LV15146B - N-acyl-diarylsulfonamide derivatives as aminiacyl-t-rna synthetase inhibitors - Google Patents
N-acyl-diarylsulfonamide derivatives as aminiacyl-t-rna synthetase inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- LV15146B LV15146B LVP-15-14A LV150014A LV15146B LV 15146 B LV15146 B LV 15146B LV 150014 A LV150014 A LV 150014A LV 15146 B LV15146 B LV 15146B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- substituents
- compound
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
IZGUDROJUMA APRAKSTSDESCRIPTION OF THE INVENTION
Izgudrojuma jomaFIELD OF THE INVENTION
Izgudrojums attiecas uz medicīnisko preparātu izveidošanu, galvenokārt uz bakteriālo aminoacil-ARNS sintetāžu inhibitoriem bakteriālo infekciju ārstēšanai. It īpaši izgudrojums attiecas uz jauniem N-acil-diarilsulfonamīdiem, to farmaceitiskām kompozīcijām un to izmantošanu par aminoacil-ARNS sintāžu inhibitoriem.The invention relates to the development of medical preparations, in particular inhibitors of bacterial aminoacyl-ARNS synthesis for the treatment of bacterial infections. In particular, the present invention relates to novel N-acyl-diarylsulfonamides, their pharmaceutical compositions and their use as inhibitors of aminoacyl-ARNS synthesis.
Izgudrojuma pamatojumusGrounds for the Invention
Rezistences veidošanās pret pašlaik izmantotajiem antibakteriāliem medikamentiem ir aktivizējusi jaunu ķīmijterapijas līdzekļu meklējumus, pret kuriem rezistence attīstās lēni vai tās izveidošanās ir pilnībā bloķēta. To varētu panākt, iedarbojoties uz tādiem funkcionālo baktēriju proteīniem, kuru mutāciju rezultātā notiek baktēriju fitnesa samazināšanās. Par šādiem molekulāriem mērķiem jaunu zāļvielu izveidei ir atzīti baktēriju enzūni, kurus sauc par aminoacil-ARNS sintetāzēm (aaRS) (Gadakh, B. Van Aerschot, A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents: a patent review no 2006 till present. Expert Opin. Ther. Patents 2012, 22,1453-1465. Vondenhoff, G.H.M.; Van Aerschot A. Aminoacylί-RNA synthetase inhibitors as potential antibiotics. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46 5227-5236. Pham, J.S.; Dawson, K. L.; Jackson, K.E.; Lim, E. E.; Pasaje, C. F. A.; Turner, K.E.C.; Ralph. S. A. Aminoacyl-tRNA synthetases as drug targets in eukaryotic parasties. Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. 2014, 4, 41-13.) Izoleicil-ARNS sintetāzes (IleRS) inhibitors Mupirocīns ir klīniski apstiprināta zāļviela plaša spektra grampozitīvo baktēriju izraisīto infekciju ārstēšanai. Ir izveidota rinda inhibitoru citu bakteriālo t-RNS sintetāžu inhibēšanai, taču līdz šim neviens no tiem nav apstiprināts un izmantots zāļvielu klīnikā.The development of resistance to current antimicrobial agents has triggered the search for new chemotherapeutic agents for which resistance develops slowly or is completely blocked. This could be achieved by targeting functional bacterial proteins that mutate to reduce bacterial fitness. Bacterial enzymes called aminoacyl-ARNS synthetases (aaRS) have been recognized as such molecular targets for the development of new drugs (Gadakh, B. Van Aerschot, A. Aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors as antimicrobial agents. Opin. Ther. Patents 2012, 22, 1453-1465, Vondenhoff, GHM; Van Aerschot A. Aminoacyl-RNA synthetase inhibitors as potential antibiotics, Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5227-5236. Pham, J. S., Dawson. , KL; Jackson, KE; Lim, EE; Pasaje, CFA; Turner, KEC; Ralph, SA Aminoacyl-tRNA synthetases as drug targets in eukaryotic parastases Int J Parasitol Drugs Drug Resist 2014, 4, 41-13 .) Isoleicyl-ARNS synthetase (IleRS) inhibitor Mupirocin is a clinically approved drug for the treatment of a broad spectrum of Gram-positive bacterial infections. A number of inhibitors have been developed to inhibit other bacterial t-RNA syntheses, but none have been approved and used in drug clinics to date.
Izgudrojuma kopsavilkumsSummary of the Invention
Izgudrojums piedāvā metodi bakteriālu infekciju ārstēšanai cilvēkiem vai dzīvniekiem, ievadot terapeitiski efektīvu savienojuma daudzumu. Šis savienojums ir aminoacil-ARNS sintetāzes inhibitors, un šo savienojumu var ievadīt zāļvielas prekursora, farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāta vai solvāta veidā, kā arī jebkura tā polimorfa veidā.The invention provides a method of treating bacterial infections in humans or animals by administering a therapeutically effective amount of a compound. This compound is an aminoacyl-ARNS synthetase inhibitor and can be administered in the form of a drug precursor, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate, and any of its polymorphs.
Citā aspektā izgudrojums piedāvā farmaceitisku kompozīciju bakteriālo infekciju ārstēšanai, kas satur terapeitiski efektīvu daudzumu kompozīcijas, kuras sastāvā ietilpst (i) zāļviela, vai zālvielas prekursors vai tās farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāts, solvāts vai zāļvielas polimorfs; (ii) farmaceitiski pieņemams nesējs, kur zāļviela ir aminoacil-ARNS sintetāzes inhibitors.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of bacterial infections comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising (i) a drug or drug precursor or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or drug polymorph thereof; (ii) a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the drug is an aminoacyl-ARNS synthetase inhibitor.
Citā aspektā izgudrojums piedāvā medikamentu plašai izmantošanai bakteriālo infekciju ārstēšanai vai profilaksei, tai skaitā kompozīciju, kuras sastāvā ir zāļviela, tās prekursors, vai tās farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāts, solvāts vai zāļvielas polimorfs, un kuras sastāvā ir aminoacil-/-RNS sintetāzes inhibitors.In another aspect, the invention provides a medicament for widespread use in the treatment or prophylaxis of bacterial infections, including a composition comprising a drug, a precursor thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or drug polymorph thereof comprising an aminoacyl - / - RNA synthetase inhibitor.
Citā aspektā izgudrojums piedāvā zāļvielu tās prekursoru, vai farmaceitiski pieņemamu sāli vai esteri, lai ārstētu vai novērstu bakteriālu infekciju, kur zāļviela ir aminoacil-r-RNS sintetāzes inhibitors.In another aspect, the invention provides a drug as a precursor, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, for treating or preventing a bacterial infection wherein the drug is an aminoacyl-r-RNA synthetase inhibitor.
Vienā no izgudrojuma realizācijas variantiem aminoacil-ARNS sintetāzes inhibitors ir savienojums ar formulu I, kas šajā pieteikumā tiks saukts par N-acil-diarilsulfonamīda atvasinājumu:In one embodiment, the aminoacyl-ARNS synthetase inhibitor is a compound of Formula I, which will be referred to herein as an N-acyl-diarylsulfonamide derivative:
Vispārigā formula I:General formula I:
R2R2
R3 R4 5 R3 R4 5
Formula I kurā:Formula I in which:
AI ir arilgrapaAI and arylgrap
Q ir kovalentā saite vai linkeris;Q is a covalent bond or linker;
A2 ir arilgrapa, kas ir savienotājgrupa;A2 is an aryl group which is a linking group;
R1 un R2 pēc izvēles ir metilēngrupas aizvietotāji;R1 and R2 are optional substituents on the methylene group;
R3 un R4 pēc izvēles ir aminogrupas aizvietotāji;R3 and R4 are optional amino substituents;
un šo atvasinājumu farmaceitiski pieņemami sāļi, solvāti, amīdi, esteri, ēteri, ķīmiski aizsargātas formas un zāļvielu prekursori.and pharmaceutically acceptable salts, solvates, amides, esters, ethers, chemically protected forms and drug precursors of these derivatives.
Arilgrapa (AI)Arilgrapa (AI)
Arilgrapa (AI) ir pēc izvēles aizvietota C5-2oarilgrapa.Arylgrapa (AI) is an optionally substituted C5-2oarylgrapa.
Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-2oheteroarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota C5-2okarboarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska C5-2okarboarilgrapa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota monocikliska Cs-ekarboarilgrupa, vai AI ir pēc izvēles aizvietota fenilgrupa, vai AI ir C5-2oarilgrapa, kas atvasināta no viena no sekojošiem savienojumiem:In one embodiment, AI is an optionally substituted C5-2oheteroaryl, or AI is an optionally substituted C5-2oheteroaryl monocyclic, or AI is an optionally substituted C5-2ocarboaryl, or AI is an optionally substituted C5-2ocarboaryl monocyclic, or A1 is optionally substituted substituted C monocyclic C 8 -Carboaryl, or A 1 is optionally substituted phenyl, or A 1 is C 5-20 aryl, derived from one of the following:
pirimidīna, piridīna, triazīna, 9H-purīna, fiirāna, imidazola, naftalīna, hinolīna, indola, benzimidazola, hinazolīna.pyrimidine, pyridine, triazine, 9H-purine, pyran, imidazole, naphthalene, quinoline, indole, benzimidazole, quinazoline.
Vienā no variantiem AI ir pēc izvēles aizvietota pirimidilgrupa ar formulu:In one embodiment, AI is an optionally substituted pyrimidyl group of the formula:
4'4 '
kurā n ir skaitlis no 0 līdz 3, un katrs RA is savstarpēji nesaistīts aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.wherein n is a number from 0 to 3, and each R A is an unrelated substituent as defined herein.
Vai arī, AI ir pēc izvēles aizvietota pirimidilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris; A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminograpas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:Alternatively, AI is an optionally substituted pyrimidyl group, Q is a covalent bond or a linker; A2 is aryl which is a linker group, R1 and R2 are methylene substituents, R3 and R4 are aminogroup substituents and the compound has the following general formula:
4’4 '
R3^ ^R4 , kurā vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;R3 ^ to R4 wherein in one embodiment, n is a number from 0 to 3;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;in one embodiment, n is a number from 0 to 2;
vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;in one embodiment, n is 0 or 1;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 1 to 3;
vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;in one embodiment, n is 1 or 2;
vienā no variantiem, n ir 3;in one embodiment, n is 3;
vienā no variantiem, n ir 2;in one embodiment, n is 2;
vienā no variantiem, n ir 1;in one embodiment, n is 1;
vienā no variantiem, n ir 0.in one embodiment, n is 0.
Ja pirmidilgrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem RA, tie var tikt izkārtoti jebkurā kombinācijā. Piemēram, ja n ir 1, RA var būt 2-, 4-, vai 5'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas Ra grupas var būt, piemēram, 2',4'-, 2',5'-, vai 4',5'- pozīcijās.If the pyridyl group is not completely substituted by the ring substituents R A , they can be arranged in any combination. For example, when n is 1, R A may be in the 2-, 4-, or 5'- position. Similarly, when n is 2, the two R a groups may be, for example, at the 2 ', 4'-, 2', 5'-, or 4 ', 5'- positions.
Vienā no variantiem, n ir 1, un RA grupa ir 2'-pozīcijā.In one embodiment, n is 1 and the R A group is in the 2'-position.
Vienā no variantiem, n ir 2, un viena RA grupa ir 4'-pozīcijā, un otra RA grupa ir 2'-pozīcijā.In one embodiment, n is 2 and one R A group is at the 4 'position and the other R A group is at the 2' position.
Katrs arilaizvietotājs RA ir tāds, kāds tas šeit definēts.Each aryl substituent R A is as defined herein.
Vēlamie cikla aizvietotāji RA ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2), un fenilgrupu.Preferred ring substituents R A include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, abutyl, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, , trifluoromethoxy, methylthio, trifluoromethylthio, hydroxymethyl, amino, dimethylamino, diethylamino, morpholino, amido (unsubstituted, i.e. -CONH2), acetamido, acetyl, nitro, sulfonamido (unsubstituted, i.e., -SO2NH2), and phenyl.
Viena no variantiem, Al ir pec izvēles aizvietota imidazopirimidilgrupa ar vispārīgo formulu:In one embodiment, Al is an optionally substituted imidazopyrimidyl group of the general formula:
8'8 '
kurā n ir skaitlis no 0 līdz 3, un katrs RA ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.wherein n is a number from 0 to 3, and each R A is an independent substituent as defined herein.
Tā vienā no variantiem Al ir pēc izvēles aizvietota imidazopirimidilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris; A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa; R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji; R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji; un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:In one embodiment, Al is an optionally substituted imidazopyrimidyl group, Q is a covalent bond or a linker; A2 is an aryl group which is a linking group; R1 and R2 are methylene substituents; R3 and R4 are amino substituents; and the compound has the following general formula:
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 0 to 3;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;in one embodiment, n is a number from 0 to 2;
vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;in one embodiment, n is 0 or 1;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 1 to 3;
vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;in one embodiment, n is 1 or 2;
vienā no variantiem, n ir 3;in one embodiment, n is 3;
vienā no variantiem, n ir 2;in one embodiment, n is 2;
vienā no variantiem, n ir 1;in one embodiment, n is 1;
vienā no variantiem, n ir 0.in one embodiment, n is 0.
Ja imidazogrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem RA, tie var tikt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, RA var būt 2'-, 7'-, vai 8'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas RA grupas var būt, piemēram, 2',7'-, 2',8'-, vai 7',8'- pozīcijās.If the imidazo group is not completely substituted by the ring substituents R A , they can be placed at any position. For example, when n is 1, R A may be in the 2 ', 7', or 8 'position. Similarly, when n is 2, the two R A groups may be, for example, at the 2 ', 7'-, 2', 8'-, or 7 ', 8'- positions.
Katrs arilaizvietotājs RA ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.Each aryl substituent R A is as defined herein.
Piemēri vēlamajiem cikla aizvietotāji RA, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Z-butil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2), un fenilgrupu.Examples of preferred ring substituents R A include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, Z-butyl, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy -, isopropoxy, trifluoromethoxy, methylthio, trifluoromethylthio, hydroxymethyl, amino, dimethylamino, diethylamino, morpholino, amido (unsubstituted, ie -CONH2), acetamido, acetyl, nitro, sulfonamide - (unsubstituted, i.e. -SO 2 NH 2), and phenyl.
Vienā no variantiem, Al ir pēc izvēles aizvietota 4-piridilgrupa ar vispārīgo formulu:In one embodiment, Al is an optionally substituted 4-pyridyl group of the general formula:
6'6 '
3' kurā n is skaitlis no 0 līdz 4 un katrs RA ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.3 'wherein n is a number from 0 to 4 and each R A is an independent substituent as defined herein.
Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 4-piridilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:In one embodiment, A 1 is an optionally substituted 4-pyridyl group, Q is a covalent bond or linker, A 2 is an aryl group which is a linking group, R 1 and R 2 are methylene substituents, R 3 and R 4 are amino substituents and have the following general formula:
6'6 '
R3^ ^R4 5 kurā:R3 ^ ^ R4 5 wherein:
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 4;in one embodiment, n is a number from 0 to 4;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 0 to 3;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;in one embodiment, n is a number from 0 to 2;
vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;in one embodiment, n is 0 or 1;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 4;in one embodiment, n is a number from 1 to 4;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 1 to 3;
vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;in one embodiment, n is 1 or 2;
vienā no variantiem, n vai 4;in one embodiment n or 4;
vienā no variantiem, n vai 3;in one embodiment n or 3;
vienā no variantiem, n vai 2;in one embodiment n or 2;
vienā no variantiem, n vai 1;in one embodiment n or 1;
vienā no variantiem, n vai 0.in one of the variants, n or 0.
Ja piridīna grupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem RA, tie var tikt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, RA var būt 2'-, 3'-, 5'- vai 6'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas RA grupas var būt, piemēram 2',3'-, 2',5'-, 2',6'-, vai 3',5'- pozīcijās.If the pyridine group is not completely substituted by the ring substituents R A , they can be placed at any position. For example, when n is 1, R A may be in the 2'-, 3'-, 5'- or 6'- position. Similarly, when n is 2, the two R A groups may be, for example, at the 2 ', 3'-, 2', 5'-, 2 ', 6'-, or 3', 5'- positions.
Vienā no variantiem, n ir 1, un viena RA grupa ir 2'-pozīcijā.In one embodiment, n is 1 and one R A group is in the 2'-position.
Katrs cikla aizvietotājs, RA, ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.Each loop substituent, R A , is as defined herein.
Piemēri vēlamajiem cikla aizvietotājiem RA, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.Examples of preferred ring substituents R A include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, abutyl, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, methylthio, trifluoromethylthio, hydroxymethyl, amino, dimethylamino, diethylamino, morpholino, amido (unsubstituted, i.e., -CONH2), acetamido, acetyl, nitro, sulfonamido ( unsubstituted, i.e. -SO 2 NH 2) and phenyl.
Viena no variantiem, AI ir pēc izvēlēs aizvietota 2-piridilgrapa ar sekojošu vispārīgo formula:In one embodiment, AI is an optionally substituted 2-pyridyl derivative having the following general formula:
4'4 '
kurā n ir skaitlis no 0 līdz 4, un katrs RA ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir definēts šeit.wherein n is a number from 0 to 4, and each R A is an independent substituent as defined herein.
Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 2-piridilgrupa, Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:In one embodiment, A 1 is an optionally substituted 2-pyridyl group, Q is a covalent bond or linker, A 2 is an aryl group which is a linker, R 1 and R 2 are methylene substituents, R 3 and R 4 are amino substituents and has the following general formula:
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 4;in one embodiment, n is a number from 0 to 4;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 0 to 3;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;in one embodiment, n is a number from 0 to 2;
vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;in one embodiment, n is 0 or 1;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 4;in one embodiment, n is a number from 0 to 4;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 0 to 3;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;in one embodiment, n is a number from 0 to 2;
vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;in one embodiment, n is 0 or 1;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 4;in one embodiment, n is a number from 1 to 4;
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 1 līdz 3;in one embodiment, n is a number from 1 to 3;
vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;in one embodiment, n is 1 or 2;
vienā no variantiem, n ir 4;in one embodiment, n is 4;
vienā no variantiem, n ir 3;in one embodiment, n is 3;
vienā no variantiem, n ir 2;in one embodiment, n is 2;
vienā no variantiem, n ir 1;in one embodiment, n is 1;
vienā no variantiem, n ir 0.in one embodiment, n is 0.
Ja piridmgrupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem RA, tad tie var būt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, RA var būt 3-, 4’-, 5 - vai 6'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas RA grupas var būt, piemēram, 3',4'-, 3',5'-, 3',6'-, 4',5'-, 4',6'- vai 5',6'- pozīcijās.If the pyridine group is not completely substituted by the ring substituents R A , they can be located at any position. For example, when n is 1, R A may be in the 3-, 4'-, 5- or 6'- position. Similarly, when n is 2, the two R A groups may be, e.g., 3 ', 4'-, 3', 5'-, 3 ', 6'-, 4', 5'-, 4 ', 6'- or at the 5 ', 6' position.
Vienā no variantiem, n ir 0.In one embodiment, n is 0.
Vienā no variantiem, n ir 1, un viena RA grupa ir 6'-pozīcijā.In one embodiment, n is 1 and one R A group is at the 6 'position.
Katrs cikla aizvietotājs RA ir tāds, kāds tas ir definēts šeit.Each cycle substituent R A is as defined herein.
Piemēri vēlamajiem cikla aizvietotājiem, RA, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.Examples of preferred ring substituents, R A , include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, abutyl, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, , isopropoxy, trifluoromethoxy, methylthio, trifluoromethylthio, hydroxymethyl, amino, dimethylamino, diethylamino, morpholino, amido (unsubstituted, i.e., -CONH2), acetamido, acetyl, nitro, sulfonamido- (unsubstituted, i.e. -SO 2 NH 2) and phenyl.
Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 1,3,5-triazinilgrupa ar sekojošu vispārīgo formula:In one embodiment, AI is an optionally substituted 1,3,5-triazinyl group with the following general formula:
4'4 '
n ir skaitlis no 0 līdz 2 un katrs RA ir neatkarīgs aizvietotājs, tāds, kāds tas ir šeit definēts.n is a number from 0 to 2 and each R A is an independent substituent as defined herein.
Vienā no variantiem, AI ir pēc izvēles aizvietota 1,3,5-triazinilgrupa, Q ir kovalenta saite vai linkeris, A2 ir arilgrupa, kas ir savienotāj grupa, R1 un R2 ir metilēngrupas aizvietotāji, R3 un R4 ir aminogrupas aizvietotāji un savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:In one embodiment, A1 is an optionally substituted 1,3,5-triazinyl group, Q is a covalent bond or linker, A2 is an aryl group which is a linker, R1 and R2 are methylene substituents, R3 and R4 are amino substituents and the linkage is as follows general formula:
4' . N^N „ R-ίαV4 '. N ^ N „ R -ίαV
N Q .S.N Q .S.
XaZ N X aZ N
HH
R3^ ^R4, kurā:R3 ^ ^ R4 wherein:
vienā no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 2;in one embodiment, n is a number from 0 to 2;
viena no variantiem, n ir skaitlis no 0 līdz 1;in one embodiment, n is a number from 0 to 1;
vienā no variantiem, n ir 0 vai 1;in one embodiment, n is 0 or 1;
vienā no variantiem, n ir 1 vai 2;in one embodiment, n is 1 or 2;
vienā no variantiem, n ir 2;in one embodiment, n is 2;
vienā no variantiem, n ir 1;in one embodiment, n is 1;
vienā no variantiem, n ir 0.in one embodiment, n is 0.
Ja triazīna grupa nav pilnībā aizvietota ar cikla aizvietotājiem RA, tie var tikt izvietoti jebkurā pozīcijā. Piemēram, ja n ir 1, RA var būt 3'-, 4’-, 5'- vai 6'- pozīcijās. Līdzīgi, ja n ir 2, divas Ra grupas var būt, piemēram, 3',4'-, 3',5'-, 3',6'-, 4',5'-, 4',6'- vai 5',6'- pozīcijās.If the triazine group is not completely substituted by the ring substituents R A , they can be placed at any position. For example, when n is 1, R A may be in the 3'-, 4'-, 5'- or 6'- position. Similarly, when n is 2, the two groups R a may be, for example, 3 ', 4'-, 3', 5'-, 3 ', 6'-, 4', 5'-, 4 ', 6'- or at the 5 ', 6' position.
Vienā no variantiem, n ir 0.In one embodiment, n is 0.
Vienā no variantiem, n ir 1, un viena RA grupa ir 6'-pozīcijā.In one embodiment, n is 1 and one R A group is at the 6 'position.
Katrs cikla aizvietotājs, RA, ir tāds, kāds tas ir definēts šeit.Each substituent on the cycle, R A , is as defined herein.
Piemēri vēlamajiem cikla aizvietotājiem RA, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, Abutil-, ciano-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, amido- (neaizvietotu, t.i., -CONH2), acetamido-, acetil-, nitro-, sulfonamido- (neaizvietotu, t.i., -SO2NH2) un fenilgrupu.Examples of preferred ring substituents R A include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, abutyl, cyano, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, methylthio, trifluoromethylthio, hydroxymethyl, amino, dimethylamino, diethylamino, morpholino, amido (unsubstituted, i.e., -CONH2), acetamido, acetyl, nitro, sulfonamido ( unsubstituted, i.e. -SO 2 NH 2) and phenyl.
Linkeris (О)Linker (О)
Kā minēts augstāk, vairākos variantos Q ir kovalentā saite vai linkeris; vairākos variantos Q ir kovalentā saite; vairākos variantos Q ir linkeris.As noted above, in several embodiments, Q is a covalent bond or linker; in several embodiments, Q is a covalent bond; in several embodiments, Q is a linker.
Vienā no variantiem, Q ir kovalentā saite.In one embodiment, Q is a covalent bond.
Vienā no variantiem, Q ir pēc izvēles aizvietota Cwalkilengrupa.In one embodiment, Q is an optionally substituted C 1-4 alkyl group.
Vienā no variantiem, Q ir pēc izvēles aizvietota metilēngrupa.In one embodiment, Q is an optionally substituted methylene group.
Arilgrupa, kas ir savienotāj grupa (A2)Aryl which is a linking group (A2)
Arilgrupa, kas ir savienotāj grupa (A2) ir pēc izvēles aizvietota C5-2oarilēngrupa.The aryl group which is a linking group (A2) is an optionally substituted C5-20 arylene group.
Vienā no variantiem, A2 ir pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota C5-2oheteroarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota Cs-6heteroarilēngrupa.In one embodiment, A2 is an optionally substituted C5-2oheteroarylene. In one embodiment, A2 is a monocyclic and optionally substituted C5-2oheteroarylene. In one embodiment, A2 is a monocyclic and optionally substituted Cs-6 heteroarylene.
Vienā no variantiem, A2 ir pēc izvēles aizvietota C5-2okarboarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota C5-2okarboarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir monocikliska un pēc izvēles aizvietota C5-6karboarilēngrupa. Vienā no variantiem, A2 ir pēc izvēles aizvietota fenilēngrupa.In one embodiment, A2 is an optionally substituted C5-2carboarylene. In one embodiment, A2 is a monocyclic and optionally substituted C5-2carboarylene. In one embodiment, A2 is a monocyclic and optionally substituted C5-6carboarylene. In one embodiment, A2 is an optionally substituted phenylene group.
Fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa var būt orto-, meta-, vai /jara-pozīcijā, fenilēngrupa, kas ir pēc izvēles aizvietota ar aril-aizvietotājiem RB:Phenylene which is a linking group may be in the ortho, meta, or / or position, phenylene optionally substituted with aryl substituents R B :
meta- paraortoVienā no variantiem, fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa, ir meta-fenilēngrupa vai parafenilēngrupa. Vienā no variantiem, fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa, ir /хзга-fenilēngrupa. Vienā no variantiem, fenilēngrupa, kas ir savienotāj grupa, ir w?eta-fenilēngrupa.meta-paraortho In one embodiment, the phenylene group which is the linking group is meta-phenylene or paraphenylene. In one embodiment, the phenylene group which is a linking group is a γ-phenylene group. In one embodiment, the phenylene group which is a linking group is a w, etha-phenylene group.
Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 0 līdz 4.In one embodiment, m is a number from 0 to 4.
Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 0 līdz 3.In one embodiment, m is a number from 0 to 3.
Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 0 līdz 2.In one embodiment, m is a number from 0 to 2.
Vienā no variantiem, m ir 0 vai 1.In one embodiment, m is 0 or 1.
Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 1 līdz 4.In one embodiment, m is a number from 1 to 4.
Vienā no variantiem, m ir skaitlis no 1 līdz 3.In one embodiment, m is a number from 1 to 3.
Vienā no variantiem, m ir 1 vai 2.In one embodiment, m is 1 or 2.
Vienā no variantiem, m ir 4.In one embodiment, m is 4.
Vienā no variantiem, m ir 3.In one embodiment, m is 3.
Vienā no variantiem, m ir 2.In one embodiment, m is 2.
Vienā no variantiem, m ir 1.In one embodiment, m is 1.
Vienā no variantiem, m ir 0.In one embodiment, m is 0.
Katrs arilaizvietotājs RB, ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.Each aryl substituent R B is as defined herein.
Piemēri vēlamajiem arilaizvietotājiem RB, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, ributil-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, acetamido-, nitro- un fenilgrupu.Examples of preferred aryl substituents R B include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, ributyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy -, methylthio, trifluoromethylthio, hydroxymethyl, amino, dimethylamino, diethylamino, morpholino, acetamido, nitro and phenyl.
Kad Q ir kovalentā saite vai linkeris, A2 ir meta-fenilēngrupa, tad savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:When Q is a covalent bond or a linker, A2 is a meta-phenylene group, the compound has the following general formula:
kad Q ir kovalentā saite, A2 ir meta-fenilengrupa, tad savienojumam ir sekojoša vispārīgā formula:when Q is a covalent bond, A2 is a meta-phenylene group, the compound has the following general formula:
Katrs alkil- un amino- aizvietotājs, Rl, R2, R3 un R4, ir tāds, kāds tas ir šeit definēts.Each alkyl and amino substituent R 1, R 2, R 3 and R 4 is as defined herein.
Piemēri vēlamajiem aizvietotājiem, R1-R4, ietver, bet neaprobežojas ar sekojošiem: fluor-, hlor-, brom-, metil-, etil-, izopropil-, ributil-, trifluormetil-, hidroksi-, metoksi-, etoksi-, izopropoksi-, trifluormetoksi-, metiltio-, trifluormetiltio-, hidroksimetil-, amino-, dimetilamino-, dietilamino-, morfolino-, acetamido-, nitro- un fenilgrupu.Examples of preferred substituents, R1-R4, include, but are not limited to, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, ributyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, , trifluoromethoxy, methylthio, trifluoromethylthio, hydroxymethyl, amino, dimethylamino, diethylamino, morpholino, acetamido, nitro and phenyl.
StereoķīmijaStereochemistry
Vairākām no šeit parādītajām struktūrām ir attēlota to specifiskā stereoķīmiskā konfigurācija. Tāpat, vairākām no šeit parādītajām struktūrām nav attēlota to specifiskā stereoķīmiskā konfigurācija. Līdzīgi, daudzām ķīmiskām struktūrām parādītas stereoķīmiskās konfigurācijas vienā vai vairākās pozīcijās, savukārt citām pozīcijām, konfigurācija nav attēlota. Ja ķīmiskajai struktūrai stereoķīmiskā konfigurācija nav attēlota, tad jāuzskata, ka struktūra ietver visus iespējamos stereoizomērus, gan individuāli, gan kā stereoizomēru maisījumu.Several of the structures shown here depict their specific stereochemical configuration. Similarly, several of the structures shown here do not depict their specific stereochemical configuration. Similarly, for many chemical structures, stereochemical configurations are shown at one or more positions, while for other positions, the configuration is not shown. Unless the stereochemical configuration of the chemical structure is depicted, the structure should be considered to include all possible stereoisomers, individually or as a mixture of stereoisomers.
AizvietotājiSubstitutes
C5-2oaril: Šeit lietotatais apzīmējums C5-2oaril, nozīmē monovalentu grupu, ko iegūst, ja C5. 2oaromātiskam savienojumam atņem vienu ūdeņraža atomu, un šis savienojums sastāv no viena, diviem vai vairākiem cikliem (piemēram, kondesētiem cikliem) un sastāv no 5 līdz 20 atomiem, un, kur vismaz viens no cikliem ir aromātikais gredzens. Vēlams, ka katrā no cikliem ir 5 līdz 7 atomi.C5-2oaryl: The term C5-2oaryl, as used herein, refers to a monovalent group obtained when C5. The 2-aromatic compound is deprived of one hydrogen atom and is composed of one, two or more rings (e.g., fused rings) and is comprised of 5 to 20 atoms, and wherein at least one ring is an aromatic ring. Preferably, each ring has 5 to 7 atoms.
Šajā kontekstā priedēkļi (piemēram: C3-20, C5-7, C5-6, utt.) apzīmē cikla atomu skaitu vai cikla atomu skaita diapazonu, gan oglekļa atomiem, gan heteroatomiem. Piemēram, šeit lietotais apzīmējums C5-6aril, norāda uz arilgrupu, kas sastāv no 5 vai 6 cikla atomiem. Arilgrupu piemēri ietver Сз-2оап1, Cs-zaril, C5-6aril.In this context, prefixes (e.g., C3-20, C5-7, C5-6, etc.) refer to the number or range of ring atoms, both carbon atoms and heteroatoms. For example, the term C5-6aryl as used herein refers to an aryl group consisting of 5 or 6 ring atoms. Examples of aryl groups include C 1 -C 2 ap 1, C 5 -aryl, C 5 -C 6 aryl.
Cikla atomi visi var būt oglekļa atomi, kā tas ir karboarilgrupās (piemēram, C5-2okarboaril). Karboarilgrupu piemēri ietver, bet neaprobežojas ar tādiem, kas atvasināti no benzola (t.i., fenil-) (C6), naftalīna (C10), azulēna (C10), antracēna (C14), fenantrēna (C14), naftacēna (С 18) un pirēna (С 16).Cyclic atoms may all be carbon atoms, as is the case for carboaryl groups (e.g., C5-2carboaryl). Examples of carboaryl groups include, but are not limited to, those derived from benzene (i.e., phenyl) (C6), naphthalene (C10), azulene (C10), anthracene (C14), phenanthrene (C14), naphthacene (С 18) and pyrene (С 16).
Piemēri arilgrupām, kuras sastāda kondensētie cikli, no kuriem vismaz viens ir aromātisks, ietver, bet neaprobežojas ar grupām, kuras ir atvasinātas no indēna (C9), izoindēna (C9) un fluorēna (C13).Examples of aryl groups having fused rings of which at least one is aromatic include, but are not limited to, groups derived from indene (C9), isoindene (C9) and fluorene (C13).
Alternatīvi, cikla atomi var būt viens vai vairāki heteroatomi, ietverot, bet neaprobežojoties ar skābekli, slāpekli vai sēru kā tas ir “heteroarilgrupās”. Šajā gadījumā grupu var saukt kā C52oheteroarilgrupu, kur C5-20 norāda un cikla atomu skaitu, kas var būt gan oglekļa atomi, gan heteroatomi. Vēlams, lai katrā ciklā ir no 5 līdz 7 cikla atomiem, no kuriem 0 līdz 4 ir cikla heteroatomi.Alternatively, ring atoms may be one or more heteroatoms including but not limited to oxygen, nitrogen or sulfur as in "heteroaryl" groups. In this case, the group may be termed a C52oheteroaryl group, where C5-20 indicates and the number of ring atoms, which may be both carbon and heteroatoms. Preferably, each ring has from 5 to 7 ring atoms, of which 0 to 4 are ring heteroatoms.
Monociklisko heteroarilgrupu piemēri ietver, bet neaprobežojas ar tādiem, kas atvasināti no: N1: pirola (azola) (C5), piridīna (azīna) (C6);Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, those derived from: N1: pyrrole (azole) (C5), pyridine (azine) (C6);
01: furāna (oksola) (C5);01: furan (oxole) (C5);
SI: tiofena (tiola) (C5);SI: thiophene (thiol) (C5);
N101: oksazola (C5), izoksazola (C5), izoksazīna (C6);N101: oxazole (C5), isoxazole (C5), isoxazine (C6);
N201: oksadiazola (furazāna) (C5);N201: oxadiazole (furazane) (C5);
N301: oksatriazola (C5);N301: oxatriazole (C5);
N1S1: tiazola (C5), izotiazola (C5);N1S1: thiazole (C5), isothiazole (C5);
N2: imidazola (1,3 diazola) (C5), pirazola (1,2 diazola) (C5), piridazīna (1,2 diazīna) (C6), pirimidīna (1,3 diazīna) (C6) (e.g., citozīna, timīna, uracilā), pirazīna (1,4 diazīna) (C6);N2: imidazole (1,3 diazole) (C5), pyrazole (1,2 diazole) (C5), pyridazine (1,2 diazine) (C6), pyrimidine (1,3 diazine) (C6) (eg, cytosine, thymine, uracil), pyrazine (1,4 diazine) (C6);
N3: triazola (C5), triazīna (C6); unN3: triazole (C5), triazine (C6); and
N4: tetrazola (C5).N4: tetrazole (C5).
KombinācijasCombinations
Šeit ir nepārprotami uzrādīta katra un ikviena ar augstāk aprakstīto variantu saderīga kombinācija, tā it kā katra un ikviena kombinācija būtu individāli un tieši uzskaitīta.Each and every combination compatible with the variants described above is clearly indicated here, as if each and every combination were individually and directly listed.
Specifiski variantu piemēriSpecific examples of variants
Sekojošie piemēri papildus ilustrē izgudrojumu, taču šo ilustrāciju nekādā veidā nevar inteipretēt kā izgudrojuma pielietojuma ierobežojumu.The following examples further illustrate the invention but should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.
Kā dotā izgudrojuma piemēri ir uzrādīti sekojoši N-acil-diarilsulfonamīdu atvasinājumi 8.18.18:As examples of the present invention, the following N-acyl-diarylsulfonamide derivatives are shown in 8.18.18:
Vispārīgs sintēzēs aprakstsGeneral description of syntheses
1. Shēma1. Scheme
DCM, i.t (Metode A)DCM, i.t (Method A)
25% NH4OH25% NH4OH
PdCI2(dppf)2 Na2CO3. ūdens Dioksāns, 110°C (Metode E) R3x. /Ρθ N ноос'/т2 PdCl 2 (dppf) 2 Na 2 CO 3 . water Dioxane, 110 ° C (Method E) R 3x. / Ρθ N ноос ' / т 2
Pin2B2i PdCI2(dppf)2 Pin 2 B 2i PdCI 2 (dppf) 2
KOAc, Dioksāns 110’C (Metode C)KOAc, Dioxane 110'C (Method C)
(Metode G)(Method G)
HBTU, TEA, DMAP (kat.) DMF, i.t.HBTU, TEA, DMAP (cat.) DMF, i.t.
Starpproduktu 2 sintēze, vispārīgā metode ASynthesis of Intermediates 2, General Method A
Demonstrēta uz savienojuma 2.1 sintēzēs piemēra:Demonstrated on the example of compound 2.1 syntheses:
3-Brombenzosulfonamids (2.1)3-Bromobenzosulfonamide (2.1)
BrBr
/Cl / Cl
1.11.1
BrBr
/'NH2 / 'NH 2
2.12.1
3-Brombenzo-l-sulfonilhlonda (1.1) (4,073 g, 15,94 mmol) šķīdumam DCM (67 ml), kas atdzesēts ledus vanna pievieno 25 % NH4OH šķīdumu ūdeni (3,7 ml, 57,15 mmol). Reakcijas masu maisa dzesējot 0,5 h, pēc tam maisa 6 h istabas temperatūrā. Izveidojas nogulsnes, kuras nofiltrē, mazga ar ūdeni un žave vākumā virs P2O5. Iegūst 3-brombenzosulfonamidu (2.1) (3,270 g, 87 %) ka bezkrāsainu kristālisku vielu. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 7,97 (t, 7=1,9 Hz,To a solution of 3-Bromobenzo-1-sulfonylhlonda (1.1) (4.073 g, 15.94 mmol) in DCM (67 mL) is added 25% NH4OH in water (3.7 mL, 57.15 mmol) in a cooled ice bath. Stir the reaction mass for 0.5 h, then stir at room temperature for 6 h. A precipitate formed which was filtered off, washed with water and dried in a stack above P2O5. 3-Bromobenzosulfonamide (2.1) (3.270 g, 87%) is obtained as a colorless crystalline solid. 1 H NMR (DMSO-d 6) δ: 7.97 (t, J = 1.9 Hz,
1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 7,50 (b s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 235,98 [ΜΗ]-.1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (b s, 2H). LCMS (ESI) m / z: 235.98 [?] -.
Pec metodes, kas analoģiska metodei A, iegūti sekojoši savienojumi:By a method analogous to Method A, the following compounds were obtained:
Starpproduktu 3 sintēze, vispārīgā metode ВSynthesis of Intermediates 3, General Method В
Demonstrēta uz savienojuma 3.1 sintēzes piemēra:Demonstrated on the synthesis example of compound 3.1:
(S)-terc-bvtil (l-(3-bromfenilsulfonamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamāts (3.1)(S) -tert-butyl (1- (3-bromophenylsulfonamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (3.1)
2.1 3.12.1 3.1
BOC-L-leicīna monohidrāta (0,592 g, 2,37 mmol) šķīdumam DMF (5 ml) secīgi pievieno 3brombenzosulfonamīdu (0,561 g, 2,37 mmol), HBTU (0,900 g, 2,37 mmol), TEA (0,66 ml, 4,75 mmol), un katalītisku daudzumu DMAP (0,029 g, 0,237 mmol). Reakcijas masu maisa 24 h un izlej ūdenī (70 ml). Maisījumu ekstrahē ar EtOAc (3 x 75 ml), apvienotos organiskos ekstraktus mazgā ar IN aq. HC1 (20 ml), ūdeni (2 x 100 ml), pies. aq. NaCl (100 ml), un žāvē virs (NaiSCU). Šķīdinātājus ietvaicē un atlikumu (0,988 g) attīra ar Biotage attīrīšanas sistēmu (C18HS 40+M kolona, eluents: ūdens-metanols, gradients no 1:1 līdz 0:100). Iegūst 0,660 g (61,8 %) ((<S)-terc-butil (l-(3-bromfenilsulfonamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamātu (3.1) kā putas. Ή NMR (CDC13) δ: 9,57 (b s, 1H), 8,16 (t, 7=1,8z, 1H), 8,00 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,75 (ddd, 7=7,9; 1,8; 1,0 Hz, 1H), 7,40 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 4,70 (neatrisināts d, 7=6,4 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,91 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, 7=6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449,2 [M-H]'.To a solution of BOC-L-leucine monohydrate (0.592 g, 2.37 mmol) in DMF (5 mL) was successively added 3-bromobenzosulfonamide (0.561 g, 2.37 mmol), HBTU (0.900 g, 2.37 mmol), TEA (0.66). ml, 4.75 mmol), and a catalytic amount of DMAP (0.029 g, 0.237 mmol). The reaction mass was stirred for 24 h and poured into water (70 mL). The mixture is extracted with EtOAc (3 x 75 mL), and the combined organic extracts are washed with IN aq. HCl (20 mL), water (2 x 100 mL), app. aq. NaCl (100 mL) and dried over (Na 2 SO 4). The solvents are evaporated and the residue (0.988 g) is purified by Biotage purification system (C18HS 40 + M column, eluent: water-methanol, gradient 1: 1 to 0: 100). 0.660 g (61.8%) of ((S) -tert-butyl (1- (3-bromophenylsulfonamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (3.1) are obtained as a foam. Ή NMR (CDCl 3 ) δ: 9.57 (bs, 1H), 8.16 (t, J = 1.8z, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (ddd, Δ = 7.9; 1.8; 1.0 Hz, 1H); 7.40 (t, δ = 7.9 Hz, 1H); 4.70 (unresolved d, δ = 6.4 Hz, 1H) , 4.06-3.92 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H) LCMS (ESI) m / z: 449.2 [MH] +.
Pec metodes, kas analoģiska metodei В, iegūti sekojoši savienojumi:By the method analogous to method В, the following compounds were obtained:
Starpproduktu 4 sintēze, vispārīgā metode CSynthesis of Intermediates 4, General Method C
Demonstrēta uz savienojuma 4.1 sintēzes piemēra:Demonstrated on the synthesis example of compound 4.1:
(S)-terc-butil (4-metil-1 -okso-1 -(3 -(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilsulfonamido)pentan-2-il)karbamāts (4.1)(S) -tert-butyl (4-methyl-1-oxo-1- (3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylsulfonamide) pentane-2- (il) carbamate (4.1)
3.1 4.1 4.1a3.1 4.1 4.1a
Caur ((Sj-terc-butil (l-(3-bromfenilsulfonamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamātu (3.1), (1,000 g, 2,23 mmol), KOAc (0,874 g, 8,9 mmol) un PdC12(dppf)2 (0,18 g, 0,22 mmol) masījumu dioksānā (40 ml) barbotē argonu 10 min. Pie reakcijas maisījuma pievieno 0z5(pinakolāta)diborānu (0,85 g, 3,35 mmol). Reakcijas trauku noslēdz un karsē pie 110 °C 17 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un nofiltrē caur celītu. Filtrātu ietvaicē un tumšo eļļveidīgo atlikumu (3,0 g) attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: petrolēteris-etilacetāts, gradients no 4:1 līdz 1:1). Iegūst 1,281 g (S)-Zerc-butil 4-metil-lokso-l-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilsulfonamido)pentan-2il)karbamāta (4.1) un (S)-(3-(V-(2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-metilpentanoil)sulfamoil)fenil)borskābes maisījumu (4.1a) kā stiklveida materiālu. Iegūto maisījumu izmanto nākošajā stadijā bez papildu attīrīšanas. LCMS (ESI) m/z: 495,28 [M-H]' (4.1, aiztures laiks 3,939 min.) un 413,22 [M-H]' (4.1a, aiztures laiks 2,750).Through ((S) -tert-butyl (1- (3-bromophenylsulfonamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (3.1), (1.000 g, 2.23 mmol), KOAc (0.874 g, 8 , 9 mmol) and PdCl 2 (dppf) 2 (0.18 g, 0.22 mmol) in dioxane (40 mL) is bubbled with argon for 10 min Add 0z5 (pinacolate) diborane (0.85 g, 3.35) to the reaction mixture The reaction vessel is sealed and heated at 110 ° C for 17 h The mixture is cooled to room temperature and filtered through celite, the filtrate is evaporated and the dark oily residue (3.0 g) is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: petroleum ether-ethyl acetate, gradient). from 4: 1 to 1: 1), yields 1.281 g of (S) -Z-butyl 4-methyl-oxo-1- (3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane). 2-yl) phenylsulfonamido) pentan-2-yl) carbamate (4.1) and (S) - (3- (V- (2 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) -4-methylpentanoyl) sulfamoyl) phenyl) boronic acid (4.1a) ) as a glass material The resulting mixture is used in the next step without further purification LCMS (ESI) m / z: 495.28 [MH] '(4.1, retention time 3.939 min) and 413.22 [M-H] '(4.1a, retention time 2.750).
Pec metodes, kas analoģiska metodei C, iegūti sekojoši savienojumi:By a method analogous to Method C, the following compounds were obtained:
Starpproduktu 5 sintēze, vispārīgā metode DSynthesis of Intermediates 5, General Method D
Demonstrēta uz savienojuma 5.1 sintēzes piemēra:Demonstrated on Example 5.1 Synthesis of Connection:
3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzosulfonamīds (5.1)3- (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzosulfonamide (5.1)
Caur 3-brombenzosulfonamīda (2.1) (0,620 g, 2,63 mmol), KO Ac (1,032 g, 10,52 mmol), un PdCh(dppf)2 (0,100 g, 0,137 mmol) maisījumu dioksānā (20 ml) barbotē argonu 10 min. pie rekcijas masījuma pievieno &N(pinakolāto)diborānu (1,000 g, 3,94 mmol), reakcijas trauku noslēdz un reakcijas maisījumu karsē pie 110 °C 24 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un filtrē caur celītu. Filtrātu koncentrē un atlikumu attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents petrolēteris-etilacetāts, gradients no 4:1 līdz 1:1). Iegūst 0,663 g (89 %) 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzosulfonamīdu (5.1) kā bezkrāsainu cietu vielu. JH NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 8,14 (ddd, 7=2,0; 1,1; 0,5 Hz, 1H), 7,93 (ddd, 7=7,9; 2,0; 1,3 Hz, 1H), 7,85 (td, 7=1,2; 7,4 Hz, 1H), 7,59 (ddd, 7=7,9; 7,4; 0,5 Hz, 1H), 1,32 (s, 12H), LCMS (ESI) m/z: 284,0 [M+H]+.Argon is bubbled through dioxane (20 mL) through a mixture of 3-bromobenzosulfonamide (2.1) (0.620 g, 2.63 mmol), KO Ac (1.032 g, 10.52 mmol), and PdCl 2 (0.100 g, 0.137 mmol). 10 min add & N (pinacolate) diborane (1,000 g, 3.94 mmol) to the reaction mixture, seal the reaction vessel, and heat the reaction mixture at 110 ° C for 24 h. Cool the mixture to room temperature and filter through celite. Concentrate the filtrate and purify the residue by chromatography on a silica gel column (petroleum ether - ethyl acetate gradient 4: 1 to 1: 1). 0.663 g (89%) of 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzosulfonamide (5.1) is obtained as a colorless solid. 1 H NMR (DMSO-d 6, HMDSO) δ: 8.14 (ddd, J = 2.0; 1.1; 0.5 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.9, 2, 0; 1.3 Hz, 1H), 7.85 (td, 7 = 1.2, 7.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, 7 = 7.9, 7.4, 0.5 Hz) , 1H), 1.32 (s, 12H), LCMS (ESI) m / z: 284.0 [M + H] + .
Pēc metodes, kas analoģiska metodei D, iegūti sekojoši savienojumi:By a method analogous to Method D, the following compounds were obtained:
Starpproduktu 6 sintēze, vispārīgā metode ESynthesis of Intermediates 6, General Method E
Demonstrēta uz savienojuma 6.1 sintēzes piemēra:Demonstrated on Example 6.1 Synthesis of Connection:
(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)benzosulfonamīds (6.1)(3- (2-Amino-6-methylpyrimidin-4-yl) benzosulfonamide (6.1)
Pie 3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzosulfonamīda (5.1) (0,030 g, 0,106 mmol) šķīduma dioksānā (3 ml) secīgi pievieno 2-amino-4-hlor-6-metilpirimidīnu (0,015 g, 0,105 mmol), ИагСОз (0,034 g, 0,321 mmol) un ūdeni (0,15 ml). Caur iegūto maisījumu barbotē argonu 10 min, tad maisījumam pievieno PdCh(dppf)2 (0,004 g, 0,005 mmol). Reakcijas trauku noslēdz un maisījumu karsē pie 100 °C 16 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un filtrē caur celītu. Filtrātu koncentrē un atlikumu attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: hloroforms-metanols, gradients no 100:5 līdz 90:10). Iegūst 0,014 g (50 %) of 3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)benzosulfonamīdu (6.1).To a solution of 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzosulfonamide (5.1) (0.030 g, 0.106 mmol) in dioxane (3 mL) is added sequentially 2-amino-4 -chloro-6-methylpyrimidine (0.015 g, 0.105 mmol), Log (0.034 g, 0.321 mmol) and water (0.15 mL). Argon is bubbled through the resulting mixture for 10 min, then PdCl 2 (0.004 g, 0.005 mmol) is added. The reaction vessel is sealed and the mixture is heated at 100 ° C for 16 h. Cool the mixture to room temperature and filter through celite. The filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: chloroform-methanol gradient 100: 5 to 90:10). 0.014 g (50%) of 3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) benzosulfonamide (6.1) is obtained.
*H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8,54 (t, J=l,6 Hz, 1H), 8,23 (ddd, .7=7,8; 1,5; 1,1 Hz, 1H),1 H NMR (DMSO-d 6 , HMDSO) δ: 8.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 7.8, 1.5, 1.1 Hz , 1H),
7,92 (ddd, .7=7,8; 1,7; 1,1 Hz, 1H), 7,69 (t, .7=7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), LCMS (ESI) m/z: 265,1 [M+H]+.7.92 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H) , 7.09 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), LCMS (ESI) m / z: 265.1 [M + H] + .
Pēc metodes, kas analoģiska metodei E, iegūti sekojoši savienojumi:By a method analogous to Method E, the following compounds were obtained:
Starpproduktu 7 sintēze:Synthesis of Intermediates 7:
a) Vispārīgā metode F(a) General method
Demonstrēta uz savienojuma 7.1 sintēzes piemēra:Demonstrated on Example 7.1 of Synthesis of Connection:
(S)-teri-butil (l-(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan-2il)karbamāts (7.1)(S) -tert-butyl (1- (3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) phenylsulfamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (7.1)
4.1а4.1а
Iepriekšējā stadijā iegūto (S)-terc-butil (4-metil-l-okso-l-(3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioksaborolan-2-il)fenilsulfamido)pentan-2-il)karbamāta un (4.1) un (S)-(3-(2V-(2-((tercbutoksikarbonil)amino)-4-metilpentanoil)sulfamoil)fenil)borskābes (4.1a) (0,600 g) maisījumu izšķīdina dioksānā (34 ml). Maisījumam pievieno 2-amino-4-hlor-6metilpirimidīnu (0,174 g, 1,21 mmol), ЫагСОз (0,385 g, 3,63 mmol), un ūdeni (1,7 ml). Caur iegūto maisījumu barbotē argonu 10 min un pievieno PdC12(dppf)2 (0,045 g, 0,061 mmol). Reakcijas trauku noslēdz un saturu karsē pie 110 °C 18 h. Maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai un filtrē caur celītu. Filtrātu koncentrē un atlikumu (0,76 g) attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: hloroforms-metanols, gradients no 100:1 līdz 100:2). Iegūst 0,246 g (49,4 %, aprēķināts, izejot no 3.1) (5)-terc-butil (l-(3-(2-amino-6metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-1 -oksopentan-2-il)karbamāta (7.1).(S) -tert-Butyl (4-methyl-1-oxo-1- (3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenylsulfamide) pentane-2 from the preceding step -yl) carbamate and (S) - (3- (2V- (2 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) -4-methylpentanoyl) sulfamoyl) phenyl) boronic acid (4.1a) (0.600 g) are dissolved in dioxane ( 34 ml). To the mixture was added 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine (0.174 g, 1.21 mmol), Hagozoic (0.385 g, 3.63 mmol), and water (1.7 mL). The resulting mixture is bubbled with argon for 10 min and PdCl 2 (dppf) 2 (0.045 g, 0.061 mmol) is added. Stopper the reaction vessel and heat the contents at 110 ° C for 18 h. Cool the mixture to room temperature and filter through celite. The filtrate is concentrated and the residue (0.76 g) is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: chloroform-methanol gradient 100: 1 to 100: 2). 0.246 g (49.4%, calculated from 3.1) of (5) -tert-butyl (1- (3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) phenylsulfamido) -4-methyl-1-oxopentane are obtained. 2-yl) carbamate (7.1).
Ή NMR (DMSO-de) δ: 12,33 (b s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, .7=7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (b s, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,63-1,19 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, .7=6,7 Hz, 3H), 0,78 (d, 7=6,7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 478,36 [M+H]+.Δ NMR (DMSO-d6) δ: 12.33 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J3). Δ = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, δ = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m / z: 478.36 [M + H] + .
Pec metodes, kas analoģiska metodei F, iegūti sekojoši savienojumi:By a method analogous to Method F, the following compounds were obtained:
b) Vispārīgā metode G(b) General method
Demonstrēta uz savienojuma 7.1 sintēzes piemēra:Demonstrated on Example 7.1 of Synthesis of Connection:
(S)-/erAbutil (1 -(3-(2-amino-6-metilpmmidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-1 -oksopentan-2il)karbamāts (7.1)(S) - tert -Butyl (1- (3- (2-amino-6-methylpmmidin-4-yl) phenylsulfamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (7.1)
Pie BOC-Z-leicīna monohidrāta (0,085 g, 0,34 mmol) šķīduma DMF (3,5 ml) istabas temperatūrā secīgi pievieno 3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)benzosulfonamīdu (6.1) (0,090 g, 0,34 mmol), HBTU (0,129 g, 0,34 mmol), TEA (0,10 ml, 0,72 mmol) un katalītisku DMAP (0,004 g, 0,033 mmol) daudzumu. Reakcijas masu maisa istabas temperatūrā 72 h un ietvaicē vakuumā. Atlikumu (0,378 g) attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents hloroforms-metanols, gradients no 100:2 līdz 90:10). Iegūst 0,100 g (61 %) (S)-terc-butil (1(3-(2-ammo-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan-2-il)karbamātu (7.1). *H NMR (DMSO-de) δ: 12,33 (b s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (b s, 1H), 6,70 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,63-1,19 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 0,78 (d, 7=6,7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 478,36 [M+H]+. NMR (CDC13) δ: 9,57 (b s, 1H), 8,16 (t, 7=1,8z, 1H), 8,00 (d, 7=7,9 Hz, 1H), 7,75 (ddd, 7=7,9; 1,8; 1,0 Hz, 1H), 7,40 (t, 7=7,9 Hz, 1H), 4,70 (neatrisināts d, 7=6,4 Hz, 1H), 4,06-3,92 (m, 1H), 1,70-1,52 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,91 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 0,87 (d, 7=6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 449,2 [M-H]’.To a solution of BOC-Z-leucine monohydrate (0.085 g, 0.34 mmol) in DMF (3.5 mL) at room temperature is added sequentially 3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) benzosulfonamide (6.1) (0.090 g) , 0.34 mmol), HBTU (0.129 g, 0.34 mmol), TEA (0.10 mL, 0.72 mmol) and catalytic DMAP (0.004 g, 0.033 mmol). The reaction mass is stirred at room temperature for 72 h and evaporated in vacuo. The residue (0.378 g) was purified by chromatography on a silica gel column (eluent chloroform-methanol gradient 100: 2 to 90:10). 0.100 g (61%) of (S) -tert-butyl (1- (3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) phenylsulfamide) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (7.1) are obtained. ). 1 H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.33 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, Δ = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, δ = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.63-1.19 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m / z: 478.36 [M + H] + . NMR (CDCl 3 ) δ: 9.57 (bs, 1H), 8.16 (t, J = 1.8z, 1H), 8.00 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (unresolved d, J = 6.4 Hz) , 1H), 4.06-3.92 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.3) Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m / z: 449.2 [MH] +.
Pec metodes, kas analoģiska metodei F, iegūti sekojoši savienojumi:By a method analogous to Method F, the following compounds were obtained:
c) Starpprodukta (NHerc-butil (l-(3-(2-hidroksipirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-loksopentan-2-il)karbamāta (7.16) sintēzec) Synthesis of intermediate (NHert-butyl (1- (3- (2-hydroxypyrimidin-4-yl) phenylsulfamido) -4-methyl-oxopentan-2-yl) carbamate (7.16))
7.15 7.16 (S)-ter c-butil (1 -(3 -(2-hlorpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-1 -oksopentan-2-il)karbamāta (7.15) (0,189 g, 0,39 mmol) šķīdumam THF (2 ml) pievieno 1 N aq. NaOH (22 ml) un iegūto emulsiju maisa 55 °C 1,5 h. Maisījumu atdzesē līdz 0 °C un paskābina līdz pH 3-4, pievienojot aukstu 2 N aq. HC1 (11 ml). Nogulsnes filtrē, filtrātu ekstrahē ar (3 * 25 ml), un ekstraktu žāvē (N2SO4). Šķīdinātājus ietvaicē un atlikumu apvieno ar nogulsnēm un attīra hromatogrāfiski uz silikagela kolonas (eluents: hloroforms-metanols, 10:3). Iegūst 0,110 g (60,5 %) (S)-terc-butil (l-(3-(2-hidroksipirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan2-il)karbamātu (7.16) kā putas.7.15 7.16 (S) -tert-butyl (1- (3- (2-chloropyrimidin-4-yl) phenylsulfamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (7.15) (0.189 g, 0, To a solution of 39 mmol) in THF (2 mL) was added 1 N aq. NaOH (22 mL) and the resulting emulsion was stirred at 55 ° C for 1.5 h. The mixture is cooled to 0 ° C and acidified to pH 3-4 by the addition of cold 2 N aq. HCl (11 mL). The precipitate is filtered off, the filtrate is extracted with (3 * 25 ml) and the extract is dried (N2SO4). The solvents are evaporated and the residue is combined with the precipitate and purified by chromatography on a silica gel column (eluent: chloroform-methanol, 10: 3). 0.110 g (60.5%) of (S) -tert-butyl (1- (3- (2-hydroxypyrimidin-4-yl) phenylsulfamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (7.16) is obtained as a foam. .
Ή NMR (DMSO-de, HMDSO) δ: 12,38 (b s, 1H), 12,05 (s, 1H), 8,63 un 8,58 (s un s, kopā 1H), 8,40-8,28 (m, 1H), 8,10 (d, /=6,3 Hz, 1H), 8,03 (d, 7=7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J=l,l Hz, 1H), 7,01 (d, 7=6,3 Hz, 1H), 6,85 un 6,53 (b s un b s, kopā 1H), 3,94-3,85 un 3,84-3,73 (m un m, kopā 1H), 1,66-1,18 (m, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,80 (d, 7=6,2 Hz, 3H), 0,78 (d, 7=6,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 465.4 [M+H]+.Ή NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ: 12.38 (bs, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.63 and 8.58 (s and s, 1H total), 8.40-8 , 28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1, 1 Hz, 1H), 7.01 (d, 7 = 6.3 Hz, 1H), 6.85 and 6.53 (bs and bs, 1H total), 3.94-3.85 and 3.84- 3.73 (m and m, 1H total), 1.66-1.18 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m / z: 465.4 [M + H] + .
Produktu 8 sintēze, vispanga metode HSynthesis of Products 8, Comprehensive Method
Demonstrēta uz savienojuma 8.1 sintēzes piemēra:Demonstrated on Example 8.1 of Synthesis of the Coupling:
(S)-2-amino-N-((3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenil)sulfonil)-4-metilpentanamids (8.1)(S) -2-Amino-N - ((3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) phenyl) sulfonyl) -4-methylpentanamide (8.1)
TFATFA
NHBocNHBoc
7.17.1
8.1 (S)-terfbutil (l-(3-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)fenilsulfamido)-4-metil-l-oksopentan-2il)karbamātu (7.1) (0,246 g, 0,515 mmol) izšķīdina dihlormetānā, kas satur 5 % TFE (12 ml) un iegūto šķīdumu maisa istabas temperatūrā 2 h. Reakcijas maisījumu koncentrē vakuumā un eļļveidīgo brūno atlikumu (0,396 g) attīra, izmantojot Biotage purifikācijas sistēmu (CisHS 40+M kolona, eluents: ūdens - acetonitrils, gradients no 95:5 līdz 60:40). Iegūst 0,162 g (83 %) (S)-2-amino-N-((3-(2-ammo-6-metilpirimidm-4-il)fenil)sulfonil)-4-metilpentānamīdu (8.1) kā bezrāsainu kristālisku vielu, k.t. 241-242 °C (sad.). (DMSO-d6, HMDSO) δ: 8,50 (t, 7=1,7 Hz, 1H), 8,05 (ddd, 7=7,8; 1,7; 1,2 Hz, 1H), 7,88 (ddd, 7=7,8; 1,7; 1,2 Hz, 1H), 7,67 (b s, 3H), 7,50 (t, 7=7,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,63 (s, 2H), 3,37-3,30 (m, 1H, pārklājas ar ūdeni), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,58 (ddd, 7=13,7; 8,4; 5,6 Hz, 1H), 1,38 (ddd, 7=13,7; 8,3; 5,8 Hz, 1H), 0,83 (d, 7=6,3 Hz, 3H), 0,81 (d, 7=6,3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z:8.1 (S) -tertbutyl (1- (3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) phenylsulfamido) -4-methyl-1-oxopentan-2-yl) carbamate (7.1) (0.246 g, 0.515 mmol) is dissolved in dichloromethane containing 5% TFE (12 mL) and the resulting solution was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the oily brown residue (0.396 g) is purified using a Biotage purification system (CisHS 40 + M column, eluent: water-acetonitrile, 95: 5 to 60:40 gradient). 0.162 g (83%) of (S) -2-amino-N - ((3- (2-amino-6-methylpyrimidin-4-yl) phenyl) sulfonyl) -4-methylpentanamide (8.1) is obtained as a colorless crystalline solid, m.p. mp 241-242 ° C (sat). (DMSO-d 6, HMDS) δ: 8.50 (t, 7 = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (ddd, 7 = 7.8, 1.7, 1.2 Hz, 1H) 7.88 (ddd, 7 = 7.8; 1.7; 1.2 Hz, 1H); 7.67 (bs, 3H); 7.50 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H), 7 , 01 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H, overlapping with water), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.58 (ddd, J = 13.7, 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 13.7, 8.3, 5.8 Hz) , 1H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) m / z:
378,2 [M+H]+. Elementanalīze: aprēķināts: C17H23N5O3S x 0,09 CF3COOH (2,5 %) x 1,12 H2O (4,9 %): C 50,59; H 6,26; N 17,17. Atrasts: C 50,59; H 6,32; N 17,23.378.2 [M + H] + . Elemental Analysis: Calculated: C17H23N5O3S x 0.09 CF3COOH (2.5%) x 1.12 H2O (4.9%): C, 50.59; H, 6.26; N, 17.17. Found: C, 50.59; H, 6.32; N, 17.23.
Pec metodes, kas analoģiska metodei H, iegūti sekojoši savienojumi:By a method analogous to Method H, the following compounds were obtained:
Visi savienojumi raksturoti ar: a) 'H-KMR un atsevišķos gadījumos ar 13C-KMR spektru datiem. KMR veikta, izmantojot Varian Mercury spektrometru (400 MHz) ķīmiskās nobīdes (δ) dotas ppm (miljonam daļām) pret iekšējo stanartu; b) ar LC/MS analīzēm, kas veiktas, izmantojot tandēma LC/MS spektrometru Water Acquity UPLC ar SQ masas-selektīvo detektoru; c) ar elementanalīzem; d) atsevišķos gadījumos ar kušanas temperatūrām.All compounds are characterized by: a) 1 H-NMR and in some cases 13 C-NMR spectral data. NMR performed on a Varian Mercury spectrometer (400 MHz) with chemical shifts (δ) given in ppm (parts per million) against internal standard; (b) LC / MS analyzes using a Water Acquity UPLC tandem LC / MS spectrometer with a SQ mass-selective detector; (c) elemental analyzes; (d) in individual cases with melting points.
Savienojumu 8 fizikāli ķīmiskais raksturojumsPhysico-chemical characterization of compounds 8
In vitro testiIn vitro test
Savienojumu antibakteriālā aktvitāte pārbaudīta in vitro kā to spēja inhibēt aminoacil-/-RNS sintetāzes (aaRS) atbilstoši sekojošai procedūrai.The compounds were tested for their antibacterial activity in vitro as their ability to inhibit aminoacyl - / - RNA synthetase (aaRS) according to the following procedure.
Izmantotās aaRSsUsed aaRSs
Leicil-, valil- un izoleicil-i-RNS sintetāzes (LRS, VRS un IRS, atbilstoši) no Escherichia coli (Eco) un Staphylococcus aureus (Sau).Leicyl-, valyl- and isoleicyl-i-RNA synthetases (LRS, VRS and IRS, respectively) from Escherichia coli (Eco) and Staphylococcus aureus (Sau).
Proteīnu ekspresija un attīrīšanaProtein expression and purification
Escherichia coli Ml 5 šūnas, kas transformētas ar plasmīdu pQE-60, vai pQE-70, un kas satur izvēlētās aaRS open-reading frame sekvenci, inducē ar 1 mM IPTG (izopropil /7-D-ltiogalaktopiranozīdu) 3 h pie 37 °C. Bakteriālās šūnas savāc un lizē ar 20 mM NaEhPCk (pH 8,0), 200 mM NaCl, 10 mM imidazola un proteāzes inhbitora kokteili (Roche). Patogēnās aaRS attīra ar niķeļa afinitātes standarta hromatogrāfiju. Proteīna koncentrāciju nosaka spektrofotometriski.Escherichia coli M1 5 cells transformed with plasmid pQE-60 or pQE-70 containing the selected aaRS open-reading frame sequence are induced with 1 mM IPTG (isopropyl / 7-D-l-thiogalactopyranoside) for 3 h at 37 ° C. . Bacterial cells are harvested and lysed with a cocktail of 20 mM NaEhPCk (pH 8.0), 200 mM NaCl, 10 mM imidazole and protease inhibitor (Roche). Pathogenic aaRS is purified by standard nickel affinity chromatography. Protein concentration is determined spectrophotometrically.
In vitro t-RNS transkripcijaIn vitro transcription of t-RNA
Z-RNSLeu, Z-RNSVal un t-RNSIle no E. coli un 5. aureus transkripciju in vitro veic 4 h pie 37 °C, izmantojot T7 RNA polimerāzi. Transcripcijas reakcijai izmanto 40 mM Zrfr-HCl (pH 8,0), 22 mM MgC12, 1 mM spermidīnu, 5 mM DTT, 0,01 % Tritonu X-100, 4 mM GTP, 4 mM ATP, 4 mM UTP, 4 mM CTP, 16 mM GMP, 250 μΜ T7 RNS polimerāzi un ar 150 pg BstNI apstrādātu plasmīdu. Pēc reakcijas beigām, maisījumu uznes uz 6 % poliakrilamīda 8 M urinvielas denaturējoša gela, lai attīrītu transkribēto t-RNS un aizvāktu piemaisījumus. Attīrīto ί-RNS kvanitificē ar Nanodrop 2000 (Thermo Scientific).Z-RNA Leu , Z-RNA Val and t-RNA Ile from E. coli and 5 aureus are transcribed in vitro for 4 h at 37 ° C using T7 RNA polymerase. The transcription reaction uses 40 mM Zrfr-HCl (pH 8.0), 22 mM MgCl 2, 1 mM spermidine, 5 mM DTT, 0.01% Triton X-100, 4 mM GTP, 4 mM ATP, 4 mM UTP, 4 mM CTP, 16 mM GMP, 250 μΜ T7 RNA polymerase, and 150 pg BstNI-treated plasmid. After the reaction is complete, the mixture is applied to a 6% polyacrylamide 8 M urea denaturing gel to purify the transcribed t-RNA and remove impurities. Purified ί-RNA is quantified by Nanodrop 2000 (Thermo Scientific).
IC50 noteikšanaDetermination of IC50
Aminoacil-t-RNS sintetāzes (aaRS) katalizētā reakcija notiek divās stadijās. Pirmajā stadijā aaRS aktivē tai atbilstošo aminoskābi ar ATP; un otrajā stadijā aktivētā aminoskābe tiek konjugēta ar i-RNA. Šo reakciju var aprakstīt sekojoši:The catalyzed reaction of aminoacyl-t-RNA synthetase (aaRS) occurs in two steps. In the first step, aaRS activates its corresponding amino acid with ATP; and in a second step, the activated amino acid is conjugated to i-RNA. This reaction can be described as follows:
[1] ARS + aa + ATP = ARS-aa-AMP + PPi [2] ARS-aa-AMP + tRNS = aa-t-RNS + AMP + ARS (ARS, aminoacil-t-RNS sintetāze; aa, aminoskābe; ARS-aa-AMP, enzīms, kas saistīts ar aminoaciladenilātu; aa-t-RNS, aminoacil-i-RNS).[1] ARS + aa + ATP = ARS-aa-AMP + PPi [2] ARS-aa-AMP + tRNA = aa-t-RNA + AMP + ARS (ARS, aminoacyl-t-RNA synthetase; aa, amino acid; ARS-aa-AMP, an enzyme linked to aminoacyladenylate; aa-t-RNA, aminoacyl-i-RNA).
Patogēnās aaRS aktivitāti monitorē, mērot ATP patērēšanas ātrumu, jo tas ir tieši proporcionāls aaRS aktvitātei. Ja pētāmais savienojums, pie 50 41M koncentrācijas inhibē aminoacilēšanas reakciju, samazinās ATP patēriņa ātrums, salīdzinājumā ar kontroles reakciju bez inhbitora pievienošanas. Tas ļauj noteikt inhibīcijas procentuālo īpatsvaru. Ja savienojuma procentuālais īpatsvars ir virs 80 %, tad nosaka IC50, izmantojot to pašu enzimātisko testu (komerciāls testa komplekts Kinase RR no BioThema AB, Sweden) pie dažādām inhibitora koncentrācijām. Zināmos LRS, VRS vai IRS inhibitorus izmanto kā testa pozitīvos standartus. IC50 aprēķinam izmanto nelineāro regresijas analīzi.The activity of pathogenic aaRS is monitored by measuring the rate of ATP uptake as it is directly proportional to aaRS activity. When the test compound inhibits the aminoacylation reaction at 50 41M, the rate of ATP uptake is reduced compared to the control reaction without addition of an inhibitor. This allows you to determine the percentage inhibition. If the percentage of the compound is above 80%, determine the IC50 using the same enzymatic assay (commercial assay kit Kinase RR from BioThema AB, Sweden) at different inhibitor concentrations. Known inhibitors of LRS, VRS or IRS are used as test positive standards. Non-linear regression analysis is used to calculate the IC50.
Dažu izvēlēto aminoacil ARNS inhibitoru IC50 vērtībasIC50 values for selected aminoacyl ARNS inhibitors
i.a. - neaktīvs virs 50 μΜ koncentrācijā; n.d. - nav noteikts.i.a. - inactive at concentrations above 50 μΜ; n.d. - not specified.
Claims (23)
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LVP-15-14A LV15146B (en) | 2015-02-13 | 2015-02-13 | N-acyl-diarylsulfonamide derivatives as aminiacyl-t-rna synthetase inhibitors |
JP2017561225A JP6740256B2 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors |
KR1020177024740A KR102568859B1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors |
CA2975682A CA2975682A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
BR112017016977-0A BR112017016977B1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | N-ACYL-ARYLSULFONAMIDE DERIVATIVES AS AMINOACYL-TRNA SYNTHETASE INHIBITORS |
EA201791530A EA036995B1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | NOVEL N-ACYL-ARYLSULFONAMIDE DERIVATIVES AS AMINOACYL-tRNA SYNTHETASE INHIBITORS |
AU2016216782A AU2016216782C1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors |
MA041542A MA41542A (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | NEW N-ACYL-ARYLSULFONAMIDE DERIVATIVES USED AS AMINOACYL-ARNT SYNTHETASE INHIBITORS |
PCT/LV2016/000001 WO2016129983A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
MX2017010357A MX2017010357A (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors. |
US15/550,839 US11072581B2 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors |
CN201680010072.1A CN107257789B (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-TRNA synthetase inhibitors |
EP16704945.1A EP3259250A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-02-11 | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
IL253886A IL253886B (en) | 2015-02-13 | 2017-08-07 | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
ZA2017/06108A ZA201706108B (en) | 2015-02-13 | 2017-09-07 | Novel n-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-trna synthetase inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LVP-15-14A LV15146B (en) | 2015-02-13 | 2015-02-13 | N-acyl-diarylsulfonamide derivatives as aminiacyl-t-rna synthetase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LV15146A LV15146A (en) | 2016-08-20 |
LV15146B true LV15146B (en) | 2016-12-20 |
Family
ID=57136085
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LVP-15-14A LV15146B (en) | 2015-02-13 | 2015-02-13 | N-acyl-diarylsulfonamide derivatives as aminiacyl-t-rna synthetase inhibitors |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
LV (1) | LV15146B (en) |
-
2015
- 2015-02-13 LV LVP-15-14A patent/LV15146B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LV15146A (en) | 2016-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230128765A1 (en) | Small Molecule Activators of Parkin Enzyme Function | |
ES2499028T3 (en) | Sulfoximin-substituted aniline-pyrimidine derivatives as CDK inhibitors, their preparation and use as medicines | |
MX2010013773A (en) | 2,4'-bipyridinyl compounds as protein kinase d inhibitors useful for the treatment of ia heart failure and cancer. | |
US8921424B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors, process for preparation and uses thereof | |
CA2884478A1 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases | |
KR102568859B1 (en) | Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors | |
ES2902658T3 (en) | pyrimidine derivative | |
Okazaki et al. | Identification of anti-HIV agents with a novel benzo [4, 5] isothiazolo [2, 3-a] pyrimidine scaffold | |
Zhang et al. | Design, synthesis and in vitro anti-influenza A virus evaluation of novel quinazoline derivatives containing S-acetamide and NH-acetamide moieties at C-4 | |
Fujisaki et al. | Synthesis of new 5-substituted hydantoins and symmetrical twin-drug type hydantoin derivatives | |
Saha et al. | Novel hybrid-pyrrole derivatives: their synthesis, antitubercular evaluation and docking studies | |
US20180057465A1 (en) | Inhibitors of Necroptosis | |
JP5469604B2 (en) | New tetrahydro-fused pyridine | |
Xin et al. | Design, synthesis, and biological study of 6, 7-dihydro-5 H-pyrano [2, 3-d] pyrimidine derivatives as novel hedgehog signaling pathway inhibitors | |
Jesumoroti et al. | Exploration of 4-aminopyrrolo [2, 3-d] pyrimidine as antitubercular agents | |
CN111320621B (en) | Indolizine compound and preparation method and application thereof | |
Yuan et al. | Synthesis and biological evaluation of pyrazolo [4, 3-d] pyrimidine analogues | |
Martirosyan et al. | Anti-human immunodeficiency activity of novel 2-arylpyrrolidine analogs | |
LV15146B (en) | N-acyl-diarylsulfonamide derivatives as aminiacyl-t-rna synthetase inhibitors | |
CN117362323A (en) | PRMT5 inhibitor and application thereof | |
WO2016107541A1 (en) | Pyrrole amide compound, preparation method therefor, and use thereof | |
Liang et al. | 5′-O-Aliphatic and amino acid ester prodrugs of (−)-β-d-(2R, 4R)-dioxolane-thymine (DOT): Synthesis, anti-HIV activity, cytotoxicity and stability studies | |
FR2943671A1 (en) | ANTICANCER COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
Larsen et al. | Synthesis of annelated analogues of 6-benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil (MKC-442) using 1, 3-oxazine-2, 4 (3 H)-diones as key intermediates | |
RU2527459C1 (en) | Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth |