TWI658141B - 抗發炎胜肽及包含其之成分（一） - Google Patents

抗發炎胜肽及包含其之成分（一） Download PDF

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Abstract

本發明關於具有抗發炎活性的胜肽，其中該胜肽包含序列編號：1至序列編號：161中之任何一個胺基酸序列；該胜肽具有與上述序列具有80%以上之同源性的胺基酸序列；或該胜肽為上述胜肽的片段。本發明也關於包含上述胜肽的抗發炎成分。根據本發明，具有序列編號：1至序列編號：161中之至少一個胺基酸序列的胜肽對抑制發炎及以預防性手段抑制發炎二者皆具有優異的功效。因此，包含此發明之胜肽的成分可被用作抗發炎醫藥成分或用作化妝品成分，從而治療或防止多種不同類型的發炎疾病。

Description

抗發炎胜肽及包含其之成分(一)
本發明係有關於抗發炎胜肽及包含抗發炎胜肽的成分。
發炎是一種生物防禦的型態，作為保護身體不受到可能由外部物理性刺激、化學性刺激(如暴露在多種過敏原下，或包括細菌、黴菌及病毒等微生物的入侵)所造成的生物組織損傷的手段。
產生前列腺素、血栓素等的環氧化酶(Cyclooxygenase；COX)路徑或脂氧化酶(Lipoxygenase；LOX)路徑可用來傳遞發炎訊息。一旦發炎訊號被傳遞，身體所發生的諸多改變之一是血管擴張，以增加發炎周邊的血液供給，集中發炎反應所需的諸如嗜中性白血球等血液細胞。然而，當不正常的生物防禦過度反應發生時，可能導致發炎疾病。為了防止這種情況，目前正在發展可藉由壓制發炎訊號傳遞路徑中所用的酵素(如，COX-1、COX-2、5-LOX、12-LOX等)來抑制過度發炎反應的藥物。
根據反應時間，發炎可分為急性發炎(即時反應、非專一性反應、數天至數周)、慢性發炎(延遲的反應、專一性反應、數周或更久)、亞急性發炎(急性發炎與慢性發炎之間的中間階段、特徵 在於混合產生單核及多型核)。
並且，除了胜肽因子之外，諸如前列腺素、白三烯、脂質因子(包括血小板活化因子(platelet activating factor；PAF))、發炎因子的合成酵素、諸如NO(一氧化氮)等自由基、多種細胞黏著分子、免疫系統及凝血因子等因子皆可導致發炎。
一旦細胞因為已知的致發炎物質而受損時，將釋出組織胺及激肽，所述致發炎物質諸如外部生物因子(微生物、病毒、寄生蟲)、物理因子(機械性刺激、熱、輻射、電流)及化學因子。釋出的組織胺及激肽將造成血管擴張、毛細血管滲透性增加及發炎處的巨噬細胞濃度增加，並導致血液流速增加、浮腫、免疫細胞及抗體遷移及產生疼痛與熱。
目前使用諸如異布洛芬(ibuprofen)、抗組織胺、類固醇、皮質醇(cortisone)、免疫抑制劑及免疫促效劑(immune agonist)等合成藥物來治療發炎；但這些藥物僅能暫時性緩解發炎。這些藥物無法從根本上治療發炎，且該等藥物具有諸如高敏感性反應(hypersensitivity reaction)及免疫系統退化等副作用。
因此，為了有效緩解發炎，已開始進行研究以開發能抑制上述發炎蛋白表現的物質。然而，先前開發的抗發炎物質具有若干問題。已開發出包括非類固醇類抗發炎藥物(Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs；NSAIDs)及類固醇類抗發炎藥物(Steroidal Anti-Inflammatory Drugs；SAIDs)等許多類型的抗發炎藥物；但這些藥物不但時常在服用時產生副作用，且該等藥物無法從根本上治療發炎。因此，目前需要在身體上及經濟上皆可行的抗發炎藥物。就急性或慢性發炎(如慢性類風濕性關節炎)的例子而 言，非類固醇類抗發炎藥物不僅會抑制COX-2酵素的活性，也已知此類藥物會抑制COX-1的活性，導致如腸胃道失調等副作用。
本案發明人發現從端粒酶所衍生的胜肽可具有抗發炎特性而完成本發明。
因此，此發明的目的在於提供新穎胜肽。
本發明的另一個目的在於提供編碼該新穎胜肽的聚核苷酸。
本發明的另一個目的在於提供具有抗發炎活性的胜肽。
本發明的另一個目的在於提供使用此胜肽作為活性成分的抗發炎成分。
本發明的另一個目的在於提供使用此胜肽作為活性成分的化妝品成分。
本發明的另一個目的在於提供使用此胜肽作為活性成分的醫藥成分。
在一個實施例中，本發明關於具有抗發炎活性的胜肽，其中該胜肽包含序列編號：1至序列編號：161中的至少一個胺基酸序列，或其中該胜肽與上述序列具有至少80%的序列相同度，或該胜肽為上述胜肽之一片段。
在另一個實施例中，上述片段可由3個或更多個胺基酸所組成。舉例而言，該片段可由4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26個胺基酸殘基所組成。
在另一個實施例中，上述胜肽由30個或更少個胺基酸 所組成。舉例而言，該胜肽可由29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8個胺基酸殘基所組成。
在另一個實施例中，上述胜肽由序列編號：1至序列編號：161中之任何一個胺基酸序列所組成。
在另一個實施例中，上述胜肽包含選自由：序列編號：1至序列編號：6、序列編號：9、序列編號：11、序列編號：14至21、序列編號：23至序列編號：37、序列編號：39至序列編號：44、序列編號：47至序列編號：53、序列編號：55至序列編號：61、序列編號：63至序列編號：82、序列編號：84至序列編號：94、序列編號：96、序列編號：99至序列編號：104、序列編號：107至序列編號：109、序列編號：115、序列編號：116、序列編號：120至序列編號：122、序列編號：124、序列編號：129至序列編號：133、序列編號：142至序列編號：144、序列編號：146、序列編號：148、序列編號：149以及序列編號：155至序列編號：159所組成之群組中的任何一個胺基酸序列。
在另一個實施例中，上述胜肽包含選自由：序列編號：15至序列編號：18、序列編號：23至序列編號：27、序列編號：29、序列編號：31至序列編號：34、序列編號：39至序列編號：41、序列編號：47、序列編號：48、序列編號：51至序列編號：53、序列編號：55至序列編號：58、序列編號：61、序列編號：65至序列編號：68、序列編號：70、序列編號：73至序列編號：79、序列編號：81、序列編號：82、序列編號：84至序列編號：87、序列編號：90至序列編號：94、序列編號：96、序列編號： 99、序列編號：101至序列編號：104、序列編號：107至序列編號：109、序列編號：120、序列編號：121、序列編號：129至序列編號：132、序列編號：142至序列編號：144、序列編號：146、序列編號：148、序列編號：149以及序列編號：157至序列編號：159所組成之群組中的任何一個胺基酸序列。
在另一個實施例中，上述胜肽包含選自由：序列編號：1至序列編號：5、序列編號：7、序列編號：9、序列編號：10、序列編號：12、序列編號：13、序列編號：15、序列編號：17至序列編號：27、序列編號：29、序列編號：30、序列編號：32至序列編號：53、序列編號：55至序列編號：60、序列編號：67、序列編號：68、序列編號：70、序列編號：72至序列編號：82、序列編號：84至序列編號：92、序列編號：94、序列編號：99至序列編號：112、序列編號：114、序列編號：127至序列編號：144、序列編號：146、序列編號：148、序列編號：149、序列編號：151以及序列編號：153至序列編號：161所組成之群組中的任何一個胺基酸序列。
在另一個實施例中，上述胜肽包含選自由：序列編號：1至序列編號：5、序列編號：7、序列編號：9、序列編號：10、序列編號：12、序列編號：13、序列編號：15、序列編號：17至序列編號：23、序列編號：25至序列編號：27、序列編號：29、序列編號：30、序列編號：33至序列編號：43、序列編號：156、序列編號：157以及序列編號：159所組成之群組中的任何一個胺基酸序列。
在另一個實施例中，上述胜肽包含選自由：序列編號： 1、序列編號：2、序列編號：4、序列編號：6、序列編號：7、序列編號：8、序列編號：9、序列編號：10、序列編號：12、序列編號：14、序列編號：15、序列編號：17、序列編號：18、序列編號：20、序列編號：22、序列編號：23、序列編號：24、序列編號：25、序列編號：26、序列編號：27、序列編號：28、序列編號：29、序列編號：30、序列編號：33、序列編號：34、序列編號：35、序列編號：36、序列編號：37、序列編號：38、序列編號：39、序列編號：40、序列編號：41、序列編號：42、序列編號：44、序列編號：45、序列編號：52、序列編號：57、序列編號：60、序列編號：61、序列編號：62、序列編號：64、序列編號：65、序列編號：67、序列編號：68、序列編號：69、序列編號：91、序列編號：99、序列編號：100、序列編號：104、序列編號：106、序列編號：107、序列編號：108、序列編號：109、序列編號：111、序列編號：112、序列編號：115、序列編號：117、序列編號：118、序列編號：119、序列編號：120、序列編號：122、序列編號：124、序列編號：125、序列編號：126、序列編號：129、序列編號：130、序列編號：131、序列編號：132、序列編號：135、序列編號：146、序列編號：151、序列編號：154以及序列編號：156所組成之群組中的任何一個胺基酸序列。
在另一個實施例中，上述胜肽源自人類端粒酶。
在本發明的一個實施例中，茲提供一種聚核苷酸，該聚核苷酸編碼具抗發炎活性的胜肽，其中該胜肽包含序列編號：1至序列編號：161中之至少一個胺基酸序列，或該胜肽與上述序列具 有至少80%的序列相同度，或該胜肽為上述胜肽的片段。
在聚核苷酸的另一個實施例中，上述胜肽由30個或更少個胺基酸所組成。舉例而言，該胜肽可由29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9或8個胺基酸殘基所組成。
在聚核苷酸的另一個實施例中，上述胜肽由序列編號：1至序列編號：161中的任何一個胺基酸序列所組成。
在聚核苷酸的另一個實施例中，上述胜肽源自人類端粒酶。
在本發明的一個實施例中，茲提供一種抗發炎成分，其包含作為活性成分的胜肽，其中該胜肽包含序列編號：1至序列編號：161中之至少一個胺基酸序列，該胜肽與上述序列具有80%以上的胺基酸序列同源性，或該胜肽為上述胜肽之一片段。
在成分的另一個實施例中，比照上文，上述胜肽可由30個或更少個胺基酸所組成。
在成分的另一個實施例中，上述胜肽由序列編號：1至序列編號：161中的任何一個胺基酸序列所組成。
在成分的另一個實施例中，上述胜肽源自人類端粒酶。
在成分的另一個實施例中，上述成分係用於治療或預防發炎疾病。
在成分的另一個實施例中，上述成分為用於改善或防止皮膚發炎之化妝品成分。
在成分的另一個實施例中，上述成分為用於治療或預防發炎疾病之醫藥成分。
在成分的另一個實施例中，上述成分為用於治療或預防發炎之食品成分。
在成分的另一個實施例中，上述發炎疾病的特徵在於其選自由下列疾病所組成之群組：(1)普遍的或局部的發炎疾病(例如，過敏症；免疫複合體疾病(immune-complex disease)；乾草熱(hayfever)；過敏性休克(hypersensitive shock)；內毒素休克(endotoxin shock)；惡病質(cachexia)、體溫過高(hyperthermia)；肉芽腫(granulomatosis)；或類肉瘤病(sarcoidosis))；(2)腸胃相關疾病(例如，闌尾炎；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；腹膜炎；胰臟炎；潰瘍性結腸炎、急性結腸炎或缺血性結腸炎；膽管炎；膽囊炎、脂肪痢(steatorrhea)、肝炎、克隆氏症(Crone’s disease)；或惠氏症(Whipple’s Disease))；(3)皮膚相關疾病(例如，牛皮癬；燒傷；曬傷；皮膚炎；蕁痲疹性疣或水皰)；(4)血管相關疾病(例如，脈管炎(angiitis)；血管炎(vasculitis)；心內膜炎；動脈炎(arteritis)；動脈硬化；血栓靜脈炎；心包炎；充血性心臟衰竭；心肌炎；心肌缺血；結節性動脈周圍炎(periarteritis nodosa)；週期性狹窄症(recurrent stenosis)；柏格氏症(Buerger's disease)；或風濕熱)；(5)呼吸道疾病(例如，氣喘；會厭炎；支氣管炎；肺氣腫；鼻炎；囊性織維化；間質性肺炎；COPD(慢性阻塞性肺病)；成人呼吸窘迫症候群；肺塵病(coniosis)；肺泡炎；細支氣管炎；咽炎；肋膜炎；或鼻竇炎)；(6)骨骼、關節、肌肉及結締組織相關疾病(例如，嗜伊紅性肉芽腫；關節炎；關節痛；骨髓炎；皮肌炎；筋膜炎；柏哲氏症(Paget's disease)；痛風；牙周病；類風濕性關節炎；重症肌無力症；僵直 性脊椎炎；或滑膜炎)；(7)泌尿生殖器失調(例如，附睪炎；陰道炎；前列腺炎；或尿道炎)；(8)中樞或周邊神經系統相關疾病(例如，阿茲海默氏症(Alzheimer’s diease)；腦膜炎；腦炎；多發性硬化症；腦梗塞(cerebral infarction)；腦栓塞(cerebral embolism)；格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)；神經炎；神經痛；脊椎損傷；麻痺；或葡萄膜炎)；(9)病毒(例如，流行性感冒；呼吸道融合病毒；HIV；B型肝炎；C型肝炎；或皰疹病毒)、感染症(例如，登革熱；或敗血症)、黴菌感染(例如，念珠菌症)；或細菌、寄生蟲及類似微生物感染(例如，瀰漫性菌血症(disseminated bacteremia)；瘧疾；蟠尾絲蟲病(onchocerciasis)；或阿米巴症)；(10)自體免疫疾病(例如，甲狀腺炎；紅斑性狼瘡；古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)；移植體排斥(allograft rejection)；移植體對抗宿主疾病(graft versus host disease)；或糖尿病)；及(11)癌症或腫瘤疾病(例如，何杰金氏病(Hodgkin's disease))。
在本發明的一個實施例中，茲提供藉由給予所述抗發炎成分來治療或防止發炎疾病的方法。
在本發明的一個實施例中，茲提供用於預防或治療發炎疾病的套組，包含：具抗發炎活性之胜肽或包含所述胜肽之成分，其中所述胜肽包含序列編號：1至序列編號：161之至少一個胺基酸序列、與上述序列具有80%以上之同源性的胜肽或所述胜肽為上述胜肽之片段；以及包括給藥劑量、給藥途徑、給藥頻率及該胜肽或成分之標示中之至少一者的說明書。
產業利用性
根據本發明，具有序列編號：1至序列編號：161之序列的胜肽對抑制發炎及以預防性手段抑制發炎二者皆具有優異的功效。因此，包含此發明之胜肽的成分可被用作抗發炎醫藥成分或用作化妝品成分，從而治療或防止多種不同類型的發炎疾病。
參考
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第1圖至第16圖為篩選對單核球之TNF-α抑制功效的結果。
第17圖至第35圖為篩選對細胞株THP-1之TNF-α抑制功效的結果。
第36圖至第108圖為經選擇之胜肽的西方墨點法結果，其顯示了細胞中的HMGB1堆積。
由於本發明可適應各種轉型及實務應用實例，以下是對本發明的更詳細描述。然而，這不意味著對實務應用形式的限制； 應理解的是，本發明的意圖在於包括所有轉型中之技術概念及延伸、等效例及替代例。在描述本發明時，若有關於先前技術的任何細節描述被認為會使本發明的基本原則變質的話，則將省略該描述。
已知端粒為染色體端部的遺傳材料之反覆序列，端粒可防止染色體受損或與其它染色體合併。端粒的長度會在每次細胞分裂時縮短，且在細胞分裂若干次後，端粒的長度會縮得非常短而使細胞停止分裂並死亡。另一方面，已知端粒的延長可延續細胞的壽命。舉例而言，癌細胞分泌一種稱為端粒酶的酵素，其可防止端粒縮短，因而導致癌細胞的增生。本發明是基於發現具抗發炎功效的端粒酶衍生之胜肽而完成。
在本發明的一個實施例中，茲提供具有抗發炎活性的胜肽。所述胜肽包含序列編號：1至序列編號：161中之至少一個胺基酸序列；所述胜肽與上述序列具有80%以上的同源性；或者所述胜肽為上述胜肽的片段。
序列編號：1至序列編號：161中所述之胜肽如下表1所示。序列編號：162依序列出完整長度的人類端粒酶蛋白。序列編號：163列出由16個胺基酸的序列所組成之端粒酶-衍生胜肽。
下表1中的「名稱(name)」可用以區別胜肽。在本發明的不同特定實施例中，序列編號：1至序列編號：161中之所述胜肽之超過一種胜肽包含「合成胜肽(synthetic peptide)」，經選擇之端粒酶區域的經合成胜肽。在本說明書中，本文的術語「pep」係關於具有序列編號：1至序列編號：161中之任一者的胜肽，或關於包含與上述序列具有80%以上之同源性之胺基酸序列的胜 肽，或關於上述胜肽之胜肽片段。
在本發明的一個實施例中，茲提供一種聚核苷酸，其編碼具抗發炎活性之胜肽。該聚核苷酸可編碼：包含序列編號：1至序列編號：161之至少一個胺基酸序列的胜肽、與上述序列具有80%以上的同源性之胜肽，或為上述胜肽之片段的胜肽。上述聚核苷酸能大量製造該等胜肽。例如，培育包括有編碼胜肽之聚核苷酸的載體可容許大量製造該等胜肽。
本文所揭示的胜肽可包括：包含80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上或99%以上之同源性的胺基酸序列之胜肽。並且，本發明所揭示之胜肽可包括：包含序列編號：1或其片段的胜肽，及具有超過1個轉型胺基 酸(transformed amino acid)、超過2個轉型胺基酸、超過3個轉型胺基酸、超過4個轉型胺基酸、超過5個轉型胺基酸、超過6個轉型胺基酸或超過7個轉型胺基酸的胜肽。
在本案說明書及申請專利範圍中，術語「同源性(homology)」及「序列相同度(sequence identity)」被用來可互換地指示兩個胺基酸(或若有關的話：核酸)序列之間的序列重疊程度。
除非另外陳述，本文所用針對胜肽之術語「序列相同度」指的是依(n ref -n dif )．100/n ref 計算之序列相同度，其中n dif 是指當兩個序列對齊使得相等胺基酸的數目最大時，所述兩個序列中不相等殘基(non-identical residue)的總數目，且其中n ref 是指該等序列中最短者的殘基數目。因此，DNA序列agtcagtc與序列aatcaatc將具有75%的序列相同度(n dif =2且n ref =8)。
在某些實施例中，可藉由習用方法決定序列相同度，習用方法如：Smith與Waterman，1981，Adv.Appl.Math.2：482；藉由相似度尋找方法(Pearson & Lipman，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：2444)；使用CLUSTAL W演算法(Thompson等人，1994，核酸Res 22：467380)；藉由電腦化執行這些演算法(威斯康辛遺傳學軟體包(Wisconsin Genetics Software Package)中的GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA，遺傳學電腦集團(Genetics Computer Group))等。也可使用BLAST演算法(Altschul等人，1990，Mol.Biol.215：403-10)，可透過國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)(www.ncbi.nlm.nih.gov/)獲得用於 BLAST演算法的軟體。當使用任何上述演算法時，就「視窗(Window)」長度、間隔扣分(gap penalty)等使用預設參數。
在本發明的一個實施例中，胺基酸序列的改變屬於胜肽之物理及化學特性的修飾。例如，可藉由增進胜肽的熱穩定性、改變基材特異性及改變最適pH來進行胺基酸轉型(transformation)。
在本發明的一個實施例中，包含序列編號：1至序列編號：161之至少一個胺基酸序列的胜肽、包含與上述序列具有80%以上的同源性之胺基酸序列的胜肽，或上述胜肽的胜肽片段較佳地由30個或更少個胺基酸所形成。
在本發明的一個實施例中，包含序列編號：1至序列編號：161之至少一者的胺基酸序列之胜肽、包含與上述序列具有80%以上的同源性的胺基酸序列之胜肽，或上述胜肽的胜肽片段包含源自端粒酶(更特定言之，智人(Homo sapiens)的端粒酶)的胜肽。
本文之術語「胺基酸(amino acid)」不僅包括可自然地整合成胜肽的22種標準胺基酸，也包括D-異構物及轉型的胺基酸。因此，在本發明之特定實施例中，本文之胜肽包括具有D-胺基酸的胜肽。另一方面，胜肽可包括非標準胺基酸，諸如那些經轉譯後修飾的胺基酸。轉譯後修飾的例子包括磷酸化、醣化(glycosylation)、醯化(包括乙醯化、肉荳蔻酸酯化(myristorylation)、棕櫚酸酯化(plamitoylation))、烷化、羧化、羥化、糖化(glycation)、生物素化、泛素化(ubiquitinylation)、化學特性的變性(例如，β-移除去亞醯胺作用(β-removing deimidation)、去醯胺作用(deamidation))及結構變型(例如，雙硫鍵得形成)。並且，也包括胺基酸的改變，胺基酸發生改變是起因於在以用於形成胜肽共軛物(peptide conjugate)的交聯劑進行的結合過程期間的化學反應。
本文所揭示之胜肽可為已被辨識並從自然界來源分離出來的原生型(wild-type)胜肽。另一方面，當與序列編號：1的胜肽片段比較時，本文所揭露的胜肽可為人工突變體，其包含一或多個被取代、被刪除及/或被插入的胺基酸。原生型多胜肽中的胺基酸變動一不僅在人工突變體一包含了不會影響蛋白質摺疊及/或活性的胺基酸保留性取代(conservative substitution)。保留性取代的例子屬於由以下胺基酸所組成之群組：鹼性胺基酸(精胺酸、離胺酸及組胺酸)、酸性胺基酸(麩胺酸及天門冬胺酸)、極性胺基酸(麩醯胺酸及天門冬醯胺酸)、疏水性胺基酸(白胺酸、異白胺酸、纈胺酸及甲硫胺酸)、芳香族胺基酸(苯丙胺酸、色胺酸及酪胺酸)，及小型胺基酸(甘胺酸、丙胺酸、絲胺酸及蘇胺酸)。通常不會改變特定活性的胺基酸取代已為本發明所屬技術領域所知。最常發生的取代為Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Tyr/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、Asp/Gly，及相反的取代。保留性取代的另外實例列示於下表2中。
可藉由依據下列功效選擇顯著不同的取代基來進行胜肽的生物特性之實質轉變：(a)在取代區域中維持多胜肽基幹結構(如片狀或螺旋狀三維結構)之功效；(b)維持目標區域中之分子的電荷或疏水性之功效；或(c)維持側鏈主體之功效。可藉由一般的側鏈特性將天然殘基分為以下群組：疏水性：正白胺酸、met、ala、val、leu、ile；中性親水性：cys、ser、thr；酸性：asp、glu；鹼性：asn、gln、his、lys、arg； 影響鏈取向(chain orientation)的殘基：gly、pro；及芳香性：trp、tyr、phe。
可藉由將以上分組的一員交換成不同的分組來進行非保留性取代。與維持胜肽的合適三維結構無關的任何半胱胺酸殘基典型地可被取代為絲胺酸，因而增加了分子的氧化穩定性，並可預防不適當的交聯。相反的，可藉由將(多個)半胱胺酸鍵結加入胜肽來增進穩定性。
胜肽的胺基酸變異的型態變更屬於抗體醣化態樣改變。本文的術語「改變(change)」與碳水化合物殘基的刪除及/或不存在於胜肽內之至少一個經醣化殘基的加入有關。
胜肽中的醣化為典型的N-連結型(N-connected)或O-連結型醣化。本文之術語「N-連結型(N-connected)」與碳水化合物殘基接附至天門冬醯胺酸殘基的側鏈有關。作為三胜肽序列，天門冬醯胺酸-X-絲胺酸及天門冬醯胺酸-X-蘇胺酸(其中X為除了脯胺酸之外的任何胺基酸)為碳水化合物殘基經由酵素作用而附接至天門冬醯胺酸側鏈之辨識序列。因此，有這些三胜肽序列中之一者存在於多胜肽中，便可創造出潛在的醣化位置。「O-連結型醣化」意指將糖N-乙醯半乳糖胺(N-acetylgalactosamine)、半乳糖或木糖中之一者附接至羥基胺基酸(hydroxyl amino acid)。最典型的羥基胺基酸為絲胺酸或蘇胺酸，但也可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
通常藉由改變胺基酸序列以含有上述三胜肽序列(用於N-連結的醣化位置)來將醣化位置加入胜肽。可藉由將至少一個絲 胺酸或蘇胺酸殘基加入至第一抗體序列，或藉由以彼等殘基取代(用於O-連結的醣化位置)，來完成這些改變。
在本發明的一個實施例中，聚核苷酸為核酸分子，所述核酸分子可為自然發生的或人工的DNA或RNA分子，無論是單股或雙股。核酸分子可為相同類型(例如，具有相同的核苷酸序列)的一或多個核酸，或不同類型的核酸。核酸分子包含一或多個DNA、cDNA、誘導DNA、RNA、siRNA、miRNA shRNA、stRNA、snoRNA、snRNA PNA、反意寡聚物、質體及其它經修飾的核酸，但不限於彼等核酸。
已知HMGB1蛋白為細胞激素。HMGB1蛋白首先進行乙醯化並藉由外部刺激而移位至細胞質。接著HMGB1被分泌至細胞外，因而扮演著致炎細胞激素(inflammation-causing cytokine)的角色。因為當此作用導致一個人發炎時，HMGB1蛋白自細胞分泌，且發炎疾病(如Churg strauss症候群、類風濕性關節炎及修格蘭氏症候群(Sjogren’s syndrome))的患者將呈現升高的HMGB1血中濃度。因此，若即使在致炎刺激存在的情況下細胞核仍含有大量HMGB1時，暗示著HMGB1未被分泌離開細胞的事實，這意味著發炎受到抑制。
在本發明的一個實施例中，當以包含序列編號：1至序列編號：161之任何一個胺基酸序列的胜肽處理細胞；以具有與上述序列有80%以上的同源性之胺基酸序列的胜肽處理細胞；或以上述胜肽的片段處理細胞時，會增加細胞核內的HMGB1量。這代表上述胜肽具有卓越的發炎預防或抑制功效。
並且，在本發明的特定實施例中，包含序列編號：1至序列編號：161之任何一個胺基酸序列的胜肽、具有與上述序列有80%以上的同源性之胺基酸序列的胜肽，或上述胜肽的片段的優點在於：因為在細胞內的低毒性而具有高度可行性。
在本發明中，「發炎疾病(inflammatory disease)」泛指以發炎為主因的任何疾病或因疾病所造成的發炎。詳言之，發炎疾病包括，但不限於：(1)普遍的或局部的發炎疾病(例如，過敏症；免疫複合體疾病；乾草熱；過敏性休克；內毒素休克；惡病質、體溫過高；肉芽腫；或類肉瘤病)；(2)腸胃相關疾病(例如，闌尾炎；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；腹膜炎；胰臟炎；潰瘍性結腸炎、急性結腸炎或缺血性結腸炎；膽管炎；膽囊炎、脂肪痢、肝炎、克隆氏症；或惠氏症)；(3)皮膚相關疾病(例如，牛皮癬；燒傷；曬傷；皮膚炎；蕁痲疹性疣或水皰)；(4)血管相關疾病(例如，脈管炎；血管炎；心內膜炎；動脈炎；動脈硬化；血栓靜脈炎；心包炎；充血性心臟衰竭；心肌炎；心肌缺血；結節性動脈周圍炎；週期性狹窄症；柏格氏症；或風濕熱)；(5)呼吸道疾病(例如，氣喘；會厭炎；支氣管炎；肺氣腫；鼻炎；囊性織維化；間質性肺炎；COPD(慢性阻塞性肺病)；成人呼吸窘迫症候群；肺塵病；肺泡炎；細支氣管炎；咽炎；肋膜炎；或鼻竇炎)；(6)骨骼、關節、肌肉及結締組織相關疾病(例如，嗜伊紅性肉芽腫；關節炎；關節痛；骨髓炎；皮肌炎；筋膜炎；柏哲氏症；痛風；牙周病；類風濕性關節炎；重症肌無力症；僵直性脊椎炎；或滑膜炎)；(7)泌尿生殖器失調(例如，附睪炎；陰道炎；前列腺炎；或尿道炎)；(8)中樞或周邊神經系統相關疾病(例如，阿茲海默氏 症；腦膜炎；腦炎；多發性硬化症；腦梗塞；腦栓塞；格林-巴利症候群；神經炎；神經痛；脊椎損傷；麻痺；或葡萄膜炎)；(9)病毒(例如，流行性感冒；呼吸道融合病毒；HIV；B型肝炎；C型肝炎；或皰疹病毒)、感染症(例如，登革熱；或敗血症)、黴菌感染(例如，念珠菌症)；或細菌、寄生蟲及類似微生物感染(例如，瀰漫性菌血症；瘧疾；蟠尾絲蟲病；或阿米巴症)；(10)自體免疫疾病(例如，甲狀腺炎；紅斑性狼瘡；古巴士德氏症候群；移植體排斥；移植體對抗宿主疾病；或糖尿病)；及(11)癌症或腫瘤疾病(例如，何杰金氏病)。
數十年來，治療這些疾病的發炎成分已成為國際製藥工業的主要目標，且已開發出多種有用的治療劑。例子包括皮質類固醇(被設計來模擬皮質醇的功效之各種自然、半合成及合成的製劑，包括培尼皮質醇(prednisolone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、貝他每松(betamethasone)、氟替卡松(fluticasone)等等)、環氧化酶抑制劑(非選擇性抑制劑或cox-1選擇性抑制劑二者，如吲哚美辛(indomethacin)、磺胺塞拉金(sulfasalzine)及乙醯水楊酸(aspirin)，且更近的還有cox-2選擇性抑制劑，如塞來考昔(celecoxib))、白三烯(leukotriene)阻斷劑(如孟魯司特(monteleukast))及抗-TNF(如經修飾的單株中和抗體，包括英夫利昔單抗(infliximab)(RemicadeTM)及阿達木單抗(adalimumab)(HumiraTM)、TNF受器融合蛋白，如依那西普(etanercept)(EnbrelTM)，還有小分子TNF-α合成抑制劑如沙利竇邁(thaiidomide))。
在本發明的一個實施例中，茲提供一種抗發炎成分，其包含胜肽作為活性成分。該胜肽包含序列編號：1至序列編號：161中之至少一個胺基酸序列；該胜肽與上述序列具有80%以上的同源性；或該胜肽為上述胜肽的片段。
在本發明的一個實施例中，抗發炎成分可含有0.1μg/mg至1mg/mg，特別地1μg/mg至0.5mg/mg，更特別地10μg/mg至0.1mg/mg的包含序列編號：1至序列編號：161中之至少一者的胺基酸序列之胜肽、包含與上述序列具有80%以上的同源性的胺基酸序列之胜肽，或上述胜肽之胜肽片段。當含有上述範圍的胜肽時，可滿足該成分的所有安全性及穩定性，且就成本效應而言為適當的。
在本發明的一個實施例中，該成分可應用在所有動物，包括人類、狗、雞、豬、牛、羊、天竺鼠及猴子。
在本發明的一個實施例中，茲提供用於以活性成分治療或預防發炎疾病的醫藥成分，所述活性成分包含：由選自序列編號：1至序列編號：161之胺基酸序列所組成之胜肽、包含與上述序列具有80%以上的同源性之胺基酸序列的胜肽，或序列編號：1的胜肽片段。在本發明的一個實施例中，藥學成分可透過如口服、直腸、經皮、靜脈內、肌肉內、腹膜內、骨髓內、硬膜上或皮下等方式給藥。
口服給藥的形式可為，但不限於，錠劑、丸劑、軟式或硬式膠囊、顆粒、粉末、溶液或乳化液。非口服給藥的形式可為，但不限於，注射劑、滴劑、乳液、軟膏、凝膠、乳霜、懸浮液、乳化液、栓劑、貼片或噴劑。
在本發明的一個實施例中，若有需要的話，醫藥成分可含有添加劑，如稀釋劑、賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、緩衝劑、分散劑、表面活性劑、著色劑、芳香劑或甜味劑。在本發明的一個實施例中，可由本案技術領域中的工業之習用方法來製造醫藥成分。
在本發明的一個實施例中，可根據患者的年齡、性別、體重、病理及狀態、給藥途徑或開處方者的判斷來改變醫藥成分中的活性成分。可在本案所屬技術領域中之習知技藝者的水平內根據這些因素來決定劑量，舉例而言，每日劑量可為，但不限於，每日每公斤0.1μg至每日每公斤1g，特別為每日每公斤1μg至每日每公斤10mg，更特別為每日每公斤10μg至每日每公斤1mg，更特別為每日每公斤50μg至每日每公斤100μg。在本發明的一個實施例中，可以，但不限於，每天1至3次給予醫藥成分。
在本發明的一個實施例中，茲提供用於改善或防止皮膚發炎的皮膚外用成分。該皮膚外用成分可含有活性成分，該活性成分為：包含來自序列編號：1至序列編號：161中之胺基酸序列的胜肽；包含與上述序列具有80%以上之同源性的胺基酸序列之胜肽；或上述胜肽之胜肽片段。
在本發明的另一個實施例中，茲提供用以改善或防止皮膚發炎的化妝品成分。化妝品成分可包含活性成分，該活性成分為：包含選自序列編號：1至序列編號：161之胺基酸序列的胜肽、包含與上述序列具有80%以上的同源性之胺基酸序列的胜肽，或上述胜肽的胜肽片段。
在本發明的一個實施例中，可提供適於局部施用(topical application)的所有型式之外用成分或化妝品成分。例如，可提供溶液、藉由將油相分散於水中所獲得的乳液、藉由將水分散於油相中所獲得的乳液、懸浮液、固體、凝膠、粉末、糊劑(paste)、泡沫或氣溶膠等型式。這些形式可藉由本技術領域中之產業的習用法來製造。
在本發明的一個實施例中，在無損於主要功效的程度內，化妝品成分可包括可如預期般增進主要功效的其它成份。在本發明的一個實施例中，化妝品成分可額外地包括：保濕劑、軟化劑、表面活性劑、UV吸收劑、防腐劑、殺真菌劑、抗氧化劑、pH調節劑、有機或無機色素、芳香劑、冷卻劑或止汗劑。所屬領域中的習知技術者可在無損本發明的目的及功效的程度內決定上述成份的配方比例，且基於化妝品成分的總重量的配方比例可為0.01至5重量%，特別是0.01至3重量%。
在本發明的一個實施例中，提供用於預防或抑制發炎的食品成分。食品成分可含有活性成分，該活性成分為：包含選自序列編號：1至序列編號：161之胺基酸序列的胜肽；包含與上述序列具有80%以上之同源性的胺基酸序列之胜肽；或上述胜肽的胜肽片段。
在本發明的一個實施例中，食品成分可形成，例如，但不限於，顆粒、粉末、液體及固體型式。除了活性成分之外，可用由本案所屬技術領域中的習知技藝者適當地選擇的相關工業中常用的成分來形成上述各型式，且可用其它成分來增加功效。
本案所屬技術領域中的習知技藝者可決定上述活性成分之劑量，且每日劑量的例子可為每天每公斤1μg至每天每公斤10mg，更特別地為每天每公斤10μg至每天每公斤1mg，更特別地為每天每公斤50μg至每天每公斤100μg，但不限於這些數量而可依照年齡、健康狀態、併發症及其它多種因素而改變。
在本發明的一個實施例中，茲提供以包含選自序列編號：1至序列編號：161中之胺基酸序列的胜肽、包含與上述序列具有80%以上的同源性的胺基酸序列之胜肽，或上述胜肽的胜肽片段來預防或治療發炎疾病的用途。
在本發明的一個實施例中，茲提供以施用上述胜肽至患者來預防或治療發炎疾病的方法。
在本發明的一個實施例中，茲提供用於預防或治療發炎疾病的套組。該套組可含有：具抗發炎活性的胜肽或包含該胜肽之成分，其中該胜肽包含序列編號：1至序列編號：161中之任何一個胺基酸序列、與上述序列具有80%以上之同源性的胜肽，或者該胜肽為上述胜肽的片段；以及包括給藥劑量、給藥途徑、給藥頻率及該胜肽或成分之標示中之至少一者的說明書。
本文所用的術語意在用來描述實施例，而非用來限制本發明。在前面沒有數字的術語並非用來限制量，而是用來顯示所使用的術語可能超過一項。術語「包括」、「具有」、「由…構成」及「包含」應作開放性解釋(即，「包括但不限於」)。
提及數字範圍是用來代替指名該範圍內的個別數字，因此除非特別指明，各個數字可被解讀為本文所整合之個別的數字。所有範圍的終值皆包括在該範圍內，且可被單獨結合。
除非在內容中有另外註記或明顯牴觸，否則可以合適的順序進行本文所述的所有方法。除非包括於申請專利範圍中，否則任一個實施例及所有實施例，或範例語言(如，使用「類~(like~)」者)的使用是為了更清楚地描述本發明，而非限制本發明的範疇。在申請專利範圍以外的本文的任何語言不應被解讀為本發明的必然。除非另外界定，本文所用的技術性及科學性術語的意思應該普遍為本發明所屬技術領域中的習知技藝者所了解。
本發明的較佳實施例為本案發明人已知用於進行本發明的最佳模式。在閱讀前文對較佳實施例中之變化例的陳述後，所屬技術領域中的習知技藝者應能清楚本發明。本案發明人希望所屬技術領域中的習知技藝者可充分使用該等變化例，且本發明可以本文所列的方式以外的其它方式實施。因此，本發明，在專利法允許下，包括其等效例及變化例，而本發明的重點陳述於隨附申請專利範圍中。此外，除非另有清楚陳述或於內文中產生牴觸，否則上述組成分的任何組合內的所有可能變化例皆包括在本發明中。儘管藉由示範性實施例來說明並示意本發明，所屬技術領域中的習知技藝者將可充分了解在不悖離本發明之精神及範疇下，可有由以下申請專利範圍所界定的多種形式及細節上的變化。
已知會從發炎細胞釋出腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor；TNF)，特別是TNF-α，並造成多種細胞毒性反應、免疫反應及發炎反應。已知TNF-α涉及許多發炎與自體免疫疾病的發生及延長，且當TNF-α被釋出而進入血液並同步作用時，會進一步導致嚴重的敗血症和敗血性休克。因為TNF-α為與活體的免疫系統廣泛相關的因子，所以目前積極進行抑制TNF-α之製劑的開 發。可藉由生物性合成不活化形式的TNF-α，且受到蛋白酶的剪切而變成活化形式；負責上述活動的酵素稱作腫瘤壞死因子轉化酵素(tumor necrosis factor-converting enzyme；TACE)。因此，抑制此TACE的物質可治療、改善或防止歸因於TNF-α的疾病、病理狀態、異常狀態、疑難、不利的症狀等。
高遷移率族1(High-mobility group box 1；HMGB1)蛋白以高濃度存在於胸腺、淋巴結、睪丸中，且存在胎兒肝臟中，且不存在於肝臟及腦細胞中，通常存在於細胞核內。所述HMGB1蛋白具有由A-box、B-box及C-端部所組成的3個域段(domain)。
Tracey等人於1999年報導指出HMGB1蛋白扮演著可誘導發炎的細胞激素的角色，且所述HMGB1的發炎誘導機制是藉由外部刺激導致HMGB1的乙醯化，並接著自細胞核移動進入細胞質。此後，已知HMGB1會被分泌至細胞外，或被分泌至壞死的細胞外(Bonaldi T等人，EMBO J，(22)5551-60，2003)。
可藉由圖式、以下的實例及實驗來進一步描述本發明，所述圖式、實例及實驗僅為闡明本發明的特定實施例之目的，且無論如何都不應被解釋為對本發明之範疇的限制。
實例1
PEP-1的合成及PEP-1(序列編號：1)的抗發炎活性之測量
實驗1：合成PEP-1(序列編號：1)
合成由16個胺基酸組成具有如下所示之化學結構1的胜肽，該胜肽具有源自人類端粒酶的序列，即序列編號：1(PEP-1)：
可根據現有的固相胜肽合成方法來合成序列編號：1(PEP-1)。詳言之，可透過Fmoc固相胜肽合成、SPPS、使用ASP48S(Peptron,Inc.，Daejeon，ROK)，藉由從C-端耦合各胺基酸來合成胜肽。所使用的該些胜肽(該些胜肽位於C-端的第一個胺基酸被附接至樹脂)如下：
NH2-Lys(Boc)-2-chloro-三苯甲基樹脂
NH2-Ala-2-chloro-三苯甲基樹脂
NH2-Arg(Pbf)-2-chloro-三苯甲基樹脂
用於合成胜肽的所有胺基酸材料的N-端受到Fmoc保護，且胺基酸殘基受到可溶解於酸中的Trt、Boc、t-Bu(三級丁酯(t-butylester))、Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫-苯并呋喃-5-磺醯基(2,2,4,6,7-pentamethyl dihydro-benzofuran-5-sulfonyl))保護。 例如： Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ahx-OH、Trt-巰乙酸(Trt-Mercaptoacetic acid)。
可使用HBTU[2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-六氟化磷酸四甲銨(2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetamethylaminium hexafluorophosphate)]/HOBt[N-羥苯并三唑(N-Hydroxybenzotriazole)]/NMM[4-甲基嗎啉(4-Methylmorpholine)]作為耦合試劑。在20%的DMF中，使用哌啶(piperidine)移除Fmoc。為了從殘基移除保護或為了將合成的胜肽從樹脂分離，可使用切割雞尾酒配方(cleavage cocktail)[TFA(三氟乙酸)/TIS(三異丙基矽烷(triisopropylsilane))/EDT(乙二硫醇(ethanedithiol))/H2O=92.5/2.5/2.5/2.5]。
可藉由使用固相鷹架(solid phase scaffold)結合以下製程來合成胜肽：以胺基酸保護成分所保護的胺基酸起始、分別使對應的胺基酸反應、以溶劑洗滌並去保護，及重複該製程。在從樹脂 切下合成的胜肽之後，以HPLC純化合成的胜肽，並以MS驗證合成狀況，並接著冷凍乾燥。
PEP 1的特定合成製程描述如下。
1)耦合
將NH2-Lys(Boc)-2-氯-三苯甲基樹脂所保護的胺基酸(8當量)融化，且耦合劑HBTU(8當量)/HOBt(8當量)/NMM(16當量)加入DMF內，接著使反應在室溫下進行2小時，接著依序以DMF、MeOH及DMF洗滌。
2)Fmoc去保護
將20%的哌啶加入DMF中並於室溫下進行5分鐘的反應2次，接著依序以DMF、MeOH及DMF洗滌。
3)藉由重覆進行反應1及2來製造胜肽的基本架構。
4)切割：將切割雞尾酒(Cleavage Cocktail)加入完全合成的胜肽，並自樹脂分離胜肽。
5)將冷卻的乙醚加入所獲得的混合物內，並接著使用離心來沉澱聚集的胜肽。
6)在藉由Prep-HPLC純化之後，藉由LC/MS確認分子量，並冷凍乾燥以產生粉末形式的胜肽。
實驗2：PEP 1的抗發炎活性測量
細胞株培養
於37℃下，伴隨著5%的CO2，將來自韓國細胞庫(Korea Cell Bank)的Raw 264.7巨噬細胞(KCBL，40071)維持在含有10%的胎牛血清(FBS；Gibco Laboratories)、100單位/mL的鏈黴素及青黴素(Gibco Laboratories)的杜貝可氏改良之伊格氏 培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)；PAA，奧地利)中。以1×106個細胞/mL的密度將Raw 264.7細胞播種至96孔盤內並隔夜培育。
次日，以新鮮培養基取代上述培養基，並將5ug/mL的胜肽(以實例1的實驗1所述方式獲得)加入細胞。在以胜肽進行30分鐘的細胞培育後，加入50uL的LPS(達1ug/mL的最終濃度)，且培育細胞達額外的24小時。以1ug/mL脂多醣(LPS；Sigma，USA)處理誘導發炎反應的實驗樣本，並以磷酸緩衝鹽水(PBS；pH 7.2)處理對照樣本。將來自各實驗條件的上清液樣本收集於eppendorf管中，並執行進一步分析。
實驗2-1：分析NO量
可使用格里斯試劑系統(Griess reagent system)(Promega，USA)測量Raw 264.7細胞(1×106個細胞/ml)中之一氧化氮(NO)的量。50μl的培養基加入96孔盤，接著加入相同量的Griess試劑I(NED)溶液及Griess試劑II(苯磺胺(Sulfaniliamide)溶液)。在以該等試劑培育細胞10分鐘之後，在30分鐘內使用微盤分析儀(Molecular Devices，USA)測量540nm波長下的光學密度。可使用亞硝酸鈉的標準曲線(0~100μM)來計算NO的濃度。
如以下表3所示，以LPS刺激細胞會增加NO的表現，但在以LPS與Pep1共同處理的情況中，上述NO的表現量降低了。NO是在發炎期間所產生的，且這樣的結果顯示出Pep1降低達對照組的65%之NO量，因而有力地支持了Pep1的抗發炎功效。
實驗2-2：細胞激素抑制功效的分析
為了研究PEP1對產生促發炎細胞激素的抑制功效，以濃度5μg/mL的PEP 1預先處理受濃度1μg/mL的LPS所刺激的RAW 264.7細胞，並進一步培育細胞達24小時。收集含有細胞培養基的上清液樣本，並使用ELISA套組(eBioscience，San Diego)分析細胞激素的量。
以100uL的捕捉抗體(在塗佈緩衝液中稀釋至製造商的科學實驗計劃所建議的濃度)塗佈96孔盤在4℃下隔夜。接著，在清洗該盤5次之後，將200uL的分析稀釋劑加入各孔，並於室溫下培育1小時以進行阻斷。在以清洗緩衝液清洗各孔5次之後，將細胞培養樣本或各細胞激素標準蛋白質樣本稀釋，並將100uL的各細胞培養樣本或各細胞激素標準蛋白質樣本加入各孔內。在4℃下隔夜培育含有該等樣本的該盤。接著，在以清洗緩衝液清洗該盤5次之後，加入100uL與抗生物素(avidin)共軛的二次抗體，並在室溫下培育1小時。
在以二次抗體培育之後，清洗該盤5次，並在室溫下以100uL的抗生物素-HRP(BD Bioscience)培育30分鐘。在清洗該盤7次之後，加入100uL的TMB溶液(Pierce)並在室溫下培育15分鐘。藉由在各孔中加入50μl的2N H2SO4來停止反應。使用微盤分析儀測量450nm波長下的光學密度。可藉由使用SPSS程式的ANOVA程序之差異分析來進行統計分析，並使用鄧肯氏多變域測試(Duncan’s multiple range test)來驗證分析之間的顯著性。
實驗2-3：IL-6分泌測量
如下表4所示，單獨以LPS處理會增加細胞激素IL-6(介白素-6)分泌。然而，以LPS與PEP-1共同處理顯示出促發炎細胞激素IL-6分泌量的減少。更重要地，在以PEP-1處理之後，促發炎細胞激素分泌的量減少超過70%，這象徵著Pep1的強大抗發炎功效。
實驗2-4：HMGB1、TNF-α、COX-2表現抑制
可藉由西方墨點法分析來測定蛋白質表現量。以PBS清洗在含PEP-1培養基中所生長的細胞，以0.05%的胰蛋白-EDTA 處理，並藉由離心來收集。將收集的細胞溶解在適當體積的分解緩衝液中。藉由離心來丸粒化細胞內的碎屑，並藉由SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳分離來自各樣本的等量蛋白質。將分離出來的蛋白質轉移至硝化纖維膜(Schleicherand Schuell，Keene，NH，USA)，接著對各種蛋白質進行抗體專一性測試。以ECL(增強的化學發光)溶液(Amersham Life Science Corp.，Arlington Heights，IL，USA)培育硝化纖維膜；將硝化纖維膜暴露於X光；並根據X光膜上顯示的曝光程度分析蛋白質表現量。
進行西方墨點法分析來測定Ppep1對細胞激素蛋白質表現的抑制功效。如下表5所示，以LPS刺激細胞會增加細胞激素(HMGB1、TNF-α及COX)的表現。然而，若以LPS和Pep1二者處理細胞的話，可減少上述促發炎細胞激素的表現量。結果顯示以Pep1進行處理可減少超過70%的促發炎細胞激素量，因而提供了有力的證據支持Pep1的抗發炎功效。
實例2
PEP RIA系列(序列編號1至161)胜肽的TNF-α抑制功效
根據實例1的結果(其中序列編號：1(PEP1)具有TNF-α抑制功效)，進行使用序列編號：1至161之胜肽的實驗，以確認它們的TNF-α抑制功效。可使用與上述實例1中相同的方法(用於合成PEP1的方法)，但加入不同的胺基酸，來合成序列編號：1至161之胜肽。
實驗1：細胞培養
使用Biocoll分離溶液(Biocoll Separating Solution)(Biochrom AG，Berlin，Germany)從收集自健康對象的血液樣本(50ml)中的PBMC(周邊血液單核細胞)層分離出來。在含有20%的人類血清之RPMI 1640培養基中滋養收集到的PBMC達30分鐘，並接著將PBMC轉移到塗佈有人類血清的100-mm聚苯乙烯細胞培養盤，並在培養箱中於37℃及5%的CO2下培育2小時。使用冷卻的PBS使單核球自培養盤底部脫離，並以RPMI 1640培養基(補充有青黴素-鏈黴素；100mg/ml，及人類血清；20%)在96孔盤中隔夜培育單核球，以達到每孔1×105個細胞的數目。
實驗2：PBMC-衍生之單核球中之TNF-α抑制功效分析
進行ELISA以瞭解PEP RIA系列的胜肽如何影響TNF-α的量。在96孔盤中培育PBMC-衍生之單核球，以達到每孔1×105個細胞的數目，並接著以LPS(脂多醣；10ng/ml，Sigma)處理達2小時。將OPTI-MEM培養基加入以PBS清洗3次後的單核球，以誘導細胞飢餓達1小時，拿出4μM的胜肽來培 育2小時。共有三個陰性對照組。第一組不以任何物質作處理。第二組以雌激素(在這個實驗中，使用雌二醇作為一類的雌激素)作處理。第三組則是以LPS(10ng/ml)或以LPS(10ng/ml)加上雌激素(20nM)作處理。使用已確認具有TNF-α抑制活性的PEP1作為陽性對照組，以測量TNF-α抑制活性。在培育後，依照ELISA套組手冊(R&D，Minneapolis，MN，USA)來測量TNF-α。定量方法的細節可見於實例1的實驗2.2。
使用上文所陳述之方法，以篩選具TNF-α抑制功效的胜肽。以LPS(10ng/ml)，其為內毒素，刺激PBMC-衍生之單核球2小時，並藉由加入OPTI-MEM誘導PBMC-衍生之單核球飢餓達1小時。隨後，以4uM的161種胜肽處理並培養2小時。使用ELISA測量細胞培養基中之TNF-α的量，並藉由與陰性對照組及陽性對照組比較來篩選具TNF-α抑制功效的胜肽(第1至16圖)。
以下為相較於對照組(僅以LPS處理)顯示出TNF-α抑制功效的胜肽：序列編號：1至序列編號：6、序列編號：9、序列編號：11、序列編號：14至21、序列編號：23至序列編號：37、序列編號：39至序列編號：44、序列編號：47至序列編號：53、序列編號：55至序列編號：61、序列編號：63至序列編號：82、序列編號：84至序列編號：94、序列編號：96、序列編號：99至序列編號：104、序列編號：107至序列編號：109、序列編號：115、序列編號：116、序列編號：120至序列編號：122、序列編號：124、序列編號：129至序列編號：133、序列編號：142 至序列編號：144、序列編號：146、序列編號：148、序列編號：149及序列編號：155至序列編號：159。
此外，以下為相較於以LPS及雌激素處理的組別顯示出TNF-α抑制功效的胜肽：序列編號：15至序列編號：18、序列編號：23至序列編號：27、序列編號：29、序列編號：31至序列編號：34、序列編號：39至序列編號：41、序列編號：47、序列編號：48、序列編號：51至序列編號：53、序列編號：55至序列編號：58、序列編號：61、序列編號：65至序列編號：68、序列編號：70、序列編號：73至序列編號：79、序列編號：81、序列編號：82、序列編號：84至序列編號：87、序列編號：90至序列編號：94、序列編號：96、序列編號：99、序列編號：101至序列編號：104、序列編號：107至序列編號：109、序列編號：120、序列編號：121、序列編號：129至序列編號：132、序列編號：142至序列編號：144、序列編號：146、序列編號：148、序列編號：149及序列編號：157至序列編號：159。
實驗3：胜肽影響THP1細胞株中之TNF-α量的分析
使用THP-1細胞株(American Type Culture Collection(ATCC)，Manassas，VA，USA)進行實驗，THP-1細胞株為人類急性單核白血球(human acute monocytic leukemia)。
在96孔盤中以RPMI 1640培養基培育THP-1細胞24小時而達到每孔1×105個細胞的數量，隨後加入100uM的PMA(巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯(phorbol 12-myristate 13-acetate))用以將THP-1細胞分化成巨噬細胞。在藉由PMA將 THP-1分化成巨噬細胞一天之後，以LPS處理2小時候洗掉。使細胞飢餓1小時後接著進行PEP1處理。
以LPS(脂多醣；10ng/ml，Sigma)處理藉由PMA所分化的THP-1細胞2小時，接著以PBS清洗2次。將OPTI-MEM培養基加入細胞，以誘導細胞飢餓達一小時，且1μM的161個胜肽被去除並培育一小時。在培育後，藉由使用ELISA套組測量TNF-α的量，並篩選出可降低TNF-α的量之胜肽(第17至35圖)。
結果顯示，相較於僅以LPS處理的對照組而言，序列編號：1至序列編號：5、序列編號：7、序列編號：9、序列編號：10、序列編號：12、序列編號：13、序列編號：15、序列編號：17至序列編號：27、序列編號：29、序列編號：30、序列編號：32至序列編號：53、序列編號：55至序列編號：60、序列編號：67、序列編號：68、序列編號：70、序列編號：72至序列編號：82、序列編號：84至序列編號：92、序列編號：94、序列編號：99至序列編號：112、序列編號：114、序列編號：127至序列編號：144、序列編號：146、序列編號：148、序列編號：149、序列編號：151及序列編號：153至序列編號：161的胜肽可降低TNF-α的量。
此外，序列編號：1至序列編號：5、序列編號：7、序列編號：9、序列編號：10、序列編號：12、序列編號：13、序列編號：15、序列編號：17至序列編號：23、序列編號：25至序列編號：27、序列編號：29、序列編號：30、序列編號：33至序列編號：43、序列編號：156、序列編號：157及序列編號：159被 選作可相較於以LPS及雌激素處理的組別而言降低TNF-α之表現量的胜肽。
實例3
胜肽(序列編號：1至161)透過類澱粉-β蛋白(amyloid-β protein)對發炎的功效
HMGB1首先進行乙醯化並藉由外部刺激而移位至細胞質。接著HMGB1被分泌至細胞外，因而扮演著致炎細胞激素的角色。因為當此作用導致一個人發炎時，HMGB1蛋白自細胞分泌，且發炎疾病(如Churg strauss症候群、類風濕性關節炎及修格蘭氏症候群)的患者將呈現升高的HMGB1血中濃度。因此，若即使在致炎刺激存在的情況下細胞核仍含有大量HMGB1時，暗示著HMGB1未被分泌離開細胞的事實，這意味著發炎受到抑制。
實驗1：細胞培養
將在預塗佈有聚-1-離胺酸(Sigma，Saint Louis，MO，USA)的100mm培養皿(Corning，PA，USA)上之RPMI 1640培養基(GIBCO，Grand Island，NY，USA)中生長的未分化PC12細胞(ATCC，Rockville，MD，USA)維持在生長對數期(logarithmic-phase)，所述RPMI 1640培養基含有10%的熱去活化(heat-inactivated)之馬血清、5%的熱去活化之胎牛血清、100單位/ml的青黴素及100g/ml的鏈黴素。在具有5%的CO2之加濕氣氛中，於37℃下培育培養物。使培養物生長到50%密集度後，在含有1mM EDTA之無Ca2+/Mg2+漢克氏平衡鹽溶液(Hank’s balanced salt solution)中收或細胞。以每個100mm培 養皿1×106個細胞的密度將將細胞分盤，並培育24小時。就神經分化而言，PC12細胞受到血清飢餓12小時(RPMI 1640培養基，其含有100單位/ml的青黴素及100g/ml的鏈黴素，而無馬血清或胎牛血清)；其後，在無血清培養基中維持細胞。兩天之後，以新鮮無血清培養基取代前述培養基。第三天，將NGF(50ng/ml，Sigma，Saint Louis，MO，USA)加入培養基，並再維持培養物3天。在分化後，以20μM類澱粉-β加上數種濃度[0μM(對照)、1μM、10μM及50μM]的胜肽培育nPC12細胞達48小時。
實驗2：西方墨點法分析
藉由西方墨點法分析HMGB1的量。簡言之，5×106個細胞在冷的PBS中洗滌兩次，並在分解緩衝液[50mM Tris(pH 8.0)、150mM NaCl、0.02%疊氮化鈉、0.2% SDS、100μg/ml苯甲基磺醯化氟(PMSF)、50μl/ml抑肽酶(aprotinin)、1% Igepal 630、100mM NaF、0.5%去氧膽酸鈉(sodium deoxy choate)、0.5mM EDTA、0.1mM EGTA]中於冰上培養10分鐘；藉由在2000×g下離心10分鐘使未破裂的細胞及細胞核成丸粒，並藉由在10,000×g下離心以澄清溶胞產物。所使用的抗體為：抗-HMGB1(1：1000，Cell Signaling，Beverly，MA，USA)及抗-β-微管蛋白(1：1000，Cell Signaling，Beverly，MA，USA)。以含有0.05% Tween-20(TBST)的三羥甲基氨基甲烷緩衝鹽水(Tris-buffered saline)洗滌濾膜，並接著使用HRP標記之抗-兔子抗體(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ，USA)處理濾膜，隨後進行ECL針測(Amersham Pharmacia Biotech)。以影像分析儀(GE Healthcare，ImageQuant LAS 4000)來定量墨點。
根據西方墨點法分析的結果，選擇可在細胞中產生HMGB1堆積的胜肽。第36至108圖為所選胜肽的西方墨點法結果。在這些圖中，使用微管蛋白來確認蛋白質表現。所選擇的胜肽之序列如下：序列編號：1、序列編號：2、序列編號：4、序列編號：6、序列編號：7、序列編號：8、序列編號：9、序列編號：10、序列編號：12、序列編號：14、序列編號：15、序列編號：17、序列編號：18、序列編號：20、序列編號：22、序列編號：23、序列編號：24、序列編號：25、序列編號：26、序列編號：27、序列編號：28、序列編號：29、序列編號：30、序列編號：33、序列編號：34、序列編號：35、序列編號：36、序列編號：37、序列編號：38、序列編號：39、序列編號：40、序列編號：41、序列編號：42、序列編號：44、序列編號：45、序列編號：52、序列編號：57、序列編號：60、序列編號：61、序列編號：62、序列編號：64、序列編號：65、序列編號：67、序列編號：68、序列編號：69、序列編號：91、序列編號：99、序列編號：100、序列編號：104、序列編號：106、序列編號：107、序列編號：108、序列編號：109、序列編號：111、序列編號：112、序列編號：115、序列編號：117、序列編號：118、序列編號：119、序列編號：120、序列編號：122、序列編號：124、序列編號：125、序列編號：126、序列編號：129、序列編號：130、序 列編號：131、序列編號：132、序列編號：135、序列編號：146、序列編號：151、序列編號：154以及序列編號：156。
<110> 傑姆維克斯&凱爾有限公司、金商在
<120> 抗發炎胜肽及包含其之成分
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<400> 162
<210> 163
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人
<400> 163

Claims (9)

  1. 一種具有抗發炎活性之胜肽，其中該胜肽具有20個胺基酸並由序列編號：101所構成。
  2. 如請求項1所述之胜肽，其中該胜肽源自人類端粒酶。
  3. 一種聚核苷酸，其編碼如請求項1所述之一胜肽。
  4. 一種將如請求項1所述之一胜肽用於製造一種抗發炎成分之用途。
  5. 如請求項4所述之用途，其中該成分用於治療或改善發炎疾病。
  6. 如請求項4所述之用途，其中該成分為用於改善皮膚發炎之一化妝品成分。
  7. 如請求項4所述之用途，其中該成分為用於治療或改善發炎之一食品成分。
  8. 如請求項5所述之用途，其中該發炎疾病係選自由：(1)普遍的或局部的發炎疾病；(2)腸胃相關疾病；(3)皮膚相關疾病；(4)血管相關疾病；(5)呼吸道疾病；(6)骨骼、關節、肌肉及結締組織相關疾病；(7)泌尿生殖器失調；(8)中樞或周邊神經系統相關疾病；(9)感染症；(10)自體免疫疾病；以及(11)癌症或腫瘤疾病所組成之群組。
  9. 如請求項8所述之用途，其中該發炎疾病係選自由：過敏症；免疫複合體疾病(immune-complex disease)；乾草熱(hayfever)；過敏性休克(hypersensitive shock)；內毒素休克(endotoxin shock)；惡病質(cachexia)；體溫過高(hyperthermia)；肉芽腫(granulomatosis)；類肉瘤病(sarcoidosis)；闌尾炎；胃潰瘍；十二指腸潰瘍；腹膜炎；胰臟炎；潰瘍性結腸炎；急性結腸炎或缺血性結腸炎；膽管炎；膽囊炎；脂肪痢(steatorrhea)；肝炎；克隆氏症(Crone’s disease)；惠氏症(Whipple’s Disease)；牛皮癬；燒傷；曬傷；皮膚炎；蕁痲疹性疣；水皰；脈管炎(angiitis)；血管炎(vasculitis)；心內膜炎；動脈炎(arteritis)；動脈硬化；血栓靜脈炎；心包炎；充血性心臟衰竭；心肌炎；心肌缺血；結節性動脈周圍炎(periarteritis nodosa)；週期性狹窄症(recurrent stenosis)；柏格氏症(Buerger's disease)；風濕熱；氣喘；會厭炎；支氣管炎；肺氣腫；鼻炎；囊性織維化；間質性肺炎；COPD(慢性阻塞性肺病)；成人呼吸窘迫症候群；肺塵病(coniosis)；肺泡炎；細支氣管炎；咽炎；肋膜炎；鼻竇炎；嗜伊紅性肉芽腫；關節炎；關節痛；骨髓炎；皮肌炎；筋膜炎；柏哲氏症(Paget's disease)；痛風；牙周病；類風濕性關節炎；重症肌無力症；僵直性脊椎炎；滑膜炎；附睪炎；陰道炎；前列腺炎；尿道炎；阿茲海默氏症(Alzheimer’s diease)；腦膜炎；腦炎；多發性硬化症；腦梗塞(cerebral infarction)；腦栓塞(cerebral embolism)；格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)；神經炎；神經痛；脊椎損傷；麻痺；葡萄膜炎；病毒；流行性感冒；呼吸道融合病毒；HIV；B型肝炎；C型肝炎；皰疹病毒；登革熱；敗血症；黴菌感染；細菌、寄生蟲及類似微生物感染；甲狀腺炎；紅斑性狼瘡；古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)；移植體排斥(allograft rejection)；移植體對抗宿主疾病(graft versus host disease)；糖尿病；及何杰金氏病(Hodgkin's disease)所組成之群組。
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