施例及び全ての実施例、または例示的言語（例えば、「〜のような」）を使用するのは、特許請求の範囲に含まれていない限り、単に本発明をさらに良好に記述するためであり、本発明の範囲を制限するものではない。明細書のいかなる言語も、いかなる非請求の構成要素を、本発明の実施に必須なものであると解釈されてはならない。取り立てての定義がない限り、本明細書に使用される技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野で当業者によって、通常理解されるような意味を有する。
本発明の望ましい具体例は、本発明を遂行するために、発明者に知られた最適のモードを含む。望ましい具体例の変動は、先行記載を読めば、当業者に明白になるであろう。本発明者らは、当業者がかような変動を適切に利用することを期待し、本明細書に記載されたところと異なる方式で本発明が実施されることを期待する。従って、本発明は、特許法によって許容されるように、添付された特許請求の範囲で言及された発明の要旨の均等物及び全ての変形を含む。さらに、全ての可能な変動内で、前述の構成要素のいかなる組み合わせでも、ここで反対に明示するか、あるいは文脈上明白に矛盾しない限り、本発明に含まれるものである。本発明は、例示的な具体例を参照し、具体的に示されて記述されたが、当業者であるならば、特許請求の範囲によって定義される発明の精神及び範囲を外れずとも、形態及びディテールにおいて、多様な変化が行われるということを十分に理解するであろう。
腫瘍懐死因子（ＴＮＦ）、特にＴＮＦ−αは、炎症性細胞から放出され、多彩な細胞毒性反応、免疫反応及び炎症反応を起こすと知られている。ＴＮＦ−αは、多くの炎症疾患及び自己免疫疾患の発症や遷延化に関与し、また血液中に放出されて全身に作用すれば、重症の敗血症及び敗血症性ショックを起こということが知られている。そのようにＴＮＦ−αは、生体の免疫系に広範囲に関連する因子であるために、ＴＮＦ−αを抑制する薬剤の開発が活発に実施されている。ＴＮＦ−αは、不活性型に生合成され、プロテアーゼによって切断されて活性型になるが、その活性化に関与する酵素は、腫瘍懐死因子変換酵素（ＴＡＣＥ）と呼ばれている。従って、そのＴＡＣＥを阻害する物質は、ＴＮＦ−αから起因する疾患、病態、異常状態、状態が不良、不良な自覚症状などを治療、改善、予防することができる。
ＨＭＧＢ１（high-mobility group box １）タンパク質は、胸腺、リンパ節、睾丸、胎児の肝臓などで高い濃度で存在し、肝細胞と脳細胞とを除けば、ほとんどの細胞では、主に核内に存在する。そのような前記ＨＭＧＢ１タンパク質は、Ａ−box、Ｂ−box、Ｃ−terminalから構成された３個のドメイン（domain）を有している。
ＨＭＧＢ１タンパク質が炎症を誘発するサイトカインの役割を行うということは、１９９９年、Traceyらによって報告され、前記ＨＭＧＢ１の炎症誘発メカニズムは、外部刺激によって、核内に存在するＨＭＧＢ１がアセチル化された後に細胞質に移動する。その後、細胞外に分泌されるか、あるいは懐死に陥った細胞から外部に分泌されると知られている（Bonaldi T et al., EMBO J, (22)5551-60, 2003）。
以下、実施例及び実験例を挙げ、本発明の構成及び効果についてさらに具体的に説明する。しかし、下記実施例及び実験例は、本発明の理解の一助とするために、例示の目的にのみ提供されたものであり、本発明の範疇及び範囲がそれらによって制限されるものではない。
実施例１：ＰＥＰ １（配列番号１６３）の合成及び抗炎活性測定
実験例１：ＰＥＰ １（配列番号１６３）の合成
ヒトテロメラーゼから選別された下記配列ＳＥＱ ＩＤ：１（ＰＥＰ １）を有する下記化学構造１を有する１６個のアミノ酸から構成されたペプチドを合成した。
実験例１：ＰＥＰ １（配列番号１６３）の合成
ヒトテロメラーゼから選別された下記配列ＳＥＱ ＩＤ：１（ＰＥＰ １）を有する下記化学構造１を有する１６個のアミノ酸から構成されたペプチドを合成した。
配列番号１のペプチドＰＥＰ １は、従来公知の固相ペプチド合成法によって製造することができた。具体的には、ペプチドは、ＡＳＰ４８Ｓ（Peptron、Ｉｎｃ．，大韓民国大田所在）を利用して、Ｆｍｏｃ固相合成法（ＳＰＰＳ：solid phase peptide synthesis）を介して、Ｃ−末端からアミノ酸を一つずつカップリングすることによって合成した。次のように、ペプチドのＣ−末端の最初のアミノ酸が樹脂に付着したものを使用した。例えば、次の通りである：
ＮＨ2−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−２−chloro−Trityl Resin
ＮＨ2−Ａｌａ−２−chloro−Trityl Resin
ＮＨ2−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−２−chloro−Trityl Resin
ＮＨ2−Ａｌａ−２−chloro−Trityl Resin
ＮＨ2−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−２−chloro−Trityl Resin
ペプチド合成に使用した全てのアミノ酸原料は、Ｎ−termがＦｍｏｃによって保護され、残基は、いずれも酸で除去されるＴｒｔ、Ｂｏｃ、ｔ−Ｂｕ（ｔ−butylester）、Ｐｂｆ（２，２，４，６，７−pentamethyl dihydro−benzofuran−５−sulfonyl）などによって保護されたものを使用した。例えば、次の通りである：
Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｈｘ−ＯＨ、Ｔｒｔ−Mercaptoaceticacid
カップリング試薬（coupling reagent）としては、ＨＢＴＵ［２−（１Ｈ−Benzotriazole−１−yl）−１，１，３，３−tetamethylaminium hexafluorophosphate］／ＨＯＢｔ［Ｎ−Hydroxxybenzotriazole］／ＮＭＭ［４−Methylmorpholine］を使用した。Ｆｍｏｃ除去は、２０％のＤＭＦ中のピペリジン（piperidine in ＤＭＦ）を利用した。合成されたペプチドをResinから分離し、残基の保護基を除去するためには、切断カクテル（cleavage cocktail）［ＴＦＡ（trifluoroacetic acid）／ＴＩＳ（triisopropylsilane）／ＥＤＴ（ethanedithiol）／Ｈ2Ｏ＝９２．５／２．５／２．５／２．５］を使用した。
アミノ酸保護基が結合された出発アミノ酸が固相支持体に結合されている状態を利用して、ここに当該アミノ酸をそれぞれ反応させ、溶媒で洗浄した後、脱保護する過程を反復することにより、各ペプチドを合成した。合成されたペプチドを樹脂から切り取った後、ＨＰＬでに精製し、合成いかんをＭＳで確認して凍結乾燥させた。
ＰＥＰ １の具体的な合成過程について説明すれば、次の通りである。
１）カップリング
ＮＨ2−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−２−chloro−Trityl Resinに保護されたアミノ酸（８当量）と、カップリング試薬ＨＢＴＵ（８当量）／ＨＯＢｔ（８当量）／ＮＭＭ（１６当量）とをＤＭＦに溶解させて添加した後、常温で２時間反応させ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦの順に洗浄した。
１）カップリング
ＮＨ2−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−２−chloro−Trityl Resinに保護されたアミノ酸（８当量）と、カップリング試薬ＨＢＴＵ（８当量）／ＨＯＢｔ（８当量）／ＮＭＭ（１６当量）とをＤＭＦに溶解させて添加した後、常温で２時間反応させ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦの順に洗浄した。
２）Ｆｍｏｃ脱保護
２０％のＤＭＦ中のピペリジン（piperidine in ＤＭＦ）を加え、常温で５分間２回反応させ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦの順に洗浄した。
２０％のＤＭＦ中のピペリジン（piperidine in ＤＭＦ）を加え、常温で５分間２回反応させ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦの順に洗浄した。
３）１及び２の反応を反復して行い、ペプチド基本骨格ＮＨ2−Ｅ（ＯｔＢｕ）−Ａ−Ｒ（Ｐｂｆ）−Ｐ−Ａ−Ｌ−Ｌ−Ｔ（ｔＢｕ）−Ｓ（ｔＢｕ）−Ｒ（Ｐｂｆ）Ｌ−Ｒ（Ｐｂｆ）−Ｆ−Ｉ−Ｐ−Ｋ（Ｂｏｃ）−２−chloro−Trityl Resin）を作った。
４）切断（cleavage）：合成が完了したペプチドResinに、切断カクテル（cleavage cocktail）を加え、ペプチドをレジンから分離した。
５）得られた混合物（mixture）に、cooling diethyl etherを加えた後、遠心分離して得られたペプチドを沈澱させる。
６）Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した後、ＬＣ／ＭＳで分子量を確認して凍結させ、パウダーに製造した。
実験例２：ＰＥＰ １の抗炎症活性測定
細胞株培養
韓国細胞株銀行から分譲されたRaw ２６４．７macrophage cell（ＫＣＢＬ、４００７１）は、１０％feta lbovine serum（ＦＢＳ；Gibco Laboratories）と、１００unit／ｍＬのstreptomycin及びpenicillin（Gibco Laboratories）が添加されたDulbecco’s modified Eagle’s medium（ＤＭＥＭ；ＰＡＡ，Austria）培地を使用して、１×１０6細胞／ｍｌに調節した後、９６ウェルプレートに接種し、３７゜Ｃ、５％ ＣＯ2の条件で前培養した。
細胞株培養
韓国細胞株銀行から分譲されたRaw ２６４．７macrophage cell（ＫＣＢＬ、４００７１）は、１０％feta lbovine serum（ＦＢＳ；Gibco Laboratories）と、１００unit／ｍＬのstreptomycin及びpenicillin（Gibco Laboratories）が添加されたDulbecco’s modified Eagle’s medium（ＤＭＥＭ；ＰＡＡ，Austria）培地を使用して、１×１０6細胞／ｍｌに調節した後、９６ウェルプレートに接種し、３７゜Ｃ、５％ ＣＯ2の条件で前培養した。
翌日、培地を除去し、新たな培地に代替し、実験例１を介して得られたペプチド試料を５μｇ／ｍＬ細胞に加えた。３０分間ＣＯ2インキュベータで培養した後、５０μｌのＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍｌ）を含んだ培地を処理し、インキュベータ（５％ＣＯ2、３７°C）で２４時間培養した。炎症反応モデルは、各ウェル当たり１μｇ／ｍＬリポ多糖（ＬＰＳ：lipopolysaccharide；Sigma，ＵＳＡ）を処理し、対照群は、フォスフェリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．２）処理を行った。ＬＰＳ処理モデル及び対照群から得たそれぞれの細胞培養液は、追加分析のために、エペンドルフチューブ（eppendorf tube）に入れて保管した。
実験２−１．酸化窒素（ＮＯ）分析
酸化窒素の定量は、Raw ２６４．７細胞（１×１０6細胞／ｍｌ）を利用して、グリース反応液システム（Griess reagent system；Promega，ＵＳＡ）を使用して測定する方法を使用した。９６−ウェルプレートに培養液５０μｌを入れ、グリース反応液Ｉ（ナフチルエチレンジアミド（ＮＥＤ）溶液）及びグリース反応液ＩＩ（スルファニルアミド溶液）を同量で混合して入れ、１０分間の反応後、３０分以内に、マイクロプレートリーダー（Molecular Devices，ＵＳＡ）を利用して、光学密度５４０ｎｍで測定した。酸化窒素（ＮＯ）の濃度は、亜硝酸ナトリウムの標準曲線（０〜１００μＭ）を利用して計算した。
酸化窒素の定量は、Raw ２６４．７細胞（１×１０6細胞／ｍｌ）を利用して、グリース反応液システム（Griess reagent system；Promega，ＵＳＡ）を使用して測定する方法を使用した。９６−ウェルプレートに培養液５０μｌを入れ、グリース反応液Ｉ（ナフチルエチレンジアミド（ＮＥＤ）溶液）及びグリース反応液ＩＩ（スルファニルアミド溶液）を同量で混合して入れ、１０分間の反応後、３０分以内に、マイクロプレートリーダー（Molecular Devices，ＵＳＡ）を利用して、光学密度５４０ｎｍで測定した。酸化窒素（ＮＯ）の濃度は、亜硝酸ナトリウムの標準曲線（０〜１００μＭ）を利用して計算した。
下記表３に示されているように、ＬＰＳは、ＮＯの生成を増加させたが、ＬＰＳとペプチドＰＥＰ １とを同時に処理した場合、ＮＯ生成量が減少するということを確認することができた。特に、ＰＥＰ １を処理した場合には、炎症の誘発時に生成されるＮＯの生成量が６５％減少したと推し量るとき、炎症誘発が抑制されたということが分かった。
実験２−２．サイトカイン生成抑制効果の分析
ＰＥＰ １の炎症性サイトカイン生成抑制効果を調査するために、RAW ２６４．７cellを、ヒトテロメラーゼ由来ＰＥＰ １５μｇ／ｍＬ濃度でまず処理した後、ＬＰＳ １μｇ／ｍＬ濃度で処理し、２４時間さらに培養した。細胞培養液（culture medium）を含む上澄み液サンプルを採集し、ＥＬＩＳＡキット（ｅBioscience，San Diego）を使用して、サイトカインレベルを分析した。
ＰＥＰ １の炎症性サイトカイン生成抑制効果を調査するために、RAW ２６４．７cellを、ヒトテロメラーゼ由来ＰＥＰ １５μｇ／ｍＬ濃度でまず処理した後、ＬＰＳ １μｇ／ｍＬ濃度で処理し、２４時間さらに培養した。細胞培養液（culture medium）を含む上澄み液サンプルを採集し、ＥＬＩＳＡキット（ｅBioscience，San Diego）を使用して、サイトカインレベルを分析した。
９６−ウェルプレートは、１００μｌのキャプチャ抗体（capture antibodies；製造社のプロトコルによる推薦濃度によってなるコーティングバッファに溶解されたもの）でコーティングされ、４°Cで一晩反応させた。そして、プレートを５回洗浄した後、２００μｌのアッセイ希釈液（diluents）を各ウェルに添加し、ブロッキングの間、室温で１時間反応させた。各ウェルをウォッシュバッファで５回洗浄した後、細胞培養液サンプル、または各サイトカイン標準タンパク質サンプルは希釈され、１００μｌずつ各ウェルに添加された。サンプルを含んだプレートは、４°Cで一晩反応させた。その後、プレートをウォッシュバッファで５回洗浄した後、１００μｌの二次抗体と、アビジン（avidin）の接合体（conjugate）とを添加し、室温で１時間反応させた。
二次抗体と共に反応させた後、プレートを５回洗浄し、１００μｌのアビジン−ＨＲＰ（ＢＤ Bioscience）と共に、３０分間室温で反応させた。プレートを７回洗浄した後、１００μｌのＴＭＢ溶液（Pierce）を添加し、１５分間室温で反応させた。反応は、各ウェルに、５０μｌの２Ｎ硫酸（Ｈ2ＳＯ4）を添加することによって終了した。４５０ｎｍで、光学密度が、マイクロプレートリーダー（reader）を使用して測定された。統計学的分析は、ＳＰＳＳプログラムのＡＮＯＶＡプロシージャを使用して、変量分析で実施され、分析間の有意点は、Duncan’s multiple range testを使用して検証された。
実験２−３：ＩＬ−６分泌測定
下記表４に示されているように、ＬＰＳは、サイトカインＩＬ−６（interleukin−６）の分泌を増加させたが、ＬＰＳ及びＰＥＰ １を同時に処理した場合、炎症関連サイトカインＩＬ−６の分泌量が減少するということを確認するということができた。特に、ＰＥＰ １を処理した場合には、炎症誘発関連サイトカインの分泌量を７０％以上減少させ、すぐれた抗炎活性を示した。
下記表４に示されているように、ＬＰＳは、サイトカインＩＬ−６（interleukin−６）の分泌を増加させたが、ＬＰＳ及びＰＥＰ １を同時に処理した場合、炎症関連サイトカインＩＬ−６の分泌量が減少するということを確認するということができた。特に、ＰＥＰ １を処理した場合には、炎症誘発関連サイトカインの分泌量を７０％以上減少させ、すぐれた抗炎活性を示した。
実験２−４：ＨＭＧＢ１、ＴＮＦ−α、ＣＯＸ−２の発現抑制能測定
タンパク質発現の分析は、ウェスタンブロット分析（Western blot analysis）によって行ったが、ヒトテロメラーゼ由来ペプチドが処理された培地で育った細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡを処理した後、遠心分離を行って細胞を集めた。そのように集められた細胞に、適量のリシスバッファで溶解させた後、細胞内残渣物を分離させ、同量のタンパク質をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離した。分離されたタンパク質を、ニトロセルロース膜（nitrocellulose membrane；Schleicherand Schuell，Keene，ＮＨ，ＵＳＡ）に転移させた後、特定タンパク質に対する抗体と、それに対する二次抗体との反応を実施した後、ＥＣＬ（enhanced chemiluminoesence）溶液（Amersham Life Science Ｃｏｒｐ．，Arlington Heights，ＩＬ，ＵＳＡ）を適用させた後、Ｘ線フィルムに感光させ、タンパク質の発現程度を分析した。
タンパク質発現の分析は、ウェスタンブロット分析（Western blot analysis）によって行ったが、ヒトテロメラーゼ由来ペプチドが処理された培地で育った細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡを処理した後、遠心分離を行って細胞を集めた。そのように集められた細胞に、適量のリシスバッファで溶解させた後、細胞内残渣物を分離させ、同量のタンパク質をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分離した。分離されたタンパク質を、ニトロセルロース膜（nitrocellulose membrane；Schleicherand Schuell，Keene，ＮＨ，ＵＳＡ）に転移させた後、特定タンパク質に対する抗体と、それに対する二次抗体との反応を実施した後、ＥＣＬ（enhanced chemiluminoesence）溶液（Amersham Life Science Ｃｏｒｐ．，Arlington Heights，ＩＬ，ＵＳＡ）を適用させた後、Ｘ線フィルムに感光させ、タンパク質の発現程度を分析した。
ＮＯ生成抑制メカニズムであるＴＮＦ−αと、ＣＯＸ−２タンパク質との関連性を確認するために、ウェスタンブロットを介して、発現量を測定した結果、下記表５に示されているように、ＬＰＳは、サイトカインＨＭＧＢ１、ＴＮＦ−α、ＣＯＸの発現を増加させたが、ＬＰＳ及びＰＥＰ １を同時に処理した場合、炎症関連タンパク質の発現量が減少するということを確認することができた。特に、本発明のＰＥＰ １を処理した場合には、炎症誘発関連サイトカインタンパク質の発現量を７０％以上減少させ、すぐれた抗炎活性を示した。
実施例２：ＰＥＰＲＩＡシリーズ（配列番号１〜配列番号１６１）ペプチドのＴＮＦ−α阻害活性測定
前記実施例１において、配列番号１のペプチド（ＰＥＰ １）に対するＴＮＦ−α阻害活性を確認し、それを基にして、配列番号１〜配列番号１６１のペプチドに対するＴＮＦ−α阻害活性を確認する実験を実施した。配列番号１〜配列番号１６１のペプチドを合成する方法は、実施例１に記述された配列番号１のペプチドを合成する方法のような方法を使用するが、付着されるアミノ酸を異にした。
前記実施例１において、配列番号１のペプチド（ＰＥＰ １）に対するＴＮＦ−α阻害活性を確認し、それを基にして、配列番号１〜配列番号１６１のペプチドに対するＴＮＦ−α阻害活性を確認する実験を実施した。配列番号１〜配列番号１６１のペプチドを合成する方法は、実施例１に記述された配列番号１のペプチドを合成する方法のような方法を使用するが、付着されるアミノ酸を異にした。
実験１：細胞培養
健常者から血液を採血（５０ｍｌ）した後、Biocoll Separating Solution（Biochrom ＡＧ，Berlin，Germany）を使用して、ＰＢＭＣ（peripheral blood mononuclear cells）層を回収した。回収されたＰＢＭＣは、ヒト血清（２０％）が添加されたＲＰＭＩ １６４０培地で富化し、３０分ほどヒト血清をコーティングした１００ｍｍポリスチレン細胞培養プレートに移し、２時間ほど３７°C、５％ ＣＯ2インキュベータで２時間培養した。その後、底に付いたモノサイト（monocytes）を冷たいＰＢＳで引き離した後、９６ウェルプレートに、ウェル当たり１×１０5セルになるように、ＲＰＭＩ １６４０培地（supplemented with penicillin-streptomycin；１００ｍｇ／ｍｌ、human serum；２０％）で富化させ、実験する前日に培養させておいた。
健常者から血液を採血（５０ｍｌ）した後、Biocoll Separating Solution（Biochrom ＡＧ，Berlin，Germany）を使用して、ＰＢＭＣ（peripheral blood mononuclear cells）層を回収した。回収されたＰＢＭＣは、ヒト血清（２０％）が添加されたＲＰＭＩ １６４０培地で富化し、３０分ほどヒト血清をコーティングした１００ｍｍポリスチレン細胞培養プレートに移し、２時間ほど３７°C、５％ ＣＯ2インキュベータで２時間培養した。その後、底に付いたモノサイト（monocytes）を冷たいＰＢＳで引き離した後、９６ウェルプレートに、ウェル当たり１×１０5セルになるように、ＲＰＭＩ １６４０培地（supplemented with penicillin-streptomycin；１００ｍｇ／ｍｌ、human serum；２０％）で富化させ、実験する前日に培養させておいた。
実験２：ＴＮＦ−α阻害活性分析
ＰＥＰ ＲＩＡシリーズのペプチドが、ＴＮＦ−αに対していかなる影響を及ぼすかということを調べるために、ＥＬＩＳＡ実験を行った。ＰＢＭＣに由来したモノサイト（monocytes）を、９６ウェルプレートに、ウェル当たり１×１０5セルになるように、実験前日に培養した後、ＬＰＳ（lipopolysaccharide；１０ｎｇ／ｍｌ、Sigma）を２時間処理し、ＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳで３回洗浄したモノサイトは、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地を加え、１時間飢餓状態（starvation）に置いておいた後、４μＭペプチド処理を行い、２時間培養した。３個の陰性対照群を使用した。最初のグループは、細胞に何も処理していない。２番目のグループは細胞に、エストロゲン（estrogenの一種であり、estradiolを使用）で処理した。３番目のグループは、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で処理するか、あるいはＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）と共に、エストロゲン（２０ｎＭ）で共に処理した。ＴＮＦ−α阻害効能が確認されたＰＥＰ １は、陽性対照群として、ＴＮＦ−α阻害能を測定するのに使用された。培養が終了した後、細胞培養液を集め、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ，Minneapolis，ＭＮ，ＵＳＡ）キットマニュアルによって、ＴＮＦ−αを定量した。具体的な定量方法は、実施例１の実験２−２に記載されている通りである。
ＰＥＰ ＲＩＡシリーズのペプチドが、ＴＮＦ−αに対していかなる影響を及ぼすかということを調べるために、ＥＬＩＳＡ実験を行った。ＰＢＭＣに由来したモノサイト（monocytes）を、９６ウェルプレートに、ウェル当たり１×１０5セルになるように、実験前日に培養した後、ＬＰＳ（lipopolysaccharide；１０ｎｇ／ｍｌ、Sigma）を２時間処理し、ＰＢＳで３回洗浄した。ＰＢＳで３回洗浄したモノサイトは、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ培地を加え、１時間飢餓状態（starvation）に置いておいた後、４μＭペプチド処理を行い、２時間培養した。３個の陰性対照群を使用した。最初のグループは、細胞に何も処理していない。２番目のグループは細胞に、エストロゲン（estrogenの一種であり、estradiolを使用）で処理した。３番目のグループは、ＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で処理するか、あるいはＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）と共に、エストロゲン（２０ｎＭ）で共に処理した。ＴＮＦ−α阻害効能が確認されたＰＥＰ １は、陽性対照群として、ＴＮＦ−α阻害能を測定するのに使用された。培養が終了した後、細胞培養液を集め、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ，Minneapolis，ＭＮ，ＵＳＡ）キットマニュアルによって、ＴＮＦ−αを定量した。具体的な定量方法は、実施例１の実験２−２に記載されている通りである。
前記のような実験を介して、ＴＮＦ−αのレベルに影響を及ぼすペプチドをスクリーニングした。ＰＢＭＣ由来モノサイトを、エンドトキシン（endotoxin）であるＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ）で２時間刺激させ、１時間ＯＰＴＩ−ＭＥＭで飢餓状態（starvation）においた後、１６１個のペプチドを４μＭの濃度で２時間反応させた。反応後、細胞培養液のＴＮＦ−αレベルをＥＬＩＳＡで測定し、陰性及び陽性の対照群に比べ、ＴＮＦ−αのレベルを低下させるペプチドをスクリーニングした（図１〜図１６）。
ＬＰＳのみを処理した比較群に比べ、ＴＮＦ−α阻害効果を示すペプチドとして、配列番号１〜６、配列番号９、配列番号１１、配列番号１４〜２１、配列番号２３〜３７、配列番号３９〜４４、配列番号４７〜５３、配列番号５５〜６１、配列番号６３〜８２、配列番号８４〜９４、配列番号９６、配列番号９９〜１０４、配列番号１０７〜１０９、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１２０〜１２２、配列番号１２４、配列番号１２９〜１３３、配列番号１４２〜１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、及び配列番号１５５〜１５９が選別された。
ＬＰＳのみを処理した比較群に比べ、ＴＮＦ−α阻害効果を示すペプチドとして、配列番号１〜６、配列番号９、配列番号１１、配列番号１４〜２１、配列番号２３〜３７、配列番号３９〜４４、配列番号４７〜５３、配列番号５５〜６１、配列番号６３〜８２、配列番号８４〜９４、配列番号９６、配列番号９９〜１０４、配列番号１０７〜１０９、配列番号１１５、配列番号１１６、配列番号１２０〜１２２、配列番号１２４、配列番号１２９〜１３３、配列番号１４２〜１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、及び配列番号１５５〜１５９が選別された。
また、ＬＰＳ＋エストロゲンに比べ、ＴＮＦ−α阻害効果を示すペプチドとして、配列番号１５〜１８、配列番号２３〜２７、配列番号２９、配列番号３１〜３４、配列番号３９〜４１、配列番号４７、配列番号４８、配列番号５１〜５３、配列番号５５〜５８、配列番号６１、配列番号６５〜６８、配列番号７０、配列番号７３〜７９、配列番号８１、配列番号８２、配列番号８４〜８７、配列番号８９〜９４、配列番号９６、配列番号９９、配列番号１０１〜１０４、配列番号１０７〜１０９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２９〜１３２、配列番号１４２〜１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、及び配列番号１５６〜１５９が選別された。
実験３：ＴＨＰ１細胞株でのＴＮＦ−αレベルに影響を及ぼすペプチド分析
ヒト急性単核球性白血病（Human acute monocytic leukemia）細胞株であるＴＨＰ−１細胞（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ），Manassas，ＶＡ，ＵＳＡ）を使用して実験を進めた。
ヒト急性単核球性白血病（Human acute monocytic leukemia）細胞株であるＴＨＰ−１細胞（American Type Culture Collection（ＡＴＣＣ），Manassas，ＶＡ，ＵＳＡ）を使用して実験を進めた。
ＴＨＰ−１を９６ウェルプレートに、ウェル当たり１×１０5セルになるように、ＲＰＭＩ １６４０培地で富化させて、４時間培養させた。そのとき、ＴＨＰ−１細胞の大食細胞（macrophage）への分化のために、１００ｎＭ ＰＭＡ（phorbol １２−myristate １３−acetate）処理を行った。ＴＨＰ−１細胞株のＰＭＡへの分化後、ＬＰＳで２時間処理して洗浄した。その後、１時間飢餓状態（starvation）処理後、１時間ＰＥＰ １処理を行った。
ＰＭＡによって分化させたＴＨＰ−１細胞株をエンドトキシン（endotoxin）であるＬＰＳ（１０ｎｇ／ｍｌ、Sigma）で２時間刺激させ、２回ＰＢＳで洗浄した後、１時間ＯＰＴＩ−ＭＥＭで飢餓状態処理し、１６１個のペプチドを、１μＭの濃度で、１時間反応させる。反応後、細胞培養液のＴＮＦ−αレベルをＥＬＩＳＡで測定し、比較群に比べ、ＴＮＦ−αのレベルを低下させるペプチドをスクリーニングした（図１７〜図３５）。
その結果、ペプチド配列番号１〜５、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７〜２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３２〜５３、配列番号５５〜６０、配列番号６７、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７２〜８２、配列番号８４〜９２、配列番号９４、配列番号９９〜１１２、配列番号１１４、配列番号１２７〜１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５１、及び配列番号１５３〜１６１が、対照群であるＬＰＳのみを処理したグループに比べ、ＴＮＦ−αを減少させるようであった。
また、配列番号１〜５、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７〜２３、配列番号２５〜２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３３〜４３、配列番号１５６、配列番号１５７及び配列番号１５９が、ＬＰＳ及びエストロゲンで処理したグループに比べ、ＴＮＦ−αの発現レベルを減少させるペプチドであると選別された。
また、配列番号１〜５、配列番号７、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７〜２３、配列番号２５〜２７、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３３〜４３、配列番号１５６、配列番号１５７及び配列番号１５９が、ＬＰＳ及びエストロゲンで処理したグループに比べ、ＴＮＦ−αの発現レベルを減少させるペプチドであると選別された。
実施例３：ベータアミルロイドによって誘導された炎症反応分析
ＨＭＧＢ１タンパク質は、外部刺激によって核内に存在するＨＭＧＢ１タンパク質がアセチル化されて細胞質に移動していて、その後細胞外部に分泌されることにより、炎症誘発サイトカイン（cytokine）の役割を行うと知られている。そのように、炎症がある場合、ＨＭＧＢ１タンパク質が細胞外部に分泌されるので、炎症性疾患であるチャーグ・ストラウス症侯群、リューマチ関節炎及びシェーグレン症候群患者の血清は、正常人よりはるかに多くの量のＨＭＧＢ１タンパク質を有する。従って、炎症が誘発されるいかなる刺激が与えられても、細胞核内のＨＭＧＢ１タンパク質量が多ければ、それは、ＨＭＧＢ１タンパク質が細胞外部に分泌されていないということを意味するので、炎症が抑制されていると見られるのである。
ＨＭＧＢ１タンパク質は、外部刺激によって核内に存在するＨＭＧＢ１タンパク質がアセチル化されて細胞質に移動していて、その後細胞外部に分泌されることにより、炎症誘発サイトカイン（cytokine）の役割を行うと知られている。そのように、炎症がある場合、ＨＭＧＢ１タンパク質が細胞外部に分泌されるので、炎症性疾患であるチャーグ・ストラウス症侯群、リューマチ関節炎及びシェーグレン症候群患者の血清は、正常人よりはるかに多くの量のＨＭＧＢ１タンパク質を有する。従って、炎症が誘発されるいかなる刺激が与えられても、細胞核内のＨＭＧＢ１タンパク質量が多ければ、それは、ＨＭＧＢ１タンパク質が細胞外部に分泌されていないということを意味するので、炎症が抑制されていると見られるのである。
実験１．細胞培養
未分化のＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ，Rockville，ＭＤ，ＵＳＡ）は、１０％熱非活性化ウマ血清（heat-inactivated horse serum）、５％熱非活性化ウシ胎児血清（heat-inactivated fetal bovine serum）、１００units／ｍｌ penicillin、及び１００ｇ／ｍｌ streptomycinを含むＲＰＭＩ １６４０培養液に、すでにコーティングされた１００ｍｍ dishes（Corning，ＰＡ，ＵＳＡ）であるpoly−ｌ−lysine（Sigma，Saint Louis，ＭＯ，ＵＳＡ）を利用して、ogarithmic-phase growthに維持した。培養液は、３７ｏＣ、５％ ＣＯ2の条件で培養し、５０％ confluence条件で育ち、１ｍＭ ＥＤＴＡを含むfree Hank’s balanced salt溶液であるＣａ2+／Ｍｇ2+から抽出し、細胞は、１００ｍｍ dish当たり１ｘ１０6になるように分周した後、一日培養した。神経分化のために、ＰＣ１２細胞は、１２時間血清飢餓処理（ウマ血清またはウシ胎児血清を除き、１００units／ｍｌ penicillinと、１００ｇ／ｍｌ streptomycinと含むＲＰＭＩ １６４０培地）を行い、従って、ＰＣ１２細胞を無血清培地条件で維持した。二日後、以前の培地は、新たな培地で交換され、３日目、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ、Sigma、Saint Louis，ＭＯ，ＵＳＡ）を培地に加えた後、さらに３日間無血清培地条件を維持した。細胞分化後、ｎＰＣ細胞は、多様な濃度のpeptides及び２０μＭベータアミルロイドタンパク質と４８時間培養した。
未分化のＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ，Rockville，ＭＤ，ＵＳＡ）は、１０％熱非活性化ウマ血清（heat-inactivated horse serum）、５％熱非活性化ウシ胎児血清（heat-inactivated fetal bovine serum）、１００units／ｍｌ penicillin、及び１００ｇ／ｍｌ streptomycinを含むＲＰＭＩ １６４０培養液に、すでにコーティングされた１００ｍｍ dishes（Corning，ＰＡ，ＵＳＡ）であるpoly−ｌ−lysine（Sigma，Saint Louis，ＭＯ，ＵＳＡ）を利用して、ogarithmic-phase growthに維持した。培養液は、３７ｏＣ、５％ ＣＯ2の条件で培養し、５０％ confluence条件で育ち、１ｍＭ ＥＤＴＡを含むfree Hank’s balanced salt溶液であるＣａ2+／Ｍｇ2+から抽出し、細胞は、１００ｍｍ dish当たり１ｘ１０6になるように分周した後、一日培養した。神経分化のために、ＰＣ１２細胞は、１２時間血清飢餓処理（ウマ血清またはウシ胎児血清を除き、１００units／ｍｌ penicillinと、１００ｇ／ｍｌ streptomycinと含むＲＰＭＩ １６４０培地）を行い、従って、ＰＣ１２細胞を無血清培地条件で維持した。二日後、以前の培地は、新たな培地で交換され、３日目、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ、Sigma、Saint Louis，ＭＯ，ＵＳＡ）を培地に加えた後、さらに３日間無血清培地条件を維持した。細胞分化後、ｎＰＣ細胞は、多様な濃度のpeptides及び２０μＭベータアミルロイドタンパク質と４８時間培養した。
実験例２．ウェスタンブロット分析
ウェスタンブロットを利用してＨＭＧＢ１のレベルが分析した。５ｘ１０6細胞は、冷たいＰＢＳで２回洗浄し、溶解緩衝剤［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％アジ化ナトリウム（sodium azide）、０、２％ＳＤＳ、１０μｇ／ｍｌフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）、５０ μｍ／ｍｌアプロチニン（aprotinin）、１％ Ｉｇｅｐ ６３０、１００ｍＭ ＮａＦ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ］氷で１０分間培養した。１０分間２，０００ｘｇで損傷されていない細胞及び核は遠心分離し、１０，０００ｘｇで溶解物（lysates）は除去したた。Anti−ＨＭＧＢ１（１：１０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Beverly，ＭＡ，ＵＳＡ）抗体と、anti−β−tubulin（１：１０００；Cell Signaling，Beverly，ＭＡ，ＵＳＡ）抗体とを使用した。細胞膜は、０．０５％ Tween−２０（ＴＢＳＴ）を含むＴｒｉｓ−buffered salineで洗浄し、ＥＣＬ（Amersham Pharmacia Biotech）検出後、ＨＲＰ結合されたanti−rabbit抗体（Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，ＮＪ，ＵＳＡ）を利用して処理し、blotsは、イメージアナライザ（ＧＥ Healthcare、Image Quant ＬＡＳ ４０００）を利用して定量した。
ウェスタンブロットを利用してＨＭＧＢ１のレベルが分析した。５ｘ１０6細胞は、冷たいＰＢＳで２回洗浄し、溶解緩衝剤［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％アジ化ナトリウム（sodium azide）、０、２％ＳＤＳ、１０μｇ／ｍｌフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）、５０ μｍ／ｍｌアプロチニン（aprotinin）、１％ Ｉｇｅｐ ６３０、１００ｍＭ ＮａＦ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ］氷で１０分間培養した。１０分間２，０００ｘｇで損傷されていない細胞及び核は遠心分離し、１０，０００ｘｇで溶解物（lysates）は除去したた。Anti−ＨＭＧＢ１（１：１０００；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Beverly，ＭＡ，ＵＳＡ）抗体と、anti−β−tubulin（１：１０００；Cell Signaling，Beverly，ＭＡ，ＵＳＡ）抗体とを使用した。細胞膜は、０．０５％ Tween−２０（ＴＢＳＴ）を含むＴｒｉｓ−buffered salineで洗浄し、ＥＣＬ（Amersham Pharmacia Biotech）検出後、ＨＲＰ結合されたanti−rabbit抗体（Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，ＮＪ，ＵＳＡ）を利用して処理し、blotsは、イメージアナライザ（ＧＥ Healthcare、Image Quant ＬＡＳ ４０００）を利用して定量した。
図３６〜図１０８は、ウェスタンブロット分析の結果を基に、細胞内ＨＭＧＢ１蓄積を示す選択されたペプチドを示す。前記図面に示されたチューブリン（tubulins）を利用して、タンパク質発現量を確認し、選択されたペブチドの配列は、次の通りである：
配列番号１、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号５２、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５２、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号９１、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１４６、配列番号１５１、配列番号１５４及び配列番号１５６。
配列番号１、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号５２、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５２、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号９１、配列番号９９、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０７、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１２、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３５、配列番号１４６、配列番号１５１、配列番号１５４及び配列番号１５６。
Claims (5)
- 配列番号４、５、又は１３６のアミノ酸配列から成るペプチドを活性成分として含む、抗炎症組成物。
- 皮膚炎症の改善用または予防用の化粧品組成物である、請求項１に記載の抗炎症組成物。
- 炎症性疾患の治療または予防のための医薬組成物である、請求項１に記載の抗炎症組成物。
- 炎症の治療または予防のための食品組成物である、請求項１に記載の抗炎症組成物。
- 請求項１〜４のうちいずれか１項に記載の組成物；及び
前記組成物の投与量、投与経路、投与回数及び適応症の少なくとも１つを含む指示書
を含む、炎症性疾患の治療用または予防用のキット。
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