LV15146B

LV15146B - N-acil-diarilsulfonamīda atvasinājumi kā aminoacil-t-RNS sintetāžu inhibitori

Info

Publication number: LV15146B
Application number: LVP-15-14A
Authority: LV
Inventors: Aigars Jirgensons; Einārs Loža; Paul William Finn; Michael Charlton; De Pouplana Lluis Ribas; Adēlaide SAINT-LĒGER
Original assignee: Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts
Priority date: 2015-02-13
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2016-12-20
Also published as: LV15146A

Description

IZGUDROJUMA APRAKSTS

Izgudrojuma joma

Izgudrojums attiecas uz medicīnisko preparātu izveidošanu, galvenokārt uz bakteriālo aminoacil-ARNS sintetāžu inhibitoriem bakteriālo infekciju ārstēšanai. It īpaši izgudrojums attiecas uz jauniem N-acil-diarilsulfonamīdiem, to farmaceitiskām kompozīcijām un to izmantošanu par aminoacil-ARNS sintāžu inhibitoriem.

Izgudrojuma pamatojumus

Rezistences veidošanās pret pašlaik izmantotajiem antibakteriāliem medikamentiem ir aktivizējusi jaunu ķīmijterapijas līdzekļu meklējumus, pret kuriem rezistence attīstās lēni vai tās izveidošanās ir pilnībā bloķēta. To varētu panākt, iedarbojoties uz tādiem funkcionālo baktēriju proteīniem, kuru mutāciju rezultātā notiek baktēriju fitnesa samazināšanās. Par šādiem molekulāriem mērķiem jaunu zāļvielu izveidei ir atzīti baktēriju enzūni, kurus sauc par aminoacil-ARNS sintetāzēm (aaRS) (Gadakh, B. Van Aerschot, A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents: a patent review no 2006 till present. Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22,1453-1465. Vondenhoff, G.H.M.; Van Aerschot A. Aminoacylί-RNA synthetase inhibitors as potential antibiotics. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46 5227-5236. Pham, J.S.; Dawson, K. L.; Jackson, K.E.; Lim, E. E.; Pasaje, C. F. A.; Turner, K.E.C.; Ralph. S. A. Aminoacyl-tRNA synthetases as drug targets in eukaryotic parasties. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2014, 4, 41-13.) Izoleicil-ARNS sintetāzes (IleRS) inhibitors Mupirocīns ir klīniski apstiprināta zāļviela plaša spektra grampozitīvo baktēriju izraisīto infekciju ārstēšanai. Ir izveidota rinda inhibitoru citu bakteriālo t-RNS sintetāžu inhibēšanai, taču līdz šim neviens no tiem nav apstiprināts un izmantots zāļvielu klīnikā.

Izgudrojuma kopsavilkums

Izgudrojums piedāvā metodi bakteriālu infekciju ārstēšanai cilvēkiem vai dzīvniekiem, ievadot terapeitiski efektīvu savienojuma daudzumu. Šis savienojums ir aminoacil-ARNS sintetāzes inhibitors, un šo savienojumu var ievadīt zāļvielas prekursora, farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāta vai solvāta veidā, kā arī jebkura tā polimorfa veidā.

Citā aspektā izgudrojums piedāvā farmaceitisku kompozīciju bakteriālo infekciju ārstēšanai, kas satur terapeitiski efektīvu daudzumu kompozīcijas, kuras sastāvā ietilpst (i) zāļviela, vai zālvielas prekursors vai tās farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāts, solvāts vai zāļvielas polimorfs; (ii) farmaceitiski pieņemams nesējs, kur zāļviela ir aminoacil-ARNS sintetāzes inhibitors.

Citā aspektā izgudrojums piedāvā medikamentu plašai izmantošanai bakteriālo infekciju ārstēšanai vai profilaksei, tai skaitā kompozīciju, kuras sastāvā ir zāļviela, tās prekursors, vai tās farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāts, solvāts vai zāļvielas polimorfs, un kuras sastāvā ir aminoacil-/-RNS sintetāzes inhibitors.

Citā aspektā izgudrojums piedāvā zāļvielu tās prekursoru, vai farmaceitiski pieņemamu sāli vai esteri, lai ārstētu vai novērstu bakteriālu infekciju, kur zāļviela ir aminoacil-r-RNS sintetāzes inhibitors.

Vienā no izgudrojuma realizācijas variantiem aminoacil-ARNS sintetāzes inhibitors ir savienojums ar formulu I, kas šajā pieteikumā tiks saukts par N-acil-diarilsulfonamīda atvasinājumu:

Vispārigā formula I:

R2

R3 R4 ₅

Formula I kurā:

AI ir arilgrapa

Q ir kovalentā saite vai linkeris;

A2 ir arilgrapa, kas ir savienotājgrupa;

R1 un R2 pēc izvēles ir metilēngrupas aizvietotāji;

R3 un R4 pēc izvēles ir aminogrupas aizvietotāji;

un šo atvasinājumu farmaceitiski pieņemami sāļi, solvāti, amīdi, esteri, ēteri, ķīmiski aizsargātas formas un zāļvielu prekursori.

Arilgrapa (AI)

Arilgrapa (AI) ir pēc izvēles aizvietota C5-2oarilgrapa.

Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-2oheteroarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota C5-2okarboarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-2okarboarilgrapa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska Cs-ekarboarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota fenilgrupa, vai AI ir C5-2oarilgrapa, kas atvasināta no viena no sekojošiem savienojumiem:

pirimidīna, piridīna, triazīna, 9H-purīna, fiirāna, imidazola, naftalīna, hinolīna, indola, benzimidazola, hinazolīna.

Vienā no variantiem AI ir pēc izvēles aizvietota pirimidilgrupa ar formulu:

4'

kurā n ir skaitlis no 0 līdz 3, un katrs R^A is savstarpēji nesaistīts aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Vai arī, AI ir pēc izvēles aizvietota pirimidilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris; A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminograpas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

4’

R3^ ^R4 , kurā vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;

vienā no variantiem, n ir 3;

vienā no variantiem, n ir 2;

vienā no variantiem, n ir 1;

vienā no variantiem, n ir 0.

Ja pirmidilgrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tie var tikt izkārtoti jebkurā kombinācijā. Piemēram, ja n ir 1, R^A var būt 2-, 4-, vai 5'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas R^a grupas var būt, piemēram, 2',4'-, 2',5'-, vai 4',5'- pozīcijās.

Vienā no variantiem, n ir 1, un R^A grupa ir 2'-pozīcijā.

Vienā no variantiem, n ir 2, un viena R^A grupa ir 4'-pozīcijā, un otra R^A grupa ir 2'-pozīcijā.

Katrs arilaizvietotājs R^A ir tāds, kāds tas šeit definēts.

Vēlamie cikla aizvietotāji R^A ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2), un fenilgrupu.

Viena no variantiem, Al ir pec izvēles aizvietota imidazopirimidilgrupa ar vispārīgo formulu:

8'

kurā n ir skaitlis no 0 līdz 3, un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Tā vienā no variantiem Al ir pēc izvēles aizvietota imidazopirimidilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris; A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa; R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji; R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji; un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;

vienā no variantiem, n ir 3;

vienā no variantiem, n ir 2;

vienā no variantiem, n ir 1;

vienā no variantiem, n ir 0.

Ja imidazogrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tie var tikt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, R^A var būt 2'-, 7'-, vai 8'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas R^Agrupas var būt, piemēram, 2',7'-, 2',8'-, vai 7',8'- pozīcijās.

Katrs arilaizvietotājs R^A ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Piemēri vēlamajiem cikla aizvietotāji R^A, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Z-butil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2), un fenilgrupu.

Vienā no variantiem, Al ir pēc izvēles aizvietota 4-piridilgrupa ar vispārīgo formulu:

6'

3' kurā n is skaitlis no 0 līdz 4 un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 4-piridilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

6'

R3^ ^R4 ₅ kurā:

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 4;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 4;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;

vienā no variantiem, n vai 4;

vienā no variantiem, n vai 3;

vienā no variantiem, n vai 2;

vienā no variantiem, n vai 1;

vienā no variantiem, n vai 0.

Ja piridīna grupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tie var tikt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, R^A var būt 2'-, 3'-, 5'- vai 6'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas R^A grupas var būt, piemēram 2',3'-, 2',5'-, 2',6'-, vai 3',5'- pozīcijās.

Vienā no variantiem, n ir 1, un viena R^A grupa ir 2'-pozīcijā.

Katrs cikla aizvietotājs, R^A, ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Piemēri vēlamajiem cikla aizvietotājiem R^A, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.

Viena no variantiem, AI ir pēc izvēlēs aizvietota 2-piridilgrapa ar sekojošu vispārīgo formula:

4'

kurā n ir skaitlis no 0 līdz 4, un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir definēts šeit.

Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 2-piridilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 4;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 4;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 4;

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;

vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;

vienā no variantiem, n ir 4;

vienā no variantiem, n ir 3;

vienā no variantiem, n ir 2;

vienā no variantiem, n ir 1;

vienā no variantiem, n ir 0.

Ja piridmgrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tad tie var būt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, R^A var būt 3-, 4’-, 5 - vai 6'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas R^A grupas var būt, piemēram, 3',4'-, 3',5'-, 3',6'-, 4',5'-, 4',6'- vai 5',6'- pozīcijās.

Vienā no variantiem, n ir 0.

Vienā no variantiem, n ir 1, un viena R^A grupa ir 6'-pozīcijā.

Katrs cikla aizvietotājs R^A ir tāds, kāds tas ir definēts šeit.

Piemēri vēlamajiem cikla aizvietotājiem, R^A, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.

Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 1,3,5-triazinilgrupa ar sekojošu vispārīgo formula:

4'

n ir skaitlis no 0 līdz 2 un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 1,3,5-triazinilgrupa, Q ir kovalenta saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

4' . N^N „ ^R-ίαV

N Q .S.

^XaZ N

H

R3^ ^R4, kurā:

vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;

viena no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 1;

vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;

vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;

vienā no variantiem, n ir 2;

vienā no variantiem, n ir 1;

vienā no variantiem, n ir 0.

Ja triazīna grupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tie var tikt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, R^A var būt 3'-, 4’-, 5'- vai 6'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas R^a grupas var būt, piemēram, 3',4'-, 3',5'-, 3',6'-, 4',5'-, 4',6'- vai 5',6'- pozīcijās.

Vienā no variantiem, n ir 0.

Vienā no variantiem, n ir 1, un viena R^A grupa ir 6'-pozīcijā.

Katrs cikla aizvietotājs, R^A, ir tāds, kāds tas ir definēts šeit.

Linkeris (О)

Kā minēts augstāk, vairākos variantos Q ir kovalentā saite vai linkeris; vairākos variantos Q ir kovalentā saite; vairākos variantos Q ir linkeris.

Vienā no variantiem, Q ir kovalentā saite.

Vienā no variantiem, Q ir pēc izvēles aizvietota Cwalkilengrupa.

Vienā no variantiem, Q ir pēc izvēles aizvietota metilēngrupa.

Arilgrupa, kas ir savienotāj grupa (A2)

Arilgrupa, kas ir savienotāj grupa (A2) ir pēc izvēles aizvietota C5-2oarilēngrupa.

Vienā no variantiem, A2 ir pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota Cs-6heteroarilēngrupa.

Vienā no variantiem, A2 ir pēc izvēles aizvietota C5-2okarboarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota C5-2okarboarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota C5-6karboarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir pēc izvēles aizvietota fenilēngrupa.

Fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa var būt orto-, meta-, vai /jara-pozīcijā, fenilēngrupa, kas ir pēc izvēles aizvietota ar aril-aizvietotājiem R^B:

meta- paraortoVienā no variantiem, fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa, ir meta-fenilēngrupa vai parafenilēngrupa. Vienā no variantiem, fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa, ir /хзга-fenilēngrupa. Vienā no variantiem, fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa, ir w?eta-fenilēngrupa.

Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 0 līdz 4.

Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 0 līdz 3.

Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 0 līdz 2.

Vienā no variantiem, m ir 0 vai 1.

Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 1 līdz 4.

Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 1 līdz 3.

Vienā no variantiem, m ir 1 vai 2.

Vienā no variantiem, m ir 4.

Vienā no variantiem, m ir 3.

Vienā no variantiem, m ir 2.

Vienā no variantiem, m ir 1.

Vienā no variantiem, m ir 0.

Katrs arilaizvietotājs R^B, ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Piemēri vēlamajiem arilaizvietotājiem R^B, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, ributil-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, acetamido-, nitro- un fenilgrupu.

Kad Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir meta-fenilēngrupa, tad savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

kad Q ir kovalentā saite, A2 ir meta-fenilengrupa, tad savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

Katrs alkil- un amino- aizvietotājs, Rl, R2, R3 un R4, ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.

Piemēri vēlamajiem aizvietotājiem, R1-R4, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, ributil-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, acetamido-, nitro- un fenilgrupu.

Stereoķīmija

Vairākām no šeit parādītajām struktūrām ir attēlota to specifiskā stereoķīmiskā konfigurācija. Tāpat, vairākām no šeit parādītajām struktūrām nav attēlota to specifiskā stereoķīmiskā konfigurācija. Līdzīgi, daudzām ķīmiskām struktūrām parādītas stereoķīmiskās konfigurācijas vienā vai vairākās pozīcijās, savukārt citām pozīcijām, konfigurācija nav attēlota. Ja ķīmiskajai struktūrai stereoķīmiskā konfigurācija nav attēlota, tad jāuzskata, ka struktūra ietver visus iespējamos stereoizomērus, gan individuāli, gan kā stereoizomēru maisījumu.

Aizvietotāji

C5-2oaril: Šeit lietotatais apzīmējums C5-2oaril, nozīmē monovalentu grupu, ko iegūst, ja C5. 2oaromātiskam savienojumam atņem vienu ūdeņraža atomu, un šis savienojums sastāv no viena, diviem vai vairākiem cikliem (piemēram, kondesētiem cikliem) un sastāv no 5 līdz 20 atomiem, un, kur vismaz viens no cikliem ir aromātikais gredzens. Vēlams, ka katrā no cikliem ir 5 līdz 7 atomi.

Šajā kontekstā priedēkļi (piemēram: C3-20, C5-7, C5-6, utt.) apzīmē cikla atomu skaitu vai cikla atomu skaita diapazonu, gan oglekļa atomiem, gan heteroatomiem. Piemēram, šeit lietotais apzīmējums C5-6aril, norāda uz arilgrupu, kas sastāv no 5 vai 6 cikla atomiem. Arilgrupu piemēri ietver Сз-2оап1, Cs-zaril, C5-6aril.

Cikla atomi visi var būt oglekļa atomi, kā tas ir karboarilgrupās (piemēram, C5-2okarboaril). Karboarilgrupu piemēri ietver, bet neaprobežojas ar tādiem, kas atvasināti no benzola (t.i., fenil-) (C6), naftalīna (C10), azulēna (C10), antracēna (C14), fenantrēna (C14), naftacēna (С 18) un pirēna (С 16).

Piemēri arilgrupām, kuras sastāda kondensētie cikli, no kuriem vismaz viens ir aromātisks, ietver, bet neaprobežojas ar grupām, kuras ir atvasinātas no indēna (C9), izoindēna (C9) un fluorēna (C13).

Alternatīvi, cikla atomi var būt viens vai vairāki heteroatomi, ietverot, bet neaprobežojoties ar skābekli, slāpekli vai sēru kā tas ir “heteroarilgrupās”. Šajā gadījumā grupu var saukt kā C52oheteroarilgrupu, kur C5-20 norāda un cikla atomu skaitu, kas var būt gan oglekļa atomi, gan heteroatomi. Vēlams, lai katrā ciklā ir no 5 līdz 7 cikla atomiem, no kuriem 0 līdz 4 ir cikla heteroatomi.

Monociklisko heteroarilgrupu piemēri ietver, bet neaprobežojas ar tādiem, kas atvasināti no: N1: pirola (azola) (C5), piridīna (azīna) (C6);

01: furāna (oksola) (C5);

SI: tiofena (tiola) (C5);

N101: oksazola (C5), izoksazola (C5), izoksazīna (C6);

N201: oksadiazola (furazāna) (C5);

N301: oksatriazola (C5);

N1S1: tiazola (C5), izotiazola (C5);

N2: imidazola (1,3 diazola) (C5), pirazola (1,2 diazola) (C5), piridazīna (1,2 diazīna) (C6), pirimidīna (1,3 diazīna) (C6) (e.g., citozīna, timīna, uracilā), pirazīna (1,4 diazīna) (C6);

N3: triazola (C5), triazīna (C6); un

N4: tetrazola (C5).

Kombinācijas

Šeit ir nepārprotami uzrādīta katra un ikviena ar augstāk aprakstīto variantu saderīga kombinācija, tā it kā katra un ikviena kombinācija būtu individāli un tieši uzskaitīta.

Specifiski variantu piemēri

Sekojošie piemēri papildus ilustrē izgudrojumu, taču šo ilustrāciju nekādā veidā nevar inteipretēt kā izgudrojuma pielietojuma ierobežojumu.

Kā dotā izgudrojuma piemēri ir uzrādīti sekojoši N-acil-diarilsulfonamīdu atvasinājumi 8.18.18:

ID	Sav. numurs	Struktūra
IK-580	8.1	nA, o. ,9 9, II \ Sf/ 0 ĀH₂ 1
IK-617	8.2	^X0 ’ N As 0. .0 0 Il J V JL nh₂ ¹
IK-587	8.3	N•^1 0. .0 0 ji J _л V Ā / nh₂ ¹
K-615	8.4	№\ 1 NH 0. .0 0 11 J _л V А / āh₂ ¹
IK-621	8.5	nAs o, .0 Q йн₂ I
BM-13	8.6	ООО . ЙН₂
IK-625	8.7	N As о. О О ii J _л у/ 1 / χΥ Йн₂ ¹
IK-636	8.8	N^4 0. .0 0 у J V Л / ЙН₂ 1

IK-634	8.9	А V X / nh₂ ¹
IK-635	8.10	h₂n^n ļ\| Й 1 ЧА nh₂ I
IK-627	8.11	nh₂ N А 0. .0 о jļ A V X /. / hjn^nAv ^цАХА ЙН₂ 1
DG-435	8.12	νη₂ nA ООО [1 _ZX V X /s. / ifY нХХ ΙχΥ Йн₂ 1
DG-437	8.13	N Ал О_ч О о J! /1 _л V X hAnav^ XX АА Йн₂ 1
DG-440	8.14	N^N 0_х .0 о 1 \ V X / η₂νΆ AAf ^чй XX АА йи₂ 1
DG-444	8.15	11 А V X / qA^n'A/AU ^ΆΑΑ NH₂ I
DG-445	8.16	Ji X X / Ηθ^ΛΝΑγ ЙΧ\| ΑΑ νη₂ ι
DG-455	8.17	A nA ο 0 ο II J V X / ΑΑ йи₂ 1
DG-453	8.18	α N Α1 °χ /° 9 Ji J V X / ΑΧν Α'ΧΧ^ ΑΑ йн₂ *

Vispārīgs sintēzēs apraksts

1. Shēma

DCM, i.t (Metode A)

25% NH4OH

PdCI₂(dppf)₂Na₂CO₃. ūdens Dioksāns, 110°C (Metode E) ^R3x. /Ρθ N ноос'^/т₂

Pin₂B_2i PdCI₂(dppf)₂

KOAc, Dioksāns 110’C (Metode C)

(Metode G)

HBTU, TEA, DMAP (kat.) DMF, i.t.

Starpproduktu 2 sintēze, vispārīgā metode A

Demonstrēta uz savienojuma 2.1 sintēzēs piemēra:

3-Brombenzosulfonamids (2.1)

Br

/^Cl

1.1

Br

/'NH₂

2.1

3-Brombenzo-l-sulfonilhlonda (1.1) (4,073 g, 15,94 mmol) šķīdumam DCM (67 ml), kas atdzesēts ledus vanna pievieno 25 % NH4OH šķīdumu ūdeni (3,7 ml, 57,15 mmol). Reakcijas masu maisa dzesējot 0,5 h, pēc tam maisa 6 h istabas temperatūrā. Izveidojas nogulsnes, kuras nofiltrē, mazga ar ūdeni un žave vākumā virs P2O5. Iegūst 3-brombenzosulfonamidu (2.1) (3,270 g, 87 %) ka bezkrāsainu kristālisku vielu. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 7,97 (t, 7=1,9 Hz,

1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 7,50 (b s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 235,98 [ΜΗ]-.

Pec metodes, kas analoģiska metodei A, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
2.1	A	1.1	°w° ^ΒΓ^Ο^^ΝΗ2

Starpproduktu 3 sintēze, vispārīgā metode В

Demonstrēta uz savienojuma 3.1 sintēzes piemēra:

(S)-terc-bvtil (l-(3-bromfenilsulfonamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamāts (3.1)

2.1 3.1

BOC-L-leicīna monohidrāta (0,592 g, 2,37 mmol) šķīdumam DMF (5 ml) secīgi pievieno 3brombenzosulfonamīdu (0,561 g, 2,37 mmol), HBTU (0,900 g, 2,37 mmol), TEA (0,66 ml, 4,75 mmol), un katalītisku daudzumu DMAP (0,029 g, 0,237 mmol). Reakcijas masu maisa 24 h un izlej ūdenī (70 ml). Maisījumu ekstrahē ar EtOAc (3 ^x 75 ml), apvienotos organiskos ekstraktus mazgā ar IN aq. HC1 (20 ml), ūdeni (2 x 100 ml), pies. aq. NaCl (100 ml), un žāvē virs (NaiSCU). Šķīdinātājus ietvaicē un atlikumu (0,988 g) attīra ar Biotage attīrīšanas sistēmu (C18HS 40+M kolona, eluents: ūdens-metanols, gradients no 1:1 līdz 0:100). Iegūst 0,660 g (61,8 %) ((<S)-terc-butil (l-(3-bromfenilsulfonamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamātu (3.1) kā putas. Ή NMR (CDC1₃) δ: 9,57 (b s, 1H), 8,16 (t, 7=1,8z, 1H), 8,00 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,75 (ddd, 7=7,9; 1,8; 1,0 Hz, 1H), 7,40 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 4,70 (neatrisināts d, 7=6,4 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,91 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, 7=6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449,2 [M-H]'.

Pec metodes, kas analoģiska metodei В, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
3.1	В	2.1	ΥΥΎΥΥ NHBoc '
3.6	В	2.1	NHBoc

Starpproduktu 4 sintēze, vispārīgā metode C

Demonstrēta uz savienojuma 4.1 sintēzes piemēra:

(S)-terc-butil (4-metil-1 -okso-1 -(3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilsulfonamido)pentan-2-il)karbamāts (4.1)

3.1 4.1 4.1a

Caur ((Sj-terc-butil (l-(3-bromfenilsulfonamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamātu (3.1), (1,000 g, 2,23 mmol), KOAc (0,874 g, 8,9 mmol) un PdC12(dppf)2 (0,18 g, 0,22 mmol) masījumu dioksānā (40 ml) barbotē argonu 10 min. Pie reakcijas maisījuma pievieno 0z5(pinakolāta)diborānu (0,85 g, 3,35 mmol). Reakcijas trauku noslēdz un karsē pie 110 °C 17 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un nofiltrē caur celītu. Filtrātu ietvaicē un tumšo eļļveidīgo atlikumu (3,0 g) attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: petrolēteris-etilacetāts, gradients no 4:1 līdz 1:1). Iegūst 1,281 g (S)-Zerc-butil 4-metil-lokso-l-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilsulfonamido)pentan-2il)karbamāta (4.1) un (S)-(3-(V-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-metilpentanoil)sulfamoil)fenil)borskābes maisījumu (4.1a) kā stiklveida materiālu. Iegūto maisījumu izmanto nākošajā stadijā bez papildu attīrīšanas. LCMS (ESI) m/z: 495,28 [M-H]' (4.1, aiztures laiks 3,939 min.) un 413,22 [M-H]' (4.1a, aiztures laiks 2,750).

Pec metodes, kas analoģiska metodei C, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
4.1	C	3.1	O O 0 NHBoc *
4.6	C	3.6	NHBoc

Starpproduktu 5 sintēze, vispārīgā metode D

Demonstrēta uz savienojuma 5.1 sintēzes piemēra:

3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzosulfonamīds (5.1)

Caur 3-brombenzosulfonamīda (2.1) (0,620 g, 2,63 mmol), KO Ac (1,032 g, 10,52 mmol), un PdCh(dppf)2 (0,100 g, 0,137 mmol) maisījumu dioksānā (20 ml) barbotē argonu 10 min. pie rekcijas masījuma pievieno &N(pinakolāto)diborānu (1,000 g, 3,94 mmol), reakcijas trauku noslēdz un reakcijas maisījumu karsē pie 110 °C 24 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un filtrē caur celītu. Filtrātu koncentrē un atlikumu attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents petrolēteris-etilacetāts, gradients no 4:1 līdz 1:1). Iegūst 0,663 g (89 %) 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzosulfonamīdu (5.1) kā bezkrāsainu cietu vielu. ^JH NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 8,14 (ddd, 7=2,0; 1,1; 0,5 Hz, 1H), 7,93 (ddd, 7=7,9; 2,0; 1,3 Hz, 1H), 7,85 (td, 7=1,2; 7,4 Hz, 1H), 7,59 (ddd, 7=7,9; 7,4; 0,5 Hz, 1H), 1,32 (s, 12H), LCMS (ESI) m/z: 284,0 [M+H]⁺.

Pēc metodes, kas analoģiska metodei D, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
5.1	D	2.1	>< _ό ^NHz

Starpproduktu 6 sintēze, vispārīgā metode E

Demonstrēta uz savienojuma 6.1 sintēzes piemēra:

(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)benzosulfonamīds (6.1)

Pie 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzosulfonamīda (5.1) (0,030 g, 0,106 mmol) šķīduma dioksānā (3 ml) secīgi pievieno 2-amino-4-hlor-6-metilpirimidīnu (0,015 g, 0,105 mmol), ИагСОз (0,034 g, 0,321 mmol) un ūdeni (0,15 ml). Caur iegūto maisījumu barbotē argonu 10 min, tad maisījumam pievieno PdCh(dppf)2 (0,004 g, 0,005 mmol). Reakcijas trauku noslēdz un maisījumu karsē pie 100 °C 16 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un filtrē caur celītu. Filtrātu koncentrē un atlikumu attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: hloroforms-metanols, gradients no 100:5 līdz 90:10). Iegūst 0,014 g (50 %) of 3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)benzosulfonamīdu (6.1).

*H NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 8,54 (t, J=l,6 Hz, 1H), 8,23 (ddd, .7=7,8; 1,5; 1,1 Hz, 1H),

7,92 (ddd, .7=7,8; 1,7; 1,1 Hz, 1H), 7,69 (t, .7=7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), LCMS (ESI) m/z: 265,1 [M+H]⁺.

Pēc metodes, kas analoģiska metodei E, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
6.1	E	5.1	T T X' nh₂

Starpproduktu 7 sintēze:

a) Vispārīgā metode F

Demonstrēta uz savienojuma 7.1 sintēzes piemēra:

(S)-teri-butil (l-(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan-2il)karbamāts (7.1)

4.1а

Iepriekšējā stadijā iegūto (S)-terc-butil (4-metil-l-okso-l-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioksaborolan-2-il)fenilsulfamido)pentan-2-il)karbamāta un (4.1) un (S)-(3-(2V-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-metilpentanoil)sulfamoil)fenil)borskābes (4.1a) (0,600 g) maisījumu izšķīdina dioksānā (34 ml). Maisījumam pievieno 2-amino-4-hlor-6metilpirimidīnu (0,174 g, 1,21 mmol), ЫагСОз (0,385 g, 3,63 mmol), un ūdeni (1,7 ml). Caur iegūto maisījumu barbotē argonu 10 min un pievieno PdC12(dppf)2 (0,045 g, 0,061 mmol). Reakcijas trauku noslēdz un saturu karsē pie 110 °C 18 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un filtrē caur celītu. Filtrātu koncentrē un atlikumu (0,76 g) attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: hloroforms-metanols, gradients no 100:1 līdz 100:2). Iegūst 0,246 g (49,4 %, aprēķināts, izejot no 3.1) (5)-terc-butil (l-(3-(2-amino-6metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-1 -oksopentan-2-il)karbamāta (7.1).

Ή NMR (DMSO-de) δ: 12,33 (b s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, .7=7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (b s, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,63-1,19 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, .7=6,7 Hz, 3H), 0,78 (d, 7=6,7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 478,36 [M+H]⁺.

Pec metodes, kas analoģiska metodei F, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
7.1	F	4.1	N Ал о. .о о ji JL v I / LA ЙНВос'
7.2	F	4.2	Л nA о, .0 о Il J V I / H₂nAAV LA NHBoc'
7.3	F	4.3	ji JL V A / ΑνΎΥΥΥΥ LA NHBoc'

7.4	F	4.4	N==\ / NH N^V 0 .0 0 jh \ V Λ / hAnAA/ ^H^Af NHBoc 1
7.5	F	4.5	N A 0. .0 0 π J V A NHBoc'
7.6	F	4.6	N A 0 .0 0 I АрЛА ЙНВос
7.7	F	4.7	N A 0. .0 0 ji J V A /. / Y-J йнвос'
7.8	F	4.8	N^A Cl· .0 0 ii J V A / ^^YAi NHBoc'
7.9	F	4.9	A V1 / Η,Ν^Αργ ^'VY NHBoc'
7.10	F	4.10	<λ .0 0 V A / hAnAA/ qY^Yl ЙНВос'
7.11	F	4.11	nh₂ nA 0. .0 о ji J v A / ΙχΥ NHBoc'
7.12	F	4.12	nh₂ nA Cl· о о ьА V A / iTy hA^a ЙНВос'
7.13	F	4.13	N^Y 0. .0 о ji zA V A / h₂n^AnAv^S+AA NHBoc'
7.14	F	4.14	n^+n 0. .0 0 ji л Y A / NHBoc 1

7.15	F	4.15	νΆ, O. .0 0 11 1 V А /х. / •χ^ NHBoJ
7.17	F	4.17	Λ О .0 О iļ J _л V А Ιχ^ NHBoc'
7.18	F	4.18	α. О. .0 О 11 Д V А ^Х / *Х^Д ЙНВос'

b) Vispārīgā metode G

Demonstrēta uz savienojuma 7.1 sintēzes piemēra:

(S)-/erAbutil (1 -(3-(2-amino-6-metilpmmidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-1 -oksopentan-2il)karbamāts (7.1)

Pie BOC-Z-leicīna monohidrāta (0,085 g, 0,34 mmol) šķīduma DMF (3,5 ml) istabas temperatūrā secīgi pievieno 3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)benzosulfonamīdu (6.1) (0,090 g, 0,34 mmol), HBTU (0,129 g, 0,34 mmol), TEA (0,10 ml, 0,72 mmol) un katalītisku DMAP (0,004 g, 0,033 mmol) daudzumu. Reakcijas masu maisa istabas temperatūrā 72 h un ietvaicē vakuumā. Atlikumu (0,378 g) attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents hloroforms-metanols, gradients no 100:2 līdz 90:10). Iegūst 0,100 g (61 %) (S)-terc-butil (1(3-(2-ammo-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamātu (7.1). *H NMR (DMSO-de) δ: 12,33 (b s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (b s, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,63-1,19 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 0,78 (d, 7=6,7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 478,36 [M+H]⁺. NMR (CDC1₃) δ: 9,57 (b s, 1H), 8,16 (t, 7=1,8z, 1H), 8,00 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,75 (ddd, 7=7,9; 1,8; 1,0 Hz, 1H), 7,40 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 4,70 (neatrisināts d, 7=6,4 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,91 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, 7=6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449,2 [M-H]’.

Pec metodes, kas analoģiska metodei F, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
7.1	G	6.1	o₄ .0 0 11 J V Ā ĀHBocJ

c) Starpprodukta (NHerc-butil (l-(3-(2-hidroksipirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-loksopentan-2-il)karbamāta (7.16) sintēze

7.15 7.16 (S)-ter c-butil (1 -(3 -(2-hlorpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-1 -oksopentan-2-il)karbamāta (7.15) (0,189 g, 0,39 mmol) šķīdumam THF (2 ml) pievieno 1 N aq. NaOH (22 ml) un iegūto emulsiju maisa 55 °C 1,5 h. Maisījumu atdzesē līdz 0 °C un paskābina līdz pH 3-4, pievienojot aukstu 2 N aq. HC1 (11 ml). Nogulsnes filtrē, filtrātu ekstrahē ar (3 * 25 ml), un ekstraktu žāvē (N2SO4). Šķīdinātājus ietvaicē un atlikumu apvieno ar nogulsnēm un attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: hloroforms-metanols, 10:3). Iegūst 0,110 g (60,5 %) (S)-terc-butil (l-(3-(2-hidroksipirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan2-il)karbamātu (7.16) kā putas.

Ή NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 12,38 (b s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,63 un 8,58 (s un s, kopā 1H), 8,40-8,28 (m, 1H), 8,10 (d, /=6,3 Hz, 1H), 8,03 (d, 7=7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J=l,l Hz, 1H), 7,01 (d, 7=6,3 Hz, 1H), 6,85 un 6,53 (b s un b s, kopā 1H), 3,94-3,85 un 3,84-3,73 (m un m, kopā 1H), 1,66-1,18 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, 7=6,2 Hz, 3H), 0,78 (d, 7=6,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 465.4 [M+H]⁺.

Produktu 8 sintēze, vispanga metode H

Demonstrēta uz savienojuma 8.1 sintēzes piemēra:

(S)-2-amino-N-((3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenil)sulfonil)-4-metilpentanamids (8.1)

TFA

NHBoc

7.1

8.1 (S)-terfbutil (l-(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan-2il)karbamātu (7.1) (0,246 g, 0,515 mmol) izšķīdina dihlormetānā, kas satur 5 % TFE (12 ml) un iegūto šķīdumu maisa istabas temperatūrā 2 h. Reakcijas maisījumu koncentrē vakuumā un eļļveidīgo brūno atlikumu (0,396 g) attīra, izmantojot Biotage purifikācijas sistēmu (CisHS 40+M kolona, eluents: ūdens - acetonitrils, gradients no 95:5 līdz 60:40). Iegūst 0,162 g (83 %) (S)-2-amino-N-((3-(2-ammo-6-metilpirimidm-4-il)fenil)sulfonil)-4-metilpentānamīdu (8.1) kā bezrāsainu kristālisku vielu, k.t. 241-242 °C (sad.). (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 8,50 (t, 7=1,7 Hz, 1H), 8,05 (ddd, 7=7,8; 1,7; 1,2 Hz, 1H), 7,88 (ddd, 7=7,8; 1,7; 1,2 Hz, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,50 (t, 7=7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,58 (ddd, 7=13,7; 8,4; 5,6 Hz, 1H), 1,38 (ddd, 7=13,7; 8,3; 5,8 Hz, 1H), 0,83 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 0,81 (d, 7=6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z:

378,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts: C17H23N5O3S x 0,09 CF3COOH (2,5 %) x 1,12 H2O (4,9 %): C 50,59; H 6,26; N 17,17. Atrasts: C 50,59; H 6,32; N 17,23.

Pec metodes, kas analoģiska metodei H, iegūti sekojoši savienojumi:

Savienojuma Nr.	Procedūra	Prekursors	Substrāts
8.1	H	7.1	O. .0 0 II J V Ā / ΑνΑΑ ЧА ЙН₂ 1
8.2	H	7.2	nA О. /° и ii J v А / нААУууУ ЧА nh₂ ·
8.3	H	7.3	N^4 О .0 о I J V А / кА nh₂ 1
8.4	H	7.4	Ν=ξ / ΝΗ О. ,О О 1 zl _л V А / нААрг 'ίττγ чА ΝΗ₂ ¹
8.5	H	7.5	nA 0. .о о \|ļ ļ V А / ЧА йи₂ I
8.6	H	7.6	О .0 о . ДаА КА йн₂

8.7	Η	7.7	nAj, 0. .0 θ JI 1 /ч V A XX / χ<Α йн₂ ¹
8.8	Η	7.8	0. .0 0 π J _ V Α / «А йн₂ 1
8.9	Η	7.9	N^4 0, .0 0 IļJ V А Αχ<ζ\ AA/AiA ^\χ^ζ^Ανχ^ζ^ Η2Ν^^γ·γ N γγ ΥΥ νη₂ ¹
8.10	Η	7.10	ΥΑ °Λ 1 νη₂ ¹
8.11	Η	7.11	νη₂ nA 0. .0 θ 11 1 _Λ V 1 _ ΝΗ₂ ¹
8.12	Η	7.12	νη₂ nA °ч /° и η JL ν Д / *χ^ νη₂ I
8.13	Η	7.13	νΑχ Cl· .0 θ 11 1 V А /X/ η₂ν^λΑ^/ ;^ν ΛΑ йн₂ ¹
8.14	Η	7.14	Ν^Ν 0. ,0 θ Ji л V Α /χ / hAVAyY ΝΗ₂ I
8.15	Η	7.15	I 1 Н ^Ξ 1 νη₂ ¹
8.16	Η	7.16	Ν^Α 0, .Ο Ο л /А V A /s. / ноААаААА ЧА νη₂ 1
8.17	Η	7.17	А nA _ο о 0 ιι Α V А / h₂n^AnAV ^чйА< ЧА ЙН₂ 1

Visi savienojumi raksturoti ar: a) 'H-KMR un atsevišķos gadījumos ar ¹³C-KMR spektru datiem. KMR veikta, izmantojot Varian Mercury spektrometru (400 MHz) ķīmiskās nobīdes (δ) dotas ppm (miljonam daļām) pret iekšējo stanartu; b) ar LC/MS analīzēm, kas veiktas, izmantojot tandēma LC/MS spektrometru Water Acquity UPLC ar SQ masas-selektīvo detektoru; c) ar elementanalīzem; d) atsevišķos gadījumos ar kušanas temperatūrām.

Savienojumu 8 fizikāli ķīmiskais raksturojums

Savienojums №.	fizikāli ķīmiskais raksturojums
8.1	k.t. 241-242 °C (sad.). ^!H NMR (DMSO-cL, HMDSO) δ: 8,50 (t, >1,7 Hz, 1H), 8,05 (ddd, >7,8; 1,7; 1,2 Hz, 1H), 7,88 (ddd, >7,8; 1,7; 1,2 Hz, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,50 (t, >7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,58 (ddd, >13,7; 8,4; 5,6 Hz, 1H), 1,38 (ddd, >13,7; 8,3; 5,8 Hz, 1H), 0,83 (d, >6,3 Hz, 3H), 0,81 (d, >6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H23N5O3S x 0,09 CF3COOH (2,5 %) χ 1,12 H2O (4,9 %): C 50,59, H 6,26; N 17,17, atrasts: C 50,59; H 6,32; N17,23.
8.2	k. t. 87-88 °C (sad.). Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 8,60 (1H, br s), 8,40-7,90 (5H, br m), 7,73 (1H, neatrisināts t, >7,5 Hz), 7,506,75 (2H, m), 6,66 (1H, br s), 3,89 (3H, br s), 3,78 (1H, br s), l, 68-1,40 (3H, m), 0,93-0,71 (6H, br s). ^I3C NMR (DMSO-d6) δ: 171,4; 169,7; 163,0; 158,5; 158,2; 140,3; 137,2; 131,6; 129,6; 129,3; 125,9; 92,7; 53,5; 51,7; 23,4; 22,6; 21,3. LCMS (ESI) m/z: 394,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H23N5O4S χ 2,6 CF3COOH (42,7 %) χ 0,25 H₂O (0,6 %): C 38,40; H 3,79; N 10,09. Atrasts: C 38,42; H 4,16; N 9,70.

8.3	k.t. 224-226 °C (sad.). Ή NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 0,81 (3H, d, >6,5 Hz), 0,83 (3H, d, >6,5 Hz), 1,38 (1H, ddd, >5,8; 8,3; 13,7 Hz), 1,58 (1H, ddd, >5,6; 8,3; 13,7 Hz), 1,67 (1H, m), 3.32 (1H, dd, >5,6; 8,3 Hz, pārklājas ar ūdeni), 6,75 (2H, s), 7,09 (1H, d, >5,2 Hz), 7,52 (1H, t, >7,8 Hz), 7,67 (3H, b s), 7,89 (1H, ddd, >0,9; 1,6; 7,8 Hz), 8,06 (1H, ddd, >0,9; 1,6; 7,8 Hz), 8.33 (1H, d, >5,2 Hz), 8,53 (1H, t, >1,6 Hz). ¹³C NMR (DMSOd6) δ: 21,8; 22,7; 23,7; 40,5; 53,4; 105,8; 125,3; 125,4; 128,3; 128,9; 136,6; 146,0; 159,3; 163,0; 163,9; 172,7. LCMS (ESI) m/z: 364,1 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C16H21N5O3S x 0,05 CF3COOH (1,5 %) x 0,85 H2O (4,0 %): C 50,30; H 5,96; N 18,22. Atrasts: C 50,31; H 5,98; N 18,17.
8.4	k.t. 117 °C (sad.). Ή NMR (DMSO-d₆) δ: 9,32 (1H, s), 9,03 (1H, d, >7,6 Hz), 8,25 (1H, s), 8,16 (3H, b s), 8,10 (1H, d, >7,6 Hz), 7,83 (1H, t, >7,6 Hz), 6,8-3,4 (plašs ūdens signāls) 3,82 (1H, b s), 1,64-1,42 (3H, m), 0,84-0,76 (6H, b m). ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 169,4; 160,0; 156,0; 150,5; 142,0; 139,5; 136,7; 134,0; 129,5; 129,4; 128,1; 123,6; 51,6; 23,4; 22,6; 21,3. LCMS (ESI) m/z: 404,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H21N7O3S x 2,65 CF3COOH (42,6 %) x 0,2 H2O (0,5 %): C 37,77; H 3,42 N 13,82; S 4,52. Atrasts: C 37,87; H 3,46; N 13,76; S 4,00.
8.5	k.t. 246 °C. *H NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 9,11 (d, >1,1 Hz, 1H), 8,61 (t, >1,6 Hz, 1H), 8,21 (ddd, >7,8; 1,6; 1,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (ddd, >7,8; 1,5; 1,1 Hz, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,58 (t, >7,8 Hz, 1H), 3,36-3,34 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 2,55 (s, 3H), 1,67 (nonet, >6,6 Hz, 1H), 1,59 (ddd, >13,7; 8,1; 5,7 Hz, 1H), 1,38 (ddd, >13,7; 8,1; 5,9 Hz, 1H), 0,83 (d, >6,6 Hz, 3H), 0,81 (d, >6,6 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 173,2; 168,4; 162,1; 158,8; 146,8; 136,1; 129,8; 128,9; 128,9; 126,0; 116,8; 53,8; 41,0; 24,2; 24,1; 23,1; 22,2. LCMS (ESI) m/z: 363,1 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H22N4O3S χ 0,3 H2O (1,5 %): С 55,51; Н 6,19; N 15,23. Atrasts: С 55,51; Н 6,25; N 15,19.
8.6	k.t. 97 °C. ’Н NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 8,67 (t, >1,7 Hz, 1H), 8,32 (d, >7,8 Hz, 1H), 8,04 (ddd, >7,8; 1,7; 1,0 Hz, 1H),

	7,95 (b s, 3H), 7,73 (t, 7=7,8 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (b s, 3H), 3,76-3,68 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,25-1,14 (m, 1H), 1,09-0,96 (m, 1H), 0,79 (d, 7=7,0 Hz, 3H), 0,73 (t, 7=7,4 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H23N5O3S χ 2,56 CF₃COOH (43,1 %) χ 0,4 H₂O (1,1 %): С 39,27; Η 3,93; N 10,35. Atrasts: С 39,28; Η 3,91; N 10,44.
8.7	k.t. 186-188 °C (dec). *H NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 8,76 (s, 1H), 8,54-8,48 (m, 1H), 8,25-8,19 (m, 2H), 8,08-7,94 (m, 4H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 6,91 (b s, 2H), 3,76-3,65 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 1,65-1,42 (m, 3H), 0,83 (d, 7=6,2 Hz, 3H), 0,82 (d, 7=6,2 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 169,6; 165,3; 163,9; 163,1; 158,5; 158,1; 138,1; 136,9; 132,1; 130,8; 129,6; 129,4; 128,7; 127,0; 126,0; 102,1; 51,6; 23,4; 22,6; 21,3. LCMS (ESI) m/z: 440,3 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C22H25N5O3S x 2,1 CF3COOH (34,3 %) χ 1,05 Н2О (2,7 %): С 45,09; Η 4,22; N 10,03. Atrasts: С 45,05; Η 4,26; N 9,83.
8.8	k.t. 151 °C (dec). Ή NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 9,01 (b s, 2H), 8,49 (b s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,39 (b s, 2H), 8,33 (d, 7=7,2 Hz, 1H), 8,16 (d, 7=7,6 Hz, 1H), 7,89 (t, 7=7,4 Hz, 1H), -9,4-7,2 (b s, 1H), 3,93 (b s, 1H), 1,68-1,51 (m, 3H), 0,83 (d, 7=5,7 Hz, 3H), 0,82 (d, 7=6,0 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 169,9; 153,2; 143,7; 140,9; 136,2; 133,6; 131,1; 130,3; 127,2; 124,7; 51,8; 23,9; 22,9; 22,2. LCMS (ESI) m/z: 348,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H21N3O3S χ 2 HC1 (15,9 %) χ 2,1 H2O (8,3 %): С 44,56; Н 5,98; N 9,17. Atrasts: С 44,54; Н 5,57; N 9,06.
8.9	k.t. 141 °C (dec). Ή NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 13,86 (b s, 1H), 8,36-8,02 (m, 9H), 7,80 (t, 7=7,3 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,22 (dd, 7=6,7; 1,6 Hz, 1H), 8,36-7,10 (b s, 1H), 3,74 (m, pārklājas ar ūdeni, 1H), 1,67-1,43 (m, 3H), 0,82 (d, 7=6,2 Hz, 3H), 0,82 (d, 7=6,3 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 170,0; 154,4; 152,2; 141,1; 136,7; 136,1; 131,9; 130,4; 129,4; 125,9; 110,4; 110,2; 51,7; 23,4; 22,5; 21,7. LCMS (ESI) m/z: 363,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H22N4O3S χ 3 HC1 (22,0

	%) χ 1,45 H₂O (5,2 %): С 41,01; Η 5,65; N 11,25. Atrasts: С 41,01; Η 5,62; N11,20.
8.10	k. t. 148 °C (dec). ’H NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 8,42 (t, 7=1,7 Hz, 1H), 7,96 (ddd, 7=7,8; 1,7; 1,1 Hz, 1H), 7,77 (ddd, 7,7; 1,7; l, 1 Hz, 1H), 7,65 (b s, 3H), 7,47 (dd, 7=8,1; 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, 7=7,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7=7,5; 0,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, 7=8,1; 0,7 Hz, 1H), 6,05 (b s, 2H), 3,35-3,29 (m, pārklājas ar ūdeni, 1H), 1,75-1,61 (m, 1H), 1,59 (ddd, 7=13,8; 8,4; 5,4 Hz, 1H), 1,38 (ddd, 7=13,8; 8,5; 5,8 Hz, 1H), 0,83 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 0,81 (d, 7=6,7 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 172,6; 159,6; 153,7; 146,7; 138,9; 138,0; 127,7; 127,7; 126,8; 125,0; 108,3; 107,3; 53,4; 40,6; 23,7; 22,7; 21,8. LCMS (ESI) m/z: 363,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C17H22N4O3S χ 0,36 HC1 (3,5 %): С 54,37; Η 6,00; N 14,92. Atrasts: С 54,39; Η 6,10; N 14,82.
8.11	k.t. 234 °C (dec). Ή NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 13,11 (b s, 1H), 8,51 (b s, 1H), 8,31 (b s, 3H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 8,14 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,84 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 8,70-7,50 (b s, 4H), 6,53 (s, 1H), 3,87 (b s, 1H), 1,69-1,49 (m, 3H), 0,85 (d, 7=6,0 Hz, 3H), 0,84 (d, 7=6,1 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 379,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C16H22N6O3S χ 3 HC1 (20,4 %) χ 2,7 Н₂О (9,1 %): С 35,82; Η 5,71; N 15,67. Atrasts: С 35,78; Η 5,62; N 15,22.
8.12	Ή NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 8,71 (neatrisināts d, 7=0,7 Hz, 1H), 8,63 (b s, 2H), 8,44 (t, 7=1,8 Hz, 1H), 8,29 (b s, 3H), 8,23 (ddd, 7=8,0; 1,8; 1,0 Hz, 1H), 8,15 (ddd, 7=8,0; 1,8; 1,0 Hz, 1H), 7,85 (t, 7=8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, 7=0,7 Hz, 1H), -9,5-7,0 (b s, 1H), 3,84 (b s, 1H, pārklājas ar ūdeni), 1,68-1,47 (m, 3H), 0,84 (d, 7=6,2 Hz, 3H), 0,83 (d, 7=6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 364,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C16H21N5O3S χ 3 HC1 (22,0 %) χ 1,3 H₂O (4,7 %): C 38,73; H 5,40; N 14,11. Atrasts: C 39,07; H 5,28; N 13,64.
8.13	Ή NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 8,50 (s, 1H), 8,07 (d, 7=7,8 Hz, 1H), 7,88 (d, 7=7,6 Hz, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,50 (t, 7=7,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), -9,0-6,9 (b s, 1H), 6,64 (s, 2H), 3,45-3,25 (m,

	1Н, pārklājās ar ūdeni), 2,59 (q, 7=7,6 Hz, 2H), 1,77-1,52 (m, 2H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,22 (t, 7=7,6 Hz, 3H), 0,85-0,79 (m, 6H). ^I3C NMR (DMSO-de) δ: 173,2; 172,7; 163,8; 163,1; 146,0; 136,9; 128,7; 128,3; 128,0; 125,3; 104,0; 53,4; 40,5; 30,3; 23,7; 22,7; 21,8; 12,8. LCMS (ESI) m/z: 392,2 [M+H]⁺.
8.14	Ή NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 8,91 (t, 7=1,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,62 (ddd, 7=7,9; 1,6; 1,1 Hz, 1H), 8,39 (neatrisināts d, 7-5,9 Hz, 3H), 8,16 (ddd, 7=7,9; 2,0; 1,1 Hz, 1H), 7,93 (b s, 1H), 7,88 (b s, 1H), 7,82 (t, 7=7,9 Hz, 1H), -9,5-7,0 (b s, 1H), 3,91 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 1,63-1,49 (m, 3H), 0,81 (d, 7=6,1 Hz, 3H), 0,81 (d, 7=6,1 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 169,1; 168,1; 166,5; 166,4; 139,3; 136,6; 133,0; 131,1; 129,9; 127,3; 51,3; 23,4; 22,5; 21,7. LCMS (ESI) m/z: 365,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C15H20N6O3S * 3 HC1 (20,6 %) χ 0,3 Et2O (4,2 %) χ 0,4 C₄H₈O₂ (6,6 %): С 40,24; Η 5,54; N 15,82. Atrasts: С 40,64; Η 5,63; N 15,99.
8.15	k. t. 231-238 °C (dec). Ή NMR (DMSO-d₆, HMDSO) δ: 8,93 (d, 7=5,2 Hz, 1H), 8,73 (t, 7=1,8 Hz, 1H), 8,52 (ddd, 7=7,9; 1,7; 1,0 Hz, 1H), 8,34 (b s, 3H), 8,27 (d, 7=5,2 Hz, 1H), 8,17 (ddd, 7=7,9; l, 9; 1,0 Hz, 1H), 7,86 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 1,651,47 (m, 3H), 0,83 (d, 7=6,1 Hz, 6H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 169,5; 164,3; 161,9; 160,6; 140,4; 135,4; 132,5; 130,8; 130,3; 126,2; 116,6; 66,3; 51,5; 23,4; 22,5; 21,6. LCMS (ESI) m/z: 383,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C16H19CIN4O3S ^χ HC1 (8,6 %) χ 0,3 H2O (1,3 %): С 45,25; Η 4,89; N 13,19. Atrasts: С 45,48; Η 4,72; N12,73.
8.16	k.t. 191-221 °C (dec). *H NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 8,65 (neatrisināts t, 7=1,7 Hz, 1H), 8,49-8,38 (m, 4H), 8,21 (d, 7=6,3 Hz, 1H), 8,15 (d, 7=7,7 Hz, 1H), 7,82 (t, 7=7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, 7=6,3 Hz, 1H), -8,8-7,0 (b s, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 1,66-1,50 (m, 3H), 0,81 (d, 7=5,9 Hz, 1H), 0,81 (d, 7=5,9 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 169,2; 168,6; 155,7; 149,7; 139,5; 136,3; 133,1; 130,7; 130,1; 126,7; 100,7; 51,3; 23,4; 22,5; 21,7. LCMS (ESI) m/z: 365,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts Ci6H2oN404S χ 2

	HC1 (15,2 %) X 1,5 H₂O (5,6 %) x 0,2 Et₂O (3,1 %): C 42,11; H 5,68; N 11,69. Atrasts: C 41,93; H 5,21; N 11,23.
8.17	’H NMR (DMSO-de) δ: 8,48 (t, 7=1,7 Hz, 1H), 8,00 (ddd, 7=7,8; 1,6; 1,0 Hz, 1H), 7,85 (ddd, 7=7,8; 1,6; 1,0 Hz, 1H), 7,60 (b s, 3H), 7,46 (t, 7=7,8 Hz, 1H), 6,66 (b s, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,31 (septets, 7=6,2 Hz, 1H), 3,40-3,27 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 1,74-1,61 (m, 1H), 1,58 (ddd, 7=13,7; 8,3; 5,5 Hz, 1H), 1,38 (ddd, 7=13,7; 8,3; 5,9 Hz, 1H), 1,29 (d, 7=6,2 Hz, 6H), 0,83 (d, 7=6,5 Hz, 3H), 0,82 (d, 7=6,5 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 172,9; 170,2; 164,2; 163,6; 145,8; 136,8; 128,5; 128,1; 127,9; 125,3; 92,4; 67,6; 53,4; 40,7; 23,7; 22,7; 21,9; 21,8. LCMS (ESI) m/z: 422,2 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts Ci9H2?N5O4S x 0,4 HC1 (3,3 %): C 52,33; H 6,33; N 16,06. Atrasts: C 52,56; H 6,41; N 15,99.
8.18	^JH NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8,63 (t, 7=1,6 Hz, 1H), 8,36 (ddd, 7=8,1; 1,6; 1,0 Hz, 1H), 8,32 (b s, 3H), 8,10 (ddd, 7=7,8; 1,6; 1,0 Hz, 1H), 7,80 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 7,46 (izkropļots t, 7=7,8 Hz, 2H), 7,27 (izkropļots t, 7=7,4 Hz, 1H), (izkropļots d, J=I,6 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 3,94-3,82 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 3,83,2 (2H, pārklājas ar ūdeni), 1,67-1,47 (m, 3H), 0,83 (d, 7=5,7 Hz, 3H), 0,83 (d, 7=5,7 Hz, 3H). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ: 171,4; 169,3; 161,6; 161,0; 152,2; 139,7; 135,4; 132,4; 130,1; 130,1; 129,9; 126,2; 125,7; 121,7; 94,2; 66,4; 51,4; 23,4; 22,6; 21,6. LCMS (ESI) m/z: 456,3 [M+H]⁺. Elementanalīze: aprēķināts C₂₂H₂₅N₅O4S x 2 HC1 (12,9 %) x 2 H₂O (6,4 %): C 46,81; H 5,54; N 12,41. Atrasts: C 46,89; H 5,36; N 12,01.

In vitro testi

Savienojumu antibakteriālā aktvitāte pārbaudīta in vitro kā to spēja inhibēt aminoacil-/-RNS sintetāzes (aaRS) atbilstoši sekojošai procedūrai.

Izmantotās aaRSs

Leicil-, valil- un izoleicil-i-RNS sintetāzes (LRS, VRS un IRS, atbilstoši) no Escherichia coli (Eco) un Staphylococcus aureus (Sau).

Proteīnu ekspresija un attīrīšana

Escherichia coli Ml 5 šūnas, kas transformētas ar plasmīdu pQE-60, vai pQE-70, un kas satur izvēlētās aaRS open-reading frame sekvenci, inducē ar 1 mM IPTG (izopropil /7-D-ltiogalaktopiranozīdu) 3 h pie 37 °C. Bakteriālās šūnas savāc un lizē ar 20 mM NaEhPCk (pH 8,0), 200 mM NaCl, 10 mM imidazola un proteāzes inhbitora kokteili (Roche). Patogēnās aaRS attīra ar niķeļa afinitātes standarta hromatogrāfiju. Proteīna koncentrāciju nosaka spektrofotometriski.

In vitro t-RNS transkripcija

Z-RNS^Leu, Z-RNS^Val un t-RNS^Ile no E. coli un 5. aureus transkripciju in vitro veic 4 h pie 37 °C, izmantojot T7 RNA polimerāzi. Transcripcijas reakcijai izmanto 40 mM Zrfr-HCl (pH 8,0), 22 mM MgC12, 1 mM spermidīnu, 5 mM DTT, 0,01 % Tritonu X-100, 4 mM GTP, 4 mM ATP, 4 mM UTP, 4 mM CTP, 16 mM GMP, 250 μΜ T7 RNS polimerāzi un ar 150 pg BstNI apstrādātu plasmīdu. Pēc reakcijas beigām, maisījumu uznes uz 6 % poliakrilamīda 8 M urinvielas denaturējoša gela, lai attīrītu transkribēto t-RNS un aizvāktu piemaisījumus. Attīrīto ί-RNS kvanitificē ar Nanodrop 2000 (Thermo Scientific).

IC50 noteikšana

Aminoacil-t-RNS sintetāzes (aaRS) katalizētā reakcija notiek divās stadijās. Pirmajā stadijā aaRS aktivē tai atbilstošo aminoskābi ar ATP; un otrajā stadijā aktivētā aminoskābe tiek konjugēta ar i-RNA. Šo reakciju var aprakstīt sekojoši:

[1] ARS + aa + ATP = ARS-aa-AMP + PPi [2] ARS-aa-AMP + tRNS = aa-t-RNS + AMP + ARS (ARS, aminoacil-t-RNS sintetāze; aa, aminoskābe; ARS-aa-AMP, enzīms, kas saistīts ar aminoaciladenilātu; aa-t-RNS, aminoacil-i-RNS).

Patogēnās aaRS aktivitāti monitorē, mērot ATP patērēšanas ātrumu, jo tas ir tieši proporcionāls aaRS aktvitātei. Ja pētāmais savienojums, pie 50 41M koncentrācijas inhibē aminoacilēšanas reakciju, samazinās ATP patēriņa ātrums, salīdzinājumā ar kontroles reakciju bez inhbitora pievienošanas. Tas ļauj noteikt inhibīcijas procentuālo īpatsvaru. Ja savienojuma procentuālais īpatsvars ir virs 80 %, tad nosaka IC50, izmantojot to pašu enzimātisko testu (komerciāls testa komplekts Kinase RR no BioThema AB, Sweden) pie dažādām inhibitora koncentrācijām. Zināmos LRS, VRS vai IRS inhibitorus izmanto kā testa pozitīvos standartus. IC50 aprēķinam izmanto nelineāro regresijas analīzi.

Dažu izvēlēto aminoacil ARNS inhibitoru IC50 vērtības

Sav. Nr.	ID	IC50 EcoLRS (μΜ)	IC50 EcoIRS (μΜ)	IC50 EcoVR S (μΜ)	IC50 SauLRS (μΜ)	IC50 SauIRS (μΜ)	IC50 SauVRS (μΜ)
IK-580	8,1	0,014	n.d.	i.a.	4,34	i.a.	i.a.
IK-617	8,2	0,012	n.d.	i.a.	3	i.a.	i.a.
IK-587	8,3	0,054	n.d.	i.a.	2,18	i.a.	i.a.
K-615	8,4	0,084	n.d.	i.a.	1,11	i.a.	i.a.
IK-621	8,5	0,045	n.d.	i.a.	2	i.a.	i.a.
BM-13	8,6	21,8	n.d.	i.a.	i.a.	103@50 μΜ	i.a.
IK-625	8,7	0,22	n.d.	i.a.	3	i.a.	i.a.
IK-636	8,8	0,013	n.d.	i.a.	0,81	i.a.	i.a.
IK-634	8,9	0,002	n.d.	i.a.	0,33	i.a.	i.a.
IK-635	8,10	0,006	n.d.	i.a.	1,64	i.a.	i.a.
IK-627	8,11	0,02	n.d.	i.a.	0,72	i.a.	i.a.

DG- 435	8,12	0,01	n.d.	i.a.	1,3	i.a.	i.a.
DG- 437	8,13	0,011	n.d.	ķa.	2,15	i.a.	i.a.
DG- 440	8,14	0,0034	n.d.	i.a.	0,53	i.a.	i.a.
DG- 444	8,15	0,064	n.d.	i.a.	6,23	i.a.	i.a.
DG- 445	8,16	0,063	n.d.	i.a.	13,9	i.a.	i.a.
DG- 455	8,17	102%@50 μΜ	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.
DG- 453	8,18	104%@50 μΜ	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.	n.d.

i.a. - neaktīvs virs 50 μΜ koncentrācijā; n.d. - nav noteikts.

Claims

PRETENZIJAS

1. Savienojums ar vispārīgo formulu I:

A1

Formula I kurā:

AI ir arilgrupa;

Q ir kovalentā saite vai linkeris;

A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa;

R1 un R2 ir pēc izvēles metilēngrupas aizvietotāji;

R3 un R4 ir pēc izvēles aminogrupas aizvietotāji;

un tā farmaceitiski pieņemami sāļi, solvāti, amīdi, esteri, ēteri, ķīmiski aizsargātas formas un zāļvielu prekursori.
2. Savienojums saskaņā ar 1. pretenziju, kurā arilgrupa AI ir jebkurš no šādiem aizvietotājiem:

AI ir pēc izvēles aizvietota C5-2oarilgrupa;

vai AI ir pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilgrupa;

vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska Cs-2oheteroarilgrupa;

vai AI ir pēc izvēles aizvietota C5-2okarboarilgrupa;

vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-2okarboarilgrupa;

vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-6karboarilgrupa;

vai AI ir pēc izvēles aizvietota fenilgrupa;

vai AI ir C5-2oarilgrupa, kas atvasināta no viena no sekojošiem savienojumiem: pirimidīna, piridīna, triazīna, 9H-purīna, fiirāna, imidazola, naftalīna, hinolīna, indola, benzimidazola, hinazolīna.
3. Savienojums saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kurā AI ir pēc izvēles aizvietota pirimidilgrupa ar formulu:
4' kurā:

n ir skaitlis no 0 līdz 3, un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs;

vai AI ir pēc izvēles aizvietota pirimidilgrupa;

Q ir kovalentā saite vai linkeris;

A2 ir arilgrupa, kas ir savienotājgrupa;

R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji;

R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji, un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vai n ir 0 vai 1;

vai n ir skaitlis no 1 līdz 3;

vai n ir 1 vai 2;

vai n ir 3;

vai n ir 2;

vai n ir 1;

vai n ir 0.

4. Savienojums saskaņā ar 3. pretenziju, kurā, ja pirimidilgrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tad tie izkārtoti jebkurā pozīcijā;

vai n ir 1, un R^a grupa ir 2'- pozīcijā;

vai n ir 2, viena R^A grupa ir 4'- pozīcijā, un otra R^a grupa ir 2'- pozīcijā.
5. Savienojums saskaņā ar 3. vai 4. pretenziju, kurā cikla aizvietotāji R^A ietver:

fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, t-butil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2), un fenilgrupu.
6. Savienojums saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kurā AI ir pēc izvēles aizvietota imidazopirimidilgrupa ar vispārīgo formulu:

8' kura n ir skaitlis no 0 līdz 3, un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs.
7. Savienojums saskaņā ar 6. pretenziju, kurā

Al ir pēc izvēles aizvietota imidazopirimidilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris; A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa; R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji; R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji; un savienojumam ir sekojoša vispārīgā fonnula:

kurā:

n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vai n ir 0 vai 1;

vai n ir skaitlis no 1 līdz 3;

vai n ir 1 vai 2;

vai n ir 3;

vai n ir 2;

vai n ir 1;

vai n ir 0.
8. Savienojums saskaņā ar 7. pretenziju, kurā cikla aizvietotāji R^A ietver: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2), un fenilgrupu.
9. Savienojums saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kurā:

AI ir pēc izvēles aizvietota 4-piridilgrupa ar vispārīgo formulu:

6'

3' kurā n ir skaitlis no 0 līdz 4, un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs.
10. Savienojums saskaņā ar 9. pretenziju, kurā AI ir pēc izvēles aizvietota 4-piridilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā fonnula:

kura: n ir skaitlis no 0 līdz 4;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 3; vai n ir skaitlis no 0 līdz 2; vai n ir 0 vai 1;

vai n ir skaitlis no 1 līdz 4; vai n ir skaitlis no 1 līdz 3; vai n ir 1 vai 2;

vai n ir 4;

vai n ir 3;

vai n ir 2;

vai n ir 1;

vai n ir 0.
11. Savienojums saskaņā ar 9. vai 10. pretenziju, kurā, ja piridīngrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tad tie izvietoti jebkurā pozīcijā;

vienā no variantiem, n ir 1, un viena R^A grupa ir 2'- pozīcijā;

vēlamie cikla aizvietotāji R^A, ietver: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, i-butil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido(neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.
12. Savienojums saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kurā, AI ir pēc izvēles aizvietota 2piridilgrupa ar sekojošu vispārīgo formulu:

4' kurā n ir skaitlis no 0 līdz 4, un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs.
13. Savienojums saskaņā ar 12. pretenziju, kurā vienā no variantiem AI ir pēc izvēles aizvietota 2-piridilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

n ir skaitlis no 0 līdz 4;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vai n ir 0 vai 1;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 4;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 3;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vai n ir 0 vai 1;

vai n ir skaitlis no 1 līdz 4;

vai n ir skaitlis no 1 līdz 3;

vai n ir 1 vai 2;

vai n ir 4;

vai n ir 3;

vai n ir 2;

vai n ir 1;

vai n ir 0.
14. Savienojums saskaņā ar 12. vai 13. pretenziju, kurā, ja piridīngrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tad tie izvietoti jebkurā pozīcijā;

vienā no variantiem n ir 0;

vai n ir 1, un viena R^A grupa ir 6'- pozīcijā;

vai cikla aizvietotāji, R^A, ietver: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, ί-butil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido(neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.
15. Savienojums saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kurā

Al ir pec izvēles aizvietota 1,3,5-triazinilgrupa ar sekojošu vispārīgo formulu:

4' kurā n ir skaitlis no 0 līdz 2, un katrs R^A ir neatkarīgs aizvietotājs.
16. Savienojums saskaņā ar 15. pretenziju, kurā AI ir pēc izvēles aizvietota 1,3,5triazinilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula: n ir skaitlis no 0 līdz 2;

vai n ir skaitlis no 0 līdz 1;

vai n ir 0 vai 1;

vai n ir 1 vai 2;

vai n ir 2;

vai n ir 1;

vai n ir 0.
17. Savienojums saskaņā ar 15. vai 16. pretenziju, kurā, ja triazīna grupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem R^A, tad tie izvietoti jebkurā pozīcijā;

vai n ir 0;

vai n ir 1, un viena R^A grupa ir 6'- pozīcijā; cikla aizvietotāji R^A, ietver: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluonnetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.
18. Savienojums saskaņā ar 1. līdz 17. pretenziju, kur:

Q ir kovalentā saite;

vai Q ir pēc izvēles aizvietota Ci-4alkilēngrupa;

vai Q ir pēc izvēles aizvietota metilēngrupa.
19. Savienojums saskaņā ar 1. līdz 17. pretenziju, kur:

A2 ir arilgrupa, kas ir savienotājgrupa, labāk pēc izvēles aizvietota C5-₂oarilēngrupa;

vai A2 ir pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilēngrupa;

vai A2 ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-2oheteroarilēngrupa;

vai A2 ir pēc izvēles aizvietota monocikliska Cs-čheteroarilēngrupa;

vai A2 ir pēc izvēles aizvietota Cs-2okarboarilēngrupa;

vai A2 ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-2okarboarilēngrupa;

vai A2 ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-6karboarilēngrupa;

vai A2 ir pēc izvēles aizvietota fenilēngrupa.
20. Savienojums saskaņā ar 1. vai 2. pretenziju, kur:

fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa, ir orto-, meta-, vai para-pozīcijā, turklāt pēc izvēles aizvietota ar arilaizvietotājiem R^B:

meta- paraorto-
21. Savienojums saskaņā ar 20. pretenziju, kur:

fenilēngrupa ir zzzeta-fenilēngrupa vai para-fenilēngrupa;

vai fenilēngrupa ir /гага-fenilēngrupa;

vai fenilēngrupa ir meZa-fenilēngrupa;

vai m ir skaitlis no 0 līdz 4;

vai m ir skaitlis no 0 līdz 3;

vai m ir skaitlis no 0 līdz 2;

vai m ir 0 vai 1;

vai m ir skaitlis no 1 līdz 4;

vai m ir skaitlis no 1 līdz 3;

vai m ir 1 vai 2;

vai m ir 4;

vaimir3;

vai m ir 2;

vai m ir 1;

vai m ir 0.
22. Savienojums saskaņā ar 20. vai 21. pretenziju, kurā arilaizvietotāji R^B ietver: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, ī-butil-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, acetamido-, nitro- un fenilgrupu;

kad Q ir kovalenta saite vai linkeris un A2 ir /ие/a-fenilengrupa, tad savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

kad Q ir kovalenta saite un A2 ir meta-fenilēngrupa, tad savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:

kurā aizvietotāji R1-R4, ietver: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, ributil-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, acetamido-, nitro- un fenilgrupu.
23. Savienojums izmantošanai saskaņā ar jebkuru no 1. līdz 22. pretenzijai par medikamentu vai medicīnisko līdzekļu komponentu bakteriālo infekciju ārstēšanai.