JP6740256B2 - アミノアシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害薬としての新規なＮ−アシル−アリールスルホンアミド誘導体 - Google Patents

アミノアシルｔＲＮＡシンテターゼ阻害薬としての新規なＮ−アシル−アリールスルホンアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、医学、詳細には、細菌感染症の治療、より詳細には、細菌のアミノアシルtRNAシンテターゼの阻害薬に関する。さらにより詳細には、本発明は、新規なN-アシル-アリールスルホンアミド及びその医薬組成物、並びにこれらのアミノアシルtRNAシンテターゼの阻害薬としての使用に関する。
現在使用されている抗菌薬への耐性が蔓延したことで、耐性発現が緩慢である又は完全にブロックされている新規な化学療法薬の探索が盛んになされるようになった。これは、その突然変異が細菌の適応度を低下させる、細菌の機能タンパク質をターゲットとすることにより実現できることになった。アミノアシルtRNAシンテターゼ(aaRS)と呼ばれる細菌酵素が、新薬開発のためのこうした分子ターゲットとして認知されている(Gadakh, B. Van Aerschot, A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents: a patent review from 2006 till present. Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22, 1453-1465、Vondenhoff, G.H.M.; Van Aerschot A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as potential antibiotics. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46 5227-5236、Pham, J.S.; Dawson, K. L.; Jackson, K.E.; Lim, E. E.; Pasaje, C. F. A.; Turner, K.E.C.; Ralph. S. A. Aminoacyl-tRNA synthetases as drug targets in eukaryotic parasties. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2014, 4, 41-13)。イソロイシルtRNAシンテターゼ(IleRS)阻害薬であるムピロシンは、広範囲のグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症の局所治療について、臨床使用が承認された薬物である。他の細菌tRNAシンテターゼのいくつかの阻害薬が開発されてはいるが、しかし、これまでのところ、それらのうち臨床研究に進んだものはない。
Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22, 1453-1465 Eur. J. Med. Chem. 2011, 46 5227-5236 Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2014, 4, 41-13
第1の態様では、本発明は、ヒト又は動物における細菌感染症の治療方法であって、その必要のあるヒト又は動物に、治療有効量の化合物若しくはそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体を投与することを含み、化合物が、アミノアシルtRNAシンテターゼの阻害薬である、治療方法を特色とする。
別の態様では、本発明は、(i)化合物若しくはそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、及び(ii)薬学的に許容される担体を含み、化合物がアミノアシルtRNAシンテターゼの阻害薬である、治療有効量の組成物を含む、細菌感染症を治療するための医薬組成物を特色とする。
別の態様では、本発明は、細菌感染症を治療又は予防するための医薬の製造における、アミノアシルtRNAシンテターゼの阻害薬である化合物若しくはそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の使用を特色とする。
別の態様では、本発明は、細菌感染症の治療又は予防において使用するための、アミノアシルtRNAシンテターゼの阻害薬である化合物若しくはそのプロドラッグ、又は前記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩若しくはエステルを特色とする。
一実施形態では、アミノアシルtRNAシンテターゼの阻害薬は、本明細書では一般にN-アシル-アリールスルホンアミド誘導体と称する式Iの化合物
一般式I
その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩である。式中、
R1は、C1〜4アルキルを表し、
R2は、C1〜4アルキル又はHを表し、
R3は、C1〜4アルキル又はHを表し、
R1、R2又はR1、R3は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜6員環の1つを形成していてもよく、
但し、R2及びR3は、両方ともが水素にはならず、
但し、R1、R2、及びR3は、L1又はL5と一緒には環を形成せず、
L1は、独立に、C-R4又はNであり、
L2は、独立に、C-R5又はNであり、
L3は、独立に、C-R6又はNであり、
L4は、独立に、C-R7又はNであり、
L5は、独立に、C-R8又はNであり、
R4は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)Rb、N(Ra)S(O)0〜2Rb、N(Ra)C(=O)Rb、N(Ra)C(=O)ORb、S(O)0〜2Ra、S(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R5は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、S(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
R4及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Ra)Rb、オキソ、ORa、N(Ra)Rb、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
R6は、独立に、H、ハロ、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、S(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
R5及びR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Ra)Rb、オキソ、ORa、N(Ra)Rb、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
R7は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、S(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R8は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)Rb、N(Ra)S(O)0〜2Rb、N(Ra)C(=O)Rb、N(Ra)C(=O)ORb、S(O)0〜2Ra、S(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
Ra及びRbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6カルボアリールであり、各アルキル、ヘテロアリール、又はカルボアリールは、オキソ、ハロ、NH2、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
但し、R5及びR6は、アミノ又は置換アミノ基ではなく、
但し、R6は、メチル基でない。
好ましい一実施形態では、R1は、メチルであり、R2は、メチルであり、R3は、Hである。
好ましい一実施形態では、R1は、メチルであり、R2は、Hであり、R3は、メチルである。
好ましい一実施形態では、基
は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Rc、C(=O)ORc、C(=O)N(Rc)Rd、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)N(Rc)Rc、S(O)0〜2Rc、S(O)0〜2N(Rc)Rdから選択される1〜4個の置換基で場合により置換されているピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、テトラヒドロイソキノリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORc、N(Rc)Rd、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Rc、及びS(O)0〜2N(Rc)Rdから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
Rc及びRdは、独立に、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6カルボアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールは、オキソ、ハロ、NH2、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている。
好ましい一実施形態では、基
は、ハロ、C(=O)N(Re)Rf、ORe、N(R e )R fから選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、テトラヒドロイソキノリルである。
Re及びRfは、独立に、H;オキソ、ハロ、NH2、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているC1〜8アルキルである。
好ましい一実施形態では、基:
は、
であり、
R9は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、N(Re)Rf、N(Re)S(O)0〜2Rf、N(Re)C(=O)Rf、N(Re)C(=O)ORf、S(O)0〜2Re、S(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R10は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、S(O)0〜2Re、S(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R11は、独立に、H、ハロ、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORf、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、S(O)0〜2Re、S(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2 R e 、及びS(O)0〜2N(R e )R f から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R12は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、S(O)0〜2Re、S(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R13は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、N(Re)Rf、N(Re)S(O)0〜2Rf、N(Re)C(=O)Rf、N(Re)C(=O)ORf、S(O)0〜2Re、S(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
又はR9及びR10は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Re)Rf、オキソ、ORe、N(Re)Rf、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
又はR10及びR11は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Re)Rf、オキソ、ORe、N(Re)Rf、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
Re及びRfは、独立に、H、C1〜8アルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6カルボアリールであり、各アルキル、ヘテロアリール、又はカルボアリールは、オキソ、ハロ、NH2、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている。
好ましい一実施形態では、R9は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C6アリールである。
好ましい一実施形態では、R9は、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルである。
好ましい一実施形態では、R10は、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている。
好ましい一実施形態では、R10は、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている。
好ましい一実施形態では、R11は、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、O-アリールである。
好ましい一実施形態では、R11は、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、フェノキシである。
好ましい一実施形態では、R12は、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている。
好ましい一実施形態では、R12は、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている。
好ましい一実施形態では、R13は、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、O-アリールである。
好ましい一実施形態では、R13は、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、フェノキシである。
好ましい一実施形態では、R9は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C6アリールであり、
R10は、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R11は、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、O-アリールである。
R12は、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R13は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C6-アリールである。
好ましい一実施形態では、
R9は、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルであり、
R10は、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、各ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R11は、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、フェノキシである。
R12は、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、各アリールは、NH2、NMe2、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R13は、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルである。
立体化学
本明細書で示す化学構造の多くでは、1つ以上の特定の立体異性体配置が示される。同様に、本明細書で示す化学構造の多くでは、これに関して表示がなく、いかなる立体異性体配置も示されない。同様に、本明細書で示す化学構造の多くでは、1つ以上の位置における特定の立体異性体配置が示されるが、他の1つ以上の位置に関しては非表示である。本明細書における化学構造に、ある位置における立体異性体配置に関する表示がない場合では、その構造によって、考えられる各立体異性体配置が個々に列挙されたかのように個別に、また立体異性体の混合物(たとえば、ラセミ混合物)として、その位置における考えられるすべての立体異性体配置が表現されるものとする。
組合せ
上述の実施形態の相性のよいありとあらゆる組合せは、ありとあらゆる組合せが個々にかつ明確に列挙されたかのように、本明細書において明示的に開示される。
生物学的活性
一実施形態では、本発明は、細菌、真菌、又は寄生生物による感染症を治療又は予防する方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、ヒトや他の動物対象などの対象において細菌感染症を治療又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載のとおりの本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、化合物は、場合により薬学的に許容される担体に納められて、薬学的に許容される形態で投与される。本明細書で使用するとき、「感染性疾患」とは、細菌感染症などの微生物感染症の存在を特徴とするいずれかの疾患である。そのような感染性疾患には、たとえば、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、口腔の感染症、たとえば、歯、歯肉、及び粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨関節感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防、及びがん化学療法を受けている患者や臓器移植患者などの免疫抑制患者における抗菌予防が含まれる。
本発明の化合物は、様々な細菌生物によって引き起こされる感染性疾患の治療又は予防に使用することができる。例としては、ブドウ球菌類(Staphylococci)、たとえば、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、腸球菌類(Enterococci)、たとえば、フェカリス菌(E. faecalis)、連鎖球菌類(Streptococci)、たとえば、肺炎球菌(S. pneumoniae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、たとえば、インフルエンザ菌(H. influenza)、モラクセラ属(Moraxella)、たとえば、M.カタラーリス(M. catarrhalis)、及び大腸菌属(Escherichia)、たとえば、大腸菌(E. coli)を始めとするグラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌が挙げられる。他の例としては、マイコバクテリア類(Mycobacteria)、たとえば、結核菌(M. tuberculosis)、細胞内微生物、たとえば、クラミジア属(Chlamydia)及びリケッチア属(Rickettsiae)、並びにマイコプラズマ属(Mycoplasma)、たとえば、肺炎マイコプラズマ(M. pneumoniae)が挙げられる。
この抗菌、抗真菌、又は抗寄生生物活性を示すために、式Iの化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」とは、このようないずれかの医学的治療に適用できる妥当な利益/リスク比で感染症を治療するのに十分な化合物の量をいうものとする。しかし、担当医は、賢明な医学的判断の範囲内で、化合物の合計1日投与量を決定するものと理解される。任意の特定の患者のための詳細な治療有効用量レベルは、治療する疾患及び疾患の重症度、用いる詳細な化合物の活性、用いる詳細な組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食事、用いる詳細な化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度、治療継続時間、用いる詳細な化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物、並びに医療分野でよく知られている同様の要素を始めとする様々な要素に応じて決まる。しかし、一般指針として、合計日用量は、1回投与又は分割投与で、通常、約0.1 mg/kg/日〜約5000 mg/kg/日の範囲となる。通常、ヒトの投与量は、1回又は複数回投与で、1日約10 mg〜約3000 mgの範囲となる。
化合物の投与には、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、及び腸管内を含めて、感染性疾患の治療に通常使用されるいかなる経路を使用してもよい。非経口投与には、全身効果を引き出すための注射、又は直接患部に施す注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、眼内、鼻腔内、脳室内の注射又は注入技術である。局所投与には、局部適用によって容易に到達できる領域、たとえば、眼、外耳及び中耳感染症を含めた耳、膣、開放創、表面の皮膚及び下の皮膚構造を含めた皮膚、又は下部腸管などの治療が含まれる。経粘膜投与には、鼻へのエアロゾル又は吸入適用が含まれる。
製剤
本発明の化合物は、ヒト医学又は獣医学において使用するために、抗生物質などの他の生体活性剤との類推によって、どんな形であれ投与されるように製剤することができる。そのような方法は、当業界で知られており、以下に概要を示す。
組成物は、皮下、吸入、経口、局所、非経口などの、当業界で知られているいずれかの経路によって投与されるように製剤することができる。組成物は、限定はしないが、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、口中錠、クリーム、又は経口若しくは滅菌非経口溶液若しくは懸濁液などの液体調製物を含めて、当業界で知られているどんな形態でもよい。
本発明の局所製剤は、たとえば、軟膏、クリーム、又はローション、眼軟膏/点眼薬及び点耳薬、含浸包帯、及びエアロゾルの体裁にすることができ、保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒、緩和剤などの適切な従来の添加剤を含有してもよい。このような局所製剤は、クリーム又は軟膏基剤や、ローションのためのエタノール又はオレイルアルコールなどの、従来の担体も含有してよい。このような担体は、たとえば、製剤の約1%から約98%まで存在してよい。
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量体裁形態とすることができ、結合剤、たとえば、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、若しくはポリビニルピロリドン、充填剤、たとえば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、若しくはグリシン、打錠滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、若しくはシリカ、崩壊剤、たとえば、バレイショデンプン、又は許容される湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの、従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。
経口液体調製物は、たとえば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、若しくはエリキシルの形態にすることもでき、又は使用前に水若しくは適切な他の媒体で復元する乾燥製品の体裁にすることもできる。このような液体調製物は、懸濁化剤、たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素添加食用脂、乳化剤、たとえば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア、非水性媒体(食用油を含みうる)、たとえば、扁桃油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、又はエチルアルコール、保存剤、たとえば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸などの、従来の添加剤、及び所望であれば、従来の着香剤又は着色剤を含有してもよい。
非経口投与については、化合物と、通常は水である滅菌媒体を利用して、流体単位剤形を調製する。化合物は、使用する媒体及び濃度に応じて、媒体又は適切な他の溶媒に懸濁又は溶解させることができる。溶液の調製では、化合物を、注射用の水に溶解させ、濾過滅菌した後、適切なバイアル又はアンプルに充填し、密閉することができる。有利なように、局所麻酔剤、保存剤、及び緩衝剤などの薬剤を媒体に溶解させてもよい。安定性を高めるには、組成物をバイアルに充填した後凍結させ、減圧下で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥された乾燥粉末をバイアルに入った状態で密閉し、使用前に液体を復元するために、注射用の水の添付バイアルを支給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を媒体に溶解させる代わりに懸濁させること、及び滅菌を濾過によって実施できないことを除き、実質的に同じようにして調製する。化合物は、エチレンオキシドに曝してから滅菌媒体に懸濁させることにより、滅菌することができる。組成物に界面活性剤又は湿潤剤を含めて、化合物を均等に分布しやすくすると有利である。
組成物は、投与方法に応じて、たとえば、約0.1重量%〜約100重量%の活性材料を含有してよい。組成物が投与量単位を含む場合では、各単位は、たとえば、約0.5〜1000 mgの活性成分を含有する。所望であれば、本発明の化合物は、1種以上の追加抗菌剤(「追加活性薬剤」)と組み合わせて投与してもよい。追加活性薬剤と組み合わせての本発明の化合物のこのような使用は、同時に、別々に、又は順次使用するものでよい。
以下に示す実施例及び調製例では、本発明の化合物及びそうした化合物の調製方法についてさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例及び調製例の範囲によって一切限定されないと理解される。以下の実施例において、単一キラル中心を有する分子は、別段指摘しない限り、ラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心を有する分子は、別段指摘しない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
具体的な実施形態の実施例
以下の実施例は、本発明についてさらに説明するものであるが、本発明の範囲を一切限定しないものと解釈すべきである。
以下のN-アシル-アリールスルホンアミド誘導体5.1〜5.52を、本発明の実施例として調製した。
一般合成
本発明に実施例として含められた化合物は、一般スキーム1に従って調製した。塩化スルホニル1をスルホンアミド2に変換し、これを保護されたアミノ酸3a-gでN-アシル化して、N-アシルスルホンアミド4を得た。脱保護して、最終化合物5.1〜5.25、5.27〜5.52を得た。
いくつかのスルホンアミド2.23〜2.25、2.35は、スキーム2〜5に従って調製した。
いくつかの保護されたN-アシルスルホンアミドは、スキーム6に従って、中間体4.53〜4.55から、これをピナコラトジボランとカップリングさせて、ボロン酸誘導体20.27、20.30、20.40を得、次いでこれを、保護されたN-アシルスルホンアミド4.27〜4.30、4.35〜4.49、4.51、4.52に変換することにより調製した。
N-アシルスルホンアミド4.50は、スキーム7に従って、クロロピリミジン誘導体4.49の塩化物イオンを加水分解によって置換することにより調製した。
アシルスルホンアミド5.26は、スキーム8に従って、化合物5.22のイソキノリン環を部分的に水素化することにより調製した。
一般方法A. 3-ブロモベンゼンスルホンアミド(2.53)の合成で例示する。
氷浴温度の3-ブロモベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.53)(4.073g、15.94 mmol)のDCM(67 ml)溶液に、25%のNH4OH水溶液(3.7 ml、57.15 mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で0.5時間撹拌した後、室温で6時間撹拌した。沈殿した固体材料を濾過し、水で洗浄し、真空中にてP2O5で乾燥させて、3-ブロモベンゼン-スルホンアミド(2.53)(3.270g、87%)を白色の結晶として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (b s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 235.98 [M-H]-.
方法Aに類似した方法によって、以下の化合物を取得した。
一般方法B. (S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモフェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.53)の合成で例示する。
BOC-L-ロイシン一水和物3a (0.592 g、2.37 mmol)のDMF(5 ml)溶液に、3-ブロモベンゼンスルホンアミド2.53 (0.561g、2.37 mmol)、HBTU (0.900g、2.37 mmol)、TEA(0.66 ml、4.75 mmol)、及び触媒量のDMAP(0.029 g、0.237 mmol)を続けて加えた。反応混合物を24時間撹拌し、水(70 ml)中に注いだ。混合物をEtOAc (3×75ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を1N HCl (20 ml)、水(2×100 ml)、NaClの飽和溶液(100 ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。揮発性物質を蒸発させ、残渣(0.988 g)をBiotage精製システム(C18HS 40+Mカラム、溶離液 水-メタノール、勾配 1:1〜0:100)によって精製して、0.660 g (61.8%)の(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモフェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.53)を泡沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 9.57 (b s, 1H), 8.16 (t, J=1.8z, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.70 (分割されていないd, J=6.4 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449.2 [M-H]-.
方法Bに類似した方法に従って、以下の化合物を取得した。
一般方法C1. (S)-2-アミノ-N-((3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)フェニル)スルホニル)-4-メチルペンタンアミド(5.35)の合成で例示する。
(S)-tert-ブチル(1-(3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.35) (0.246 g、0.515 mmol)を、5%のTFAジクロロメタン溶液(12 ml)に溶解させ、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、褐色の油性残渣(0.396 g)をBiotage精製システム(C18HS 40+Mカラム、溶離液 水-アセトニトリル、勾配 95:5〜60:40)によって精製して、0.162 g (83%)の(S)-2-アミノ-N-((3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)フェニル)スルホニル)-4-メチルペンタンアミド(5.35)を白色の結晶、融点241〜242℃(分解)として得た。(DMSO-d6, HMDSO) δ: 8.50 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (b s, 3H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H, 水と重複), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=13.7, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.7, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378.2 [M+H]+. 元素分析:C17H23N5O3S × 0.09 CF3COOH (2.5%) × 1.12 H2O (4.9%)の計算値: C 50.59, H 6.26, N 17.17. 実測値: C 50.59, H 6.32, N 17.23.
一般方法C2. (S)-2-アミノ-4-メチル-N-(フェニルスルホニル)ペンタンアミド塩酸塩(5.1)の合成で例示する。
アルゴン中のtert-ブチル(S)-(4-メチル-1-オキソ-1-(フェニルスルホンアミド)ペンタン-2-イル)カルバマート(4.1) (0.160 g、0.43 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液に、4N HClジオキサン溶液(2.5 mL)を滴下し、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(4×5mL)で摩砕した。固体材料を濾過し、ジエチルエーテル(5 mL)で洗浄し、真空中にてP2O5で乾燥させて、0.076 g (57%)の化合物(5.1)を白色の結晶、融点192℃として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.05 (b s, 1H), 8.43 (b s, 3H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.1 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.1, 138.9, 133.9, 129.2, 127.6, 51.3, 23.4, 22.6, 21.7. LCMS (ESI) m/z: 271.2 [M+H]+. 元素分析:C12H18N2O3S × HCl (11.8%) × 0.06 H2O (0.4%)の計算値: C 46.81, H 6.26, N 9.10. 実測値: C 46.81, H 6.21, N 9.02.
一般方法C3. (S)-2-アミノ-N-((5-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-イル)スルホニル)-4-メチルペンタンアミド塩酸塩(5.16)の合成で例示する。
tert-ブチル(S)-(1-((5-(ジメチルアミノ)ナフタレン)-1-スルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.16) (0.155 g、0.33 mmol)をジオキサン(6.5 mL)に溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、4N HClジオキサン溶液(1.95 mL)を滴下した。溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をBiotage精製システム(C18HS 40+Mカラム、溶離液 水-アセトニトリル、勾配 100:0〜50:50)によって精製して、0.099 gの化合物5.16 (77%)を白色の粉末、融点178〜180℃として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 8.29 (b s, 3H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 水と重複, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.46-1.25 (m, 3H), 0.70 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J=5.8 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 168.9, 154.8, 143.8, 133.9, 131.6, 130.5, 128.7, 128.4, 127.9, 124.3, 117.1, 51.3, 45.5, 23.2, 22.5, 21.6. LCMS (ESI) m/z: 364.3 [M+H]+. 元素分析:C18H25N3O3S × 2.9 HCl (21.9%) × 0.75 H2O (2.8%)の計算値: C 44.79, H 6.14, N 8.70. 実測値: C 44.77, H 6.14, N 8.47.
一般方法C4. 8-(N-(L-ロイシル)スルファモイル)イソキノリン-3-カルボキサミド(5.24)の合成で例示する。
tert-ブチル(S)-(4-メチル-1-オキソ-1-((3-((2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)カルバモイル)イソキノリン)-8-スルホンアミド)ペンタン-2-イル)カルバマート(4.24) (0.042 g、0.073 mmol)をTFA (2 mL)に溶解させ、得られた溶液を40℃で5日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、褐色の油性残渣をBiotage精製システム(C18HS 40+Mカラム、溶離液 水-アセトニトリル、勾配 95:5〜80:20)によって精製して、0.016 g (60%)の化合物(5.24)を白色の結晶、融点222.9℃(OptiMeltによる検出)として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (b s, 3H), 3.31 (dd, J=7.7, 5.6 Hz, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.74 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J=5.9 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 173.2, 166.2, 150.4, 143.8, 142.3, 136.0, 131.1, 130.0, 129.7, 124.5, 119.8, 53.4, 40.6, 23.7, 22.5, 21.8. LCMS (ESI) m/z: 365.2 [M+H]+. 元素分析:C16H20N4O4S × 0.08 CF3COOH (2.3%) × 1.1 H2O (5.0%)の計算値: C 49.34, H 5.71, N 14.24, S 8.15. 実測値: C 49.34, H 5.77, N 14.16, S 7.92.
方法Cに類似した方法に従って、以下の化合物を取得した。
4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ナフタレン-1-スルホンアミド(2.23)の合成(スキーム2):
方法D. 4-(クロロスルホニル)ナフタレン-1-イルアセタート(6) (4-ヒドロキシナフタレン-1-スルホン酸ナトリウムから、文献[Thea, S.ら、J. Org. Chem. 1985, 50, 2158]に記載のとおりに調製したもの) (1.22 g、4.29 mmol)を、ジクロロメタン(20 mL)に溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、25%のNH4OH水溶液(5 mL)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で蒸発乾燥させた。残渣をEtOAc/H2O (50 ml/20 ml)に溶かした。有機層を分離し、ブライン(20 ml)で洗浄し、乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、シリカゲル、溶離液: CH2Cl2/EtOH 勾配 100/0〜100/2でのクロマトグラフィーによって精製して、中間体7、収率-0.62 g(65.3%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 224 [M+H]. +
方法E. 中間体7を、4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-ベンゼン-1-スルホン酸アミドの調製に使用された、特許[Corbett, T. H.ら、PCT国際出願2002098848、2002年12月12日]に記載の手順に従って調製した、4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ナフタレン-1-スルホンアミド(2.23)に変換した。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.63-8.57 (m, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.34 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H] +.
8-スルファモイル-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)イソキノリン-3-カルボキサミド(4.24)の合成(スキーム3)
方法F. 1,2-ビス(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼン(9)。1-ヨード-2,3-ジメチルベンゼン(8) [Chen, Yら、Org. Lett. 2007, 9, 1899に従って調製したもの] (1.93 g、8.32 mmol)の四塩化炭素(40 mL)溶液に、NBS (3.67 g、20.62 mmol)、AIBN (0.070 g、0.43 mmol)を加え、得られる混合物を、ハロゲンランプ(500W)照射によって4時間穏やかに還流させた。沈殿を濾過し、少量の四塩化炭素で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc (100 ml)に溶解させ、10% NaOH溶液(20 mL)、水(2×20 ml)、10% Na2S2O3溶液(20 mL)、水(20 mL)、ブライン(20 mL)で続けて洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル)によって精製して、1.89g (58.3%)の化合物9を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.84 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.66 (s, 2H).生成物は、約15〜20%の分離できない不純物(おそらく1-ブロモ-2,3-ビス(ブロモメチル)ベンゼン)を含有した。
方法G. ジエチル2-アセチル-8-ヨード-1,4-ジヒドロイソキノリン-3,3(2H)-ジカルボキシラート(10) 1,2-ビス(ブロモメチル)-3-ヨードベンゼン(9) (2.50 g、6.41 mmol)、ジエチル2-アセトアミドマロナート(1.39 g、6.41 mmol)、及びK2CO3(2.22 g、16.06 mmol)のアセトニトリル(40 mL)中の混合物を、70時間還流させた。混合物を周囲温度に冷まし、沈殿を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc (100 mL)に溶解させ、飽和NaHCO3溶液(30 mL)、水(2×30 mL)、ブライン(30 mL)で続けて洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、勾配 20:1〜20:6)によって精製して、2 gの油状物を得た。油状物をジエチルエーテルに溶解させ、終夜冷蔵庫に入れておいた。沈殿を濾過し、乾燥させて、0.4 g (14%)の位置異性体ジエチル2-アセチル-5-ヨード-1,4-ジヒドロイソキノリン-3,3(2H)-ジカルボキシラートを得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 446 [M+H]+.濾液を蒸発にかけ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、勾配 20:1〜20:6)によって精製して、0.95 g (33.2%)の化合物(10)を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.73 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 446 [M+H]+.位置異性体の構造を、NOESYスペクトルによって明らかにした。生成物は、約15〜20%の分離できない不純物(おそらく、対応するブロモ誘導体であるジエチル2-アセチル-8-ブロモ-1,4-ジヒドロイソキノリン-3,3(2H)-ジカルボキシラート)を含有した。LCMS (ESI) m/z: 398 [M+H]+。
方法H. 8-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(11)。ジエチル2-アセチル-8-ヨード-1,4-ジヒドロイソキノリン-3,3(2H)-ジカルボキシラート(10) (0.585 g、1.31 mmol)の6N HCl (10 mL)溶液を、5時間還流させた。混合物を冷却し、媒質のpHが約7になるまで濃NH4OH水溶液を加えた。沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、0.305 g (76.7%)の化合物(11)を得た。一般的な重水素化有機溶媒及び重水素化オキシドへの生成物の溶解性が低かったために、1H NMRスペクトルは参考にならなかった。LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H]+。生成物は、約15〜20%の分離できない不純物(おそらく、対応するブロモ誘導体である8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)を含有した。LCMS (ESI) m/z: 256 [M+H]+。
方法I. メチル8-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシラート(12)。8-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(11) (0.645 g、2.13 mmol)のメタノール(18 mL)懸濁液に、SOCl2 (1.07 ml、14.92 mmol)を10分以内でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、蒸発にかけ、残渣を1N NaHCO3溶液(30 mL)とEtOAc (50 mL)の混合物に溶解させた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×15 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(20 mL)、ブライン(20 mL)で続けて洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて化合物12 (0.570 g、84%)を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.07 (d, 16.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (dd, J=9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=16.5, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=16.5, 9.4 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 318 [M+H]+.生成物は、約15〜20%の分離できない不純物(おそらく、対応するブロモ誘導体であるメチル8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシラート)を含有した。LCMS (ESI) m/z: 270 [M+H]+。
方法J. メチル8-ヨードイソキノリン-3-カルボキシラート(13)。メチル8-ヨード-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキシラート(12) (0.570 g、1.8 mmol)及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ) (0.449 g、2.0 mmol)のトルエン(20 mL)中の混合物を、6時間還流させた。反応混合物に、別の分のDDQ (0.100 g、0.45 mmol)を加え、還流を16時間続けた。混合物を室温に冷まし、沈殿を濾過し、少量のトルエンで洗浄した。濾液を蒸発にかけ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、勾配 100:0〜100:15)によって精製して、0.34 g (60%)の化合物13を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 9.50 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=0.8, 0.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (dtd, J=8.2, 0.9, 0.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 314 [M+H]+.生成物は、約15〜20%の分離できない不純物(おそらく、対応するブロモ誘導体であるメチル8-ブロモイソキノリン-3-カルボキシラート)を含有した。LCMS (ESI) m/z: 266 [M+H]+。
方法K. 8-ヨードイソキノリン-3-カルボン酸(14)。メチル8-ヨードイソキノリン-3-カルボキシラート(13) (0.237 g、0.757 mol)、1M NaOH溶液(1.14 mL、1.14 mmol)、及びメタノール(15 mL)からなる混合物を、閉じた容器において40℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発にかけ、水(10 mL)と混合し、媒質のpHが約5になるまで2N HCl溶液を加えた。混合物をEtOAc (25 mL、2×10 mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を真空乾燥して、0.210 g (92%)の化合物14を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 9.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 300 [M+H]+.生成物は、約15〜20%の分離できない不純物(おそらく、対応するブロモ誘導体である8-ブロモイソキノリン-3-カルボン酸)を含有した。LCMS (ESI) m/z: 352 [M+H]+。
方法L. 8-ヨード-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)イソキノリン-3-カルボキサミド(15)。アルゴン雰囲気中の8-ヨードイソキノリン-3-カルボン酸(14) (0.150 g、0.500 mmol)のジクロロメタン(12 mL)懸濁液に、HOBt (0.111 g、0.625 mmol)に続いてEDC塩化物(0.157 g、0.625 mmol)を加え、得られる混合物を室温で45分間撹拌した。混合物に、tert-オクチルアミン(0.106 g、0.625 mmol)を加え、撹拌を2時間続けた。揮発性物質を蒸発にかけ、残渣(0.609 g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、4:1)によって精製して、0.163 g (79%)の化合物15を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 9.33 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (b s, 1H), 8.21 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 411.21 [M+H]+.生成物は、約15〜20%の分離できない不純物(おそらく、対応するブロモ誘導体である8-ブロモ-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)イソキノリン-3-カルボキサミド)を含有した。LCMS (ESI) m/z: 363.18 [M+H]+。
方法M. S-(3-((2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)カルバモイル)イソキノリン-8-イル)ベンゾチオアート(16) 8-ヨード-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)イソキノリン-3-カルボキサミド(15) (0.160 g、0.39 mmol)、チオ安息香酸(0.065 g、0.47 mmol)、1,10-フェナントロリン(0.014 g、0.078 mmol)、DIPEA (0.100 g、0.78 mmol)、CuI (0.007 g (0.039 mmol)、及びトルエン(3 mL)からなる混合物を、アルゴン雰囲気中で、閉じた容器において温度110℃で18時間撹拌した。混合物を蒸発にかけ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、勾配 6:1〜)によって精製して、0.103 g (62.8%)の化合物16を得た。1H NMR (CDCl3) δ: 9.51 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.30 (b s, 1H), 8.12-8.09 (m, 3H), 7.91 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.04 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 421.26 [M+H]+.
方法N. 8-スルファモイル-N-(2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)イソキノリン-3-カルボキサミド(2.24)。S-(3-((2,4,4-トリメチルペンタン-2-イル)カルバモイル)イソキノリン-8-イル)ベンゾチオアート(16) (0.060 g、0.143 mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.110 g、0.485 mmol)、及び水(0.0064 g、0.356 mmol)をアセトニトリル(2 ml)に溶かした0℃の溶液に、1分以内で、固体としてのトリクロロイソシアヌル酸(0.040 g、0.172 mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで25%NH4OH溶液(0.40 ml、0.858 mmol)を加えた。撹拌を室温で1時間続け、混合物をアセトニトリル(8 ml)で希釈した。混合物を濾過し、濾液を蒸発にかけ、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 ヘキサン-酢酸エチル、1:1)によって精製して、0.042 g (81%)の化合物2.24を得た。LCMS (ESI) m/z: 364.20 [M+H]+。
クロマン-8-スルホンアミド(2.25)の合成(スキーム4)
方法O. クロマン-8-スルホニルクロリド(18)。8-ブロモクロマン(17)は、市販の2,6-ジブロモフェノールから、文献の手順[Kerrigan, F.、Martin, C、Thomas, G.H.、Tetrah. Lett. 1998, 39, 2219]に従って調製した。アルゴン中にある、-78℃の無水テトラヒドロフラン(2 mL)中の8-ブロモクロマン(17) (0.18 g、0.84 mmol)に、2.5Mのn-BuLiヘキサン溶液(0.34 ml、0.85 mmol)をゆっくりと加えた。反応液をこの温度で30分間撹拌し、次いでSO2 (気体)を溶液に3分間通気した。反応液を-78℃で撹拌し、次いで室温に温め、溶媒を蒸発させた。残渣を2 mlのDCMに溶解させ、室温でNCS (0.112 g、0.84 mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌し、次いで15 mLのDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、3:1)によって精製して、0.054 g (30%)の化合物18を得た。化合物は、GCMS及びLCMS条件下で不安定であった。1H NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.75 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H).
方法P. クロマン-8-スルホンアミド(2.25)。アセトニトリル(2 ml)中のクロマン-8-スルホニルクロリド(18) (0.053 g、0.23 mmol)に、NH4OH水溶液(1 mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 クロロホルム-メタノール、30:1)によって精製して、0.044 g (91%)の化合物2.25を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.51 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H),6.96 (b s, 2H), 6.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 213.0 [M-H]-.
(3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.35)の合成(スキーム5)
方法Q. 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(19)。3-ブロモベンゼンスルホンアミド(2.53) (0.620 g、2.63 mmol)、KOAc (1.032 g、10.52 mmol)、及びPdCl2(dppf)2 (0.100 g、0.137 mmol)のジオキサン(20 mL)中の混合物に、アルゴンを10分間通気した。反応混合物に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.000 g、3.94 mmol)を加え、反応容器を閉じ、中身を110℃で24時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celiteで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、勾配 4:1〜1:1))によって精製して、0.663 g (89%)の3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(19)を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8.14 (ddd, J=2.0, 1.1, 0.5 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J=7.9, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (td, J=1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=7.9, 7.4, 0.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 12H). LCMS (ESI) m/z: 284.0 [M+H]+.
方法R. (3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.35)。3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(19)(0.030 g、0.106 mmol)のジオキサン(3 mL)溶液に、2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン(0.015 g、0.105 mmol)、Na2CO3 (0.034 g、0.321 mmol)、及び水(0.15 mL)を続けて加えた。得られた混合物に10分間アルゴンを通気し、混合物にPdCl2(dppf)2(0.004 g、0.005 mmol)を加え、反応容器を閉じ、中身を100℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celiteで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 クロロホルム-メタノール、勾配 100:5〜90:10)によって精製して、0.014 g (50%)の3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.35)を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8.54 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J=7.8, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 265.1 [M+H]+.
一般方法S. (S)-tert-ブチル(4-メチル-1-オキソ-1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン-2-イル)カルバマート(20.27)の合成で例示する。
(S)-tert-ブチル(1-(3-ブロモフェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.53) (1.000 g、2.23 mmol)、KOAc (0.874 g、8.9 mmol)、及びPdCl2(dppf)2 (0.18 g、0.22 mmol)のジオキサン(40 ml)中の混合物に、アルゴンを10分間通気した。反応混合物に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.85 g、3.35 mmol)を加え、反応容器を閉じ、中身を110℃で17時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celiteで濾過した。濾液を濃縮し、黒みがかった油性残渣(3.0 g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 石油エーテル-酢酸エチル、勾配 4:1〜1:1)によって精製して、(S)-tert-ブチル(4-メチル-1-オキソ-1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン-2-イル)カルバマート(20.27)と(S)-(3-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタノイル)スルファモイル)フェニル)ボロン酸(20.27a)の混合物1.281 gをガラス様材料として得た。得られた混合物をこれ以上精製せずに次のステップで利用した。LCMS (ESI) m/z: 495.28 [M-H]- (20.27、保持時間3.939分)及び413.22 [M-H]- (20.27a、保持時間2.750)。
方法Sに類似した方法に従って、以下の化合物を取得した。
一般方法T. (S)-tert-ブチル(1-(3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.35)の合成で例示する。
前のステップで得られた(S)-tert-ブチル(4-メチル-1-オキソ-1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン-2-イル)カルバマート(20.27)と(S)-(3-(N-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタノイル)スルファモイル)フェニル)ボロン酸(20.27a)の混合物(0.600 g)を、ジオキサン(34 mL)に溶解させ、調製された溶液に、2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン(0.174 g、1.21 mmol)、Na2CO3(0.385 g、3.63 mmol)、及び水(1.7 mL)を加えた。得られた混合物にアルゴンを10分間通気し、混合物にPdCl2(dppf)2(0.045 g、0.061 mmol)を加え、反応容器を閉じ、中身を110℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Celiteで濾過した。濾液を濃縮し、残渣(0.76 g)をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 クロロホルム-メタノール、勾配 100:1〜100:2)によって精製して、0.246 g (49.4%、3.1について算出)の(S)-tert-ブチル(1-(3-(2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.35)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.33 (b s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (b s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 478.36 [M+H]+.
方法Tに類似した方法に従って、以下の化合物を取得した。
方法U. (S)-tert-ブチル(1-(3-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.50)の合成
(S)-tert-ブチル(1-(3-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.49) (0.189 g、0.39 mmol)のTHF (2 mL)溶液に、1N NaOH水溶液(22 mL)を加え、得られた乳濁液を55℃で1.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、冷2N HCl水溶液(11 mL)を加えてpH3-4に酸性化した。沈殿を濾過し、濾液をEtOAc (3×25 mL)で抽出し、抽出物を乾燥させた(N2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を沈殿と合わせ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液 クロロホルム-メタノール、10:3)によって精製して、0.110 g (60.5%)の(S)-tert-ブチル(1-(3-(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバマート(4.50)を泡沫として得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 12.38 (b s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.63及び8.58 (sとs、合計1H), 8.40-8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.85及び6.53 (b sとb s、合計1H), 3.94-3.85及び3.84-3.73 (mとm、合計1H), 1.66-1.18 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 465.4 [M+H]+.
方法U. (S)-2-アミノ-4-メチル-N-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イル)スルホニル)ペンタンアミドトリフルオロアセタート(5.26)
(S)-2-アミノ-N-(イソキノリン-8-イルスルホニル)-4-メチルペンタンアミドトリフルオロアセタート(5.22) (0.050 g、0.11 mmol)及び10% Pd/C (5 mg)のメタノール(2 mL)中の混合物を、5気圧で4時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をBiotage精製システム(C18HS 40+Mカラム、溶離液 水-アセトニトリル、勾配 95:5〜60:40)によって精製して、0.030 g (59%)の化合物5.26、融点90〜92℃を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.43 (1H, ddd, J=5.5, 8.8, 13.8 Hz), m), 1.62 (1H, ddd, J=5.2, 8.7, 13.8 Hz), 1.67-1.77 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.29-3.40 (3H, m, 水と重複), 4.67 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J=1.8, 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.72 (3H, b s), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 7.4 Hz), 9.03 (2H, b s). LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+. 元素分析:C15H23N3O3S × 1.24 CF3COOH (30.3の計算値:C 44.98, H 5.23, N 9.00. 実測値: C 44.99, H 5.38, N 9.23.
すべての化合物について、Varian Mercury分光計(400 MHz)において化学シフト値(δ)を内標準に対するppmとして実施した1H-NMR、及び場合によっては`13C-NMR分光法、SQ質量選択的検出器を用いたWater Acquity UPLCでのタンデムLC/MS分光計、元素分析、並びに場合によっては融点によって、特徴付けを行った。
化合物5.1〜5.52の物理化学的特徴付け
in vitro検定
アミノアシルtRNAシンテターゼ(aaRS)阻害薬としてのin vitroでの抗菌活性について、以下の方法に従って化合物を試験した。
ターゲットとしたaaRS
大腸菌(Eco)及び黄色ブドウ球菌(Sau)からのロイシル-、バリル-、及びイソロイシル-tRNAシンテターゼ(それぞれ、LRS、VRS、及びIRS)。
タンパク質発現及び精製
ターゲットとした1種のaaRSのオープンリーディングフレーム配列を含有する、プラスミドpQE-60又はpQE-70で形質転換させた大腸菌M15細胞を、1 mMのIPTG (イソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド)によって37℃で3時間誘起した。細菌細胞を収穫し、20 mMのNaH2PO4 (pH8.0)、200 mMのNaCl、10 mMのイミダゾール、及びプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)で溶解させた。標準のニッケル親和性クロマトグラフィーによって、病原性aaRSを精製した。分光測光法によってタンパク質濃度を求めた。
in vitro tRNA転写
T7 RNAポリメラーゼを使用して、大腸菌及び黄色ブドウ球菌からのtRNALeu、tRNAVal、及びtRNAIleを、37℃で4時間かけてin vitroで転写した。転写反応液は、40 mMのTris-HCl (pH8.0)、22 mMのMgCl2、1 mMのスペルミジン、5 mMのDTT、0.01%のTriton X-100、4 mMのGTP、4 mMのATP、4 mMのUTP、4 mMのCTP、16 mMのGMP、250μMのT7 RNAポリメラーゼ、及び150μgのBstNI消化されたプラスミドを含有した。完了したら、反応液を6%ポリアクリルアミド-8M尿素変性ゲルに適用して、転写されたtRNAを精製し、不純物を廃棄した。精製されたtRNAを、Nanodrop 2000 (Thermo Scientific)を用いて定量化した。
IC50の決定
アミノアシルtRNAシンテターゼ(aaRS)を触媒とするアミノアシル化反応は、2ステップで起こる。第1のステップにおいて、aaRSは、その同族アミノ酸をATPで活性化し、第2のステップにおいて、活性化したアミノ酸が、その対応するtRNAに載せられる。この反応は、次のように要約することができる。
[1] ARS + aa + ATP = ARS-aa-AMP + PPi
[2] ARS-aa-AMP + tRNA = aa-tRNA + AMP + ARS
(ARS: アミノアシルtRNAシンテターゼ、aa:アミノ酸、ARS-aa-AMP:アミノアシルアデニレートに結合した酵素、aa-tRNA:アミノアシルtRNA)
病原性aaRSの活性は、ATP消費がaaRSの活性に正比例することから、ATP消費比率を測定することによりモニターした。50μMの一段階濃度の試験化合物によってアミノアシル化反応が阻害されていれば、化合物なしの対照反応に比べてATP消費が低下しており、阻害比率の算出が可能になる。
所与の化合物についての阻害比率が80%を上回ったとき、阻害薬の連続希釈物の存在下で(スウェーデン国BioThema ABの市販のキットKinase RRを使用する)同じ酵素検定を用いて、IC50の決定を行った。LRS、VRS、又はIRSの既知の阻害薬を検定の陽性対照として使用した。IC50は、非線形回帰分析に基づき算出した。
選択されたアミノアシルtRNAシンテターゼ阻害薬についてのIC50値
用語及び定義
本明細書で別段定義しない限り、本発明に関連して使用する科学技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有する。
用語「アルキル」とは、単独又は複合語で、線状でも分枝状でもよい、式CnH2n+1の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-アミル、及びヘキシルなどが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。アルキル及び他の種々の含炭化水素部分の炭素原子含量は、その部分中の炭素原子の少ない方と多い方の数を意味する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ci-jは、整数「i」〜整数「j」個(iとjを含める)の炭素原子の部分を示す。したがって、たとえば、C1〜6アルキルとは、1個〜6個(1と6を含める)の炭素原子のアルキルを指す。
用語「シクロアルキル」と「炭素環式」は、類義語であり、それぞれ、式CnH2n-1の単環式飽和炭化水素基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む。
用語「ヘテロ環式」と「ヘテロシクロ」は、類義語であり、それぞれ、飽和又は不飽和(しかし芳香族でない)単環式、縮合、架橋、又はスピロ二環式のヘテロ環式環系を意味する。単環式のヘテロ環式環は、N、O、及びSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む約3〜12個の環原子、好ましくは3〜7個の員原子(member atom)を環中に含んでいる。これに関連して、接頭辞(たとえば、C3〜20、C5〜7、C5〜6など)は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は環原子の数の範囲を意味する。たとえば、本明細書で使用する用語「C5〜6ヘテロシクリル」は、5又は6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関係する。ヘテロ環式基の例としては、エチレンオキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル(オキシラン)が挙げられる。窒素を含むヘテロ環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどの基である。典型的な含硫ヘテロ環としては、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ-1,3-ジチオール-2-イル、及びヘキサヒドロチオフェン-4-イルが挙げられる。硫黄を含むヘテロ環については、SO又はSO2基を含む酸化型硫黄ヘテロ環も含められる。例として、スルホキシド及びスルホン型のテトラヒドロチオフェンが挙げられる。よく用いられる他のヘテロ環としては、ジヒドロ-オキサチオール-4-イル、ジヒドロ-1H-イソインドール、テトラヒドロ-オキサゾリル、テトラヒドロ-オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロオキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ-オキサジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語「アルケニル」とは、1つ以上の炭素-炭素二重結合、及び示された数の炭素原子を含んでいる線状又は分枝状の炭化水素基を指す。このような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語「アルキニル」とは、1つ以上の炭素-炭素三重結合、及び示された数の炭素原子を含んでいる線状又は分枝状の炭化水素基を指す。このような基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルなどが挙げられる。
用語「オキソ」とは、二重結合した酸素を意味する。
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」とは、1つの環又は2つ以上の(たとえば縮合した)環を有し、前記環(複数可)の少なくとも1つが芳香族環である芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分に関係する。各環は、5〜7個の環原子を有することが好ましい。これに関連して、接頭辞(たとえば、C3〜20、C5〜7、C5〜6など)は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子の数、又は環原子の数の範囲を意味する。たとえば、本明細書で使用する用語「C5〜6アリール」は、5又は6個の環原子を有するアリール基に関係する。アリール基の例としては、C3〜20アリール、C5〜7アリール、C5〜6アリールが挙げられる。
環原子は、「カルボアリール基」(たとえば、C5〜20カルボアリール)でのように、すべて炭素原子である場合もある。
カルボアリール基の例としては、限定はしないが、ベンゼン(すなわち、フェニル) (C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)、及びピレン(C16)から導かれるものが挙げられる。
その少なくとも1つが芳香族環である縮合環を含むアリール基の例としては、限定はしないが、インデン(C9)、イソインデン(C9)、及びフルオレン(C13)から導かれる基が挙げられる。
一方、環原子は、「ヘテロアリール基」でのように、限定はしないが酸素、窒素、及び硫黄を始めとする1個以上のヘテロ原子を含む場合もある。この場合では、都合のよいことに、その基を「C5〜20ヘテロアリール」基と呼ぶことができ、「C5〜20」は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと、環原子を意味する。各環は、0〜4個が環ヘテロ原子である5〜7個の環原子を有することが好ましい。
単環式ヘテロアリール基の例としては、限定はしないが、以下から導かれるものが挙げられる。
N1: ピロール(アゾール) (C5)、ピリジン(アジン) (C6)、
O1: フラン(オキソール) (C5)、
S1: チオフェン(チオール) (C5)、
N1O1: オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6)、
N2O1: オキサジアゾール(フラザン) (C5)、
N3O1: オキサトリアゾール(C5)、
N1S1: チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)、
N2: イミダゾール(1,3ジアゾール) (C5)、ピラゾール(1,2ジアゾール) (C5)、ピリダジン(1,2ジアジン) (C6)、ピリミジン(1,3ジアジン) (C6) (たとえば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4ジアジン) (C6)、
N3: トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)、及び
N4: テトラゾール(C5)。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）式Iの化合物
(式中、
R1は、C 1〜4 アルキルを表し、
R2は、C 1〜4 アルキル又はHを表し、
R3は、C 1〜4 アルキル又はHを表し、
R 1 、R 2 又はR 1 、R 3 は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜6員環の1つを形成していてもよく、
但し、R2及びR3は、両方ともが水素にはならず、
但し、R1、R2、及びR3は、L1又はL5と一緒には環を形成せず、
L1は、独立に、C-R4又はNであり、
L2は、独立に、C-R5又はNであり、
L3は、独立に、C-R6又はNであり、
L4は、独立に、C-R7又はNであり、
L5は、独立に、C-R8又はNであり、
R4は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R a 、C(=O)OR a 、C(=O)N(R a )R b 、OR a 、OC(=O)R a 、OC(=O)N(R a )R b 、N(R a )R b 、N(R a )S(O) 0〜2 R b 、N(R a )C(=O)R b 、N(R a )C(=O)OR b 、S(O) 0〜2 R a 、S(O) 0〜2 N(R a )R b であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR a 、N(R a )R b 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R a 、及びS(O) 0〜2 N(R a )R b から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R5は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R a 、C(=O)OR a 、C(=O)N(R a )R b 、OR a 、OC(=O)R a 、OC(=O)N(R a )R b 、S(O) 0〜2 R a 、S(O) 0〜2 N(R a )R b であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR a 、N(R a )R b 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R a 、及びS(O) 0〜2 N(R a )R b から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
R4及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(R a )R b 、オキソ、OR a 、N(R a )R b 、又はC 1〜3 アルキルで場合により置換されているC 4〜6 ヘテロ環式環、C 4〜6 炭素環式環、C 6 芳香族環、又はC 5〜6 ヘテロ芳香族環を形成しており、
R6は、独立に、H、ハロ、C 2〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R a 、C(=O)OR a 、C(=O)N(R a )R b 、OR a 、OC(=O)R a 、OC(=O)N(R a )R b 、S(O) 0〜2 R a 、S(O) 0〜2 N(R a )R b であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR a 、N(R a )R b 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R a 、及びS(O) 0〜2 N(R a )R b から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
R5及びR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(R a )R b 、オキソ、OR a 、N(R a )R b 、又はC 1〜3 アルキルで場合により置換されているC 4〜6 ヘテロ環式環、C 4〜6 炭素環式環、C 6 芳香族環、又はC 5〜6 ヘテロ芳香族環を形成しており、
R7は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R a 、C(=O)OR a 、C(=O)N(R a )R b 、OR a 、OC(=O)R a 、OC(=O)N(R a )R b 、S(O) 0〜2 R a 、S(O) 0〜2 N(R a )R b であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR a 、N(R a )R b 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R a 、及びS(O) 0〜2 N(R a )R b から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R8は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R a 、C(=O)OR a 、C(=O)N(R a )R b 、OR a 、OC(=O)R a 、OC(=O)N(R a )R b 、N(R a )R b 、N(R a )S(O) 0〜2 R b 、N(R a )C(=O)R b 、N(R a )C(=O)OR b 、S(O) 0〜2 R a 、S(O) 0〜2 N(R a )R b であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR a 、N(R a )R b 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R a 、及びS(O) 0〜2 N(R a )R b から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R a 及びR b は、独立に、H、C 1〜6 アルキル、C 5〜6 ヘテロアリール、又はC 6 カルボアリールであり、各アルキル、ヘテロアリール、又はアリールは、オキソ、ハロ、NH 2 、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化学物質。
（２）R1が、メチルであり、R2が、メチルであり、R3が、Hである、（1）に記載の化合物。
（３）R1が、メチルであり、R2が、Hであり、R3が、メチルである、（1）に記載の化合物。
（４）基
が、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R c 、C(=O)OR c 、C(=O)N(R c )R d 、OR c 、OC(=O)R c 、OC(=O)N(R c )R c 、S(O) 0〜2 R c 、S(O) 0〜2 N(R c )R d から選択される1〜4個の置換基で場合により置換されているピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、テトラヒドロイソキノリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR c 、N(R c )R d 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R c 、及びS(O) 0〜2 N(R c )R d から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R c 及びR d は、独立に、H、C 1〜8 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、C 5〜6 ヘテロアリール、又はC 6〜10 カルボアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はカルボアリールは、オキソ、ハロ、NH 2 、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、
（1）〜（3）のいずれかに記載の化合物。
（５）基
が、ハロ、C(=O)N(R e )R f 、OR e 、N(R e )R f から選択される1〜2個の置換基で場合により置換されているピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、テトラヒドロイソキノリルであり、
R e 及びR f は、独立に、H、オキソ、ハロ、NH 2 、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているC 1〜8 アルキルである、
（4）に記載の化合物。
（６）基
が、
であり、
R9は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R e 、C(=O)OR e 、C(=O)N(R e )R f 、OR e 、OC(=O)R e 、OC(=O)N(R e )R f 、N(R e )R f 、N(R e )S(O) 0〜2 R f 、N(R e )C(=O)R f 、N(R e )C(=O)OR f 、S(O) 0〜2 R e 、S(O) 0〜2 N(R e )R f であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR e 、N(R e )R f 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R e 、及びS(O) 0〜2 N(R e )R f から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R10は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R e 、C(=O)OR e 、C(=O)N(R e )R f 、OR e 、OC(=O)R e 、OC(=O)N(R e )R f 、S(O) 0〜2 R e 、S(O) 0〜2 N(R e )R f であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR e 、N(R e )R f 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R e 、及びS(O) 0〜2 N(R e )R f から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R11は、独立に、H、ハロ、C 2〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R e 、C(=O)OR f 、C(=O)N(R e )R f 、OR e 、OC(=O)R e 、OC(=O)N(R e )R f 、S(O) 0〜2 R e 、S(O) 0〜2 N(R e )R f であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR e 、N(R e )R f 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R e 、及びS(O) 0〜2 N(R e )R f から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R12は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R e 、C(=O)OR e 、C(=O)N(R e )R f 、OR e 、OC(=O)R e 、OC(=O)N(R e )R f 、S(O) 0〜2 R e 、S(O) 0〜2 N(R e )R f であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR e 、N(R e )R f 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R e 、及びS(O) 0〜2 N(R e )R f から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
R13は、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリール、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜5 ヘテロシクリル、CN、C(=O)R e 、C(=O)OR e 、C(=O)N(R e )R f 、OR e 、OC(=O)R e 、OC(=O)N(R e )R f 、N(R e )R f 、N(R e )S(O) 0〜2 R f 、N(R e )C(=O)R f 、N(R e )C(=O)OR f 、S(O) 0〜2 R e 、S(O) 0〜2 N(R e )R f であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、OR e 、N(R e )R f 、オキソ、ハロ、S(O) 0〜2 R e 、及びS(O) 0〜2 N(R e )R f から独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
又はR9及びR10は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(R e )R f 、オキソ、OR e 、N(R e )R f 、又はC 1〜3 アルキルで場合により置換されているC 4〜6 ヘテロ環式環、C 4〜6 炭素環式環、C 6 芳香族環、又はC 5〜6 ヘテロ芳香族環を形成しており、
又はR10及びR11は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(R e )R f 、オキソ、OR e 、N(R e )R f 、又はC 1〜3 アルキルで場合により置換されているC 4〜6 ヘテロ環式環、C 4〜6 炭素環式環、C 6 芳香族環、又はC 5〜6 ヘテロ芳香族環を形成しており、
R e 及びR f は、独立に、H、C 1〜8 アルキル、C 5〜6 ヘテロアリール、又はC 6 カルボアリールであり、各アルキル、ヘテロアリール、又はカルボアリールは、オキソ、ハロ、NH 2 、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、
（1）〜（3）のいずれかに記載の化合物。
（７）R9が、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 6 アリールである、（6）に記載の化合物。
（８）R9が、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルである、（7）に記載の化合物。
（９）R10が、独立に、H、ハロ、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH 2 、NMe 2 、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、（6）に記載の化合物。
（１０）R10が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH 2 、NMe 2 、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、（9）に記載の化合物。
（１１）R11が、独立に、H、C 1〜6 アルキル、アリール、O-アリールである、（6）に記載の化合物。
（１２）R11が、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、フェノキシである、（11）に記載の化合物。
（１３）R12が、独立に、H、ハロ、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH 2 、NMe 2 、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、（6）に記載の化合物。
（１４）R12が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH 2 、NMe 2 、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、（13）に記載の化合物。
（１５）R13が、独立に、H、C 1〜6 アルキル、アリール、O-アリールである、（6）に記載の化合物。
（１６）R13が、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、フェノキシである、（15）に記載の化合物。
（１７）R9が、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 6 アリールであり、
R10が、独立に、H、ハロ、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH 2 、NMe 2 、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R11が、独立に、H、C 1〜6 アルキル、アリール、O-アリールであり、
R12が、独立に、H、ハロ、C 5〜9 ヘテロアリール、C 6〜10 カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH 2 、NMe 2 、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R13が、独立に、H、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 6〜10 アリールである、
（6）に記載の化合物。
（１８）R9が、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルであり、
R10が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、各ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH 2 、NMe 2 、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R11が、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、フェノキシであり、
R12が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、各アリールは、NH 2 、NMe 2 、メチル、エチル、ハロ、OH、OC 1〜4 アルキル、又はフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R13が、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルである、
（17）に記載の化合物。
（１９）以下のリスト
から選択される、（1）に記載の化合物。
（２０）細菌、真菌、又は寄生生物による感染症の治療において使用するための、（1）〜（19）のいずれかに記載の少なくとも1つの化学物質。
（２１）感染性疾患、たとえば、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、口腔の感染症、たとえば、歯、歯肉、及び粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨関節感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防、及びがん化学療法を受けている患者又は臓器移植患者などの免疫抑制患者における抗菌予防の治療において使用するための、（1）〜（19）のいずれかに記載の少なくとも1つの化学物質。
（２２）グラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌を含むがそれらに限定されない様々な細菌生物によって引き起こされる疾患の治療において使用するための、（1）〜（19）のいずれかに記載の少なくとも1つの化学物質。
（２３）中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、口腔の感染症、たとえば、歯、歯肉、及び粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨関節感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防、及びがん化学療法を受けている患者又は臓器移植患者などの免疫抑制患者における抗菌予防の治療を含むがそれらに限定されない、tRNAシンテターゼによる媒介に感受性の疾患又は状態の治療において使用するための、（1）〜（19）のいずれかに記載の少なくとも1つの化学物質。
（２４）tRNAシンテターゼ阻害薬による媒介に感受性の状態を患っているヒト又は動物対象の治療において使用するための、（1）〜（19）のいずれかに記載の少なくとも1つの化学物質。
（２５）約0.1 mg/kg/日〜約5000 mg/kg/日の範囲の有効量を1回投与又は分割投与でヒト又は動物対象に投与することを含む、（24）に記載の少なくとも1つの化学物質。
（２６）少なくとも1つの化学物質を約0.1 mg/kg/日〜約5000 mg/kg/日の範囲の有効量で1回投与又は分割投与で投与することを特徴とする、細菌、真菌、寄生生物を治療するための方法において使用するための、（1）〜（19）のいずれかに記載の少なくとも1つの化学物質。
（２７）1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と混合した（1）〜（19）のいずれかに記載の少なくとも1つの化学物質を含む医薬組成物。

Claims (29)

  1. 下記式の化合物
    (式中、
    R1は、C1〜4アルキルであり、
    R2は、C1〜4アルキル又はHであり、
    R3は、C1〜4アルキル又はHであり、
    R1、R2又はR1、R3は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜6員環の1つを形成していてもよく、
    但し、R2及びR3は、両方ともが水素にはならず、
    但し、R1、R2、及びR3は、L1又はL5と一緒には環を形成せず、
    L1は、独立に、C-R4又はNであり、
    L2は、独立に、C-R5又はNであり、
    L3は、独立に、C-R6又はNであり、
    L4は、独立に、C-R7又はNであり、
    L5は、独立に、C-R8又はNであり、
    R4は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)Rb、N(Ra)S(O)0〜2Rb、N(Ra)C(=O)Rb、N(Ra)C(=O)ORb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    R5は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
    R4及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Ra)Rb、オキソ、ORa、N(Ra)Rb、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
    R6は、独立に、H、ハロ、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
    R5及びR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Ra)Rb、オキソ、ORa、N(Ra)Rb、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
    R7は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    R8は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)Rb、N(Ra)S(O)0〜2Rb、N(Ra)C(=O)Rb、N(Ra)C(=O)ORb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    Ra及びRbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6カルボアリールであり、各アルキル、ヘテロアリール、及びアリールは、オキソ、ハロ、NH2、及びOHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、又は、
    基
    は、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、又はテトラヒドロイソキノリルであり、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Rc、C(=O)ORc、C(=O)N(Rc)Rd、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)N(Rc)Rc、S(O)0〜2Rc、及びS(O)0〜2N(Rc)Rdから選択される1〜4個の置換基で場合により置換されており、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORc、N(Rc)Rd、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Rc、及びS(O)0〜2N(Rc)Rdから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    Rc及びRdは、独立に、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びカルボアリールは、オキソ、ハロ、NH2、及びOHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、又は、
    基
    は、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、又はテトラヒドロイソキノリルであり、ハロ、C(=O)N(Re)Rf、ORe、及びN(Re)Rfから選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており、
    Re及びRfは、独立に、H、又はオキソ、ハロ、NH2、及びOHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているC1〜8アルキルである)
    及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、
    但し、
    ではない、化合物。
  2. 下記式の化合物
    (式中、
    R1は、C1〜4アルキルであり、
    R2は、C1〜4アルキル又はHであり、
    R3は、C1〜4アルキル又はHであり、
    R1、R2又はR1、R3は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜6員環の1つを形成していてもよく、
    但し、R2及びR3は、両方ともが水素にはならず、
    但し、R1、R2、及びR3は、L1又はL5と一緒には環を形成せず、
    L1は、独立に、C-R4又はNであり、
    L2は、独立に、C-R5又はNであり、
    L3は、独立に、C-R6又はNであり、
    L4は、独立に、C-R7又はNであり、
    L5は、独立に、C-R8又はNであり、
    R4は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)Rb、N(Ra)S(O)0〜2Rb、N(Ra)C(=O)Rb、N(Ra)C(=O)ORb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    R5は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
    R4及びR5は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Ra)Rb、オキソ、ORa、N(Ra)Rb、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
    R6は、独立に、H、ハロ、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は
    R5及びR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Ra)Rb、オキソ、ORa、N(Ra)Rb、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
    R7は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    R8は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)N(Ra)Rb、ORa、OC(=O)Ra、OC(=O)N(Ra)Rb、N(Ra)Rb、N(Ra)S(O)0〜2Rb、N(Ra)C(=O)Rb、N(Ra)C(=O)ORb、S(O)0〜2Ra、又はS(O)0〜2N(Ra)Rbであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORa、N(Ra)Rb、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Ra、及びS(O)0〜2N(Ra)Rbから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    Ra及びRbは、独立に、H、C1〜6アルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6カルボアリールであり、各アルキル、ヘテロアリール、及びアリールは、オキソ、ハロ、NH2、及びOHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
    及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. 基
    が、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、又はテトラヒドロイソキノリルであり、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Rc、C(=O)ORc、C(=O)N(Rc)Rd、ORc、OC(=O)Rc、OC(=O)N(Rc)Rc、S(O)0〜2Rc、及びS(O)0〜2N(Rc)Rdから選択される1〜4個の置換基で場合により置換されており、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORc、N(Rc)Rd、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Rc、及びS(O)0〜2N(Rc)Rdから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    Rc及びRdは、独立に、H、C1〜8アルキル、C3〜8シクロアルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びカルボアリールは、オキソ、ハロ、NH2、及びOHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、
    請求項1に記載の化合物。
  4. 基
    が、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ナフチル、ベンゾピラニル、又はテトラヒドロイソキノリルであり、ハロ、C(=O)N(Re)Rf、ORe、及びN(Re)Rfから選択される1〜2個の置換基で場合により置換されており、
    Re及びRfは、独立に、H、又はオキソ、ハロ、NH2、及びOHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されているC1〜8アルキルである、
    請求項3に記載の化合物。
  5. 下記式の化合物
    (式中、
    R1は、C1〜4アルキルであり、
    R2は、C1〜4アルキル又はHであり、
    R3は、C1〜4アルキル又はHであり、
    R1、R2又はR1、R3は、これらが結合している原子と一緒になって、3員〜6員環の1つを形成していてもよく、
    但し、R2及びR3は、両方ともが水素にはならず、
    但し、R1、R2、及びR3は、L1又はL5と一緒には環を形成せず、
    基
    が、
    であり、
    R9は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、N(Re)Rf、N(Re)S(O)0〜2Rf、N(Re)C(=O)Rf、N(Re)C(=O)ORf、S(O)0〜2Re、又はS(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、
    R10は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、S(O)0〜2Re、又はS(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は、
    R10は、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
    R11は、独立に、H、ハロ、C2〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORf、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、S(O)0〜2Re、又はS(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は、
    R11は、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、又はO-アリールであり、
    R12は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、S(O)0〜2Re、又はS(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は、
    R12は、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
    R13は、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C5〜9ヘテロアリール、C6〜10カルボアリール、C3〜6シクロアルキル、C1〜5ヘテロシクリル、CN、C(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)Rf、ORe、OC(=O)Re、OC(=O)N(Re)Rf、N(Re)Rf、N(Re)S(O)0〜2Rf、N(Re)C(=O)Rf、N(Re)C(=O)ORf、S(O)0〜2Re、又はS(O)0〜2N(Re)Rfであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ORe、N(Re)Rf、オキソ、ハロ、S(O)0〜2Re、及びS(O)0〜2N(Re)Rfから独立に選択される1〜5個の置換基で場合により置換されており、又は、
    R13は、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、又はO-アリールであり、
    又はR9及びR10は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Re)Rf、オキソ、ORe、N(Re)Rf、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
    又はR10及びR11は、これらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、C(=O)N(Re)Rf、オキソ、ORe、N(Re)Rf、又はC1〜3アルキルで場合により置換されているC4〜6ヘテロ環式環、C4〜6炭素環式環、C6芳香族環、又はC5〜6ヘテロ芳香族環を形成しており、
    Re及びRfは、独立に、H、C1〜8アルキル、C5〜6ヘテロアリール、又はC6カルボアリールであり、各アルキル、ヘテロアリール、及びカルボアリールは、オキソ、ハロ、NH2、OHから選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
    及びその薬学的に許容される塩から選択される化合物であって、
    但し、
    ではない、化合物。
  6. R9が、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、又はC6アリールである、請求項5に記載の化合物。
  7. R9が、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルである、請求項6に記載の化合物。
  8. R10が、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、請求項5に記載の化合物。
  9. R10が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、前記ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、及びプリニルは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、請求項8に記載の化合物。
  10. R11が、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、又はO-アリールである、請求項5に記載の化合物。
  11. R11が、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、又はフェノキシである、請求項10に記載の化合物。
  12. R12が、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、請求項5に記載の化合物。
  13. R12が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、前記ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、及びプリニルは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている、請求項12に記載の化合物。
  14. R13が、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、又はO-アリールである、請求項5に記載の化合物。
  15. R13が、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、又はフェノキシである、請求項14に記載の化合物。
  16. R9が、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、又はC6アリールであり、
    R10が、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
    R11が、独立に、H、C1〜6アルキル、アリール、又はO-アリールであり、
    R12が、独立に、H、ハロ、C5〜9ヘテロアリール、又はC6〜10カルボアリールであり、前記ヘテロアリール及びカルボアリールは、NH2、NMe2、SMe、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
    R13が、独立に、H、ハロ、C1〜6アルキル、又はC6〜10アリールである、
    請求項5に記載の化合物。
  17. R9が、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルであり、
    R10が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、各ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、及びプリニルは、NH2、NMe2、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
    R11が、独立に、H、ブチル、イソプロピル、フェニル、又はフェノキシであり、
    R12が、独立に、H、ハロ、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、又はプリニルであり、各ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、フェニル、及びプリニルは、NH2、NMe2、メチル、エチル、ハロ、OH、OC1〜4アルキル、及びフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
    R13が、独立に、H、F、Cl、イソプロピル、又はフェニルである、
    請求項16に記載の化合物。
  18. R1が、メチルであり、R2が、メチルであり、R3が、Hである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
  19. R1が、メチルであり、R2が、Hであり、R3が、メチルである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
  20. 下記化合物
    及びその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1又は5に記載の化合物。
  21. 1つ以上の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と混合した請求項1〜20のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
  22. tRNAシンテターゼ阻害薬による媒介に感受性の状態を患っているヒト又は動物対象の治療において使用するための、請求項21に記載の医薬組成物。
  23. 細菌、真菌、又は寄生生物による感染症の治療において使用するための、請求項21に記載の医薬組成物。
  24. グラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌を含む細菌生物によって引き起こされる疾患の治療において使用するための、請求項21に記載の医薬組成物。
  25. 中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症、急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、口腔の感染症、歯、歯肉、及び粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨関節感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎から選択される感染性疾患の治療において、又は手術の抗菌予防、又は免疫抑制患者、がん化学療法を受けている患者若しくは臓器移植患者における抗菌予防として使用するための、請求項21に記載の医薬組成物。
  26. tRNAシンテターゼ阻害薬による媒介に感受性の状態を患っているヒト又は動物対象の治療のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  27. 細菌、真菌、又は寄生生物による感染症の治療のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  28. グラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性細菌を含む細菌生物によって引き起こされる疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  29. 中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳の感染症、急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、口腔の感染症、歯、歯肉、及び粘膜の感染症、上気道感染症、下気道感染症、尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨関節感染症、皮膚及び皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎から選択される感染性疾患の治療のための、又は手術の抗菌予防、又は免疫抑制患者、がん化学療法を受けている患者若しくは臓器移植患者における抗菌予防のための医薬の製造における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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