KR20170118106A - 아미노아실-tRNA 합성효소 저해제로서 신규한 N-아실-아릴술폰아미드 유도체 - Google Patents

아미노아실-tRNA 합성효소 저해제로서 신규한 N-아실-아릴술폰아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세균 아미노아실-tRNA 합성효소 저해제로서 작용하는 신규한 N-아실-디아릴술폰아미드에 관한 것이다. 이들 화합물은 세균 감염의 치료를 위한 의약으로서 또는 의약의 성분으로서 사용될 수 있다.

Description

아미노아실-tRNA 합성효소 저해제로서 신규한 N-아실-아릴술폰아미드 유도체
본 발명은 의약, 특히 세균 감염의 치료에 관한 것으로, 보다 구체적으로 세균 아미노아실-tRNA 합성효소(synthetase)의 저해제에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명은 신규한 N-아실-아릴술폰아미드 및 이의 약학적 조성물 및 아미노아실-tRNA 합성효소의 저해제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
현재 사용되는 항균제에 대한 광범위한 저항은 내성 발달이 느리거나 완전히 차단된 새로운 화학 요법제에 대한 연구를 활성화시켰다. 이것은 세균 피트니스(fitness)를 감소시키는 기능성 세균 단백질 돌연변이를 표적함으로써 달성될 수 있었다. 아미노아실-tRNA 합성효소(aaRS)라고 불리는 세균 효소는 신약 개발을 위한 분자 표적으로 인식되어 왔다(Gadakh, B. Van Aerschot, A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents: a patent review from 2006 till present. Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22, 1453-1465. Vondenhoff, G.H.M.; Van Aerschot A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as potential antibiotics. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46 5227-5236. Pham, J.S.; Dawson, K. L.; Jackson, K.E.; Lim, E. E.; Pasaje, C. F. A.; Turner, K.E.C.; Ralph. S. A. Aminoacyl-tRNA synthetases as drug targets in eukaryotic parasties. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2014, 4, 41-13.). 이소류실 tRNA 합성효소(IleRS) 저해제 뮤피로신(Mupirocin)은 광범위한 스펙트럼의 그램 양성 세균으로 인한 감염의 국소 치료를 위해 임상적으로 승인된 약물이다. 다른 세균 tRNA 합성효소에 대한 몇가지 저해제가 개발되었지만, 아직까지 임상 연구로 진전된 것은 없다.
제1 양태에서, 본 발명은 아미노아실-tRNA 합성효소의 저해제인 화합물 또는 그의 전구 약물(produg), 또는 상기 화합물 또는 전구 약물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 치료적 유효량을 환자 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물의 세균 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 앙태에서, 본 발명은 아미노아실-tRNA 합성 효소의 저해제인 화합물 또는 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 전구 약물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체(i) 및 약학적으로 허용 가능한 담체(ii)를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 세균 감염 치료용 약학 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세균 감염의 치료 또는 예방용 약제 제조에 있어서, 아미노아실-tRNA 합성효소의 저해제인 화합물 또는 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 전구 약물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체의 용도를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 세균 감염의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 아미노아실-tRNA 합성효소의 저해제인 화합물 또는 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 전구 약물의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 특징으로 한다.
일 실시 양태에서, 아미노아실-tRNA 합성효소의 저해제는 일반적으로 본원에서 N-아실-아릴술폰아미드 유도체로 지칭되는 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서:
R1은 C1-4 알킬을 나타내고;
R2는 C1-4 알킬 또는 수소를 나타내고;
R3는 C1-4 알킬 또는 수소를 나타내고;
R1, R2 또는 R1, R3는 이들이 부착된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리 중 하나를 형성할 수 있고;
단, R2 및 R3는 모두 수소는 아니고;
단, R1, R2 및 R3는 L1 또는 L5와 함께 고리를 형성하지 않고;
L1은 독립적으로 C-R4 또는 N이고;
L2는 독립적으로 C-R5 또는 N이고;
L3는 독립적으로 C-R6 또는 N이고;
L4는 독립적으로 C-R7 또는 N이고;
L5는 독립적으로 C-R8 또는 N이고;
R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Ra)Rb, 옥소, ORa, N(Ra)Rb 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C 5-6 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R6은 독립적으로 H, 할로, C2-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Ra)Rb, 옥소, ORa, N(Ra)Rb 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C 5-6 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R7은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C6 카르보아릴이고, 상기 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 옥소, 할로, NH2, OH으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
단, R5 및 R6는 아미노 또는 치환된 아미노기가 아니고;
단, R6는 메틸기가 아니다.
바람직한 일 구체예에서, R1는 메틸이고, R2는 메틸이고, R3는 H이다.
바람직한 일 구체예에서, R1은 메틸이고, R2는 H이고, R3는 메틸이다.
바람직한 일 구체예에서, 라디칼:
Figure pct00002
은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Rc, C(=O)ORc, C(=O)N(Rc)Rd, ORc, OC(=O)Rc, OC(=O)N(Rc)Rc, S(O)0-2Rc, S(O)0-2N(Rc)Rd로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 벤조피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORc, N(Rc)Rd, 옥소, 할로, S(O)0-2Rc 및 S(O)0-2N(Rc)Rd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C6-10 카르보아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 옥소, 할로, NH2, OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직한 일 구체예에서, 라디칼:
Figure pct00003
은 할로, C(=O)N(Re)Rf, ORe, NRe 및 Rf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 벤조피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H, 또는 옥소, 할로, NH2 및 OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-8 알킬이다.
바람직한 일 구체예에서, 라디칼:
Figure pct00004
은
Figure pct00005
이다.
R9은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, N(Re)Rf, N(Re)S(O)0-2Rf, N(Re)C(=O)Rf, N(Re)C(=O)ORf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R10은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R11은 독립적으로 H, 할로, C2-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R12는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, N(Re)Rf, N(Re)S(O)0-2Rf, N(Re)C(=O)Rf, N(Re)C(=O)ORf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R9 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Re)Rf, 옥소, ORe, N(Re)Rf 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C 5-6 헤테로방향족 고리를 형성하거나; 또는
R10 및 R11은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Re)Rf, 옥소, ORe, N(Re)Rf 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C 5-6 헤테로방향족 고리를 형성하고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C6 카르보아릴이고, 상기 알킬, 헤테로아릴 또는 카르보아릴은 각각 옥소, 할로, NH2 및 OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직한 일 구체예에서, R9는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C6 아릴이다.
바람직한 일 구체예에서, R9는 독립적으로 H, F, Cl, 이소프로필 또는 페닐이다.
바람직한 일 구체예에서, R10은 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직한 일 구체예에서, R10는 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직한 일 구체예에서, R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 아릴, O-아릴이다.
바람직한 일 구체예에서, R11은 독립적으로 H, 부틸, 이소프로필, 페닐, 페녹시이다.
바람직한 일 구체예에서, R12는 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직한 일 구체예에서, R12는 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
바람직한 일 구체예에서, R13은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 아릴, O-아릴이다.
바람직한 일 구체예에서, R13은 독립적으로 H, 부틸, 이소프로필, 페닐, 페녹시이다.
바람직한 일 구체예에서, R9는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C6 아릴이고;
R10은 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 아릴, O-아릴이다.
R12는 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C6-아릴이다.
바람직한 일 구체예에서,
R9는 독립적으로 H, F, Cl, 이소프로필 또는 페닐이고;
R10는 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 각각 NH2, NMe2, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R11은 독립적으로 H, 부틸, 이소프로필, 페닐, 페녹시이다.
R12는 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 아릴은 각각 NH2, NMe2, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 독립적으로 H, F, Cl, 이소프로필 또는 페닐이다.
입체화학
본원에 나타낸 많은 화학 구조는 하나 이상의 특정 입체 이성질체 배열을 나타낸다. 유사하게, 본원에 나타낸 많은 화학 구조는 하나 이상의 위치에서 특정 입체 이성질체 배열을 나타내지만, 하나 이상의 다른 위치에 대해서는 침묵한다. 본원에서 화학 구조가 임의의 위치에서 입체 이성질체 배열에 대해 침묵하는 경우, 그 구조는 각각의 가능한 입체 이성질체 배열이 개별적으로 인용되는 것처럼 개별적으로 및 입체 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체 혼합물)로서 그 위치에서 모든 가능한 입체 이성질체 배열을 나타내는 것으로 의도된다.
조합
전술한 실시예들의 각각의 그리고 모든 호환가능한 조합은 각각의 그리고 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 인용되는 것처럼 본원에 명시적으로 개시된다.
생물학적 활성
일 실시 양태에서, 본 발명은 세균, 진균 또는 기생충에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 사람 또는 다른 동물 대상과 같은 대상에서 세균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 실시 양태에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 형태로 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체로 투여된다. 본원에서 사용된 "감염성 장애"는 세균 감염과 같은 미생물 감염의 존재를 특징으로 하는 임의의 질환이다.
그러한 감염성 질환는 예를 들어, 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이의 감염, 예를 들어 급성 중이염, 두개 부비강 감염, 안구 감염, 구강 감염, 예를 들어 치아, 잇몸 및 점막의 감염, 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인과 감염, 패혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술의 항세균성 예방(prophylaxis) 및 면역억제 환자, 예를 들어 암 화학요법을 받는 환자 또는 장기 이식 환자에서 항세균성 예방을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 세균 유기체에 의해 유발된 감염성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 그 예는, 스타필로코코스(Staphylococci), 예를 들어 에스. 아우레우스(S. aureus); 엔테로코코스(Enterococci), 예를 들어 이. 패칼리스(E. faecalis); 스트렙토코코스(Streptococci), 예를 들어 에스. 뉴모니아(S. pneumoniae); 해모필루스(Haemophilus), 예를 들어 에이치. 인플루엔자(H. influenza); 모라젤라(Moraxella), 예를 들어 엠. 카타랄리스(M. catarrhalis); 및 에세리키아(Escherichia), 예를 들어 이. 콜라이(E. coli.)를 포함하는 그램 양성및 그램 음성 호기성 및 혐기성 세균을 포함한다. 다른 예는 미코박테리아(Mycobacteria), 예를 들어 엠. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis); 세포간 미생물, 예를 들어 클라미디아(Chlamydia) 및 리케치아(Rickettsiae); 미코플라즈마(Mycoplasma), 예를 들어 엠. 뉴모니아(M. pneumoniae.)를 포함한다.
이러한 항세균성, 항진균성 또는 항기생충성 활성을 나타내기 위하여, 화학식I의 화합물은 치료학적 유효량으로 투여될 필요가 있다. "치료학적 유효량"은 임의의 그러한 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비율로 감염을 치료하기 위한 화합물의 충분한 양을 기술하는 것을 의미한다. 그러나 주치의는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 화합물의 총 1일 투여량을 결정할 것이라는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이요법; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 의학 분야에서 잘 알려진 요소 등을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 그러나 일반적인 지침으로서, 총 1 일 용량은 전형적으로 단일 또는 분할 용량으로 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일 범위일 것이다.
전형적으로, 사람에 대한 용량은 약 10 mg 내지 약 3000 mg/일의 범위일 것이다.
구강, 비경구, 국소, 직장, 점막 및 장을 포함한, 전염병 치료에 전형적으로 사용되는 경로를 사용하여 화합물을 투여할 수 있다. 비경구 투여에는 전신 효과를 유발하기 위한 주사나 환부에 직접 주사가 포함된다. 비경구 투여의 예는 피하, 정맥내, 근육내, 피내, 척수강내, 경막외 및 안구내, 비강내, 뇌척수내 주사 또는 주입 기술이다. 국소 투여는 외부 및 중이염, 질, 개방 상처, 표면 피부 및 피부 구조를 포함하는 피부, 또는 하부 장관을 포함하는 눈, 귀와 같은 국소 적용에 의해 쉽게 접근할 수 있는 영역의 치료를 포함한다. 경점막 투여는 비강 에어로졸 또는 흡입 응용을 포함한다.
제제화
본 발명의 화합물은 항생제와 같은 다른 생체 활성 제제와 유사하게 인체 또는 동물 의학에서 사용하기 위한 임의의 방식으로의 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이러한 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 하기에 요약된다.
상기 조성물은 당해 분야에 공지 된 임의의 경로, 예를 들어 피하, 흡입, 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립제, 로젠지제, 크림 또는 액제, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 임의의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는 예를 들어, 연고, 크림 또는 로션, 안과용 연고체/점안제 및 점이제, 함침 드레싱 및 에어로졸로 제공될 수 있으며, 방부제, 약물 침투를 보조하는 용매 및 피부연화제 등의 적절한 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 국소 제제는 또한 크림 또는 연고베이스 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 예를 들어 약제의 약 1% 내지 약 98%까지 존재할 수 있다.
경구투여용 정제 및 캅셀제는 단위 투여 형태일 수 있으며, 결합제, 예를 들어 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 등의 통상적인 부형제 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 허용되는 습윤제를 함유할 수 있다. 정제는 정상적인 약학 관행에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구용 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유제, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방; 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용유를 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르(글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은); 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원하는 경우, 통상적인 향미제 또는 착색제 등의 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균 비히클을 사용하여 제조되며, 물은 전형적이다. 화합물은 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클 또는 다른 적합한 용매에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액을 제조할 때, 화합물은 주사용 물에 용해되고 여과 멸균 후에 적절한 바이알 또는 앰풀에 충전되고 밀봉될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 제제가 비히클 중에 용해 될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알에 충전된 후 동결될 수 있고 물은 진공하에 제거될 수 있다. 건조된 동결건조된 분말을 바이알에 밀봉하고, 동봉된 주사용 물병이 사용 전에 액체를 재구성하기 위해 공급될 수 있다. 비경구적 현탁액은 화합물이 용해되지 않고 비히클 중에 현탁되고 여과에 의해 멸균을 수행할 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조된다. 상기 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁되기 전 에틸렌 옥사이드에 노출시킴으로써 멸균될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제가 화합물에 포함되어 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
조성물은 투여 방법에 따라, 예를 들어 약 0.1 중량% 내지 약 100중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각 단위는 예를 들어 약 0.5-1000mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 원한다면, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 항균제("추가 활성제")와 조합하여 투여될 수 있다. 추가 활성제와 조합된 본 발명의 이러한 용도는 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 것일 수 있다.
하기 제공된 실시예 및 제제는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제조방법을 추가로 설명하고 예시한다. 본 발명의 범위는 다음의 실시예 및 제조방법의 범주에 의해 결코 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 달리 언급하지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 다른 언급이 없는 한, 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 부분 입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상 이성질체/부분 입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
특정 양태의 실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
하기 N-아실-아릴술폰아미드 유도체 5.1-5.52를 본 발명의 예시로서 제조하였다:
ID 화합물 번호 구조
IK-698 5.1.
Figure pct00006
IK-713 5.2.
Figure pct00007
IK-718 5.3.
Figure pct00008
LL-20 5.4.
Figure pct00009
LL-19 5.5.
Figure pct00010
EO-99 5.6.
Figure pct00011
LL-23 5.7.
Figure pct00012
MZ-377 5.8.
Figure pct00013
IK-681 5.9.
Figure pct00014
DL-23-340 5.10.
Figure pct00015
IK-707 5.11.
Figure pct00016
IK-719 5.12.
Figure pct00017
IK-666 5.13.
Figure pct00018
IK-665 5.14.
Figure pct00019
DG-500 5.15.
Figure pct00020
MZ-335 5.16.
Figure pct00021
MZ-343 5.17.
Figure pct00022
MZ-370 5.18.
Figure pct00023
KS-1189 5.19.
Figure pct00024
MZ-375 5.20.
Figure pct00025
C-2724 5.21.
Figure pct00026
C-2775 5.22.
Figure pct00027
MZ-368 5.23.
Figure pct00028
IK-603 5.24.
Figure pct00029
AC-486 5.25.
Figure pct00030
C-2727 5.26.
Figure pct00031
DG-459 5.27.
Figure pct00032
DG-457 5.28.
Figure pct00033
DG-460 5.29.
Figure pct00034
IK-656 5.30.
Figure pct00035
DG-466 5.31.
Figure pct00036
DG-470 5.32.
Figure pct00037
IK-685 5.33.
Figure pct00038
DG-469
 5.34.
Figure pct00039
IK-580
 5.35.
Figure pct00040
IK-617
 5.36.
Figure pct00041
IK-587
 5.37.
Figure pct00042
K-615
 5.38.
Figure pct00043
IK-621
 5.39.
Figure pct00044
BM-13
 5.40.
Figure pct00045
IK-625,
 5.41.
Figure pct00046
IK-636
 5.42.
Figure pct00047
IK-634
 5.43.
Figure pct00048
IK-635
 5.44.
Figure pct00049
IK-627
 5.45.
Figure pct00050
DG-435
 5.46.
Figure pct00051
DG-437
 5.47.
Figure pct00052
DG-440
 5.48.
Figure pct00053
DG-444
 5.49.
Figure pct00054
DG-445
 5.50.
Figure pct00055
DG-455
 5.51.
Figure pct00056
DG-453
 5.52.
Figure pct00057
일반 합성
본 발명의 실시예로서 포함된 화합물을 하기 일반 반응식 1에 따라 제조하였다. 술포닐 클로라이드 1를 보호된 아미노산 3a-g으로 N-아실화한 술폰아미드 2로 전환하여 N-아실술폰아미드 4를 수득하였다. 탈보호로 최종 화합물 5.1-5.25, 5.27-5.52를 제공하였다.
반응식 1
Figure pct00058
다수의 술폰아미드 2.23-2.25, 2.35를 반응식 2-5에 따라 제조하였다.
반응식 2
Figure pct00059
반응식 3
Figure pct00060
반응식 4
Figure pct00061
반응식 5
Figure pct00062
하기 반응식 6에 따라, 중간체 4.53-4.55와 피나콜라토 디보란을 커플링시켜 보론산 유도체 20.27, 20.30, 20.40을 수득한 다음, N-아실 술폰아미드 4.27-4.30, 4.35-4.49, 4.51, 4.52로 전환시켰다.
반응식 6
Figure pct00063
N-아실술폰아미드 4.50을 반응식 7에 따라 클로로피리미딘 유도체 4.49에서 염화물의 가수분해 치환에 의해 제조하였다.
반응식 7
Figure pct00064
아실술폰아미드 5.26을 반응식 8에 따라 화합물 5.22에서 이소퀴놀린 고리를 부분적으로 수소첨가함으로써 제조하였다.
반응식 8
Figure pct00065
일반 방법 A. 3-브로모벤젠술폰아미드(2.53)의 합성예.
Figure pct00066
빙욕 온도에서 DCM(67 ml) 중 3-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드(1.53) (4.073 g, 15.94 mmol) 용액에 25% NH4OH 수용액(3.7 ml, 57.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체 물질을 여과, 수세척하고, P2O5 상에서 진공건조하여 백색 결정의 3-브로모벤젠-술폰아미드(2.53)를 수득하였다(3.270 g, 87%). 1H NMR (DMSO-d6) d: 7.97 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (b s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 235.98 [M-H]-.
방법 A와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 수득하였다:
화합물 번호 방법 전구체 구조
2.1 A 1.1
Figure pct00067
2.2. A 1.2
Figure pct00068
2.3. A 1.3
Figure pct00069
2.4. A 1.4
Figure pct00070
2.5. A 1.5
Figure pct00071
2.6 A 1.6
Figure pct00072
2.7 A 1.7
Figure pct00073
2.8 A 1.8
Figure pct00074
2.9 A 1.9
Figure pct00075
2.11 A 1.11
Figure pct00076
2.12 A 1.12
Figure pct00077
2.13 A 1.13
Figure pct00078
2.14 A 1.14
Figure pct00079
2.16 A 1.16
Figure pct00080
2.17 A 1.17
Figure pct00081
2.18 A 1.18
Figure pct00082
2.19 A 1.19
Figure pct00083
2.20 A 1.20
Figure pct00084
2.21 A 1.21
Figure pct00085
2.22 A 1.22
Figure pct00086
2.53 A 1.53
Figure pct00087
일반 방법 B. ( S )- tert -부틸 (1-(3-브로모페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.53)의 합성예.
Figure pct00088
DMF(5 ml) 중 BOC-L-류신 모노하이드레이트 3a(0.592 g, 2.37 mmol) 용액에 3-브로모벤젠술폰아미드 2.53 (0.561 g, 2.37 mmol), HBTU(0.900 g, 2.37 mmol), TEA(0.66 ml, 4.75 mmol), 및 촉매량의 DMAP(0.029 g, 0.237 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후 물(70 ml)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(3 × 75 ml)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 1N HCl(20 ml), (2 × 100 ml), NaCl의 포화용액(100 ml), 및 건조 (Na2SO4)로 세척하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔유물(0.988 g)을 Biotage 정제 시스템(C18HS 40+M 컬럼, 용리액: 물-메탄올, 구배: 1:1에서 0:100)으로 정제하여 발포 형태의 (S)-터트-butyl (1-(3-브로모페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.53)를 수득하였다(0.660 g, 61.8%). 1H NMR (CDCl3) d: 9.57 (b s, 1H), 8.16 (t, J=1.8z, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.70 (비분리 d, J=6.4 Hz, 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449.2 [M-H]-.
방법 B와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물들을 수득하였다:
화합물 번호 방법 전구체 구조
4.1 B 2.1
Figure pct00089
4.2 B 2.2
Figure pct00090
4.3 B 2.3
Figure pct00091
4.4 B 2.4
Figure pct00092
4.5 B 2.5
Figure pct00093
4.6 B 2.6
Figure pct00094
4.7 B 2.7
Figure pct00095
4.8 B 2.8
Figure pct00096
4.9 B 2.9
Figure pct00097
4.10 B 2.9
Figure pct00098
4.11 B 2.11
Figure pct00099
4.12 B 2.12
Figure pct00100
4.13 B 2.13
Figure pct00101
4.14 B 2.14
Figure pct00102
4.15 B 2.14
Figure pct00103
4.16 B 2.16
Figure pct00104
4.17 B 2.17
Figure pct00105
4.18 B 2.18
Figure pct00106
4.19 B 2.19
Figure pct00107
4.20 B 2.20
Figure pct00108
4.21 B 2.21
Figure pct00109
4.22 B 2.22
Figure pct00110
4.23 B 2.23
Figure pct00111
4.24 B 2.24
Figure pct00112
4.25 B 2.25
Figure pct00113
4.31 B 2.35
Figure pct00114
4.32 B 2.35
Figure pct00115
4.33 B 2.35
Figure pct00116
4.34 B 2.35
Figure pct00117
4.35 B 2.35
Figure pct00118
4.53 B 2.53
Figure pct00119
4.54 B 2.53
Figure pct00120
4.55 B 2.53
Figure pct00121
일반 방법 C1. ( S )-2-아미노- N -((3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)페닐)술포닐)-4-메틸펜탄아미드(5.35)의 합성예.
Figure pct00122
(S)-tert-부틸 (1-(3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.35)(0.246 g, 0.515 mmol)을 디클로로메탄(12 ml) 중 5% TFA 용액에 용해시키고, 수득한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 유성 갈색 잔유물(0.396 g)을 Biotage 정제 시스템(C18HS 40+M 컬럼, 용리액: 물-아세토니트릴, 구배: 95:5 내지 60:40)으로 정제하여 백색 결정의 (S)-2-아미노-N-((3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)페닐)술포닐)-4-메틸펜탄아미드(5.35)를 수득하였다(0.162 g, 83%, 융점: 241-242℃ (dec.)). (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.50 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (b s, 3H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H, 물과 중첩), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=13.7, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.7, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378.2 [M+H]+. C17H23N5O3S × 0.09 CF3COOH (2.5%) × 1.12 H2O (4.9%)에 대한 분석 계산치: C 50.59, H 6.26, N 17.17. 실측치: C 50.59, H 6.32, N 17.23.
일반 방법 C2. ( S )-2-아미노-4-메틸- N -(페닐술포닐)펜탄아미드 하이드로클로라이드(5.1)의 합성예
Figure pct00123
아르곤 하 디옥산(5 mL) 중 터트-부틸 (S)-(4-메틸-1-옥소-1-(페닐술폰아미도)펜탄-2-일)카르바메이트(4.1)(0.160 g, 0.43 mmol) 용액에, 4 N HCl 디옥산 용액(2.5 mL)을 적가한 후 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르(4 × 5 mL)로 분쇄하였다. 고체 물질을 여과하고, 디에틸 에테르(5 mL)로 세척한 후 P2O5 t상에서 진공 건조하여 백색 결정의 화합물 (5.1)을 수득하였다(0.076 g, 57%, mp 192℃). 1H NMR (DMSO-d6) d: 13.05 (b s, 1H), 8.43 (b s, 3H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.1 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.1, 138.9, 133.9, 129.2, 127.6, 51.3, 23.4, 22.6, 21.7. LCMS (ESI) m/z: 271.2 [M+H]+. C12H18N2O3S × HCl (11.8%) × 0.06 H2O (0.4%)에 대한 분석 계산치: C 46.81, H 6.26, N 9.10. 실측치: C 46.81, H 6.21, N 9.02.
일반 방법 C3. ( S )-2-아미노- N -((5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일)술포닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드(5.16)의 합성예
Figure pct00124
tert-부틸 (S)-(1-((5-(디메틸아미노)나프탈렌)-1-술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.16)(0.155 g, 0.33 mmol)를 디옥산(6.5 mL)에 용해시켰다. 용액을 0 - 5℃로 냉각한 후 디옥산(1.95 mL ) 중 4 N HCl 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 Biotage 정제 시스템(C18HS 40+M 컬럼, 용리액: 물-아세토니트릴, 구배: 100: 0 내지 50:50)으로 정제하여 백색 분말의 화합물 5.16을 수득하였다(0.099 g, 77%, 융점: 178-180℃). 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 8.29 (b s, 3H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 물과 중첩, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.46-1.25 (m, 3H), 0.70 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J=5.8 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 168.9, 154.8, 143.8, 133.9, 131.6, 130.5, 128.7, 128.4, 127.9, 124.3, 117.1, 51.3, 45.5, 23.2, 22.5, 21.6. LCMS (ESI) m/z: 364.3 [M+H]+. C18H25N3O3S × 2.9 HCl (21.9%) × 0.75 H2O (2.8%)에 대한 분석 계산치: C 44.79, H 6.14, N 8.70. 실측치: C 44.77, H 6.14, N 8.47.
일반 방법 C4. 8-( N -(L-류실)술파모일)이소퀴놀린-3-카르복사미드(5.24)의 합성예
Figure pct00125
tert-부틸 (S)-(4-메틸-1-옥소-1-((3-((2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)카르바모일)이소퀴놀린)-8-술폰아미도)펜탄-2-일)카르바메이트(4.24)(0.042 g, 0.073 mmol)를 TFA (2 mL)에 용해한 후 수득한 용액을 40℃에서 5일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축한 후 유성 갈색 잔류물을 Biotage 정제 시스템(C18HS 40+M 컬럼, 용리액: 물-아세토니트릴, 구배: 95:5 내지 80:20)로 정제하여 백색 결정의 화합물(5.24)을 수득하였다(0.016 g, 60%, 융점: 222.9℃(OptiMelt로 검출). 1H NMR (DMSO-d6) d: 10.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (b s, 3H), 3.31 (dd, J=7.7, 5.6 Hz, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.74 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J=5.9 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 173.2, 166.2, 150.4, 143.8, 142.3, 136.0, 131.1, 130.0, 129.7, 124.5, 119.8, 53.4, 40.6, 23.7, 22.5, 21.8. LCMS (ESI) m/z: 365.2 [M+H]+. C16H20N4O4S × 0.08 CF3COOH (2.3%) × 1.1 H2O (5.0%)에 대한 분석 계산치: C 49.34, H 5.71, N 14.24, S 8.15. 실측치: C 49.34, H 5.77, N 14.16, S 7.92.
방법 C에 유사한 방법에 따라, 하기 화합물을 수득하였다:
화합물 번호 방법 전구체 구조
5.1 C2 4.1
Figure pct00126
5.2 C2 4.2
Figure pct00127
5.3 C2 4.3
Figure pct00128
5.4 C2 4.4
Figure pct00129
5.5 C2 4.5
Figure pct00130
5.6 C2 4.6
Figure pct00131
5.7 C2 4.7
Figure pct00132
5.8 C2 4.8
Figure pct00133
5.9 C2 4.9
Figure pct00134
5.10 C2 4.10
Figure pct00135
5.11 C2 4.11
Figure pct00136
5.12 C2 4.12
Figure pct00137
5.13 C2 4.13
Figure pct00138
5.14 C2 4.14
Figure pct00139
5.15 C2 4.15
Figure pct00140
5.16 C3 4.16
Figure pct00141
5.17 C3 4.17
Figure pct00142
5.18 C3 4.18
Figure pct00143
5.19 C2 4.19
Figure pct00144
5.20 C3 4.20
Figure pct00145
5.21 C2 4.21
Figure pct00146
5.22 C2 4.22
Figure pct00147
5.23 C3 4.23
Figure pct00148
5.24 C4 4.24
Figure pct00149
5.25 C2 4.25
Figure pct00150
5.27 C3 4.27
Figure pct00151
5.28 C3 4.28
Figure pct00152
5.29 C3 4.29
Figure pct00153
5.30 C3 4.30
Figure pct00154
5.31 C3 4.31
Figure pct00155
5.32 C3 4.32
Figure pct00156
5.33 C2 4.33
Figure pct00157
5.34 C3 4.34
Figure pct00158
5.35 C1 4.35
Figure pct00159
5.36 C1 4.36
Figure pct00160
5.37 C1 4.37
Figure pct00161
5.38 C1 4.38
Figure pct00162
5.39 C1 4.39
Figure pct00163
5.40 C1 4.40
Figure pct00164
5.41 C1 4.41
Figure pct00165
5.42 C2 4.42
Figure pct00166
5.43 C2 4.43
Figure pct00167
5.44 C2 4.44
Figure pct00168
5.45 C2 4.45
Figure pct00169
5.46 C2 4.46
Figure pct00170
5.47 C2 4.47
Figure pct00171
5.48 C2 4.48
Figure pct00172
5.49 C2 4.49
Figure pct00173
5.50 C2 4.50
Figure pct00174
5.51 C2 4.51
Figure pct00175
5.52 C2 4.52
Figure pct00176
4-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)나프탈렌-1-술폰아미드(2.23)의 합성(반응식 2):
방법 D. 4-(클로로술포닐)나프탈렌-1-일 아세테이트 (6)(문헌 [Thea, S. et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 2158]에 기재된 대로 소듐 4-하이드록시나프탈렌-1-술포네이트로부터 제조)(1.22 g; 4.29 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)을 용해시켰다. 용액을 0-5 ℃로 냉각한 후 25% NH4OH 수용액(5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 진공에서 증발건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/H2O(50 ml/20 ml) 중에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: CH2Cl2/EtOH, 구배: 100/0 내지100/2), 중간체 7을 수득하였다(수율-0.62 g (65.3%)). 1H NMR (DMSO-d6) d: 11.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 224 [M+H].+
방법 E. 중간체 7을 4-(터트-부틸-디메틸실라닐옥시)-벤젠-1-술폰산 아미드의 제조에 사용된 특허 [Corbett, T. H. et al. PCT Int. Appl., 2002098848, 12 Dec 2002]에 기재된 방법에 따라 제조된 4-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)나프탈렌-1-술폰아미드(2.23)로 변형시켰다. 수율: 74,3%. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.63-8.57 (m, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.5, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.34 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 338 [M+H] +.
8-술파모일-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)이소퀴놀린-3-카르복사미드(4.24)의 합성(반응식 3)
방법 F. 1,2-비스(브로모메틸)-3-요오도벤젠(9). 카본 테트라클로라이드(40 mL) 중 1-요오도-2,3-디메틸벤젠 (8)[Chen, Y et al. Org. Lett. 2007, 9, 1899에 따라 제조](1.93 g, 8.32 mmol)의 용액에 NBS(3.67 g, 20.62 mmol) 및 AIBN(0.070 g, 0.43 mmol)을 첨가한 후 생성한 혼합물을 할로겐 램프(500 W)를 조사하며 4시간 동안 부드럽게 환류시켰다. 침전물을 여과한 후 소량의 카본 테트라클로라이드로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc(100 ml)에 용해시킨 후, 연속적으로 10% NaOH 용액(20 mL), 물(2 × 20 ml), 10% Na2S2O3 용액(20 mL), 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르) 화합물 9를 수득하였다(1.89 g, 58.3%). 1H NMR (CDCl3) d: 7.84 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.66 (s, 2H). 생성물은 분리할 수 없는 불순물(아마도 1-브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠) 약 15-20%를 함유하였다.
방법 G. 디에틸 2-아세틸-8-요오도-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3,3(2 H )-디카르복실레이트 (10) 아세토니트릴(40 mL) 중 1,2-비스(브로모메틸)-3-요오도벤젠 (9)(2.50 g, 6.41 mmol), 디에틸 2-아세트아미도말로네이트(1.39 g, 6.41 mmol), 및 K2CO3(2.22 g, 16.06 mmol)의 혼합물을 70시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 방치시킨 후, 침전물을 여과하고 소량의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 EtOAc(100 mL)에 용해시킨 후, 연속적으로 포화 NaHCO3 용액(30 mL), 물(2 × 30 mL), 염수(30 mL)로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 구배: 20:1 내지 20:6) 오일 2 g을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르에 용해시키고 밤새 냉장고에 방치시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 위치 이성질체인 디에틸 2-아세틸-5-요오도-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3,3(2H)-디카르복실레이트를 수득하였다(0.4 g, 14%).
1H NMR (CDCl3) d: 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 446 [M+H]+. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 구배: 20:1 내지 20:6) 화합물 (10)을 수득하였다(0.95 g, 33.2%). 1H NMR (CDCl3) d: 7.73 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 446 [M+H]+. 위치 이설질체의 구조를 NOESY 스펙트럼으로 결정하였다. 생성물은 분리할 수 없는 불순물(아마도 상응하는 브로모 유도체 디에틸 2-아세틸-8-브로모-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3,3(2H)-디카르복실레이트) 약 15-20%를 함유하였다. LCMS (ESI) m/z: 398 [M+H]+.
방법 H. 8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산(11). 6 N HCl(10 mL) 중 디에틸 2-아세틸-8-요오도-1,4-디하이드로이소퀴놀린-3,3(2H)-디카르복실레이트(10)(0.585 g, 1.31 mmol) 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 진한 NH4OH 수용액을 매질의 pH가 약 7이 될 때까지 가하였다. 침전물을 여과하고 소량의 물로 세척한 후 건조하여 화합물 (11)을 수득하였다(0.305 g, 76.7%). 일반적인 중수소화 유기 용매 및 중수소 산화물에서는 생성물의 용해도가 낮기 때문에 1H NMR 스펙트럼은 정보가 되지 못하였다. LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H]+. 생성물은 분리할 수 없는 불순물(아마도 상응하는 브로모 유도체 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산) 약 15-20%를 함유하였다. LCMS (ESI) m/z: 256 [M+H]+.
방법 I. 메틸 8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(12). 메탄올 (18 mL) 중 8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산(11)(0.645 g, 2.13 mmol)의 현탁액에 SOCl2(1.07 ml, 14.92 mmol)를 10분 내에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 1N NaHCO3 용액(30 mL) 및 EtOAc(50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 × 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 연속적으로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 화합물 12(0.570 g, 84%)를 수득하여 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) d: 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.07 (d, 16.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J=16.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (dd, J=9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=16.5, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=16.5, 9.4 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 318 [M+H]+. 생성물은 분리할 수 없는 불순물(아마도 상응하는 브로모 유도체 메틸 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트) 약 15-20%를 함유했다. LCMS (ESI) m/z: 270 [M+H]+.
방법 J. 메틸 8-요오도이소퀴놀린-3-카르복실레이트(13). 톨루엔(20 mL) 중 메틸 8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트(12)(0.570 g, 1.8 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) (0.449 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 다른 부분의 DDQ(0.100 g, 0.45 mmol)를 첨가한 후 환류를 16시간 지속하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치시키고; 침전물을 여과하고 소량의 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 구배: 100:0 내지 100:15) 화합물 13을 수득하였다(0.34 g, 60%). 1H NMR (CDCl3) d: 9.50 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=0.8, 0.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.96 (dtd, J=8.2, 0.9, 0.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 314 [M+H]+. 생성물은 분리할 수 없는 불순물(아마도 상응하는 브로모 유도체 메틸 8-브로모이소퀴놀린-3-카르복실레이트) 약 15-20%를 함유했다. LCMS (ESI) m/z: 266 [M+H]+.
방법 K. 8-요오도이소퀴놀린-3-카르복실산(14). 메틸 8-요오도이소퀴놀린-3-카르복실레이트(13) (0.237 g, 0.757 mol), 1 M NaOH 용액(1.14 mL, 1.14 mmol), 및 메탄올(15 mL)의 혼합물을 닫힌 용기(closed vessel)에서 40℃로 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(10 mL)과 혼합하고, 2 N HCl 용액을 매질의 pH가 약 5가 될때까지 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL, 2 × 10 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 진공에서 건조시켜 화합물 14를 수득하였다(0.210 g, 92%). 1H NMR (CDCl3) d: 9.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 300 [M+H]+. 생성물은 분리할 수 없는 불순물(아마도 상응하는 브로모 유도체 8-브로모이소퀴놀린-3-카르복실산) 약 15-20%를 함유했다. LCMS (ESI) m/z: 352 [M+H]+.
방법 L. 8-요오도-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)이소퀴놀린-3-카르복사미드(15). 아르곤 분위기 하 디클로로메탄(12 mL) 중 8-요오도이소퀴놀린-3-카르복실산(14)(0.150 g, 0.500 mmol)의 현탁액에 HOBt(0.111 g, 0.625 mmol)를 첨가한 후 EDC 클로라이드(0.157 g, 0.625 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 혼합물에 터트-옥틸아민(0.106 g, 0.625 mmol)을 첨가한 후 2시간 동안 교반을 지속하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후 잔류물(0.609 g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 4:1) 화합물 15를 수득하였다(0.163 g, 79%). 1H NMR (CDCl3) d: 9.33 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (b s, 1H), 8.21 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 411.21 [M+H]+. 생성물은 분리할 수 없는 불순물(아마도 상응하는 브로모 유도체 8-브로모-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)이소퀴놀린-3-카르복사미드) 약 15-20%를 함유했다. LCMS (ESI) m/z: 363.18 [M+H]+.
방법 M. S -(3-((2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)카르바모일)이소퀴놀린-8-일) 벤조티오에이트 (16) 8-요오도-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)이소퀴놀린-3-카르복사미드(15) (0.160 g, 0.39 mmol), 티오벤조산(0.065 g, 0.47 mmol), 1,10-페난트롤린(0.014 g, 0.078 mmol), DIPEA(0.100 g, 0.78 mmol), CuI(0.007 g, 0.039 mmol) 및 톨루엔(3 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하 닫힌 용기내에서 110℃ 온도로 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 구배: 6:1) 화합물 16을 수득하였다(0.103 g, 62.8%). 1H NMR (CDCl3) d: 9.51 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.30 (b s, 1H), 8.12-8.09 (m, 3H), 7.91 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.04 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 421.26 [M+H]+.
방법 N. 8-술파모일-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)이소퀴놀린-3-카르복사미드(2.24). 아세토니트릴(2 ml) 중 S-(3-((2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)카르바모일)이소퀴놀린-8-일) 벤조티오에이트(16)(0.060 g, 0.143 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.110 g, 0.485 mmol), 및 물(0.0064 g, 0.356 mmol)의 용액에 고체의 트리클로로이소시아눌산(0.040 g, 0.172 mmol)을 0℃에서 1분 이내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 25% NH4OH 용액(0.40 ml, 0.858 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반을 지속한 후 혼합물을 아세토니트릴(8 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 헥산-에틸 아세테이트, 1:1) 화합물 2.24를 수득하였다(0.042 g, 81%). LCMS (ESI) m/z: 364.20 [M+H]+.
크로만-8-술폰아미드(2.25)의 합성(반응식 4)
방법 O. 크로만-8-술포닐 클로라이드(18). 8-브로모크로만(17)을 문헌 방법[Kerrigan, F.; Martin, C; Thomas, G.H. Tetrah. Lett. 1998, 39, 2219]에 따라 시판 중인 2,6-디브로모페놀로부터 제조하였다. 아르곤 하 -78℃에서 건조 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중 8-브로모크로만 (17)(0.18 g, 0.84 mmol)에 헥산(0.34 ml, 0.85 mmol) 중 2.5 M n-BuLi을 서서히 첨가하였다. 반응물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한 다음 SO2(g)을 용액에 3분 동안 버블링시켰다. 반응물을 -78℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2 ml의 DCM에 용해시키고, NCS(0.112 g, 0.84 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 15 mL DCM로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유-에틸 아세테이트, 3:1) 화합물 18을 수득하였다(0.054 g, 30%). 화합물은 GCMS 및 LCMS 조건 하에서 불안정하였다. 1H NMR (CDCl3) d: 7.78-7.75 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H).
방법 P. 크로만-8-술폰아미드(2.25). 아세토니트릴(2 ml) 중 크로만-8-술포닐 클로라이드 (18)(0.053 g, 0.23 mmol)에 NH4OH (aq)(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름-메탄올, 30:1) 화합물 2.25를 수득하였다(0.044 g, 91%). 1H NMR (DMSO-d6) d: 7.51 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H),6.96 (b s, 2H), 6.95 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 213.0 [M-H]-.
(3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(2.35)의 합성(반응식 5)
방법 Q. 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술포아미드(19). 디옥산(20 mL) 중 3-브로모벤젠술폰아미드 (2.53)(0.620 g, 2.63 mmol), KOAc(1.032 g, 10.52 mmol) 및 PdCl2(dppf)2(0.100 g, 0.137 mmol)의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론(1.000 g, 3.94 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 닫고, 내용물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 구배: 4:1 내지 1:1) 백색 고체의 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드(19)을 수득하였다(0.663 g, 89%). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.14 (ddd, J=2.0, 1.1, 0.5 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J=7.9, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (td, J=1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=7.9, 7.4, 0.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 12H). LCMS (ESI) m/z: 284.0 [M+H]+.
방법 R. (3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드(2.35). 디옥산(3 mL) 중 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (19) (0.030 g, 0.106 mmol)의 용액에 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘(0.015 g, 0.105 mmol), Na2CO3(0.034 g, 0.321 mmol) 및 물(0.15 mL)을 연속적으로 첨가하였다. 수득된 혼합물을 통해 10분 동안 아르곤을 버블링시키고, 혼합물에 PdCl2(dppf)2(0.004 g, 0.005 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 닫고, 내용물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름-메탄올, 구배: 100:5 내지 90:10) 3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (2.35)를 수득하였다(0.014 g, 50%). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.54 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J=7.8, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 265.1 [M+H]+.
일반 방법 S. ( S )- tert -부틸 (4-메틸-1-옥소-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐술폰아미도)펜탄-2-일)카르바메이트(20.27)의 합성예.
Figure pct00177
디옥산(40 ml) 중 (S)-터트-부틸 (1-(3-브로모페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.53)(1.000 g, 2.23 mmol), KOAc(0.874 g, 8.9 mmol) 및 PdCl2(dppf)2(0.18 g, 0.22 mmol)의 혼합물에 아르곤을 10분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물에 비스(피나콜라토)디보론(0.85 g, 3.35 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 닫고, 내용물을 110℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 어두운 유상 잔류물(3.0 g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 석유 에테르-에틸 아세테이트, 구배: 4:1 내지 1:1) 유리상 물질의 (S)-터트-부틸 (4-메틸-1-옥소-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐술폰아미도)펜탄-2-일)카르바메이트(20.27) 및 (S)-(3-(N-(2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜타노일)술파모일) 페닐)보론산 (20.27a)의 혼합물을 수득하였다(1.281 g). 수득한 혼합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 이용하였다. LCMS (ESI) m/z: 495.28 [M-H]- (20.27, 체류 시간: 3.939분) 및 413.22 [M-H]- (20.27a, 체류 시간: 2.750분).
방법 S와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물들을 수득하였다:
화합물 번호 방법 전구체 구조
20.27 S 4.53
Figure pct00178
20.30 S 4.54
Figure pct00179
20.40 S 4.55
Figure pct00180
일반 방법 T. ( S )- tert -부틸 (1-(3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.35)의 합성예
Figure pct00181
선행단계에서 수득한, (S)-tert-부틸 (4-메틸-1-옥소-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐술폰아미도)펜탄-2-일)카르바메이트(20.27) 및 (S)-(3-(N-(2-((터트-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜타노일)술파모일)페닐)보론산 (20.27a)(0.600 g)의 혼합물을, 디옥산(34 mL)에 용해시키고, 제조한 용액에 2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘(0.174 g, 1.21 mmol), Na2CO3(0.385 g, 3.63 mmol) 및 물(1.7 mL)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 버블링하고, 혼합물에 PdCl2(dppf)2 (0.045 g, 0.061 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 닫고, 내용물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물(0.76 g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름-메탄올, 구배: 100:1 내지 100:2)(S)-터트-부틸 (1-(3-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (4.35)를 수득하였다(0.246 g, 3.1 대비 계산치: 49.4%). 1H NMR (DMSO-d6) d: 12.33 (b s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (b s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 478.36 [M+H]+.
방법 T 와 유사한 방법에 따라, 하기 화합물들을 수득하였다:
화합물 번호 방법 전구체 구조
4.27 T 20.27
Figure pct00182
4.28 T 20.27
Figure pct00183
4.29 T 20.27
Figure pct00184
4.30 T 20.30
Figure pct00185
4.35 T 20.27
Figure pct00186
4.36 T 20.27
Figure pct00187
4.37 T 20.27
Figure pct00188
4.38 T 20.27
Figure pct00189
4.39 T 20.27
Figure pct00190
4.40 T 20.27
Figure pct00191
4.41 T 20.27
Figure pct00192
4.42 T 20.27
Figure pct00193
4.43 T 20.27
Figure pct00194
4.44 T 20.27
Figure pct00195
4.45 T 20.27
Figure pct00196
4.46 T 20.27
Figure pct00197
4.47 T 20.27
Figure pct00198
4.48 T 20.27
Figure pct00199
4.49 T 20.27
Figure pct00200
4.51 T 20.27
Figure pct00201
4.52 T 20.27
Figure pct00202
방법 U. ( S )- tert -부틸 (1-(3-(2-하이드록시피리미딘-4-일)페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.50)의 합성.
THF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(3-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트(4.49)(0.189 g, 0.39 mmol)의 용액에 1 N NaOH(aq)(22 mL)을 첨가하고, 수득한 유제를 55℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 냉각 2N HCl(aq)(11 mL)을 첨가하여 pH 3-4로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 EtOAc(3 × 25 mL)로 추출하고, 추출물을 건조시켰다(N2SO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 침전물과 조합하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 클로로포름-메탄올, 10:3) 발포체의 (S)-tert-부틸 (1-(3-(2-하이드록시피리미딘-4-일)페닐술폰아미도)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트 (4.50)를 수득하였다(0.110 g, 60.5%). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 12.38 (b s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.63 및 8.58 (s 및 s, 모두 1H), 8.40-8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.85 및 6.53 (b s 및 b s, 모두 1H), 3.94-3.85 및 3.84-3.73 (m 및 m, 모두 1H), 1.66-1.18 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 465.4 [M+H]+.
방법 U. ( S )-2-아미노-4-메틸- N -((1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)술포닐) 펜탄아미드 트리플루오로아세테이트(5.26)
메탄올(2 mL) 중 (S)-2-아미노-N-(이소퀴놀린-8-일술포닐)-4-메틸펜탄아미드 트리플루오로아세테이트 (5.22)(0.050 g, 0.11 mmol) 및 10% Pd/C (5 mg)의 혼합물을 5기압에서 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 Biotage 정제 시스템으로 정제하여(C18HS 40+M 컬럼, 용리액: 물-아세토니트릴, 구배: 95:5 내지 60:40) 화합물 5.26를 수득하였다(0.030 g, 59%, 융점: 90-92℃). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.43 (1H, ddd, J=5.5, 8.8, 13.8 Hz), m), 1.62 (1H, ddd, J=5.2, 8.7, 13.8 Hz), 1.67-1.77 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.29-3.40 (3H, m, 물과 중첩), 4.67 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J=1.8, 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.72 (3H, b s), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 7.4 Hz), 9.03 (2H, b s). LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H]+. C15H23N3O3S × 1.24 CF3COOH (30.3%)에 대한 분석 계산치: C 44.98, H 5.23, N 9.00. 실측치: C 44.99, H 5.38, N 9.23.
모든 화합물은 내부 표준에 대한 ppm의 화학적 쉬프트 값(δ)을 갖는 1H-NMR 및 경우에 따라 Varian Mercury 분광계(400 MHz)에서 실행되는 13C-NMR, SQ 질량 선택적 검출기를 갖는 Water Acquity UPLC에서의 탠덤 LC/MS 분광기, 원소분석, 및 경우에 따라 융점에 의해 특징지어졌다.
화합물 5.1-5.52의 물리화학적 특성
화합물 ID 화합물 번호 물리화학적 특성
IK-698 5.1. m.p. 192℃, 1H NMR (DMSO-d6) δ: (DMSO-d6) δ: 13.05 (b s, 1H), 8.43 (b s, 3H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 1.67-1.48 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.1 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.1, 138.9, 133.9, 129.2, 127.6, 51.3, 23.4, 22.6, 21.7. LCMS ESI (m/z): 271.2 [M+H]+ C12H18N2O3S × HCl (11.8%) × 0.06 H2O (0.4%))에 대한 분석 계산치: C 46.81, H 6.26, N 9.10. 실측치: C 46.81, H 6.21, N 9.02
IK-713 5.2. m.p. 224-225℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.38 (b s, 3H), 7.94 (왜곡 d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 (왜곡 dd, J=8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.28 (왜곡 t, J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 3.84 (b s, 1H), 1.65-1.47 (m, 3H), 0.84 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.1 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 169.0, 161.7, 154.5, 132.6, 130.5, 125.2, 120.3, 117.2, 51.3, 23.4, 22.6, 21.7. LCMS ESI+ (m/z): 363.2 [M+H]+. C18H22N2O4S × HCl (9.1%) × 0.15 H2O (0.7%))에 대한 분석 계산치: C 53.83, H 5.85, N 6.98, S 7.98; 실측치: C 53.80, H 5.85, N 6.98, S 7.62.
IK-718 5.3. m.p. 143℃(dec.). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (b s, 1H), 8.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.92 (b s, 3H), 7.65-7.46 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.27-7.18 (m, 1H), ~3.5-3.2 (1H, 물과 중첩), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 171.0, 140.2, 132.2, 129.6, 129.4, 127.3, 127.1, 52.3, 23.5, 23.0, 21.1. LCMS ESI+ (m/z): 347.26 [M+H]+. C18H22N2O3S × HCl (9.0%) × 1.2 H2O (5.3%))에 대한 분석 계산치: C 53.45, H 6.33, N 6.93, S 7.93. 실측치:C 53.52, H 6.03, N 6.76, S 7.41.
LL-20 5.4. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.60 (m, 2H), 1.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS ESI+ (m/z): 305.8 [M+H]+
LL-19 5.5. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.22 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 7.8, 6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5, 6H). LCMS ESI+ (m/z): 305.8 [M+H]+
EO-99 5.6. 1H NMR (CD3OD) δ: 8.04 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 1H), 7.49 - 7.24 (m, 2H), 3.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 3H), 1.05 - 0.89 (m, 6H). LCMS ESI+ (m/z): 289.34 [M+H]+
LL-23 5.7. 1H NMR (CD3OD) δ: 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.70 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.21 (m, 3H), 1.02 - 0.76 (m, 9H). LCMS ESI+ (m/z): 327.46 [M+H]+
MZ-377 5.8. m.p. 235-236℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (distorted dd, J=8.9, 5.6 Hz, 2H), 7.68 (b s, 3H), 7.21 (왜곡 t, J=8.9 Hz, 2H), 3.32 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.56 (ddd, J=13.8, 8.3, 5.7 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.8, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.7, 163.0 (1 J CF=246.9 Hz), 141.8 (4 J CF=2.9 Hz), 129.7 (3 J CF=8.9 Hz), 114.5 (2 J CF=22.1 Hz), 53.4, 40.5, 23.7, 22.7, 21.8. LCMS ESI+ (m/z): 289.3 [M+H]+. C12H17FN2O3S × 0.11 H2O (0.7%))에 대한 분석 계산치: C 49.65, H 5.98, N 9.65; 실측치: C 49.66, H 6.01, N 9.61.
IK-681 5.9. m.p. 149℃ (dec.). 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.19 (b s, 3H), 8.16 (q, J=1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.0 Hz, 3H). LCMS ESI (m/z): 347.1 [M+H]+. C18H22N2O3S × HCl (8.3%) × 0.12 H2O (0.5%) × 0.6 C4H8O2 (12.1%))에 대한 분석 계산치: C 55.95, H 6.45, N 6.40, S 7.32. 실측치: C 55.94, H 6.45, N 6.61, S 7.52.
DL-23-340 5.10. m.p. 214.4℃ (단일점, OptiMelt로 검출). 1H NMR (CD3OD) d: 8.31 (td, J=1.9, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J=7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J=7.9, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (td, J=7.9, 0.5 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 1H), 3.93 (t, J=6.3 Hz, 1H), 1.75 (dt, J=14.6, 6.8 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J=14.6, 6.9, 6.2 Hz, 1H), 0.68-0.57 (m, 1H), 0.51-0.36 (m, 2H), 0.10-0.00 (m, 2H). 13C NMR (CD3OD) d: 169.1, 143.6, 140.8, 140.3, 133.7, 130.8, 130.3, 129.5, 128.1, 127.9, 127.9, 55.3, 36.7, 6.8, 5.3, 4.8. LCMS ESI+ (m/z): 345.31 [M+H]+. C18H20N2O3S × HCl (9.5%) × 0.16 H2O (0.8%))에 대한 분석 계산치: C 56.34, H 5.60, N 7.30; 실측치: C 56.33, H 5.46, N 7.22.
IK-707 5.11. m.p. 212℃ (dec.). 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.17 (b s, 3H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 1.66-1.46 (m, 3H), 0.84 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.2 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.2, 145.3, 138.3, 137.7, 129.2, 128.7, 128.4, 127.3, 127.1, 51.4, 23.4, 22.6, 21.6. LCMS ESI+ (m/z): 347.3 [M+H]+. C18H22N2O3S × 1.15 HCl (9.2%) × 0.75 H2O (3.4%))에 대한 분석 계산치: C 54.54, H 6.23, N 7.07, S 8.09. 실측치: C 54.54, H 6.34, N 7.23, S 7.37.
IK-719 5.12. m.p. 217℃. 1H NMR (DMSO-d6) d: 7.67 (b s, 3H), 7.01 (s, 2H), 4.58 (칠중선, J=6.4 Hz, 2H), 3.36-3.27 (m, 1H, 물과 중첩), 2.82 (칠중선, J=6.6 Hz, 1H), 1.83-1.63 (m, 2H), 1.48-1.34 (m, 1H), 1.22-1.08 (m, 18H), 0.87 (d, J=5.8 Hz, 6H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.4, 148.8, 148.6, 139.6, 122.0, 53.0, 40.8, 33.3, 28.0, 24.8, 23.7, 23.0, 21.2. LCMS ESI+ (m/z): 397.43 [M+H]+ C21H36N2O3S × 0.3 HCl (2.7%))에 대한 분석 계산치: C 61.89, H 8.98, N 6.87, S 7.87. 실측치(%): C 62.03, H 9.03, N 6.65, S 7.48.
IK-666 5.13. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.33-8.20 (m, 2H), 8.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (b s, 3H), 7.76-7.62 (m, 3H), 3.72-3.58 (m, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 1H), 0.73 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.70 (d, J=5.7 Hz, 3H). LCMS ESI (m/z): 321.2 [M+H]+.
IK-665 5.14. m.p. 215℃ (dec). 1H NMR (DMSO-d6) d: 13.08 (bs, 1H), 8.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.31 (b s, 3H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.1 Hz, 6H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.2, 136.0, 134.7, 131.4, 129.6, 129.5 (2), 129.3, 129.2, 127.8, 122.5, 51.4, 40.0, 23.4, 22.6, 21.5. LCMS ESI (m/z): 321.2 [M+H]+. C16H20N2O3S × HCl (9.5%) × 0.3 C4H8O2 (6.9%) × 0.1 H2O (0.5%))에 대한 분석 계산치: C 53.65, H 6.18, N 7.27, S 8.33. 실측치: C 53.65, H 6.21, N 7.34, S 8.56.
DG-500 5.15. m.p. 229.7℃ (224.6-237.4℃). 1H NMR (DMSO-d6) d: 13.07 (b s, 1H), 8.66 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.36 (b s, 3H), 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 3.80 (b s, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.79 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 168.1, 135.9, 134.7, 131.4, 129.5, 129.4, 129.2, 129.2, 127.8, 127.7, 122.5, 56.8, 36.0, 23.6, 14.5, 11.1. LCMS ESI (m/z): 321.2 [M+H]+. C16H20N2O3S × HCl (9.1%) × H2O (4.5%) × 0.3 C4H8O2 (6.6%))에 대한 분석 계산치: C 51.48, H 6.38, N 6.98. 실측치: C 51.50, H 6.02, N 6.70.
MZ-335 5.16. m.p.178-180℃. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40-8.32 (m, 2H), 8.29 (b s, 3H), 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 물과 중첩, 1H), 2.92 (s, 6H), 1.46-1.25 (m, 3H), 0.70 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.65 (d, J=5.8 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 168.9, 154.8, 143.8, 133.9, 131.6, 130.5, 128.7, 128.4, 127.9, 124.3, 117.1, 51.3, 45.5, 23.2, 22.5, 21.6. LCMS ESI+ (m/z): 364.3 [M+H]+. C18H25N3O3S × 2.9 HCl (21.9%) × 0.75 H2O (2.8%))에 대한 분석 계산치: C 44.79, H 6.14, N 8.70; 실측치: C 44.77, H 6.14, N 8.47.
MZ-343 5.17. m.p.230-232℃. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.28 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.67 (b s, 3H), 7.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.33 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 1H, 물과 중첩), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=13.8, 8.3, 5.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.8, 8.4, 5.9 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.4 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.5, 158.3, 140.4, 135.0, 130.3, 127.0, 126.7, 126.0, 124.6, 119.1, 105.8, 55.3, 53.4, 40.6, 23.7, 22.7, 21.8. LCMS ESI+ (m/z): 351.2 [M+H]+. C17H22N2O4S × 1.02 H2O (5.0%))에 대한 분석 계산치: C 55.36, H 6.57, N 7.60. 실측치: C 55.35, H 6.48, N 7.60.
MZ-370 5.18. m.p. 253-255℃. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.74 (ddd, J=8.5, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J=8.2, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.60 (b s, 3H), 7.54 (ddd, J=8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.2, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.50 (ddd, J=13.5, 8.0, 6.0 Hz, 1H), 1.21 (ddd, J=13.5, 8.0, 5.7 Hz, 1H), 0.77 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.3 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.3, 156.6, 133.3, 129.5, 128.7, 126.7, 126.4, 125.1, 124.9, 121.7, 102.3, 55.9, 53.4, 40.6, 23.7, 22.5, 21.8. LCMS ESI+ (m/z): 351.4 [M+H]+. C17H22N2O4S)에 대한 분석 계산치: C 58.27, H 6.33, N 7.99. 실측치:C 58.30, H 6.31, N 7.99.
KS-1189 5.19. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (bs , 1H), 8.15 (bs, 3H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 0.76 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
MZ-375 5.20. m.p. 203-205℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.76-8.73 (m, 1H), 8.50 (b s, 3H), 8.18-8.11 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 3.89 (b s, 1H), 1.76-1.50 (m, 3H), 0.86 (d, J=8.5 Hz, 3H), 0.86 (d, J=8.5 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.6, 155.5, 150.2, 138.8, 128.2, 123.4, 51.3, 39.5, 23.4, 22.7, 21.7. LCMS ESI+ (m/z): 372.3 [M+H]+. C11H17N3O3S × HCl (11.8%))에 대한 분석 계산치: C 42.93, H 5.89, N 13.65. 실측치: C 43.00, H 6.04, N 13.23.
C-2724 5.21. m.p. 55-57℃. 1H NMR (DMSO-d6) d: 0.73 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.74 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.20-1.34 (1H, m), 1.41-1.52 (2H, m), 3.48 (1H, m), 7.79 (3H, b s), 8.01 (1H, dd, J=7.3, 8.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.34 (1H, dd, J=1.1, 7.3 Hz), 8.68 (1H, d, J=5.8 Hz), 10.15 (1H, s). LCMS ESI (m/z): 322.1 [M+H]+. C15H19N3O3S × 2.7 CF3COOH (46.4%) × H2O (2.7%) × 0.12 Leu (2.4%))에 대한 분석 계산치: C 38.26, H 3.84, N 6.59. 실측치(%): C 38.32, H 3.86, N 6.41.
C-2775 5.22. m.p. 137-139℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.12 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J=5.9, 08 Hz), 7.73 (3H, b s), 3.47-3.37 (1H, m), 1.56-1.40 (2H, m), 1.30-1.20 (1H, m), 0.74 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.73 (3H, d, J=6.3 Hz). LCMS ESI (m/z): 400.0 [M+H]+. C15H18BrN3O3S × 1.22 CF3COOH (25.6%) × 0.2 H2O (0.7%)에 대한 분석 계산치: C 38.58, H 3.64, N 7.74. 실측치: C 38.60, H 3.66, N 7.74.
MZ-368 5.23. m.p. 250-252℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.60 (b s, 1H), 8.91 (ddd, J=8.4, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J=8.2, 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.60 (b s, 3H), 7.50 (ddd, J=8.4, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8.2, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=7.7, 5.8 Hz, 1H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.23 (ddd, J=13.3, 8.0, 5.8 Hz, 1H), 0.77 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.73 (d, J=6.2 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.1, 155.6, 131.6, 130.1, 129.0, 126.5, 126.2, 124.6, 124.4, 122.0, 105.8, 53.4, 40.7, 23.7, 22.5, 21.8. LCMS ESI+ (m/z): 337.3 [M+H]+. C16H20N2O4S × 0.2 H2O (1.0%) × 0.2 HCl (2.1%) × 0.17 CH3CN (2.0%))에 대한 분석 계산치: C 55.40, H 6.01, N 8.58. 실측치: C 55.31, H 5.98, N 8.76.
IK-603 5.24. m.p. 222.9℃. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (b s, 3H), 3.31 (dd, J=7.7, 5.6 Hz, 1H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 1H), 0.74 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.71 (d, J=5.9 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 173.2, 166.2, 150.4, 143.8, 142.3, 136.0, 131.1, 130.0, 129.7, 124.5, 119.8, 53.4, 40.6, 23.7, 22.5, 21.8. LCMS ESI (m/z): 365.2 [M+H]+. C16H20N4O4S × 0.08 CF3COOH (2.3%) × 1.1 H2O (5.0%))에 대한 분석 계산치: C 49.34, H 5.71, N 14.24, S 8.15. 실측치: C 49.34, H 5.77, N 14.16, S 7.92
AC-486 5.25. m.p. 165℃(dec.) 1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, d, J=6.3 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.38 (1H, ddd, J=5.9, 8.7, 14.0 Hz), 1.65 (1H, ddd, J=5.7, 8.7, 14.0 Hz), 1.75 (1H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.28 (1H, dd, J=5.7, 8.7 Hz, 물과 중첩), 4.06-4.13 (2H, m), 6.76 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.8, 1.7 Hz), 7.62 (3H, b s). LCMS ESI (m/z): 327.1 [M+H]+. C15H22N2O4S × 1.2 C2HF3O2 (28.6%) × 0.8 H2O (3.0%))에 대한 분석 계산치: C 43.75, H 5.23, N 5.86; 실측치: C 43.78, H 4.98, N 6.30.
C-2727 5.26. m.p. 90-92℃. 1H NMR (DMSO-d6) d: 0.86 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.43 (1H, ddd, J=5.5, 8.8, 13.8 Hz), m), 1.62 (1H, ddd, J=5.2, 8.7, 13.8 Hz), 1.67-1.77 (1H, m), 3.04 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.29-3.40 (3H, m, 물과 중첩), 4.67 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J=1.8, 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.72 (3H, b s), 7.75 (1H, dd, J=1.8, 7.4 Hz), 9.03 (2H, b s). LCMS ESI (m/z): 326.2 [M+H]+. C15H23N3O3S × 1.24 CF3COOH (30.3%))에 대한 분석 계산치: C 44.98, H 5.23, N 9.00. 실측치: C 44.99, H 5.38, N 9.23.
DG-459 5.27. 1H NMR (DMSO-d6) d: 12.62 (b s, 1H), 8.65 (b s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (b s, 3H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), ~8.2-7.1 (b s, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.44-3.26 (m, 1H, 물과 중첩), 2.91 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=13.8, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J=13.8, 8.2, 6.2 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.9, 170.1, 163.7, 163.6, 158.3, 158.1, 146.4, 129.7, 128.7, 128.2, 125.0, 53.4, 40.4, 27.5, 23.7, 22.7, 21.9. LCMS ESI (m/z): 393.2 [M+H]+. C17H24N6O3S
× HCl (8.3%) × 0.6 H2O (2.5%))에 대한 분석 계산치: C 46.43, H 6.01, N 19.11. 실측치: C 46.46, H 6.22, N 19.02.
DG-457 5.28. 1H NMR (DMSO-d6) d: 12.63 (b s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (b s, 3H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (b s, 2H), 6.59 (s, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H, 물과 중첩), 3.19 (s, 6H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.59 (ddd, J=13.7, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J=13.7, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.2 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.8, 162.7, 162.6, 146.2, 129.6, 128.8, 128.4, 125.1, 91.4, 53.3, 40.4, 37.5, 23.7, 22.7, 21.8. LCMS ESI (m/z): 407.3 [M+H]+. C18H26N6O3S × HCl (7.8%) × H2O (3.8%) × 0.1 C4H8O2 (1.9%)) 에 대한 분석 계산치: C 47.04, H 6.39, N 17.89. 실측치: C 46.95, H 6.33, N 17.79.
DG-460 5.29. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (b s, 3H), 7.50 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (b s, 2H), 3.50-3.25 (m, 1H, 물과 중첩), 2.52 (s, 3H), 1.77-1.51 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.2 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.7, 171.1, 162.9, 161.8, 145.9, 136.5, 128.9, 128.5, 128.0, 125.5, 102.2, 53.4, 40.5, 23.7, 22.7, 21.8, 11.8. LCMS ESI (m/z): 410.2 [M+H]+. C17H23N5O3S2 × 0.5 HCl (3.8%) × 0.12 C16H20ClN5O3S (10.0%))에 대한 분석 계산치: C 47.79, H 5.49, N 16.50. 실측치: C 48.04, H 5.65, N 16.46
IK-656 5.30. m.p. >192℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.76 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (b s, 3H), 8.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), ~9-7 (b s, 3H), 4.03-3.91 (m, 1H), 2.50 (s, 3H, DMSO와 중첩), 1.72 (td, J=6.7, 14.4 Hz, 1H), 1.60 (td, J=6.8, 14.4 Hz, 1H), 0.69-0.57 (m, 1H), 0.33-0.16 (m, 2H), 0.04 -0.13 (m, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 168.8, 168.7, 140.0, 138.1, 135.8, 132.9, 131.1, 130.2, 126.9, 125.8, 106.2, 53.2, 34.9, 20.4, 5.8, 4.5, 4.0. LCMS ESI (m/z): 376.2 [M+H]+. C17H21N5O3S × 2.5 HCl (18.5%) × 1.5 H2O (5.5%))에 대한 분석 계산치: C 41.37, H 5.41, N 14.19. 실측치: C 41.35, H 5.31, N 14.27.
DG-466 5.31. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.75 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.48 (ddd, J=7.9, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.43 (b s, 3H), 8.20 (ddd, J=7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 9.1-7.5 (b s, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (칠중선, J=7.7 Hz, 1H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.76-1.53 (m, 3H), 1.45 (오중선, J=9.0 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ: 168.9, 166.6, 162.1, 157.4, 140.1, 135.5, 133.0, 131.3, 130.2, 126.9, 106.3, 51.5, 37.1, 30.4, 27.7, 27.3, 20.0, 17.8. LCMS ESI (m/z): 390.2 [M+H]+. C18H23N5O3S × 2.5 HCl (17.2%) × 0.36 C4H8O2 (6.0%) × 1 H2O (3.4%))에 대한 분석 계산치: C 44.03, H 5.77, N 13.20. 실측치: C 44.29, H 5.74, N 12.71.
DG-470 5.32. 1H NMR (DMSO-d6) δ: (DMSO-d6) d: 8.75 (s, 1H), 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.39 (b s, 3H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), ~9.1-7.3 (b s, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 3H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.15-0.86 (m, 5H) 13C NMR (DMSO-d6) d: (DMSO-d6) d: 168.6, 166.9, 162.8, 158.1, 140.5, 136.0, 133.3, 131.7, 130.6, 127.3, 106.7, 57.3, 39.4, 28.3, 27.8, 25.8, 25.7, 25.7, 20.6. LCMS ESI (m/z): 404.2 [M+H]+ C19H25N5O3S × 2.7 HCl (16.6%) × 1.1 H2O (3.3%) × 0.8 C4H8O2 (11.9%))에 대한 분석 계산치: C 45.02, H 6.18, N 11.83, S 5.41; 실측치: C 45.03, H 6.19, N 12.15, S 4.99.
IK-685 5.33. m.p. 158℃(dec.). 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.73 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.35 (b s, 3H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (왜곡 t, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (b s, 1H), ~8.8-7.0 (b s, 2H), 3.32-3.17 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 0.97-0.87 (m, 1H), 0.85-0.73 (m, 1H), 0.63-0.49 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 1H). LCMS ESI (m/z): 362.2 [M+H]+. C16H19N5O3S × 2 HCl (14.6%) × 1.7 H2O (6.1%) × 0.4 C4H8O2 )에 대한 분석 계산치: C 42.26, H 5.56, N 14.00, S 6.41. 실측치: C 42.18, H 5.33, N 13.84, S 6.44.
DG-469 5.34. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.75 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.45 (b s, 3H), 8.18 (ddd, J=7.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), ~9.3-7.5 (b s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.62-1.45 (m, 7H), 1.27-1.14 (m, 1H), 1.14-0.97 (m, 3H), 0.87-0.68 (m, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.4, 166.6, 162.3, 157.5, 140.1, 135.6, 132.9, 131.2, 130.2, 126.9, 106.2, 50.8, 37.8, 32.6, 32.2, 32.0, 25.7, 25.5, 25.3, 20.1. LCMS ESI (m/z): 418.2 [M+H]+. C20H27N5O3S × 2.8 HCl (17.1%) × 0.45 H2O (1.4%) × 0.8 C4H8O2 (11.8%))에 대한 분석 계산치:C 46.58, H 6.25, N 11.71. 실측치(%): C 46.61, H 6.29, N 11.42.
IK-580 5.35. m.p. 241-242℃(dec.). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.50 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (b s, 3H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H, 물과 중첩), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=13.7, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.7, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378.2 [M+H]+. C17H23N5O3S × 0.09 CF3COOH (2.5%) × 1.12 H2O (4.9%)에 대한 분석 계산치: C 50.59, H 6.26, N 17.17. 실측치: C 50.59, H 6.32, N 17.23.
IK-617 5.36. m.p. 87-88℃(dec.). 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.60 (1H, br s), 8.40-7.90 (5H, br m), 7.73 (1H, 비분리 t, J~7.5 Hz), 7.50-6.75 (2H, m), 6.66 (1H, br s), 3.89 (3H, br s), 3.78 (1H, br s), 1.68-1.40 (3H, m), 0.93-0.71 (6H, br s). 13C NMR (DMSO-d6) d: 171.4, 169.7, 163.0, 158.5, 158.2, 140.3, 137.2, 131.6, 129.6, 129.3, 125.9, 92.7, 53.5, 51.7, 23.4, 22.6, 21.3. LCMS (ESI) m/z: 394.2 [M+H]+. C17H23N5O4S × 2.6 CF3COOH (42.7%) × 0.25 H2O (0.6%)에 대한 분석 계산치: C 38.40, H 3.79, N 10.09. 실측치: C 38.42, H 4.16, N 9.70.
IK-587 5.37. m.p. 224-226℃(dec.). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 0.81 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.83 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.38 (1H, ddd, J=5.8, 8.3, 13.7 Hz), 1.58 (1H, ddd, J=5.6, 8.3, 13.7 Hz), 1.67 (1H, m), 3.32 (1H, dd, J=5.6, 8.3 Hz, 물과 중첩), 6.75 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (3H, b s), 7.89 (1H, ddd, J=0.9, 1.6, 7.8 Hz), 8.06 (1H, ddd, J=0.9, 1.6, 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.53 (1H, t, J=1.6 Hz). 13C NMR (DMSO-d6) d: 21.8, 22.7, 23.7, 40.5, 53.4, 105.8, 125.3, 125.4, 128.3, 128.9, 136.6, 146.0, 159.3, 163.0, 163.9, 172.7. LCMS (ESI) m/z: 364.1 [M+H]+. C16H21N5O3S × 0.05 CF3COOH (1.5%) × 0.85 H2O (4.0%)에 대한 분석 계산치: C 50.30, H 5.96, N 18.22. 실측치: C 50.31, H 5.98, N 18.17.
K-615 5.38. m.p. 117℃(dec.). 1H NMR (DMSO-d6) d: 9.32 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.16 (3H, b s), 8.10 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.83 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.8-3.4 (폭넓은 물 시그널) 3.82 (1H, b s), 1.64-1.42 (3H, m), 0.84-0.76 (6H, b m). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.4, 160.0, 156.0, 150.5, 142.0, 139.5, 136.7, 134.0, 129.5, 129.4, 128.1, 123.6, 51.6, 23.4, 22.6, 21.3. LCMS (ESI) m/z: 404.2 [M+H]+. C17H21N7O3S × 2.65 CF3COOH (42.6%) × 0.2 H2O (0.5%)에 대한 분석 계산치: C 37.77, H 3.42, N 13.82, S 4.52. 실측치: C 37.87, H 3.46, N 13.76, S 4.00.
IK-621 5.39. m.p. 246℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 9.11 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.61 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J=7.8, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (ddd, J=7.8, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (b s, 3H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H, 물과 중첩), 2.55 (s, 3H), 1.67 (구중선, J=6.6 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J=13.7, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.7, 8.1, 5.9 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 173.2, 168.4, 162.1, 158.8, 146.8, 136.1, 129.8, 128.9, 128.9, 126.0, 116.8, 53.8, 41.0, 24.2, 24.1, 23.1, 22.2. LCMS (ESI) m/z: 363.1 [M+H]+. C17H22N4O3S × 0.3 H2O (1.5%)에 대한 분석 계산치: C 55.51, H 6.19, N 15.23. 실측치: C 55.51, H 6.25, N 15.19.
BM-13 5.40 m.p. 97℃. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d 8.67 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.04 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (b s, 3H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (b s, 3H), 3.76-3.68 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 1H), 1.09-0.96 (m, 1H), 0.79 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378.2 [M+H]+. C17H23N5O3S × 2.56 CF3COOH (43.1%) × 0.4 H2O (1.1%)에 대한 분석 계산치: C 39.27, H 3.93, N 10.35. 실측치: C 39.28, H 3.91, N 10.44.
IK-625 5.41. m.p. 186-188℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.76 (s, 1H), 8.54-8.48 (m, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.08-7.94 (m, 4H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 3H), 6.91 (b s, 2H), 3.76-3.65 (m, 1H, 물과 중첩), 1.65-1.42 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.2 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.6, 165.3, 163.9, 163.1, 158.5, 158.1, 138.1, 136.9, 132.1, 130.8, 129.6, 129.4, 128.7, 127.0, 126.0, 102.1, 51.6, 23.4, 22.6, 21.3. LCMS (ESI) m/z: 440.3 [M+H]+. C22H25N5O3S × 2.1 CF3COOH (34.3%) × 1.05 H2O (2.7%)에 대한 분석 계산치: C 45.09, H 4.22, N 10.03. 실측치: C 45.05, H 4.26, N 9.83.
IK-636 5.42. m.p. 151℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 9.01 (b s, 2H), 8.49 (b s, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (b s, 2H), 8.33 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), ~9.4-7.2 (b s, 1H), 3.93 (b s, 1H), 1.68-1.51 (m, 3H), 0.83 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.0 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.9, 153.2, 143.7, 140.9, 136.2, 133.6, 131.1, 130.3, 127.2, 124.7, 51.8, 23.9, 22.9, 22.2. LCMS (ESI) m/z: 348.2 [M+H]+. C17H21N3O3S × 2 HCl (15.9%) × 2.1 H2O (8.3%)에 대한 분석 계산치: C 44.56, H 5.98, N 9.17. 실측치: C 44.54, H 5.57, N 9.06.
IK-634 5.43. m.p. 141℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 13.86 (b s, 1H), 8.36-8.02 (m, 9H), 7.80 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22 (dd, J=6.7, 1.6 Hz, 1H), 8.36-7.10 (b s, 1H), 3.74 (m, 물과 중첩, 1H), 1.67-1.43 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.3 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 170.0, 154.4, 152.2, 141.1, 136.7, 136.1, 131.9, 130.4, 129.4, 125.9, 110.4, 110.2, 51.7, 23.4, 22.5, 21.7. LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]+. C17H22N4O3S × 3 HCl (22.0%) × 1.45 H2O (5.2%)에 대한 분석 계산치: C 41.01, H 5.65, N 11.25. 실측치: C 41.01, H 5.62, N 11.20.
IK-635 5.44 m.p. 148℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.42 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (ddd, 7.7, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (b s, 3H), 7.47 (dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=7.5, 0.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.05 (b s, 2H), 3.35-3.29 (m, 물과 중첩, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.59 (ddd, J=13.8, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.8, 8.5, 5.8 Hz, 1H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.7 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.6, 159.6, 153.7, 146.7, 138.9, 138.0, 127.7, 127.7, 126.8, 125.0, 108.3, 107.3, 53.4, 40.6, 23.7, 22.7, 21.8. LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]+. C17H22N4O3S × 0.36 HCl (3.5%)에 대한 분석 계산치: C 54.37, H 6.00, N 14.92. 실측치: C 54.39, H 6.10, N 14.82.
IK-627 5.45. m.p. 234℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 13.11 (b s, 1H), 8.51 (b s, 1H), 8.31 (b s, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.70-7.50 (b s, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.87 (b s, 1H), 1.69-1.49 (m, 3H), 0.85 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 379.2 [M+H]+. C16H22N6O3S × 3 HCl (20.4%) × 2.7 H2O (9.1%)에 대한 분석 계산치: C 35.82, H 5.71, N 15.67. 실측치: C 35.78, H 5.62, N 15.22.
DG-435 5.46. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8.71 (비분리 d, J=0.7 Hz, 1H), 8.63 (b s, 2H), 8.44 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (b s, 3H), 8.23 (ddd, J=8.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (ddd, J=8.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=0.7 Hz, 1H), ~9.5-7.0 (b s, 1H), 3.84 (b s, 1H, 물과 중첩), 1.68-1.47 (m, 3H), 0.84 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 364.2 [M+H]+-. C16H21N5O3S × 3 HCl (22.0%) × 1.3 H2O (4.7%)에 대한 분석 계산치: C 38.73, H 5.40, N 14.11. 실측치: C 39.07, H 5.28, N 13.64.
DG-437 5.47. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8.50 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (b s, 3H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), ~9.0-6.9 (b s, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.45-3.25 (m, 1H, 물과 중첩), 2.59 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.77-1.52 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.85-0.79 (m, 6H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 173.2, 172.7, 163.8, 163.1, 146.0, 136.9, 128.7, 128.3, 128.0, 125.3, 104.0, 53.4, 40.5, 30.3, 23.7, 22.7, 21.8, 12.8. LCMS (ESI) m/z: 392.2 [M+H]+.
DG-440 5.48. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8.91 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (ddd, J=7.9, 1.6, 1.1 Hz, 1H), 8.39 (비분리 d, J~5.9 Hz, 3H), 8.16 (ddd, J=7.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (b s, 1H), 7.88 (b s, 1H), 7.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), ~9.5-7.0 (b s, 1H), 3.91 (m, 1H, 물과 중첩), 1.63-1.49 (m, 3H), 0.81 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.1 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.1, 168.1, 166.5, 166.4, 139.3, 136.6, 133.0, 131.1, 129.9, 127.3, 51.3, 23.4, 22.5, 21.7. LCMS (ESI) m/z: 365.2 [M+H]+. C15H20N6O3S × 3 HCl (20.6%) × 0.3 Et2O (4.2%) × 0.4 C4H8O2 (6.6%)에 대한 분석 계산치: C 40.24, H 5.54, N 15.82. 실측치: C 40.64, H 5.63, N 15.99.
DG-444 5.49. m.p. 231-238℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.93 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.73 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (ddd, J=7.9, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.34 (b s, 3H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J=7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 1.65-1.47 (m, 3H), 0.83 (d, J=6.1 Hz, 6H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.5, 164.3, 161.9, 160.6, 140.4, 135.4, 132.5, 130.8, 130.3, 126.2, 116.6, 66.3, 51.5, 23.4, 22.5, 21.6. LCMS (ESI) m/z: 383.2 [M+H]+. C16H19ClN4O3S × HCl (8.6%) × 0.3 H2O (1.3%)에 대한 분석 계산치: C 45.25, H 4.89, N 13.19. 실측치: C 45.48, H 4.72, N 12.73.
DG-445 5.50. m.p. 191-221℃(dec). 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.65 (비분리 t, J=1.7 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 4H), 8.21 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=6.3 Hz, 1H), ~8.8-7.0 (b s, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 1.66-1.50 (m, 3H), 0.81 (d, J=5.9 Hz, 1H), 0.81 (d, J=5.9 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 169.2, 168.6, 155.7, 149.7, 139.5, 136.3, 133.1, 130.7, 130.1, 126.7, 100.7, 51.3, 23.4, 22.5, 21.7. LCMS (ESI) m/z: 365.2 [M+H]+. C16H20N4O4S × 2 HCl (15.2%) × 1.5 H2O (5.6%) × 0.2 Et2O (3.1%)에 대한 분석 계산치: C 42.11, H 5.68, N 11.69. 실측치: C 41.93, H 5.21, N 11.23.
DG-455 5.51. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.48 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=7.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J=7.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.60 (b s, 3H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (b s, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.31 (칠중선, J=6.2 Hz, 1H), 3.40-3.27 (m, 1H, 물과 중첩), 1.74-1.61 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=13.7, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=13.7, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.83 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.5 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 172.9, 170.2, 164.2, 163.6, 145.8, 136.8, 128.5, 128.1, 127.9, 125.3, 92.4, 67.6, 53.4, 40.7, 23.7, 22.7, 21.9, 21.8. LCMS (ESI) m/z: 422.2 [M+H]+. C19H27N5O4S × 0.4 HCl (3.3%) 에 대한 분석 계산치: C 52.33, H 6.33, N 16.06. 실측치: C 52.56, H 6.41, N 15.99.
DG-453 5.52. 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) d: 8.63 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J=8.1, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.32 (b s, 3H), 8.10 (ddd, J=7.8, 1.6, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (왜곡 t, J=7.8 Hz, 2H), 7.27 (왜곡 t, J=7.4 Hz, 1H), (왜곡 d, J=7.6 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H, 물과 중첩), 3.8-3.2 (2H, 물과 중첩), 1.67-1.47 (m, 3H), 0.83 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J=5.7 Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6) d: 171.4, 169.3, 161.6, 161.0, 152.2, 139.7, 135.4, 132.4, 130.1, 130.1, 129.9, 126.2, 125.7, 121.7, 94.2, 66.4, 51.4, 23.4, 22.6, 21.6. LCMS (ESI) m/z: 456.3 [M+H]+. C22H25N5O4S × 2 HCl (12.9%) × 2 H2O (6.4%)에 대한 분석 계산치: C 46.81, H 5.54, N 12.41. 실측치: C 46.89, H 5.36, N 12.01.
시험관내 어세이(In vitro Assay)
하기 과정에 따라 화합물을 아미노아실-tRNA 합성효소(aaRS) 저해제로서 화합물의 시험관내 항세균 활성을 시험하였다.
표적화된 aaRS
에세리키아 콜라이(Escherichia coli, Eco) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus, Sau)의 류실-, 발릴- 및 이소류실-tRNA 합성효소(각각 LRS, VRS 및 IRS)
단백질 발현 및 정제
하나의 표적화된 aaRS의 오픈 리딩 프레임 서열을 함유하는 플라스미드 pQE-60 또는 pQE-7로 형질전환된 에세리키아 콜라이 M15 세포를 37℃에서 3시간 동안 1 mM IPTG(이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노사이드)로 유도하였다. 세균 세포를 수거하고 20 mM NaH2PO4(pH 8.0), 200 mM NaCl, 10 mM 이미다졸 및 프로테아제 저해제 칵테일(Roche)로 용해시켰다. 병원성 aaRS를 니켈 친화도 표준 크로마토그래피로 정제하였다. 단백질 농도는 분광 광도계로 측정하였다.
시험관내 tRNA 전사
이. 콜라이(E. coli) 및 에스. 아우레우스(S. aureus)의 tRNALeu, tRNAVal 및 tRNAIle를 T7 RNA 중합 효소를 사용하여 37 ℃에서 4 시간 동안 시험관내에서 전사하였다. 전사 반응은 40 mM Tris-HCl(pH 8.0), 22 mM MgCl2, 1 mM 스페르미딘, 5 mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100, 4 mM GTP, 4 mM ATP, 4 mM UTP, 4 mM CTP, 16 mM GMP, 250μM RNA 폴리머라제 및 150 ㎍ BstNI 분해 플라스미드를 함유하였다. 일단 완료되면, 전사된 tRNA를 정제하고 모든 불순물을 폐기하기 위해 6% 폴리아크릴아미드-8 M 우레아 변성 겔에 반응물을 적용하였다. 정제된 tRNA를 Nanodrop 2000(Thermo Scientific)으로 정량화하였다.
IC 50 의 결정
아미노아실-tRNA 합성효소(aaRS)로 촉매된 아미노아실화 반응은 두 단계로 진행된다. 제1 단계에서, aaRS는 동족(cognate) 아미노산을 ATP로 활성화시키고; 제2 단계에서 활성화된 아미노산은 상응하는 tRNA에 로딩된다. 이 반응은 다음과 같이 요약할 수 있다:
[1] ARS + aa + ATP = ARS-aa-AMP + PPi
[2] ARS-aa-AMP + tRNA = aa-tRNA + AMP + ARS
(ARS: 아미노아실-tRNA 합성효소; aa: 아미노산; ARS-aa-AMP: 효소 결합된 아미노아실-아데닐레이트; aa-tRNA: 아미노아실-tRNA).
병원성 aaRS의 활성은 ATP 소비율을 측정함으로써 모니터링되었는데, 이는 소비량이 aaRS의 활성에 직접적으로 비례하기 때문이다. 50μM의 단일점 농도에서 시험 화합물이 아미노아실화 반응을 저해하는 경우, 화합물을 함유하지 않은 대조군 반응과 비교하여 ATP 소비가 감소하여 저해율을 계산할 수 있다.
주어진 화합물에 대한 저해율이 80% 이상일 때, 저해제의 연속 희석물의 존재 하에 동일한 효소 분석(스웨덴 BioThema AB로부터의 시판 키트 Kinase RR을 사용)으로 IC50 측정을 수행하였다. LRS, VRS 또는 IRS의 공지된 저해제를 분석의 양성 대조군으로 사용하였다. IC50은 비선형 회귀 분석에 기초하여 계산되었다.
아미노아실-tRNA 합성효소에 대한 선택된 저해제의 IC50 값
화합물 번호 ID IC50
EcoLRS
(μM)		 IC50
EcoIRS (μM)		 IC50
EcoVRS (μM)		 IC50 SauLRS (μM) IC50 SauIRS (μM) IC50 SauVRS (μM)
IK-698 5.1. 0.035 i.a. i.a. 5.4 i.a. i.a.
IK-713 5.2. 0.713 i.a i.a 16.3 i.a i.a
IK-718 5.3. 0.159 i.a i.a 14.8 i.a i.a
LL-20 5.4. 0.031 i.a i.a 0.92 i.a i.a
LL-19 5.5. 0.121 i.a i.a 13.2 i.a i.a
EO-99 5.6. 0.233 i.a i.a 17.0 i.a i.a
LL-23 5.7. 0.668 i.a i.a 4.9 i.a i.a
IK-681 5.9. 0.032 i.a i.a 0.65 i.a i.a
DL-23-340 5.10. 47.6 i.a i.a i.a i.a i.a
IK-707 5.11. 27.6 i.a i.a 11.3 i.a i.a
IK-719 5.12. 32.7 i.a i.a i.a i.a i.a
IK-666 5.13. 0.059 i.a i.a 16.1 i.a i.a
IK-665 5.14. 0.065 i.a i.a 1.0 i.a i.a
DG-500 5.15. i.a i.a i.a i.a i.a i.a
MZ-335 5.16. 4.1 i.a i.a i.a i.a i.a
MZ-343 5.17. 0.92 i.a i.a 2.0 i.a i.a
KS-1189 5.19. 0.78 i.a i.a 16.8 i.a i.a
C-2724 5.21. 0.483 i.a i.a 3.42 i.a i.a
C-2775 5.22. 2.4 i.a i.a 11.5 i.a i.a
IK-603 5.24. 0.011 i.a i.a 8.5 i.a i.a
AC-486 5.25. 0.149 i.a i.a 14.1 i.a i.a
C-2727 5.26. 0.176 i.a i.a 20.0 i.a i.a
DG-459 5.27. 0.051 i.a i.a 0.26 i.a i.a
DG-457 5.28. 1.6 i.a i.a 4.8 i.a i.a
DG-460 5.29. 0.021 i.a i.a 1.2 i.a i.a
IK-656 5.30. 14.0 i.a i.a i.a i.a i.a
DG-466 5.31. 6.2 i.a i.a i.a i.a i.a
DG-470 5.32. 38.0 i.a i.a i.a 65.2 i.a
IK-685 5.33. 40%@50μM i.a i.a i.a i.a i.a
DG-469 5.34. i.a i.a i.a i.a i.a i.a
IK-580 5.35. 0.014 n.d. i.a. 4.34 i.a. i.a.
IK-617 5.36. 0.012 n.d. i.a. 3 i.a. i.a.
IK-587 5.37. 0.054 n.d. i.a. 2.18 i.a. i.a.
K-615 5.38. 0.084 n.d. i.a. 1.11 i.a. i.a.
IK-621 5.39. 0.045 n.d. i.a. 2.0 i.a. i.a.
BM-13 5.40. 21.8 n.d. i.a. i.a. i.a. i.a.
IK-625 5.41. 0.22 n.d. i.a. 3.0 i.a. i.a.
IK-636 5.42. 0.013 n.d. i.a. 0.81 i.a. i.a.
IK-634 5.43. 0.002 n.d. i.a. 0.33 i.a. i.a.
IK-635 5.44. 0.006 n.d. i.a. 1.64 i.a. i.a.
IK-627 5.45. 0.02 n.d. i.a. 0.72 i.a. i.a.
DG-435 5.46. 0.01 n.d. i.a. 1.3 i.a. i.a.
DG-437 5.47. 0.011 n.d. i.a. 2.15 i.a. i.a.
DG-440 5.48. 0.0034 n.d. i.a. 0.53 i.a. i.a.
DG-444 5.49. 0.064 n.d. i.a. 6.23 i.a. i.a.
DG-445 5.50. 0.063 n.d. i.a. 13.9 i.a. i.a.
DG-455 5.51. 102%@50μM n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
DG-453 5.52. 104%@50μM n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
i.a: 50 μM 이하 농도에서 비활성; n.d: 측정되지 않음
용어 및 정의
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 선형 또는 분지형일 수 있는 화학식 CnH2n+1의 비고리형의, 포화 탄화수소기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, iso-아밀 및 헥실 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 및 다양한 다른 탄화수소 함유 부분의 탄소 원자 함량은 부분에서 탄소 원자의 더 낮은 및 더 높은 수를 지정하는 접두어로 표시된다. 즉, 접두어 Ci-j는 정수 "i" 내지 정수 "j"의 탄소 원자를 포함하는 부분을 표시한다. 따라서, 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미한다.
용어 "사이클로알킬" 및 "카르보사이클릭"은 동의어이며, 각각 화학식 CnH2n-1의 모노사이클릭(monocyclic)의, 포화 탄화수소기를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클로"는 동의어이며, 각각 포화 또는 불포화(단, 방향족이 아님) 모노사이클릭, 융합, 가교 또는 스파이로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 고리 내에 약 3 내지 12개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자, 바람직하게는 3 내지 7원 원자를 함유한다. 본원에서, 접두사(예: C3-20, C5-7, C5-6 등)는 탄소 원자 또는 헤테로 원자 중 어느 것이든 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C5-6 h헤테로사이클릭"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릭기에 관한 것이다. 헤테로사이클릭기의 예는 에틸렌옥사이드, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 사이클릭 에테르(옥시란)을 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘, 피레라진, 테트라하이드로트리아진, 테트라하이드로피라졸 등의 기이다. 전형적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라하이드로티오펜, 다이하이드로-1,3-다이티올-2-일 및 헥사하이드로티오펜-4-일을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클이 또한 포함된다. 예는 테트라하이드로티오펜의 술폭사이드 및 술폰 형태를 포함한다. 다른 일반적으로 사용되는 헤테로사이클은 다이하이드로-옥사티올-4-일, 디하이드로-1H-이소인돌, 테트라하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사디아졸릴, 테트라하이드로디옥사졸릴, 테트라하이드로옥사디아졸릴, 헥사하이드로트리아지닐, 테트라하이드로-옥사지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 지시된 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기의 예는 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 펜테닐(pentenyl) 또는 헥세닐(hexenyl) 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서 "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 지시된 수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기의 예는 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl), 펜티닐(pentynyl) 또는 헥시닐(hexynyl) 등을 포함한다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소를 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 1가 부분에 관한 것으로, 상기 화합물은 하나의 고리 또는 2개 이상의 고리(예: 융합)를 가지며, 상기 고리의 적어도 하나는 방향족 고리이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 본원에서, 접두사(예: C3-20, C5-7, C5-6 등)은 탄소 원자 또는 헤테로 원자 중 어느 것이든 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 표시한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 용어 " C5-6 아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 아릴기에 관한 것이다. 아릴기의 그룹의 예로 C3-20 아릴, C5-7 아릴, C5-6 아릴이 포함된다.
고리 원자는 "카르보아릴기"(예: C5-20 카르보아릴)에서와 같이 모든 탄소원자일 수 있다. 카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C6), 나프탈렌(C10), 아줄렌(C10), 안트라센(C14), 페난트렌(C14), 나프타센(C18) 및 피렌(C16)으로 유도된 기들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
적어도 하나가 방향족 고리인 축합 고리를 포함하는 아릴기의 예는 인덴(C9), 이소인덴(C9) 및 플루 오렌(C13)으로부터 유도된 기들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다르게는, 고리 원자는 "헤테로 아릴기"에서와 같이 산소, 질소 및 황을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 이 경우, 상기 기는 편리하게 " C5-20 헤테로아릴"기로서 언급될 수 있으며, " C5-20"은 탄소 원자 또는 헤테로 원자 중 어느 것이든 고리 원자를 나타낸다. 바람직하게는, 각 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자를 가지며, 그 중 0 내지 4 개는 고리 헤테로원자이다.
모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 이에 제한되지 않으나, 하기로부터 유도된 것들을 포함한다:
N1: 피롤(아졸)(C5), 피리딘(아진)(C6);
O1: 퓨란(옥솔)(C5);
S1: 티오펜(티올)(C5);
N1O1: 옥사졸(C5), 이속사졸(C5), 이속사진(C6);
N2O1: 옥사디아졸(푸라잔)(C5);
N3O1: 옥사트리아졸(C5);
N1S1: 티아졸(C5), 이소티아졸(C5);
N2: 이미다졸(1,3 디아졸)(C5), 피라졸(1,2 디아졸)(C5), 피리다진(1,2 디아진)(C6), 피리미딘(1,3 디아진)(C6) (예를 들어, 사이토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4 디아진)(C6);
N3: 트리아졸(C5), 트리아진(C6); 및,
N4: 테트라졸(C5).

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00203

    상기 식에서,
    R1은 C1-4 알킬을 나타내고;
    R2는 C1-4 알킬 또는 수소를 나타내고;
    R3는 C1-4 알킬 또는 수소를 나타내고;
    R1, R2 또는 R1, R3는 이들이 부착된 원자와 함께 3원 내지 6원 고리 중 하나를 형성할 수 있고;
    단, R2 및 R3는 모두 수소는 아니고;
    단, R1, R2 및 R3는 L1 또는 L5와 함께 고리를 형성하지 않고;
    L1은 독립적으로 C-R4 또는 N이고;
    L2는 독립적으로 C-R5 또는 N이고;
    L3는 독립적으로 C-R6 또는 N이고;
    L4는 독립적으로 C-R7 또는 N이고;
    L5는 독립적으로 C-R8 또는 N이고;
    R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R5는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Ra)Rb, 옥소, ORa, N(Ra)Rb 또는 C1-3 알킬에 의해 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C 5-6 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    R6은 독립적으로 H, 할로, C2-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R5 및 R6는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Ra)Rb, 옥소, ORa, N(Ra)Rb 또는 C1-3 알킬에 의해 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C 5-6 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    R7은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)N(Ra)Rb, ORa, OC(=O)Ra, OC(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)Rb, N(Ra)S(O)0-2Rb, N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)C(=O)ORb, S(O)0-2Ra, S(O)0-2N(Ra)Rb이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORa, N(Ra)Rb, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C6 카르보아릴이고, 상기 알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 옥소, 할로, NH2, OH으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이고, R3는 H인 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 H이고, R3는 메틸인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼:
    Figure pct00204

    은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Rc, C(=O)ORc, C(=O)N(Rc)Rd, ORc, OC(=O)Rc, OC(=O)N(Rc)Rc, S(O)0-2Rc, S(O)0-2N(Rc)Rd로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되는, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 벤조피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORc, N(Rc)Rd, 옥소, 할로, S(O)0-2Rc 및 S(O)0-2N(Rc)Rd로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C6-10 카르보아릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴은 각각 옥소, 할로, NH2, OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 라디칼:
    Figure pct00205

    은 할로, C(=O)N(Re)Rf, ORe, NRe 및 Rf로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 벤조피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴이고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 H, 또는 옥소, 할로, NH2 및 OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-8 알킬인 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼:
    Figure pct00206

    은
    Figure pct00207
    이고,
    R9은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, N(Re)Rf, N(Re)S(O)0-2Rf, N(Re)C(=O)Rf, N(Re)C(=O)ORf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R10은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11은 독립적으로 H, 할로, C2-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Ra 및 S(O)0-2N(Ra)Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R12는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴, C3-6 사이클로알킬, C1-5 헤테로사이클릴, CN, C(=O)Re, C(=O)ORe, C(=O)N(Re)Rf, ORe, OC(=O)Re, OC(=O)N(Re)Rf, N(Re)Rf, N(Re)S(O)0-2Rf, N(Re)C(=O)Rf, N(Re)C(=O)ORf, S(O)0-2Re, S(O)0-2N(Re)Rf이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 ORe, N(Re)Rf, 옥소, 할로, S(O)0-2Re 및 S(O)0-2N(Re)Rf로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
    R9 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Re)Rf, 옥소, ORe, N(Re)Rf 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C5-6 헤테로방향족 고리를 형성하거나; 또는
    R10 및 R11은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, C(=O)N(Re)Rf, 옥소, ORe, N(Re)Rf 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되는, C4-6 헤테로사이클릭 고리, C4-6 카르보사이클릭 고리, C6 방향족 고리 또는 C 5-6 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 H, C1-8 알킬, C5-6 헤테로아릴 또는 C6 카르보아릴이고, 상기 알킬, 헤테로아릴 또는 카르보아릴은 각각 옥소, 할로, NH2 및 OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R9는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C6 아릴인 것인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R9는 독립적으로 H, F, Cl, 이소프로필 또는 페닐인 것인, 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R10은 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R10은 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R11은 H, C1-6 알킬, 아릴, O-아릴인 것인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R11은 독립적으로 H, 부틸, 이소프로필, 페닐, 페녹시인 것인, 화합물.
  13. 제6항에 있어서, R12는 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R12는 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  15. 제6항에 있어서, R13은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 아릴, O-아릴인 것인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R13은 독립적으로 H, 부틸, 이소프로필, 페닐, 페녹시인 것인, 화합물.
  17. 제6항에 있어서,
    R9는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C6 아릴이고;
    R10은 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 아릴, O-아릴이고;
    R12는 독립적으로 H, 할로, C5-9 헤테로아릴, C6-10 카르보아릴이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 NH2, NMe2, SMe, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 아릴인 것인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    R9는 독립적으로 H, F, Cl, 이소프로필 또는 페닐이고;
    R10는 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 헤테로아릴 및 카르보아릴은 각각 NH2, NMe2, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R11은 독립적으로 H, 부틸, 이소프로필, 페닐, 페녹시이고;
    R12는 독립적으로 H, 할로, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 페닐 또는 퓨리닐이고, 상기 아릴은 각각 NH2, NMe2, 메틸, 에틸, 할로, OH, OC1-4 알킬, 또는 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 독립적으로 H, F, Cl, 이소프로필 또는 페닐인 것인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 하기 목록으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212
  20. 세균, 진균 또는 기생충에 의한 감염의 치료에 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물.
  21. 감염성 질환, 예를 들어 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이의 감염, 예를 들어 급성 중이염, 두개 부비강 감염, 안구 감염, 구강 감염, 예를 들어 치아, 잇몸 및 점막의 감염, 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인과 감염, 패혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술의 항세균성 예방 및 면역억제 환자, 예를 들어 암 화학요법을 받는 환자 또는 장기 이식 환자에서 항세균성 예방의 치료에 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물.
  22. 그램 양성 및 그램 음성 호기성 및 혐기성 세균을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 세균 유기체에 의해 유발되는 질환의 치료에 사용을 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물.
  23. 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이의 감염, 예를 들어 급성 중이염, 두개 부비강 감염, 안구 감염, 구강 감염, 예를 들어 치아, 잇몸 및 점막의 감염, 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인과 감염, 패혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술의 항세균성 예방 및 면역억제 환자, 예를 들어 암 화학요법을 받는 환자 또는 장기 이식 환자에서 항세균성 예방의 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 tRNA 합성효소에 의한 매개에 민감한 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물.
  24. tRNA 합성효소 저해제에 의한 매개에 민감한 병태로 고통받은 사람 또는 동물 환자의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 사람 또는 동물 환자에 단일 또는 분할 용량으로 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일 범위의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 화합물.
  26. 세균, 진균, 기생충의 치료방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물로서,
    적어도 하나의 화합물은 단일 또는 분할 용량으로 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5000 mg/kg/일 범위의 유효량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 화합물.
  27. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합된 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
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