CN117015392A - 皮肤病症的治疗 - Google Patents

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CN117015392A CN202280020416.2A CN202280020416A CN117015392A CN 117015392 A CN117015392 A CN 117015392A CN 202280020416 A CN202280020416 A CN 202280020416A CN 117015392 A CN117015392 A CN 117015392A
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M·凯姆勒
R·里德尔
D·普利亚西卡
G·伊曼尼蒂斯
S·赫尔齐希
M·凯瑟
P·玛沙
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Abstract

本发明涉及一种式(I)化合物、其药学上可接受的盐以及药物组合物，该式(I)化合物、其药学上可接受的盐以及药物组合物用于在局部治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用，其中所述方法包括将所述化合物局部施用于所述哺乳动物，式(I)其中R1选自碳环基或杂环基，该碳环基或杂环基各自独立地任选被C1‑C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1‑C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1‑C3烷基；R2选自C5‑C12烷基、C4‑C10烷氧基、C1‑C3亚烷基‑环烷基、C1‑C3亚烷基‑芳基、C1‑C3亚烷基‑杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1‑C2烷基、C1‑C2卤代烷基、卤素、C1‑C2烷氧基的取代基取代；R3是(Ia)，其中R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1‑C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环或杂环，优选碳环，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3‑C6环烷基取代的C1‑C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、C1‑C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1‑C4烷基，并且其中箭头指示与式(I)中所描绘的C(O)‑部分的附接。

Description

皮肤病症的治疗
本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐以及包含其的药物组合物，并且特别地涉及这些式(I)化合物和药物组合物在局部治疗皮肤疾病或皮肤病症的方法中的用途，这些皮肤疾病或皮肤病症包括原生动物皮肤疾病、细菌性皮肤感染和真菌性皮肤感染。
背景技术
皮肤被认为是令人感兴趣的药物递送途径，因为局部施用用于真皮和/或经皮应用的药物不仅避免了往往与其他经典治疗(诸如全身治疗，其可以是肠胃外的或口服的)相关联的毒性和胃肠副作用的风险，而且它还具有更高的患者可接受性并且不需要在治疗之前、期间或之后评价以检查肝、肾等的毒性水平。因此，适于局部应用，特别是应用于皮肤的药物的开发受到大量关注。
人类皮肤是用于药物递送的最大且最可接近的器官。然而，它代表我们身体的天然物理化学屏障，因此，它的特征在于低渗透性，以便限制大多数病原体、毒素和药物分子的转运。因此，将药物递送进入并跨越皮肤是严峻的挑战。
将药物递送进入并跨越皮肤的主要转运屏障是角质层，该角质层通常为10-20μm厚并且由10-15层角质细胞组成，这些角质细胞被富含脂质的脂质基质包围，这些富含脂质的脂质基质由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸构成。为了穿透角质层，药物必须通过围绕富含角蛋白的细胞的曲折脂质通路，或在富含角蛋白的水相与脂质相之间重复分配。一般而言，小分子能够穿透角质层，而相比之下，较大分子(诸如肽和蛋白质)的递送仍然是主要挑战。出于药学目的，当致力于局部皮肤病疗法或经皮全身疗法时，已经争论将新化合物的开发限制到低于500道尔顿的分子量(MW)，这是因为由于分子大小，约500道尔顿是皮肤吸收快速下降的开始。这现在被称为“500道尔顿规则”。有益于实现穿过角质层的被动转运的局部用药物的另外物理化学性质是在1与3之间的辛醇/水logP分配系数和大于1mg/ml的水溶性以及不存在极性中心(Bos和Meinardi，Exp Dermatol2000,9:165-169；Gorouhi和Maibach，International Journal of Cosmetic Science,2009,31,327-345)。
皮肤疾病或皮肤病症构成了广谱的疾病或病症，包括炎性和传染性皮肤疾病或病症。传染性皮肤疾病或病症可因此由细菌、真菌、酵母、病毒或寄生虫引起。
原生动物感染是由以前分类在原生动物界的生物体引起的寄生虫病。原生动物是只能在显微镜下观察到的单细胞生物体。原生动物感染特别包括由利什曼原虫属(Leishmania)的寄生虫引起的利什曼病。利什曼病以3种主要形式发生：皮肤利什曼病、皮肤粘膜利什曼病和内脏利什曼病(Akhoundi等人Molecular Aspects of Medicine 2017,57:1-29；Torres-Guerrero等人，F1000Research 2017年5月26日；6:750)。
皮肤利什曼病(CL)是利什曼病的最常见形式，估计有100万个病例。利什曼病是由原生动物利什曼原虫属的不同物种引起的，通过吸血沙蝇的叮咬传播。多种利什曼原虫属物种在儿童和成人中产生CL，主要分组为具有硕大利什曼原虫(L.major)、热带利什曼原虫(L.tropica)和埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)和恰氏利什曼原虫(L.chagasi)的旧世界皮肤利什曼病(OWCL)物种；以及具有墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)、亚马逊利什曼原虫(L.amazonenesis)、巴西利什曼原虫(L.braziliensis)、巴拿马利什曼原虫(L.panamensis)、秘鲁利什曼原虫(L.peruviana)和圭亚那利什曼原虫(L.guyanensis)的新世界皮肤利什曼病(NWCL)物种。CL在感染部位产生损形性病变，这些感染部位通常是暴露的身体部位，如面部、臂部和腿部。可能存在大量病变，有时高达200个。CL的原发皮肤感染有时不经治疗即可消退，宿主通过细胞和体液应答发展出获得性免疫，但是感染可蔓延以在皮肤(包括弥散性皮肤利什曼病)、粘膜中产生继发性病变，传播到上口腔和呼吸道粘膜上，从而导致皮肤粘膜利什曼病，并且在脾、肝和骨髓中，从而导致内脏利什曼病，该内脏利什曼病如果不治疗的话通常是致命的。CL和MCL感染可导致严重的结疤和永久性损形。目前用于治疗CL的药物留有与功效、可用性、安全性、抗性、稳定性、低耐受性、长治疗持续时间和施用困难相关的改进空间。在2018年最新的WHO研发设计图评论(WHO Research&Development Blueprint Review)中，专家认识到对更有效的抗利什曼病疗法的需求，并且WHO已经要求用于局部CL的新治疗选项，当前药物对该局部CL的功效是有限的，但是局部药物和抗感染药可以是用于该局部CL的选项。
尽管许多细菌与皮肤接触或驻留在皮肤上，但它们通常不能建立感染。皮肤提供了对抗细菌感染的非常好的屏障。当细菌通过毛囊或通过由刮擦、穿刺、手术、烧伤、晒伤、动物或虫咬、伤口和预先存在的皮肤病症引起的皮肤中的小裂口进入时，会发展出细菌性皮肤感染。许多类型的细菌可以感染皮肤，而细菌性皮肤感染通常由葡萄球菌属(Staphylococcus)和链球菌属(Streptococcus)的革兰氏阳性菌株(包括多重耐药金黄色葡萄球菌(multi-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)菌株)引起。
真菌感染，也称为真菌病，是由真菌引起的皮肤疾病。真菌病是常见的，并且多种环境和生理条件可促成真菌疾病的发展。吸入真菌孢子或皮肤的局部定殖可引发持续感染；因此，真菌病往往开始于肺部中或皮肤上。皮肤的真菌感染是2010年第四大最常见的皮肤疾病，影响了9.84亿人。每年有估计160万人死于真菌感染。皮肤真菌(dermatophytes)是一组密切相关的喜角质真菌，其可侵袭角质化的人类和动物组织，诸如皮肤、毛发和指甲，从而引起皮肤真菌病。它们是表面真菌感染的重要原因。毛癣菌属(Trichophyton)是一种真菌属，其属于皮肤真菌并包括引起癣(包括足癣、癣菌病、股癣，以及指甲、胡须、皮肤和头皮的类似感染)的寄生品种。念珠菌属(Candida)是一种酵母属，并且是世界范围内真菌感染的最常见原因。念珠菌属位于大部分粘膜表面，主要是胃肠道，以及皮肤上。白念珠菌(Candida albicans)是最常见的分离物种，并且可在人类和其他动物中引起感染(念珠菌病或鹅口疮)。
EP 3345917公开了一类新的合成白灰制菌素衍生物及其用于治疗原生动物感染的用途。
发明内容
我们已经令人惊奇地发现，本发明化合物适合于局部应用和作为用于局部治疗皮肤疾病或皮肤病症的潜在药物产品施用。特别地，不仅已经发现本发明化合物能够如猪皮肤渗透实验所示渗透入皮肤，而且如体外测定所示具有抗原生动物疾病、细菌感染和真菌感染的活性。此外，优选的本发明化合物在使用感染墨西哥利什曼原虫(Leishmaniamexicana)的C67BLC/6小鼠的皮肤利什曼病(CL)体内小鼠模型中显示出成功的治疗和抗利什曼原虫效应，其中局部药物治疗导致治疗组小鼠中的寄生虫负荷与对照相比降低约3个数量级。此外，在使用金黄色葡萄球菌菌株的体内真皮感染小鼠模型中(USA300 MRSA，BAA-1556，CFU/皮肤)，已经实现了使集落形成单位(CFU)与对照组相比减少71％。
因此，在第一方面中，本发明提供了一种用于局部治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的式(I)化合物，其中所述方法包括将所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选人类，
其中
R1选自碳环基或杂环基，该碳环基或杂环基各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次
出现时为H、C1-C3烷基；
R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代；
R3是
其中
R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环或杂环，优选碳环，并且其中
R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基，并且其中箭头指示与式(I)中所描绘的C(O)-部分的附接；
以及所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中优选地所述方法包括将有效量的所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选人类。
在另一方面中，本发明提供了一种用于在治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的式(I)化合物，其中所述方法包括将所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选人类，
其中
R1选自碳环基或杂环基，该碳环基或杂环基各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基；
R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代；
R3是
其中
R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环或杂环，优选碳环，并且其中
R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基，并且其中箭头指示与式(I)中所描绘的C(O)-部分的附接；
以及所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中优选地所述方法包括将有效量的所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选人类。
在又一方面中，本发明提供了一种用于在局部治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含如本文所定义，特别是根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或佐剂，并且其中所述方法包括将所述药物组合物局部施用于所述哺乳动物，其中优选地所述药物组合物包含有效量的所述化合物。
因此，特别地，本发明提供了用于在局部治疗皮肤疾病或病症，特别是皮肤感染的方法中使用的化合物和药物组合物，这些皮肤疾病或病症，特别是皮肤感染是由以下引起的：原生动物寄生虫，在此特别是利什曼原虫属的物种；细菌，在此特别是革兰氏阳性细菌，诸如葡萄球菌属或链球菌属的革兰氏阳性细菌，包括多重耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株(其显示出对已知抗生素如甲氧西林、苯唑西林、庆大霉素、左氧氟沙星、万古霉素、克林霉素、红霉素和/或利奈唑胺的抗性)；以及真菌，在此特别是毛癣菌属的真菌，其中所述方法包括将有效量的式(I)化合物局部施用于哺乳动物，优选人类。
在另一方面中，本发明提供了一种用于局部治疗哺乳动物，优选人类的皮肤疾病或皮肤病症的方法，其中所述方法包括将本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物局部施用于所述哺乳动物，优选所述人类，并且其中优选地所述方法包括将有效量的所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选所述人类。
在又一方面中，本发明提供了本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物用于制备用于局部治疗哺乳动物，优选人类的皮肤疾病或皮肤病症的药物的用途，其中所述方法包括将本发明的所述式(I)化合物或所述药物组合物局部施用于所述哺乳动物、优选所述人类，并且其中优选地所述方法包括将有效量的所述化合物或所述药物组合物局部施用于所述哺乳动物、优选所述人类。
随着本说明书继续，本发明的另外的方面和实施例将变得显而易见。
附图说明
图1：示出了感染墨西哥利什曼原虫的C67BLC/6小鼠的皮肤利什曼病(CL)病变进展。在14天的治疗持续时间内，每3天用卡尺进行测量，并以mm3加标准偏差(SD)表示。在经6027处理的组中诱导的CL病变的体积随时间推移逐渐减小，而媒介物(DMSO)对照组中的病变体积增加。
图2：示出了感染墨西哥利什曼原虫的C67BLC/6小鼠在14天治疗后的病变中的寄生虫载量。用6027和媒介物对照(DMSO)处理14天的小鼠病变中的寄生虫定量(每组各N＝6)。从病变处收获寄生虫并培养10天。数值代表活寄生虫的最高对数稀释，以标准偏差(SD)示出。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文中所描述和公开的实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案应适用于所有方面和其他实施方案、优选的实施方案和非常优选的实施方案，而不管是否再次具体提及。
当在本文中使用术语“一个”或“一种”时，除非另有说明，否则其表示“至少一个”。
单独或作为较大基团诸如烷氧基、氨基烷基或卤代烷氧基或亚烷基的一部分的每个烷基部分是指单价饱和无环(即，非环)烃基团，其可以是直链或支链的。因此，“烷基”基团不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基基团。示例包括甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。烷氧基的实例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基。氨基烷基的示例包括氨基甲基、氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基。卤代烷氧基是指进一步被卤素取代的烷氧基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷二基基团，即二价饱和无环烃基团，其可以是直链或支链的。“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基基团，并且术语“C0-3亚烷基”表示存在共价键(对应于选项“C0亚烷基”)或C1-3亚烷基。优选的示例性亚烷基基团是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如，-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如，-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-、或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如，-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
单独的或作为更大基团(如卤代烷氧基)的一部分的每个卤代烷基部分是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基。卤代烷基包含例如1至5个卤素取代基或1至3个卤素取代基。实例特别包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基和2,2,2-三氟-乙基。
单独或作为较大基团(诸如烯氧基或亚烯基)的一部分的每个烯基部分为直链或支链，并且优选地为C2-C16烯基，更优选地为C2-C14烯基。每个部分可以具有(E)-或(Z)-构型。实例包含乙烯基和烯丙基。因此，包括烯基部分的本发明的化合物可以包含(如果适用)具有处于其(E)-构型的所述烯基部分的所述化合物、具有处于其(Z)-构型的所述烯基部分的所述化合物及其任何比率的混合物。
卤素是氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“碳环基”是指单价烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可由例如两个或三个环构成)，其中所述环基团可为饱和的、部分不饱和的(即，不饱和但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“碳环基”优选是指芳基、环烷基或环烯基。碳环基基团中的碳原子数没有特别限定，并且优选为3至14，更优选为4至12或5至10。
如本文所用，术语“杂环基”是指单价环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可由例如两个或三个环构成)，其中所述环基团包含一个或多个(诸如例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可任选地被氧化(即，以形成氧代基团)，并且另外其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即，不饱和但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“杂环基”优选指杂芳基、杂环烷基或杂环烯基。杂环基基团中的碳原子数没有特别限定，并且优选为5至14，更优选为5至12或5至10。
如本文所用，术语“芳基”是指6至14个碳原子(C6-C14)的一价芳族烃基。芳基包括双环、三环或四环基团，优选双环基团，其包含与饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环稠合或桥接的芳环。芳基基团任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，其中所述取代基通常且优选独立地在每次出现时选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。典型的芳基基团包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基、菲基、联苯基、茚基和茚满基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有5至14个环原子，更优选5至10个环原子，并且最优选是指苯基或被一个或两个取代基，优选被一个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。
如本文所用，术语“杂芳基”是指芳环基团，包括单环芳环以及含有至少一个芳环的桥环和/或稠环系(例如，由两个或三个稠环构成的环系，其中这些稠环中的至少一个稠环是芳族的；或由两个或三个环构成的桥环系，其中这些桥环中的至少一个桥环是芳族的)，其中所述芳环基团包含一个或多个(诸如例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且另外其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基团)。杂芳基基团任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。除非另有定义，否则“杂芳基”优选具有5至14个环原子，更优选5至12个或5至10个环原子。
在优选的实施方案中，所述杂芳基是一价单环芳族或二环芳族环基团，其中所述芳族环基团包含一个或多个(诸如例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，并且其中所述芳族环基团任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。除非另有定义，否则此类单环或双环杂芳基优选具有5至12个，优选5至10个环原子。
杂芳基基团的示例是吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基，其中所述杂芳基任选独立地被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。
这种单环杂芳基的另外示例包括但不限于：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-三唑基、1-三唑基、5-四唑基、1-四唑基和2-四唑基，这些单环杂芳基任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，其中所述取代基独立地在每次出现时独立地选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。
如本文所用，术语“环烷基”是指单价饱和烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可由例如两个、三个或四个环构成；诸如例如由两个或三个稠环构成的稠环系)。环烷基基团任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。除非另有定义，否则“环烷基”优选是指C3-14环烷基。环烷基的示例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指单价饱和环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可由例如两个或三个环构成；诸如例如，由两个或三个稠环构成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(诸如例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，并且另外其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基团)。杂环烷基基团任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。除非另有定义，否则“杂环烷基”优选是指3至14元饱和环基团，其为单环或稠环系(例如，由两个稠环构成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子的5至7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。
如本文所用，术语“环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可由例如两个或三个环构成；诸如例如，由两个或三个稠环构成的稠环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键且不包含任何碳-碳三键。环烯基基团任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，其中所述取代基通常且优选独立地在每次出现时选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。“环烯基”可例如指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯基。除非另有定义，否则“环烯基”优选是指C3-14环烯基，并且更优选是指C3-7环烯基。
如本文所用，术语“杂环烯基”是指不饱和脂环族(非芳族)环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠环系(其可由例如两个或三个环构成；诸如例如，由两个或三个稠环构成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(诸如例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，以形成氧代基团)，并且另外其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键并且在相邻环原子之间不包含任何三键。杂环烯基基团任选独立地被一个或多个取代基取代，通常且优选被一个或两个取代基取代，其中所述取代基通常且优选独立地在每次出现时选自C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OH、OC1-C3烷基、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2取代的C6H5。除非另有定义，否则“杂环烯基”优选是指3至14元不饱和脂环基团，其为单环或稠环系(例如，由两个稠环构成的稠环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在的话)和/或一个或多个N环原子(如果存在的话)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述环基团在相邻环原子之间包含至少一个双键并且在相邻环原子之间不包含任何三键。
术语“螺烷基(spiranyl)”和“螺环”在本文中可互换使用并且是指饱和的或部分不饱和的(即，在环内具有一个或多个双键)，通常且优选是指每个环具有3至8个环原子的饱和二环基团，其中这些环通过一个共同原子，通常且优选通过碳原子连接在一起。各个环可以都是碳环或可以彼此独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，剩余环原子是C，其中一个或两个环原子任选独立地被一个或多个如本文所述的取代基取代。杂环螺烷基的示例包括式-([CH2]m)nC([CH2]m)n-N-C1-C3烷基的二氮杂螺烷基，其中m和n独立地在每次出现时选自1或2，通常且优选地为-([CH2])2C([CH2])2-N-C1-C3烷基、-([CH2])2C([CH2]2)-N-C1-C3烷基、-([CH2]2)2C([CH2]2)2-N-C1-C3烷基、-([CH2]2[CH2])C([CH2]2[CH2])-N-C1-C3烷基。
在基团据称任选被取代的情况下，优选地存在任选地1-5个取代基，更优选地任选1-3个取代基，再次更优选地任选一个或两个取代基。
如本文所使用的，术语“氨基酸”是指含有官能团胺(-NH2)和羧酸(-COOH)和其两性离子的有机化合物，通常且优选地，其还含有对每个氨基酸具有特异性的侧链。术语“氨基酸”典型地并且优选地包含天然存在的氨基酸，如蛋白原氨基酸(通过RNA翻译产生)、非蛋白原氨基酸(通过其它代谢机制，例如，翻译后修饰产生)、标准或典型氨基酸(由遗传密码的密码子直接编码)和非标准或非典型氨基酸(不是由遗传密码直接编码)。天然存在的氨基酸包含非真核氨基酸和真核氨基酸。如本文所使用的，术语“氨基酸”还包含化学合成的非天然氨基酸。此外，该术语涵盖阿尔法-(α-)、贝塔-(β-)、伽马-(γ-)和德尔塔-(δ-)等氨基酸及它们的任何比例的混合物，以及氨基酸的任何异构形式，即，D-立体异构体和L-立体异构体(可替代地，通过(R)和(S)命名法来解决)以及它们的任何比例，优选1:1外消旋比例的混合物。本发明中的氨基酸优选地呈L构型。术语“D-立体异构体”、“L-立体异构体”、“D-氨基酸”或“L-氨基酸”是指氨基酸的手性α碳。
本发明的某些式(I)化合物可以含有一个或两个或更多个手性中心，并且这些化合物可以以任何比例的纯对映异构体或纯非对映异构体以及其混合物形式提供。本发明的化合物还包含式(I)的化合物的所有互变异构形式。式(I)化合物也可以被溶剂化，特别是水合，其也包含在式(I)化合物中。术语“手性”是指具有与镜像配偶体不可重叠的性质的化合物，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的化合物。术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其中这些化合物不是彼此的镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质以及化学和生物反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(如电泳和色谱法)下分离。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，这两种立体异构体是彼此不可重叠的镜像。本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑，McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms(1984),McGraw-HillBook Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of OrganicCompounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物(诸如外消旋混合物)，旨在形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示平面偏振光被化合物旋转的符号，(-)或l表示化合物是左旋的。加前缀(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，不同之处在于它们是彼此的镜像。特定立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物往往称为对映异构或成比例混合物(scalemic mixture)。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，这些结构异构体可经由低能垒相互转化。例如，质子互变异构体包括经由质子迁移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。
本文使用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐，特别是酸加成盐。示例性盐包含但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化盐、溴化盐、碘化盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐(mesylate))、乙烷-磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐。药学上可接受的盐可以涉及包含另一种分子，如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是能稳定母体化合物上电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有多于一个的带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。如果本发明的化合物是碱，则期望的药学上可接受的盐可以通过本领域中可用的任何合适的方法来制备，例如，用以下酸处理游离碱：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸磷酸等无机酸；或如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸等有机酸；如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等吡喃糖苷酸；如柠檬酸或酒石酸等α-羟基酸；如天冬氨酸或谷氨酸等氨基酸；如苯甲酸或肉桂酸等芳香族酸；如对甲苯磺酸或乙磺酸等磺酸等。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合或复合。形成溶剂化物的溶剂的实例包含但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
术语“本发明的化合物(compound of this invention)”和“本发明的化合物(compounds of the present invention)”以及“式(I)的化合物”包含立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐及其盐的溶剂化物。
术语“哺乳动物”包含但不限于人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。如本文所使用的，术语“哺乳动物”优选是指人类。
如本文所用的术语病症或疾病的“治疗”(例如，皮肤利什曼病的“治疗”)是本领域公知的。病症或疾病的“治疗”意味着在患者/受试者中怀疑或已经诊断出病症或疾病。被怀疑患有病症或疾病的患者/受试者通常显示特定的临床和/或病理症状，技术人员可以容易地将这些特定的临床和/或病理症状归属于特定的病理状况(即，诊断病症或疾病)。
病症或疾病的“治疗”可以例如导致病症或疾病的进展停止(例如，症状没有恶化)或病症或疾病的进展延迟(在进展的停止仅是短暂性质的情况下)。病症或疾病的“治疗”还可导致患有该病症或疾病的受试者/患者的部分反应(例如，症状改善)或完全反应(例如，症状消失)。因此，病症或疾病的“治疗”还可指病症或疾病的改善，其可例如导致病症或疾病的进展停止或病症或疾病的进展延迟。这种部分或完全反应之后可能是复发。应当理解的是，受试者/患者可能经历对治疗的广泛范围的反应。病症或病症的治疗可尤其包括治愈性治疗(优选导致完全反应并最终治愈病症或病症)和姑息治疗(包括症状缓解)。病症或疾病的“改善”可以例如导致病症或疾病的进展停止或病症或疾病的进展延迟。“治疗”还可意指与如果不接受治疗的预期存活期相比延长的存活期。
术语“有效量”意指(i)治疗特定疾病或病症或(ii)减轻、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状的本发明的化合物的量。在原生动物疾病的情况下，特别是在皮肤利什曼病的情况下，有效量的药物可以减少利什曼原虫属寄生虫的数量和/或减少临床症状。
如本文所用的术语“局部施用”是指施用于身体表面诸如皮肤。通常且优选地，如本文所用的术语“局部施用”是指表皮施用，意旨直接施用于皮肤。因此，在本发明的非常优选的实施方案中，所述局部施用是施加到皮肤上，其中优选地所述局部施用是直接施加到皮肤上。通常且优选地，本发明涉及用于皮肤用途以治愈皮肤感染的局部施加和局部作用化合物，如在EMA的局部产品的质量等效指南(https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-quality-equivalence-topical-products_en.pdf)中所提及的。
在第一方面中，本发明提供了一种用于在局部治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的式(I)化合物，其中所述方法包括将有效量的所述化合物局部施用于所述哺乳动物，
其中
R1选自碳环基或杂环基，该碳环基或杂环基各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基；
R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代；
R3是
其中
R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环或杂环，优选碳环，并且其中
R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基，并且其中箭头指示与式(I)中所描绘的C(O)-部分的附接；
以及所述式(I)化合物的药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了一种用于在治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的式(I)化合物，其中所述方法包括将所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选人类，
其中
R1选自碳环基或杂环基，该碳环基或杂环基各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基；
R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代；
R3是
其中
R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环或杂环，优选碳环，并且其中
R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基，并且其中箭头指示与式(I)中所描绘的C(O)-部分的附接；
以及所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中优选地所述方法包括将有效量的所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选人类。
在另一方面中，本发明提供了一种用于局部治疗哺乳动物，优选人类的皮肤疾病或皮肤病症的方法，其中所述方法包括将本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物局部施用于所述哺乳动物，优选所述人类，并且其中优选地所述方法包括将有效量的所述化合物局部施用于所述哺乳动物，优选所述人类。
在又一方面中，本发明提供了本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物用于制备用于局部治疗哺乳动物，优选人类的皮肤疾病或皮肤病症的药物的用途，其中所述方法包括将本发明的所述式(I)化合物或所述药物组合物局部施用于所述哺乳动物、优选所述人类，并且其中优选地所述方法包括将有效量的所述化合物或所述药物组合物局部施用于所述哺乳动物、优选所述人类。
在优选的实施方案中，所述式(I)化合物是式(II)至(IV)中任一者的化合物
其中优选地所述式(I)化合物是式(II)化合物。
在另一优选的实施方案中，所述式(I)化合物是式(II)、式(III)或式(IV)化合物，其中优选地所述式(I)化合物是式(II)化合物。在另一优选的实施方案中，所述式(I)化合物是式(II)化合物。在另一优选的实施方案中，所述式(I)化合物是式(III)化合物。在另一优选的实施方案中，所述式(I)化合物是式(IV)化合物。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基、菲基、联苯基、茚基、茚满基、吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、金刚烷基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另一优选的实施方案中，所述R1选自环烷基、芳基或杂芳基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自环烷基、单环或双环芳基或杂芳基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。在另外优选的实施方案中，所述R1选自环烷基、单环或双环芳族芳基或杂芳基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、联苯基、茚基、茚满基、吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、环戊基、环己基、金刚烷基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R1选自下式：
其中R表示式(I)中所描绘的与C(O)-部分的附接。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基或单环或双环杂芳基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基或单环或双环芳族杂芳基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噻二唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，它们各自独立地任选被甲基、乙基、氯、氟、氧代、CF3、OC1-C2烷基、NR11R12、C6H5、被甲基、乙基、氯、氟、OC1-C2烷基、NR11R12取代的C6H5取代，其中R11、R12独立地在每次出现时为H、甲基、乙基。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R1选自下式：
其中R表示式(I)中所描绘的与C(O)-部分的附接。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基或单环杂芳基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基或单环杂芳基，它们各自独立地任选被甲基、乙基、氯、氟、CF3、OC1-C2烷基、NR5R6、C6H5、被甲基、乙基、氯、氟、OC1-C2烷基、NR5R6取代的C6H5取代，优选单取代，其中R5、R6独立地在每次出现时为H、甲基、乙基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳基；它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳基；它们各自独立地任选被甲基、乙基、氯、氟、CF3、OC1-C2烷基、NR5R6、C6H5、被甲基、乙基、氯、氟、OC1-C2烷基、NR5R6取代的C6H5取代，优选单取代，其中R5、R6独立地在每次出现时为H、甲基、乙基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基，它们各自独立地任选被甲基、乙基、氯、氟、CF3、OC1-C2烷基、NR5R6、C6H5、被甲基、乙基、氯、氟、OC1-C2烷基、NR5R6取代的C6H5取代，优选单取代，其中R5、R6独立地在每次出现时为H、甲基、乙基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、噻吩基、噁唑基、吡咯基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1选自苯基、噻吩基、噁唑基、吡咯基，它们各自独立地任选被甲基、乙基、氯、氟、CF3、OC1-C2烷基、NR5R6、C6H5、被甲基、乙基、氯、氟、OC1-C2烷基、NR5R6取代的C6H5取代，优选单取代，其中R5、R6独立地在每次出现时为H、甲基、乙基。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R1选自下式：
其中R表示式(I)中所描绘的与C(O)-部分的附接。
在另外优选的实施方案中，所述R1是苯基或噁唑基，它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
在另外优选的实施方案中，所述R1是苯基或噁唑基，它们各自独立地任选被甲基、乙基、氯、氟、CF3、OC1-C2烷基、NR5R6、C6H5、被甲基、乙基、氯、氟、OC1-C2烷基、NR5R6取代的C6H5取代，优选单取代，其中R11、R12独立地在每次出现时为H、甲基、乙基。
在另外优选的实施方案中，所述R1是苯基或噁唑基，它们各自独立地任选被甲基、氯、氟、CF3、OCH3C6H5、被甲基或氟取代，优选单取代的C6H5取代，优选单取代。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R1选自下式：
其中R表示式(I)中所描绘的与C(O)-部分的附接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R1是其中R表示式(I)中所描绘的与C(O)-部分的附接。
在另一非常优选的实施方案中，所述R1是其中R表示式(I)中所描绘的与C(O)-部分的附接。
在另一非常优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代。
在另一非常优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-C5-C6环烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代，其中优选地所述单环或双环杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-C5-C6环烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6-环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基的取代基取代，其中优选地所述单环或双环杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、C1-C2亚烷基-苯基、C1-C2亚烷基-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代，其中优选地所述单环或双环杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，并且其中另外优选地所述单环或双环杂芳基选自异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、C1-C2亚烷基-苯基、C1-C2亚烷基-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基的取代基取代，其中优选地所述单环或双环杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，并且其中另外优选地所述单环或双环杂芳基选自异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、C1-C2亚烷基-苯基、C1-C2亚烷基-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6-环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基的取代基取代，其中所述单环或双环杂芳基选自咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、C1-C2亚烷基-苯基、C1-C2亚烷基-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6-环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基的取代基取代，其中所述单环或双环杂芳基选自异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、C2-苯基、CH2-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代，其中优选地所述单环或双环杂芳基选自异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，并且其中另外优选地所述单环或双环杂芳基选自噻唑基、吲哚基和苯并噻唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、CH2-苯基、CH2-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基的取代基取代，其中优选地所述单环或双环杂芳基选自异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，并且其中另外优选地所述单环或双环杂芳基选自噻唑基、吲哚基和苯并噻唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、CH2-苯基、CH2-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6-环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基的取代基取代，其中所述单环或双环杂芳基选自异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基、CH2-苯基、CH2-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6-环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯、甲氧基的取代基取代，其中所述单环或双环杂芳基选自噻唑基、吲哚基和苯并噻唑基。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R2选自
其中R表示式(I)中所描绘的与CH-部分的附接。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基和CH2-苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯和甲氧基的取代基取代。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R2选自
其中R表示式(I)中所描绘的与CH-部分的附接。
在另外优选的实施方案中，所述R2选自C5-C12烷基和C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R2选自
其中R表示式(I)中所描绘的与CH-部分的附接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R2是 其中R表示式(I)中所描绘的与CH-部分的附接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R2是其中R表示式(I)中所描绘的与CH-部分的附接。
在另外优选的实施方案中，所述R3是
其中
R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环，并且其中
R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，该杂芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基，并且其中箭头指示与式(I)中所描绘的C(O)-部分的附接。
在另外优选的实施方案中，所述R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环或杂环，优选碳环，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环或双环杂芳基或单环或双环杂环基，优选地选自吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、二氢噁唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基，它们各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环或单环杂环，优选单环碳环，其中另外优选地所述单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且其中再次另外优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环或双环杂芳基或单环或双环杂环基，优选地选自吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吲嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、二氢噁唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基，它们各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环或单环杂环，优选单环碳环，其中另外优选地所述单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且其中再次另外优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环杂芳基或单环杂环基，所述单环杂芳基或单环杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环或单环杂环，优选单环碳环，其中另外优选地所述单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且其中再次另外优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环杂芳基或单环杂环基，其中所述单环杂芳基或所述单环杂环基包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子(包括R11和R12所附接至的所述氮原子)，各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环或单环杂环，优选单环碳环，其中另外优选地所述单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且其中再次另外优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成选自以下的单环杂芳基或单环杂环基：吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢噁唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基，它们各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环，其中另外优选地所述单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且其中再次另外优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环杂环，该单环杂环各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环或单环杂环，优选单环碳环，其中另外优选地所述单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且其中再次另外优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环杂环基，其中所述单环杂环基包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子(包括R11和R12所附接至的所述氮原子)，各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环，其中另外优选地所述单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且其中再次另外优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成选自以下的单环杂环：咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢噁唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基，它们各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外优选的实施方案中，R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环，该单环碳环选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选地所述单环碳环是环丁基或环戊基，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选被卤素、羟基取代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环杂环，该单环杂环选自哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基，优选选自哌啶基或吗啉基，并且另外优选地选自吗啉基，它们各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
在另外的非常优选的实施方案中，所述R3选自
其中R表示式(I)中所描绘的与C(O)-部分的附接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述式(I)化合物选自
5469：(2S)-2-{[(2S)-1-苯甲酰基吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺；
5768：(2S)-2-{[(2S)-1-(7-氯喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺；
5769：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}癸酰胺；
5770：(2S)-2-{[(2S)-1-(金刚烷-1-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺；
5904：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5905：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5906：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-苯基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5910：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(1,2,3,4-四氢萘-2-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5911：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(1H-吲哚-5-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5912：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(4-甲氧苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5934：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5936：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5937：(2S)-2-{[(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-5-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺；
5938：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(喹啉-7-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
5939：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
6025：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
6026：(2S)-2-[(2S)-2-{2-[(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基丙酰胺基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基丙酰胺基]-4-甲基-N-[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[(2S)-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]戊酰胺；
6027：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
6028：(2S)-2-[(2S)-2-{2-[(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基丙酰胺基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基丙酰胺基]-4-甲基-N-[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[(2S)-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]戊酰胺；
6253：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
6254：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环戊基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
6328：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-[(2S)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-3-苯基丙酰胺基]戊酰胺；
6483：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-({1-甲基-1-[(1-甲基-1-{[2-({1-[(哌啶-1-基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
6488：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
6779：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
6780：(2S)-2-[(2S)-2-{2-[(2S)-2-[(2S)-3-(叔丁氧基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基丙酰胺基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基丙酰胺基]-N-{1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}-4-甲基戊酰胺；
6789：(2R)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
6791：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
6894：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}辛酰胺；
6896：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
7050：(2R)-2-[(2R)-4-环己基-2-{[(2R)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1R)-1-{[(1R)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
7058：(2S)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-N-[(1S)-3-甲基-1-[(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]丁基]癸酰胺；
7059：(2S)-2-[(2S)-3-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
7192：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(1-{[1-({2-[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
7842：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-3-(1,3-噻唑-2-基)丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
7846：(2S)-2-[(2S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
7848：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
8341：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
8342：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
8343：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；并且其中优选地，所述式(I)化合物是
6025：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；6027：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺或8341：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺。
在另外的非常优选的实施方案中，所述式(I)化合物是6025：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺。
在另外的非常优选的实施方案中，所述式(I)化合物是6027：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺。
在另外的非常优选的实施方案中，所述式(I)化合物是8341：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺。
在另外的非常优选的实施方案中，所述化合物选自如权利要求10中所述的式并且选自5469、5768、5769、5770、5904、5905、5906、5910、5911、5912、5934、5936、5937、5938、5939、6025、6026、6027、6028、6253、6254、6328、6483、6488、6779、6780、6789、6791、6894、6896、7050、7058、7059、7192、7842、7846、7848、8341、8342或8343，并且其中优选地所述式(I)化合物选自如权利要求10中所述的式并且选自6025、6027或8341。在另外的非常优选的实施方案中，所述式(I)化合物是如权利要求10所述的式6025。在另外的非常优选的实施方案中，所述式(I)化合物是如权利要求10所述的式6027。在另外的非常优选的实施方案中，所述式(I)化合物是如权利要求10所述的式8341。
在另外的方面中，本发明提供了一种式(I)化合物，其中所述化合物选自
6328：
6483：
6488：
6779：
6780：
6789：
6791：
6894：
6896：
7050：
7058：
7059：
7192：
7842：
7846：
7848：
8341：
8342：
8343：
其中优选地式(I)化合物是
8341：
/>
在另外的方面中，本发明提供了一种式(I)化合物，其中所述化合物选自
6328：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-[(2S)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-3-苯基丙酰胺基]戊酰胺；
6483：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-({1-甲基-1-[(1-甲基-1-{[2-({1-[(哌啶-1-基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
6488：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
6779：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
6780：(2S)-2-[(2S)-2-{2-[(2S)-2-[(2S)-3-(叔丁氧基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基丙酰胺基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基丙酰胺基]-N-{1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}-4-甲基戊酰胺；
6789：(2R)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺；
6791：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
6894：(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}辛酰胺；
6896：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
7050：(2R)-2-[(2R)-4-环己基-2-{[(2R)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1R)-1-{[(1R)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
7058：(2S)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-N-[(1S)-3-甲基-1-[(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]丁基]癸酰胺；
7059：(2S)-2-[(2S)-3-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
7192：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(1-{[1-({2-[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
7842：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-3-(1,3-噻唑-2-基)丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
7846：(2S)-2-[(2S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
7848：(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺；
8341：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺；
8342：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
8343：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺；
其中优选地所述化合物是8341：(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺。
本发明提供了一种用于在局部治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的式(I)化合物，其中所述方法包括将有效量的所述化合物局部施用于所述哺乳动物。在优选的实施方案中，所述哺乳动物是人类。
在另外优选的实施方案中，所述局部施用是将所述化合物施加至哺乳动物的皮肤。在优选的实施方案中，所述局部施用是将所述化合物施加至人类的皮肤。在另外优选的实施方案中，所述局部施用是将所述化合物直接施加至哺乳动物的皮肤。在优选的实施方案中，所述局部施用是将所述化合物直接施加至人类的皮肤。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症选自原生动物疾病、细菌感染或真菌感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是原生动物疾病。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是细菌感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是真菌感染。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症选自原生动物皮肤疾病、细菌皮肤感染或真菌皮肤感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是原生动物皮肤疾病。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是细菌皮肤感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是真菌皮肤感染。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由寄生虫、真菌或细菌引起，其中所述寄生虫优选是原生动物。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由寄生虫引起，优选由原生动物引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由真菌引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由细菌引起。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是原生动物疾病。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是原生动物皮肤疾病。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是原生动物皮肤感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由寄生虫引起，优选由原生动物引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由利什曼原虫属物种引起。在另外的非常优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是皮肤利什曼病。
本文所述的化合物和方法有利地用于抑制利什曼原虫属寄生虫。优选地，所述化合物和方法提供哺乳动物，优选人类的针对利什曼原虫属寄生虫的局部治疗。这些方法提供了针对利什曼原虫属寄生虫感染的不同阶段，特别是针对利什曼原虫属感染的不同阶段和/或利什曼病的皮肤形式的局部治疗。因此，局部施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或包含该式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物提供了对患者的针对利什曼原虫属寄生虫的治疗，特别是对处于利什曼原虫属感染阶段的患者的针对该疾病的皮肤形式的治疗。将式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含该式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物局部施用于患者通过直接影响活力而导致抑制利什曼原虫属。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是细菌感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是细菌皮肤感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由细菌引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是由革兰氏阳性细菌引起的。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是由葡萄球菌属或链球菌属的细菌引起的。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是由葡萄球菌属的细菌引起的。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是由链球菌属的细菌引起的。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是由选自由以下组成的组的葡萄球菌属或链球菌属的细菌引起的：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)和无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是由金黄色葡萄球菌的细菌引起的。金黄色葡萄球菌(S.aureus)是世界范围内医院获得性感染中最常见的病原体，并且是儿童和成人中皮肤和粘膜的各种感染的原因。尽管金黄色葡萄球菌通常充当人类微生物群的共生体，但其也可变成机会致病菌，是皮肤感染的常见原因，皮肤感染是金黄色葡萄球菌感染的最常见形式。这可以以多种方式显现，包括小的良性疖、毛囊炎、脓疱疮、蜂窝织炎和更严重的侵入性软组织感染。它大部分发现于肥沃的活动场所，包括腋下、毛发和头皮。金黄色葡萄球菌是适应性极强的细菌种类。在引入青霉素(1941)用于治疗后不久就已经检测到首个金黄色葡萄球菌抗性菌株。对1959年引入的青霉素酶稳定的甲氧西林的耐药性在1960年，临床使用仅一年后被鉴定出。耐甲氧西林性(MRSA＝耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)现在代表金黄色葡萄球菌对(几乎)所有β-内酰胺抗生素的抗性。甲氧西林本身不再可商购获得，但是其他异噁唑基青霉素(例如，氟氯西林)仍用于临床实践中。后来报道的其他耐药性包括对环丙沙星(1985)、万古霉素(1998)和利奈唑胺的耐药性。对于甲氧西林/苯唑西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA)，在个体疾病描述下推荐抗生素的选择。对于耐甲氧西林/苯唑西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，推荐全身局部抗生素与全身抗生素组合。因此，在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由多重耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株引起，其中优选地所述多重耐药性针对一种或多种，优选至少两种，另外优选至少三种，仍另外优选至少四种选自甲氧西林、苯唑西林、庆大霉素、左氧氟沙星、万古霉素、克林霉素、红霉素和利奈唑胺的抗生素。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由酿脓链球菌的细菌引起。酿脓链球菌是广泛A群链球菌感染(GAS)的病原体。这些感染可以是非侵入性的或侵入性的。非侵入性感染往往更常见且严重性较低。这些感染中最常见的感染包括脓疱疮和链球菌性咽炎(链球菌性喉炎)。某些菌株已发展出对大环内酯类、四环素类和克林霉素的抗性，使得亟待开发新的、有效的候选药物。酿脓链球菌是世界范围内皮肤和软组织感染(SSTI)的最重要细菌原因之一。此外，没有其他病原体引起与酿脓链球菌一样多的不同临床实体。具体地，这种生物体引起包括在浅表性角质层(脓疱疮)、浅表性皮肤(丹毒)和皮下组织(蜂窝组织炎)中的感染。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由无乳链球菌的细菌引起。无乳链球菌，也称为B群链球菌(GBS)，在其从患有牛乳腺炎的牛的乳汁中分离出后，在20世纪30年代由Rebecca Lancefield首次从其他链球菌分化。归因于GBS的皮肤和软组织感染可显现为蜂窝组织炎、脓肿、足感染或褥疮性溃疡。糖尿病是患有GBS皮肤和软组织感染的患者中常见的潜在病状。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是选自以下的细菌性皮肤感染：痈、臁疮、红癣、毛囊炎、疖、脓疱疮、淋巴腺炎、皮肤脓肿、蜂窝组织炎、丹毒、淋巴管炎、坏死性皮肤感染、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、伤口感染。
在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是真菌感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症是真菌皮肤感染。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由真菌引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由毛癣菌属、假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球菌属(Cryptococcus)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、肺囊虫属(Pneumocystis)或葡萄穗霉属(Stachybotrys)的真菌引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由毛癣菌属或假丝酵母属的真菌引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由毛癣菌属的真菌引起，优选由须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophyte)引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病或皮肤病症由假丝酵母属的真菌引起。在另外优选的实施方案中，所述真菌感染是癣感染，其中优选地所述癣感染由须癣毛癣菌引起。在另外优选的实施方案中，所述皮肤疾病是癣感染，其中所述癣感染由须癣毛癣菌引起。
实施例
合成中所用的所有试剂和溶剂均购自Sigma Aldrich、Bachem、Iris Biotech、Fluorochem、Enamine、Combi-Blocks，并按原样使用。将溶剂存储在分子筛上。使用Liberty Blue微波肽合成仪(CEM Corp.,Matthews,NC)，采用Fmoc固相技术并重复偶联、去保护和洗涤步骤，在Fmoc-β-Ala Wang树脂(0.70mmol g-1)上以0.25mmol或0.10mmol规模合成肽。如下执行偶联：将Fmoc-L-氨基酸或封端基团(5.0当量，0.2M的DMF溶液)、DIC(5.0当量，0.5M的DMF溶液)和Oxyma(5.0当量，1.0M的DMF溶液)在90℃微波辐射下持续4分钟。对于第二次AIB偶联，执行在90℃下每次15分钟微波辐射的双重偶联。如下执行Fmoc去保护：10％哌嗪的NMP/乙醇(9:1)溶液在90℃微波辐射下持续1分钟。在合成后，通过在环境温度下用由TFA/H2O(95:5)组成的切割混合物(1mL/0.1g树脂)处理90分钟，将肽从树脂上切割下来。通过过滤去除悬浮的树脂并真空浓缩。将粗肽溶解在乙腈中，并通过ISCO色谱系统使用H2O/乙腈(95:5，v/v)和乙腈/H2O作为流动相，以ACN 10％至100％的梯度进行纯化，以得到≥90％纯的肽酸。将纯化的肽酸(1.0当量)与合适的伯胺或仲胺(2.0当量)在DIPEA(3.0当量)和COMU(2.0当量)存在下在溶液中偶联，以得到最终肽。部分去除溶剂，并如上所述通过Gilson PLC 2020个人纯化系统直接纯化粗肽，以得到≥95％纯的终产物。
在Agilent Technologies 6530Q-TOF上执行高分辨率质谱法。使用配备有WatersBEH C18柱和二极管阵列检测器(254nm)的Waters Acquity系统，通过UPLC-MS测定最终化合物的质量和纯度。移动相由H20-乙腈(溶剂A，97:3v/v，LC-MS UltraUHPLC级，Sigma-Aldrich,Germany)和0.1％甲酸(LC-MS级，Sigma-Aldrich,Germany)和乙腈-H2O(溶剂B，97:3v/v，LC-MS Ultra/>UHPLC级，Sigma-Aldrich,Germany)和0.1％甲酸(LC-MS级，Sigma-Aldrich，Germany)组成，运行时间为4min，流动速率为0.6ml/min，进样体积为10μL，并根据以下程序进行梯度洗脱：在3min内以100％ A至100％ B开始进行线性递增，并在接下来的1min内返回至初始条件。在配备有电喷雾电离(ESI)界面(Waters,TQD QCA065)的Waters/>三重四极质谱仪上以正离子和负离子模式以及100-1500m/z的质量范围执行分析物的MS检测。
实施例1
用于合成式(I)化合物的一般工序
采用Fmoc固相技术并重复偶联、去保护和洗涤步骤，如方案1中所描绘，使用Liberty Blue微波肽合成仪(CEM Corp.,Matthews,NC)从连接至Wang树脂的Fmoc-β-Ala开始合成肽。如下执行偶联：将Fmoc-L-氨基酸或封端基团(5.0当量，0.2M的DMF溶液)、DIC(5.0当量，0.5M的DMF溶液)和Oxyma(5.0当量，1.0M的DMF溶液)在90℃微波辐射下持续4分钟。对于第二次Aib偶联，执行在90℃下每次15分钟微波辐射的双重偶联。如下执行Fmoc去保护：10％哌嗪的NMP/乙醇(9:1)溶液在90℃微波辐射下持续1分钟。通过依次采用表1中列出的结构单元(步骤1至步骤8中所使用的氨基酸，方案1)和表2中列出的游离酸衍生物(步骤9，方案1)，在固相载体上通常且优选地以9个步骤装配不同的肽。在合成后，通过在环境温度下用由TFA/H2O(95:5)组成的切割混合物(1mL/0.1g树脂)处理90分钟，将肽从树脂上切割下来。通过过滤去除悬浮的树脂并真空浓缩。将粗肽溶解在乙腈中并通过ISCO色谱系统纯化。在DIPEA和COMU存在下，将纯化的肽酸与表3中报道的合适的伯胺或仲胺在溶液中偶联(步骤10，方案1)，以得到最终的肽，然后将该肽在Gilson PLC 2020个人纯化系统上直接纯化。
方案1：根据通用方案合成式(I)化合物
表1：用于合成式(I)化合物的氨基酸结构单元
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表2：用于合成式(I)化合物的游离酸(步骤9，方案1)
表3：用于合成式(I)化合物的伯胺或仲胺(步骤10，方案1)。
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实施例2
作为式(I)化合物的结构单元的氨基酸的合成
合成式(I)化合物所需的一些氨基酸是不可商购获得的。在这种情况下，合成它们。在方案2中给出了这些合成。
方案2：不可商购获得的氨基酸的合成
氨基酸8a至8c的合成描绘于方案2中。在开始时，将FMOC-Ser-OH(1，30.6mmol，1.0当量)悬浮于MeOH(6ml/mmol 1)中并加入浓H2SO4液滴。将反应混合物在回流下放置3h。然后将其冷却至室温，使用20％w/v Na2CO3水溶液将pH调节至8.0，并用EtOAc(3×150ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并蒸发，以得到呈白色固体的2。
在下一步骤中，将2(1.0当量)和4-DMAP(0.12当量)溶于无水吡啶(0.6ml/mmol 2)中并冷却至-5℃。将p-TsOH(3.3当量)加入到该溶液中并将所得黄色反应混合物在氮气下搅拌16h。然后，将反应物倒入冰水中并将含水混合物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中。将合并的有机层用水(2×100ml)、10％w/v KHSO4溶液(2×100mL)、饱和NaHCO3溶液(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到甲苯磺酸酯3。随后，在氮气下，将碘化钠(5.0当量)在丙酮(0.0mL/mmol NaI)中的溶液滴加至甲苯磺酸酯3(1.0当量)在丙酮(1.0mL/mmol 3)中的溶液中。将所得黄色溶液在室温下搅拌48h。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物溶于氯仿(100mL)中，用水(2×50mL)、饱和Na2S2O3溶液(2×50mL)和盐水(2×30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到呈浅黄色固体的4。然后，将Zn(0)(粉尘)(4.0当量)称重到经火焰干燥的烧瓶中，并加入溶解在无水DMF(1.0ml/mmol Zn(0))中的I2(0.22当量)。加入碘4(1.0当量)和I2，并搅拌反应混合物直至完全消耗(TLC指示)。
将大部分上清液取出到注射器中并直接加入到Pd2(dba)3(0.05mml)、Xphos(0.10mmol)和相应的卤化物6a至6c(1.3mmol)在无水DMF(1.0ml/mmol Zn(0))中的预搅拌溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2h。然后将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(10ml)并用EtOAc(2×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并真空干燥。将粗产物经由快速柱色谱法纯化以提供酯7a至7c。最后，向7a至7c(1.0当量)在0.8MCaCl2的iPrOH/H2O(20ml/mmol 7)溶液中的悬浮液中加入NaOH(1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入乙酸猝灭反应，并在减压去除溶剂。借助于粗产物的RP色谱法获得最终氨基酸8a至8c。
实施例3
式(I)化合物的合成
式(I)化合物的合成已经描述于EP17150353中，包括化合物5649、5768、5769、5770、5904、5905、5906、5910、5911、5912、5934、5936、5937、5938、5939、6025、6026、6027、6028、6253、6254的合成。以类似的方式，除非另外提及，否则此后另外描述的式(I)化合物已经根据方案1中所描绘的一般工序合成。合成的化合物中的每种合成的化合物通过由MarvinSketch软件生成的该化合物的化合物编号(4位数字)、该化合物的结构式和该化合物的IUPAC名称来鉴定。此外，6328、6483、6488、6779、6780、6789、6791、6894、6896、7050、7058、7059、7192、7842、7846、7848、8341、8342和8343的合成通过如表1至表3中所公开使用的结构单元、酸和胺来描述。此外，提供了实验测量的分子量。最后，对于每一具体鉴定的式(I)化合物，给出了根据式(I)的取代基R1、R2和R3的表征，其中在所述取代基R1、R2和R3的所述定义内的残基R对应于并指示式(I)内的相应附接。
5649：
(2S)-2-{[(2S)-1-苯甲酰基吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺。
5768：
(2S)-2-{[(2S)-1-(7-氯喹啉-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺。
5769：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}癸酰胺。
5770：
(2S)-2-{[(2S)-1-(金刚烷-1-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰氨基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺。
5904：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5905：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5906：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-苯基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5910：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(1,2,3,4-四氢萘-2-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5911：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(1H-吲哚-5-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5912：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(4-甲氧苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5934：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺
5936：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5937：
(2S)-2-{[(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-5-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]癸酰胺。
5938：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(喹啉-7-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
5939：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[(2S)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(1H-吡咯-2-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
6025：
(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
6026：
(2S)-2-[(2S)-2-{2-[(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基丙酰胺基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基丙酰胺基]-4-甲基-N-[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[(2S)-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]戊酰胺。
6027：
(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
6028：
(2S)-2-[(2S)-2-{2-[(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基丙酰胺基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基丙酰胺基]-4-甲基-N-[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[(2S)-1-(吗啉-4-基)丙烷-2-基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]戊酰胺。
6253：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
6254：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环戊基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺。
6328：
(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-[(2S)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-3-苯基丙酰胺基]戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6328[M+H]+ 1147.72 1147.76
6483：
(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-({1-甲基-1-[(1-甲基-1-{[2-({1-[(哌啶-1-基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6384[M+H]+ 1207.82 1208.03
6488：
(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6488[M+H]+ 1177.75 1177.86
6779：
(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6779[M+H]+ 1186.74 1186.68
6780：
(2S)-2-[(2S)-2-{2-[(2S)-2-[(2S)-3-(叔丁氧基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基丙酰胺基]-2-甲基丙酰胺基}-4-甲基丙酰胺基]-N-{1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6780[M+H]+ 1143.75 1143.56
6789：
(2R)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}癸酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6789[M+H]+ 1169.80 1169.60
6791：
(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[双(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6791[M+H]+ 1215.81 1215.73
6894：
(2S)-N-[(1S)-1-[(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}辛酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6894[M+H]+ 1141.77 1141.88
6896：
(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
6896[M+H]+ 1177.73 1177.72
7050：
(2R)-2-[(2R)-4-环己基-2-{[(2R)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1R)-1-{[(1R)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
7050[M+H]+ 1167.79 1167.64
7058：
(2S)-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-N-[(1S)-3-甲基-1-[(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]丁基]癸酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
7058[M+H]+ 1115.76 1115.70
方案4：化合物7058的合成
如方案4中所描绘生产化合物7058。更分析地：向化合物7057(0.1mmol)中加入甲酸(3.7mL)并将反应混合物在室温下搅拌12h。在完成后，真空去除甲酸，并无需进一步纯化即获得7058。
7059：
(2S)-2-[(2S)-3-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
7059[M+H]+ 1153.77 1153.50
7192：
(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-[(1-{[1-({2-[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(2-甲基-1,3-噁唑-4-羰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
7192[M+H]+ 1099.72 1099.46
方案5：化合物7192的合成
如方案5中所描绘生产化合物7192。更分析地：根据方案1所描绘的一般合成来合成7192A。在上表中描述了用于其合成的氨基酸、酸和胺。然后，向化合物7192A(0.1mmol)中加入甲酸(6.3mL)并将反应混合物在室温下搅拌12h。在完成后，真空去除甲酸，并无需进一步纯化即获得7192。
7842：
(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}-3-(1,3-噻唑-2-基)丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
7842[M+H]+ 1167.68 1168.13
7846：
(2S)-2-[(2S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
7846[M+H]+ 1224.69 1225.39
7848：
(2S)-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-2-[(2S)-3-(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丙酰胺基]-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
7848[M+H]+ 1235.68 1236.38
8341：
(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-4-甲基-N-(1-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[(1S)-3-甲基-1-{[1-甲基-1-({1-甲基-1-[(2-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}丁基]氨基甲酰基}乙基)戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
8341[M+H]+ 1182.77 1183.04
8342：
(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-({1-[(1-{[2-({2-[(2,2-二氟乙基)(甲基)氨基]乙基}氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
8342[M+H]+ 1190.75 1191.09
8343：
(2S)-2-[(2S)-4-环己基-2-{[(2S)-1-(4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-基]甲酰胺基}丁酰胺基]-N-(1-{[(1S)-1-{[(1S)-1-{[1-({1-[(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酰基)-1-甲基乙基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-1-甲基乙基)-4-甲基戊酰胺
化合物 分子量 实验测量的质量
8343[M+H]+ 1140.75 1141.04
/>
实施例4
皮肤渗透研究
示例性地使用本发明的非常优选的化合物6027，使用Franz扩散池(FDC)用猪皮进行皮肤渗透实验。
化学品
乙腈(ACN)、甲酸(FA)、乙醇(EtOH)和二甲基亚砜(DMSO)都是HPLC级的，并且与纯化水一起通过来自Satorius Stedim Biotech GmbH(Germany)的/>pro超纯水系统通过反渗透生产。
皮肤制备物
来自猪耳的皮肤被广泛用于皮肤渗透研究并被认可。从屠宰场Bell Schweiz AG(Basel,Switzerland)获得来自不超过5个月大且两种性别的新鲜屠宰猪的猪耳。用自来水洗涤这些耳朵并用电推剪去除毛发。通过使用解剖刀从耳背侧将皮肤与下面的软骨分离。再次洗涤皮肤后，将其存储在-20℃的铝箔中不超过一个月。
渗透实验
将冷冻的皮肤解冻后，将其切成适当的圆形并用卡尺测量皮肤厚度。将皮肤安装到FDC中，用Teflon带紧密密封并固定在特殊设计的保持器中。然后将受体隔室配备磁力搅拌器，填充安慰剂制剂并平衡1小时。为了检查屏障完整性并确保没有不可见的来自皮肤制备物的损伤，测量TEWL(经表皮水分损失)。然后将FDC置于磁力搅拌器(500rpm)上的水浴+32℃±1中。由于各FDC不同，所以预先测量并计算各池的药物渗透的皮肤施用面积。因此，用于供体隔室的6027的量必须针对无限剂量实验调节至284.1μL/cm2。
在预定的时间点，从受体室中取出50μL样品。用对应的安慰剂制剂替换缺失的体积。
在渗透实验结束时和在重新组装FDC之前，将供体隔室用10mL ACN:H2O(55:45)洗涤。
皮肤提取
为了从皮肤中提取6027，将冷冻的皮肤切成小片并通过来自Spex SamplePrep(Metuchen,USA)的低温研磨机研磨。设定为预冷10min，并以10CPS的速率进行4个循环达2分钟。将所得粉末重悬于2mL ACN:H2O(55:45)中。在涡旋后，将混合物用来自Branson Ultrasonics Corporation(Danbury,USA)的Branson超声破碎器250(型号：101-cx03-197)进行超声处理。超声处理的设置是输出对照2和30％的占空比持续60秒。在37℃下用水平振荡器振荡样品3分钟后，通过离心分离皮肤粉末直到上清液变澄清。将萃取工序再重复两次。
高效液相色谱质谱(HPLC-MS)
通过使用来自Agilent Technologies的HPLC-MS测定6027的浓度。该系统配备有Infinity LAB LC/MSD XT G6135B、脱气器G1379、等度泵G1310A、具有恒温器G1330B的自动进样器G1329A、柱温箱G1316和来自Agilent的C18反相柱Zobrax SB-C18窄孔2.1x150mm 5微米。
流动相是ACN:H2O:FA(55:45:0.1)[v/v]的混合物。流动速率设定为0.5mL/min，自动进样器中的温度设定为25℃，并且柱温为50℃。进样体积是30μL并且总运行时间是30min。将所有样品用ACN:H2O(55:45)混合物稀释至校准范围内。另外的条件和细节(诸如皮肤厚度)列在表4中。
表4：在48小时后使用Franz池定量完整厚度猪皮肤中的6027。进行三次重复，并在 皮肤提取后通过HPLC-MS进行分析。数据以总6027的％显示。
FDC中已显示6027的16％的显著皮肤渗透。这是特别令人惊奇的，因为6027以及其他式(I)化合物不仅具有高于1000Da的分子量，而且此外，6027具有为4.56的辛醇/水logD分布系数和为0.022mg/ml的低水溶度。
实施例5
体外抗原生动物测定
在96孔板中以系列稀释的浓度执行本发明化合物抗杜氏利什曼原虫(菌株MHOM/ET/67/L82)的测试。一式三份地进行测试。通过连续稀释并重复两次测定对寄生虫的IC50值以及对大鼠成肌细胞(L6-细胞)的细胞毒性效应。
通过与Alamar Blue测定类似的方案执行细胞毒性测定，其中将L6-细胞接种在补充于96孔微量滴定板中的100μL RPMI 1640中(4000个细胞/孔)。将鬼臼毒素(Sigma-Aldrich，Switzerland)用作参考药物(IC50＝0.05±0.01μM)。根据供应商，其纯度大于95％。在经润湿的5％CO2气氛下孵育68h后，向所有孔中加入10μL Alamer Blue标志物。将板再孵育2h。使用Spectramax Gemini XS微板荧光读数器(Molecular DevicesCooperation，Sunnyvale，CA)，以使用536nm的激发波长和588nm的发射波长测量板(Molecular Devices)。通过Softmax Pro软件(Molecular Devices Cooperation，Sunnyvale，CA)计算IC50。
表5：用于测试抗原生动物效力以及针对大鼠成肌细胞(CytotoxL6)的细胞毒性的 生物体、测试条件和参考化合物
表6：式(I)化合物的抗原生动物效力以及对大鼠成肌细胞(Cytotox L6)的细胞毒 性。这些值对应于以nM给出的IC50。
实施例6
体内抗原生动物测定
在具有墨西哥利什曼原虫感染的C67BLC/6中使用臀回模型的皮肤利什曼病(CL) 模型的体内抗利什曼原虫效应。
小鼠：C67BLC/6雌性小鼠购自Envigo(Harlan laboratories)Indianapolis，IN，USA。129SVE雌性小鼠购自Taconic Farms，Cambridge City，IN，USA。将所有实验小鼠维持在符合OSUIACUC的OSU-ULAR设施处。
寄生虫和感染：如前所述获得并维持墨西哥利什曼原虫(MNYC/BZ/62/m379)寄生虫。将前鞭毛体维持、传代并随后皮下注射到实验小鼠(5×106个寄生虫)的剃毛臀部中。用墨西哥利什曼原虫寄生虫感染C67BLC/6小鼠达6周，在此之后它们在后臀上发展出病变。选择具有类似病变大小的小鼠并随机化成对照组和治疗组。从治疗开始，将动物单独笼养。
治疗：治疗组接受20μl的0.1％体重/体积的ZHAW6027的DMSO溶液，每天两次(bid)，共14天。用标准实验室移液管将测试制品移液到病变上。对照组接受以相同方式施加的20μl DMSO，每天两次。
局部药物治疗和病变测量：在14天的治疗持续时间内，使用小动物卡尺每周测量病变大小两次，并且通过L×W计算病变面积，其中L是长度并且W是宽度。图1示出了感染墨西哥利什曼原虫的C67BLC/6小鼠的皮肤利什曼病(CL)病变进展。在21天的治疗持续时间内，每3天用卡尺进行测量，并以mm3加标准偏差(SD)表示。在经6027处理的组中诱导的CL病变的体积随时间推移逐渐减小，而媒介物对照组(DMSO)中的病变体积增加。
寄生载荷的定量：在治疗2周后，处死动物，并定量病变中的寄生虫载量。从所有实验小鼠中收获后臀病变，在补充有10％ FBS和1％青霉素/链霉素的Schneider培养基中捣碎。将悬浮液以3000rpm离心并重悬于0.4ml的Schneider培养基中。在寄生虫培养10天时测定寄生虫的活力。如前所述执行有限稀释测定。所报道的值代表有活力的寄生虫的最高对数稀释。与对照相比，经6027治疗的组中的寄生虫载量降低了约3个数量级(图2)。
实施例7
体外抗细菌测定方法1
在最小抑制浓度(MIC)测定中一式两份测定本发明化合物的抗细菌活性。
在临床和实验室标准化研究所描述的测定条件下使用体外肉汤微量稀释测定来测量6027乙酸酯的抗细菌活性。在这种测定中，最小抑制浓度(MIC)被定义为完全抑制微生物的体外可见生长的试剂的最低浓度。由发起人提供预先配制的DMSO储备溶液(26.67mg/mL)。然后将26.67mg/mL储备溶液在DMSO中稀释以制备6.4mg/mL的工作储备溶液。通过在DMSO中2倍系列滴定来稀释6.4mg/mL的工作储备溶液，实现总共11个测试浓度。将4μl等分试样的各种稀释液加入到在96孔板的孔中接种有生物体悬浮液的196μl肉汤培养基中(细菌计数：最终2-8×105个菌落形成单位/mL)。每孔中的最终体积为200μl，并且最终DMSO浓度为2％。测试浓度为128μg/mL至0.125μg/mL。培养基、孵育时间和温度列于表7中。
表7：
*CAMHB II＝经阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤II；CAMHB II，5％ LHB＝经阳离子调节的含有5％裂解马血液的Muller-Hinton肉汤；RCM＝强化梭菌培养基。
在孵育后，目视检查平板，并对孔的生长或完全生长抑制进行评分以确定最小抑制浓度。一式两份地评估每种测试物质，并且以下结果是一式两份的测试值。如表8所描绘，媒介物对照和万古霉素或利奈唑胺分别用作空白对照和阳性对照。
表8：
在临床和实验室标准化研究所描述的测定条件下使用体外肉汤微量稀释测定来测量本发明化合物的抗细菌效力。在这种测定中，最小抑制浓度(MIC)被定义为完全抑制微生物的体外可见生长的试剂的最低浓度。将预先配制的化合物溶液在100％ DMSO中稀释以制备1.6mg/mL的工作储备溶液。通过在100％ DMSO中2倍系列滴定来稀释1.6mg/mL的工作储备溶液，实现总共11个测试浓度。将4μl等分试样的各种稀释液加入到在96孔板的孔中接种有生物体悬浮液的196μl肉汤培养基中(细菌细胞计数：最终2×105个至5×105个菌落形成单位/mL)。每孔中的最终体积为200μl，并且最终DMSO浓度为2％。浓度范围为0.032μg/mL至32μg/mL。培养基、孵育时间和温度列于表7中。在孵育后，目视检查测试平板，并对孔的生长或完全生长抑制进行评分以确定最小抑制浓度(MIC)。媒介物对照和万古霉素分别用作空白对照和阳性对照。
表9：本发明化合物对金黄色葡萄球菌ATCC BAA-1556，USA300MRSA的抗细菌效力
化合物 MIC(μg/mL)
万古霉素 1
6025 4
6027 1
6483 8
6789 16
6791 32
7058 4
7059 4
7192 16
实施例8
体外抗细菌测定方法2
在另外的最小抑制浓度(MIC)测定中一式两份评估本发明化合物的抗细菌活性。
将细菌在经阳离子调节的Mueller Hinton肉汤(CAMHB)中于37℃培养过夜。然后将每个培养物的样品在新鲜肉汤中稀释40倍，并在37℃下孵育1.5-3h。将所得的对数中期培养物稀释(通过OD600测量的CFU/mL)，然后加入到含有化合物的板的各孔中，得到5×105CFU/mL的细胞密度和50μL的总体积。将所有板覆盖并在没有振荡的情况下载37℃下孵育18小时。
在DMSO中制备样品并连续稀释2倍达8次。在384孔板、非结合表面板(NBS；Corning3640)中制备细菌菌株ATCC 43300，MRSA的各样品浓度。最终的DMSO浓度最大为0.5％。
使用Tecan M1000 Pro单色仪平板读数器测量600nm处的吸光度(OD600)，以测定对细菌生长的抑制。使用相同板上的阴性对照(仅培养基)和阳性对照(不含抑制剂的细菌)作为参考，计算每个孔的生长抑制百分比。将MIC确定为生长被完全抑制，定义为抑制≥80％时的最低浓度。万古霉素用作阳性细菌抑制剂标准品。
表10：本发明化合物对金黄色葡萄球菌ATCC 43300，MRSA的抗细菌效力
化合物 MIC(μg/mL)
6027 2
6483 8
6779 8
7059 32
7192 8
7846 4
7848 4
7842 32
实施例9
体内抗细菌测定
金黄色葡萄球菌(USA300 MRSA，BAA-1556)真皮感染模型，CFU/皮肤
接种物制备：测试菌株金黄色葡萄球菌USA300 MRSA(BAA-1556)获自冷冻的工作储备液并在室温下解冻。将0.2mL等分试样接种到20mL脑-心脏输注肉汤(BHI)中，然后在35-37℃于振荡(120rpm)下孵育8h。将20mL培养物中的细菌细胞通过以3,500xg离心15分钟而沉淀，然后重悬于10mL冷PBS(>8.0×109CFU/mL，OD620 1.8-2.0)中。然后将培养物在PBS中稀释至1.0×107CFU/mL的目标接种物。通过将稀释液铺板到营养琼脂(NA)板上，之后孵育20-24小时并进行菌落计数来测定实际细菌计数。实际的CFU计数为1.04×107CFU/mL。
金黄色葡萄球菌(USA300 MRSA，BAA-1556)真皮感染模型：使用各5只称量为24±2g的雌性ICR小鼠的组。通过静脉内(IV)注射用20mg/kg的乳化依托咪酯(tomidate-lipuro)乳液(20mg/10mL)麻醉动物，然后用电动剃须刀去除背部的毛，并用砂纸破坏真皮层。用金黄色葡萄球菌(MRSA，BAA-1556)悬浮液以5μL/小鼠在小鼠的伤口区域上局部接种(TOP)。目标接种密度为5×104CFU/小鼠，并且实际接种计数为5.2×104CFU/小鼠。感染后将动物分开饲养。
在感染后1h和7h，将化合物6027在DMSO中的1％溶液局部施用(TOP)两次(BID)。在感染后1h和7h TOP BID施用参考对照剂，20mg/g(2％)的夫西地酸乳膏。在感染后1h处死一个感染且未治疗的组以用于初始(基线)细菌计数。所有投配组的投配体积为20μL/小鼠。
在接种后1h或25h处用CO2窒息处死动物。切下具有伤口感染的感染皮肤样品(约2cm2面积)，并用polytron匀浆器在1mL PBS(pH 7.4)中匀浆化。将0.1mL等分试样的各匀浆用于连续10倍稀释，并铺板到NA板上用于细菌计数。计算皮肤组织中的细菌计数(CFU/皮肤)并用下式计算与对应媒介物对照(安慰剂)相比的计数减少百分比：减少(％)＝[(安慰剂的CFU/皮肤-治疗的CFU/皮肤)/(安慰剂的CFU/皮肤)]×100％。
结果：在接种后二十五小时，与经DMSO处理的DMSO对照组相比，用1％的6027的DMSO溶液治疗的组显示出71％的菌落形成单位(CFU)减少。阳性对照夫西地酸(2％)显示出相较于对照99％的CFU降低。
表11.在接种后25小时和每天两次治疗(接种后1小时和7小时)后，6027(1％的 DMSO溶液)和阳性对照夫西地酸(2％)的体内金黄色葡萄球菌(USA300 MRSA，BAA-1556)集 落形成单位(CFU)减少。结果显示为具有平均值标准误差(SEM)的Log CFU。
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实施例10
体外抗真菌活性
使用体外肉汤微量稀释测定来测量本发明的非常优选的化合物6027的抗真菌效力。在这种测定中，最小抑制浓度(MIC)被定义为完全抑制微生物的体外可见生长的试剂的最低浓度。将临床和实验室标准化研究所描述的测定条件用于制备接种物、生长培养基和终点读数。将预先配制的化合物溶液在100％ DMSO中稀释以制备1.6mg/mL的工作储备溶液。通过在100％ DMSO中2倍系列滴定来稀释1.6mg/mL的工作储备溶液，实现总共11个测试浓度。将4μl等分试样的各种稀释液加入到在96孔板的孔中接种有生物体悬浮液的196μl肉汤培养基中(真菌细胞计数：最终1×103至1×104)。每孔中的最终体积为200μl，并且最终DMSO浓度为2％。测试浓度范围为0.032μg/mL至32μg/mL。培养基、孵育时间和温度列于表12中。
表12：用于抗真菌效力测定的测试生物体和测试条件。
*RPMI-1640，MOPS＝含谷氨酰胺、酚红和165mM MOPS的RPMI-1640，pH 7.0；RPMI-1640，MOPS＝含谷氨酰胺、酚红和165mM MOPS的RPMI-1640，pH 7.0。
在孵育后，目视检查平板，并对孔的生长或完全生长抑制进行评分以确定最小抑制浓度。将媒介物对照和活性参考试剂用作空白对照和阳性对照。
表13：本发明化合物对须癣毛癣菌(ATCC 9533)和红色毛癣菌(ATCC 10218)的抗 真菌效力
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Claims (15)

1.一种用于在局部治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的式(I)化合物，其中所述方法包括将所述化合物局部施用于所述哺乳动物，
其中
R1选自碳环基或杂环基，所述碳环基或杂环基各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基；
R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-环烷基、C1-C3亚烷基-芳基、C1-C3亚烷基-杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代；
R3是
其中
R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成碳环或杂环，优选碳环，并且其中
R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成杂芳基或杂环基，所述杂芳基或杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中
R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基，并且其中箭头指示与式(I)中所描绘的C(O)-部分的附接；
以及所述式(I)化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述用于所述的用途的化合物，其中所述式(I)化合物是式(II)至(IV)中任一者的化合物
其中优选地所述式(I)化合物是式(II)化合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述用于所述的用途的化合物，其中所述R1选自环烷基、芳基或杂芳基，优选地选自环烷基、单环或双环芳基或单环或双环杂芳基，所述环烷基、单环或双环芳基或单环或双环杂芳基各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、氧代、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述R1选自苯基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的单环杂芳基，优选地选自苯基或噁唑基；它们各自独立地任选被C1-C4烷基、卤素、CF3、OR4、NR5R6、C6H5、被卤素、C1-C3烷基、OR4、NR5R6取代的C6H5取代，其中R4、R5、R6独立地在每次出现时为H、C1-C3烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用于所述的用途的组合物，其中所述R1选自下式
其中R表示式(I)中所描绘的与所述C(O)-部分的所述附接。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述R2选自C5-C12烷基、C4-C10烷氧基、C1-C3亚烷基-C5-C6环烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(单环或双环杂芳基)，其中所述苯基、C5-C6环烷基和单环或双环杂芳基各自独立地任选被一个或多个，通常且优选一个或两个选自C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、卤素、C1-C2烷氧基的取代基取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述R2选自C5-C12烷基、C1-C2亚烷基-C5-C6环烷基和CH2-苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个选自甲基、乙基、氟、氯和甲氧基的取代基取代。
8.根据权利要求1至7中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述R2选自
其中R表示式(I)中所描绘的与所述CH-部分的所述附接。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述R7、R8、R9和R10独立地在每次出现时为H或C1-C3烷基，优选H或甲基，或独立地在每次出现时所述R7、R8、R9和R10中的两者与它们所附接至的碳原子一起形成单环碳环或单环杂环，优选单环碳环，并且其中R11和R12彼此独立地为H或任选地被卤素、羟基或C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基；或独立地在每次出现时与它们所附接至的氮原子一起形成单环杂芳基或单环杂环基，所述单环杂芳基或单环杂环基各自独立地任选被卤素、C1-C4烷基、OR13、NR14R15取代；其中R13、R14、R15独立地在每次出现时为H、C1-C4烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述R3选自
其中R表示式(I)中所描绘的与所述C(O)-部分的所述附接。
11.根据权利要求1所述用于所述的用途的化合物，其中所述化合物选自
5649：
5768：
5769：
5770：
5904：
5905：
5906：
5910：
5911：
5912：
5934：
5936：
5937：
5938：
5939：
6025：
6026：
6027：
6028：
6253：
6254：
6328：
6483：
6488：
6779：
6780：
6789：
6791：
6894：
6896：
7050：
7058：
7059：
7192：
7842：
7846：
7848：
8341：
8342：
8343：
12.根据权利要求1至11中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述局部施用是将所述化合物施加至哺乳动物的皮肤，优选人类的皮肤。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述皮肤疾病或皮肤病症选自原生动物病、细菌感染或真菌感染。
14.根据权利要求1至12中任一项所述用于所述的用途的化合物，其中所述皮肤疾病或皮肤病症是皮肤利什曼病。
15.一种用于在局部治疗哺乳动物的皮肤疾病或皮肤病症的方法中使用的药物组合物，其中所述药物组合物包含根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或佐剂，并且其中所述方法包括将所述药物组合物局部施用于所述哺乳动物。
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