RU2527459C1 - Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth - Google Patents
Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth Download PDFInfo
- Publication number
- RU2527459C1 RU2527459C1 RU2013113321/04A RU2013113321A RU2527459C1 RU 2527459 C1 RU2527459 C1 RU 2527459C1 RU 2013113321/04 A RU2013113321/04 A RU 2013113321/04A RU 2013113321 A RU2013113321 A RU 2013113321A RU 2527459 C1 RU2527459 C1 RU 2527459C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- groups
- anthracenedione
- group
- quadruplex
- guanidino
- Prior art date
Links
- WJOIOOIRCBITLE-UHFFFAOYSA-N NC(NCCCCC1(c(c(C(c2c3cccc2)=O)c2C3=O)c(cc(C(NCCNC(N)=N)=O)[s]3)c3c2NCCNC(N)=N)NC1)=N Chemical compound NC(NCCCCC1(c(c(C(c2c3cccc2)=O)c2C3=O)c(cc(C(NCCNC(N)=N)=O)[s]3)c3c2NCCNC(N)=N)NC1)=N WJOIOOIRCBITLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается лигандов G-квадруплексных структур нуклеиновых кислот на основе линейных тетрациклических гетероциклических производных антрацендиона (гетероаренантрацендионов), содержащих в положениях 2, 4, 11 цепи с терминальными гуанидиногруппами, а также их структуры, методов получения и медицинского использования в качестве агентов, ингибирующих рост опухолевых клеток.The invention relates to the pharmaceutical industry and relates to ligands of G-quadruplex structures of nucleic acids based on linear tetracyclic heterocyclic derivatives of anthracenedione (heteroarenanthracenedione) containing chains with terminal guanidino groups at positions 2, 4, 11, as well as their structures, methods of preparation and medical use as agents that inhibit the growth of tumor cells.
Уровень техникиState of the art
Гуанин-богатые последовательности нуклеиновых кислот могут образовывать плоские G-квартеты, которые за счет стекинг-взаимодействий друг с другом способны формировать четырехцепочечные структуры - G-квадруплексы [Ambrus A., et. al. Nucleic Acids Res., 2006, 34, 2723; Luu K.N., et. al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 9963]. В последнее десятилетие было доказано, что такие неканонические G-квадруплексные структуры играют важную роль в функционировании генома эукариотических клеток. Прежде всего, было обнаружено, что G-квадруплексы, формируемые теломерными участками ДНК, играют важную роль в регуляции активности фермента теломеразы, контролирующего длину теломерной ДНК и участвующего в регуляции клеточного цикла, числа клеточных делений и процессах старения как нормальных, так и опухолевых клеток [Sedivy J.M. Cancer Cell, 2007, 11, 389]. Кроме того, G-квадруплексные структуры обнаружены в промоторных областях многочисленных онкогенов таких, как с-myc, c-kit, bcl-2, k-ras, h-ras, VEGF, HIF-1 [Le T.V.T., et. al. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 1948]. Установлено, что стабилизация G-квадруплексов, расположенных в промоторных областях этих генов, приводит к супрессии их транскрипции. Также G-квадруплексы недавно были найдены в 5'-нетранслируемых участках и РНК (5'-UTR) и показано, что их стабилизация вызывает селективное блокирование трансляции [Kumari S., et al. Nat. Chem. Biol., 2007, 3, 218].Guanine-rich nucleic acid sequences can form flat G-quartets, which, due to stacking interactions with each other, are able to form four-chain structures - G-quadruplexes [Ambrus A., et. al. Nucleic Acids Res., 2006, 34, 2723; Luu K.N., et. al. J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 9963]. In the last decade, it has been proven that such noncanonical G-quadruplex structures play an important role in the functioning of the eukaryotic cell genome. First of all, it was found that G-quadruplexes formed by telomeric regions of DNA play an important role in regulating the activity of the telomerase enzyme, which controls the length of telomeric DNA and is involved in the regulation of the cell cycle, the number of cell divisions and the aging processes of both normal and tumor cells [ Sedivy jm Cancer Cell, 2007, 11, 389]. In addition, G-quadruplex structures were found in the promoter regions of numerous oncogenes such as c-myc, c-kit, bcl-2, k-ras, h-ras, VEGF, HIF-1 [Le T.V.T., et. al. Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 1948]. It was found that stabilization of G-quadruplexes located in the promoter regions of these genes leads to suppression of their transcription. Also, G-quadruplexes have recently been found in 5'-untranslated regions and RNA (5'-UTR) and it has been shown that their stabilization causes selective translation blocking [Kumari S., et al. Nat. Chem. Biol., 2007, 3, 218].
Таким образом, G-квадруплексные структуры теломерной ДНК, промоторов онкогенов и 5'-UTR участков РНК являются перспективными мишенями для противоопухолевой терапии [Patel D.J., et. al. Nucleic Acids Res. 2007, 35, 7429], а лиганды, стабилизирующие G-квадруплексы, рассматриваются как перспективные кандидаты для поиска новых лекарственных средств [Gu L.Q., et. al. ChemMedChem, 2008, 3, 690].Thus, the G-quadruplex structures of telomeric DNA, oncogen promoters, and 5'-UTR of RNA regions are promising targets for antitumor therapy [Patel D.J., et. al. Nucleic Acids Res. 2007, 35, 7429], and ligands that stabilize G-quadruplexes are considered as promising candidates for the search for new drugs [Gu L.Q., et. al. ChemMedChem, 2008, 3, 690].
Ранее было показано, что введение в положения 4 и 11 гетероаренантрацендионов заместителей, содержащих терминальные группы с делокализованными основными центрами, повышает сродство лигандов к теломерным G-квадруплексным структурам ДНК. Так, производные с двумя боковыми цепями, содержащие терминальные гуанидино-(соединения 1а, b) или амидино-группы (соединение 2) и обладающие высокой аффинностью к G-квадруплексам, способны их стабилизировать и блокировать синтез теломер и транскрипцию ряда онкогенов [Kaluzhny D., et. al. PLoS ONE, 2011, 6 (11), e27151; Shchekotikhin A.E. et. al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1861; Cogoi S., et. al. J. Med. Chem., 2013, DOI: 10.1021/jm3019063].It was previously shown that the introduction of substituents containing terminal groups with delocalized main centers at positions 4 and 11 of heteroarenanthracenedion increases the affinity of ligands for telomeric G-quadruplex DNA structures. Thus, derivatives with two side chains containing terminal guanidino (compounds 1a, b) or amidino groups (compound 2) and having high affinity for G-quadruplexes are able to stabilize and block telomere synthesis and transcription of a number of oncogenes [Kaluzhny D. , et. al. PLoS ONE, 2011, 6 (11), e27151; Shchekotikhin A.E. et. al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1861; Cogoi S., et. al. J. Med. Chem., 2013, DOI: 10.1021 / jm3019063].
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение призвано получить новые линейные тетрациклические гетероаренантрацендионы, имеющие большую аффинность к четырехцепочечным G-квадруплексным структурам нуклеиновых кислот, способные стабилизировать G-квадруплексы и ингибировать пролиферацию опухолевых клеток. Настоящее изобретение включает соединения, соответствующие формуле 3, их фармакологически приемлемые соли 3 и их использование в медицине для терапии опухолевых заболеваний.The present invention is intended to provide novel linear tetracyclic heteroarenanthracenedion having high affinity for four-stranded G-quadruplex nucleic acid structures, capable of stabilizing G-quadruplexes and inhibiting tumor cell proliferation. The present invention includes compounds corresponding to formula 3, their pharmacologically acceptable salts 3 and their use in medicine for the treatment of tumor diseases.
Х означает независимо гетероатом, выбранный из О, S, или NH-группы, формирующий пятичленный гетероарен, конденсированный с антрацендионовым ядром по связи 2-3;X is independently a heteroatom selected from an O, S, or NH group forming a five-membered heteroarene fused to the anthracenedione nucleus in a bond of 2-3;
m - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих атом азота карбоксамидной группы, расположенной в положении 2 гетероциклического ядра гетероаренантрацендиона, с атомом азота остатка гуанидиногруппы, расположенной в боковой цепи;m - means independently a number from 2 to 4 equal to the number of spacer CH 2 groups connecting the nitrogen atom of the carboxamide group located at position 2 of the heterocyclic core of the heteroarenanthracenedione with the nitrogen atom of the residue of the guanidino group located in the side chain;
n - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков гуанидиногрупп, расположенных в боковых цепях.n - independently means a number from 2 to 4 equal to the number of spacer CH 2 groups connecting the amino groups in the per positions of the heteroarenanthracenedione with the nitrogen atoms of the residues of guanidino groups located in the side chains.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы 3 или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.The present invention relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of at least one compound of formula 3 or its pharmaceutically acceptable salts or solvates.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений в качестве терапевтически активных для лечения заболеваний человека, связанных с повышенной скоростью роста клеток (т.е. гиперпролиферацией), прежде всего онкологических заболеваний различного генеза, включая без ограничения перечисленным, карциномы, лейкемии, лимфомы, меланомы, саркомы и т.п. В дополнение к настоящему изобретению относится способ лечения, заключающийся во введении указанной выше фармацевтической композиции субъекту с заболеванием.In addition, the present invention relates to the use of compounds as therapeutically active for the treatment of human diseases associated with an increased cell growth rate (i.e., hyperproliferation), especially oncological diseases of various origins, including, but not limited to, carcinomas, leukemias, lymphomas, melanomas, sarcomas, etc. In addition to the present invention, there is provided a method of treatment comprising administering the above pharmaceutical composition to a subject with a disease.
Биологическое действие соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, отличается от описанных ранее лигандов на основе гетероаренантрацендионов большей аффинностью к G-квадруплексным структурам нуклеиновых кислот. Введение в гетероциклический фрагмент гетероаренантрацендинов дополнительной боковой цепи, содержащей гуанидиногруппу, приводит к значительному увеличению аффинности лигандов формулы 3 к G-квадруплексам, по сравнению с ранее известными лигандами формул 1 и 2 [Kaluzhny D., et. al. PLoS ONE, 2011, 6 (11), e27151; Shchekotikhin A.E., et. al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1861].The biological effect of the compounds of the present invention differs from the previously described heteroarenanthracenedione ligands in a greater affinity for G-quadruplex nucleic acid structures. The introduction of an additional side chain containing a guanidino group into the heterocyclic fragment of the heteroarenanthracendins leads to a significant increase in the affinity of the ligands of formula 3 for G-quadruplexes, compared with the previously known ligands of formulas 1 and 2 [Kaluzhny D., et. al. PLoS ONE, 2011, 6 (11), e27151; Shchekotikhin A.E., et. al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1861].
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, один из них, описанный ниже, лишь иллюстрирует методы их синтеза и модификации функциональных групп. Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении соединений формулы 3, являются коммерческими химическими веществами, поставляемыми такими фирмами, как Aldrich Chemical Co., Acros, или их можно получить методами, известными специалисту в данной области, по методикам, описанным в литературе, при необходимости используя защитные группы.The compounds of the present invention can be obtained in various ways, one of them, described below, only illustrates the methods for their synthesis and modification of functional groups. The starting materials and reagents used in the preparation of compounds of formula 3 are commercial chemicals supplied by firms such as Aldrich Chemical Co., Acros, or they can be prepared by methods known to one skilled in the art according to the procedures described in the literature, using protective groups as necessary.
Если не указано иное, реакции, приведенные в описании заявки, предпочтительно проводят при атмосферном давлении от приблизительно -78°С до 180°С, более предпочтительно от 0°С до 120°С в инертном растворителе или без него.Unless otherwise indicated, the reactions described in the application description are preferably carried out at atmospheric pressure from about −78 ° C. to 180 ° C., more preferably from 0 ° C. to 120 ° C. in or without an inert solvent.
Одна из общих схем получения соединений формулы 3 по настоящему изобретению включает стадии замещения уходящих групп, одна из которых расположена в остатке карбоксигруппы в положении 2 гетероцикла, а две другие находятся в положениях 4 и 11 ядра гетероаренантрацендиона А, на остатки аминоалкиламинов (схема 1). На заключительной стадии проводится модификация терминальных аминогрупп боковых цепей производного С в гуандиногруппы обработкой гуанидирующими агентами.One of the general schemes for the preparation of compounds of formula 3 of the present invention includes the steps of replacing leaving groups, one of which is located in the carboxy group residue at position 2 of the heterocycle, and the other two are in positions 4 and 11 of the heteroarenanthracenedione A nucleus with aminoalkylamines (Scheme 1). At the final stage, the terminal amino groups of the side chains of the derivative C are modified into guanedino groups by treatment with guanidating agents.
При этом подразумевается, что LG1-LG4 - означают уходящие группы. При необходимости синтеза соединений формулы 3 с n=m стадии замещения LG1, LG1, LG3 можно совместить в одну стадию и получить продукт С из исходного А действием избытка аминоалкиламина без выделения промежуточного карбоксамида В. Для повышения выхода и/или селективности реакций, а также для удобств выделения и очистки продуктов синтез целевых соединений можно проводить с использованием защитных групп.It is understood that LG 1 -LG 4 - means leaving groups. If it is necessary to synthesize compounds of formula 3 with n = m substitution steps, LG 1 , LG 1 , LG 3 can be combined in one step and product C can be obtained from starting A by the action of an excess of aminoalkylamine without isolation of intermediate carboxamide B. To increase the yield and / or selectivity of reactions, and also for the convenience of isolation and purification of products, the synthesis of target compounds can be carried out using protective groups.
Если не указано иное, термины, используемые в описании заявки и пунктах формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже. Следует отметить, что, если не указано иное, используемые в описании и пунктах формулы формы единственного числа включают также формы множественного числа.Unless otherwise specified, the terms used in the description of the application and the claims have the meanings indicated below. It should be noted that, unless otherwise indicated, the singular forms used in the description and claims also include the plural forms.
"Алкил" означает, если не указано иное, одновалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью или циклический радикал, включающий только атомы углерода и водорода и содержащий от 1 до включительно 6 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил и т.п.“Alkyl” means, unless otherwise indicated, a monovalent straight or branched chain saturated hydrocarbon radical or a cyclic radical containing only carbon and hydrogen atoms and containing from 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, n-hexyl, and the like.
"Алкилтио" означает радикал -SR, где R - указанный выше алкил. Примеры алкилтиорадикала включают, без ограничения перечисленным, метилтио, этилтио и т.п.“Alkylthio” means the radical —SR, where R is the above alkyl. Examples of the alkylthio radical include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, and the like.
"Алкилен" означает насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от одного до четырех атомов углерода, или насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, содержащий от трех до шести атомов углерода. Например, С2-С3 алкилен включает метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен и т.п.“Alkylene” means a straight chain saturated divalent hydrocarbon radical containing one to four carbon atoms or a branched chain saturated divalent hydrocarbon radical containing three to six carbon atoms. For example, C2-C3 alkylene includes methylene, ethylene, 2,2-dimethylene, propylene, 2-methylpropylene and the like.
"Алкокси" означает радикал -OR, где R - указанный выше алкильный радикал. Примеры алкоксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси, изобутокси и т.п."Alkoxy" means the radical -OR, where R is the above alkyl radical. Examples of alkoxy radicals include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, isobutoxy, and the like.
"Амино" означает группы -NH2, -NHR1, -NR1R2, где R1 и R2 каждый независимо-алкильные радикалы, указанные выше. Примеры аминогрупп включают, без ограничения перечисленным, метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино и т.п.“Amino” means the groups —NH2, —NHR 1 , —NR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are each independently alkyl radicals as defined above. Examples of amino groups include, but are not limited to, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methylethylamino, and the like.
"Аминоалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной аминогруппой, указанной выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы. Примеры аминоалкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил."Aminoalkyl" means an alkyl radical as defined above substituted with one or more, preferably one amino group as defined above, provided that no more than one amino group is attached to one carbon atom. Examples of aminoalkyl radicals include, but are not limited to, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl.
"Аминоалкиламино" означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от одного до четырех атомов углерода, связанный с двумя аминогруппами, указанными выше, при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной аминогруппы. Примеры аминоалкиламинорадикалов включают, без ограничения перечисленным, 2-аминоэтиламино, 2-(метиламино)этиламино, 2-(этиламино)этиламино, 2-[(2-гидроксиэтил)амино]этиламино, 2-аминопропиламино, 3-аминопропиламино и т.п.“Aminoalkylamino” means a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical containing from one to four carbon atoms bonded to the two amino groups indicated above, provided that no more than one amino group is attached to one carbon atom. Examples of aminoalkylamino radicals include, but are not limited to, 2-aminoethylamino, 2- (methylamino) ethylamino, 2- (ethylamino) ethylamino, 2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethylamino, 2-aminopropylamino, 3-aminopropylamino, and the like.
"Антрацендион" означает остаток необязательно замещенного 9, 10-антрацендиона (антрахинона).“Anthracenedione” means the residue of an optionally substituted 9,10-anthracenedione (anthraquinone).
"Арил" означает, если не указано иное, одновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или более конденсированных циклов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей циано, алкил, алкокси, алкилтио, галоген, нитро, алкоксикарбонил, аминосульфонил, сульфониламино, нитро и/или алкилсульфонил. Примеры арильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, фенил, нафтил, бифенил, инданил, антрахинонил и т.п.“Aryl” means, unless otherwise indicated, a monovalent cyclic aromatic hydrocarbon radical containing one or more condensed rings, of which at least one ring is aromatic, which is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of cyano, alkyl, alkoxy, alkylthio, halogen, nitro, alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, sulfonylamino, nitro and / or alkylsulfonyl. Examples of aryl radicals include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl, anthraquinonyl, and the like.
"Арилокси" означает радикал -OAr, где Ar - указанный выше арильный радикал. Примеры арилоксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, фенокси 4-нитрофенокси, пентафторфенокси и т.п.“Aryloxy” means the radical —OAr, where Ar is the above aryl radical. Examples of aryloxy radicals include, but are not limited to, phenoxy 4-nitrophenoxy, pentafluorophenoxy, and the like.
"Ацил" означает группу, соответствующую формуле: -COR, -CSR, где R означает, без ограничения перечисленным, водород или алкил, алкенил, арил, гетероарил, гетероциклил.“Acyl” means a group corresponding to the formula: —COR, —CSR, where R is, without limitation, hydrogen or alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.
"Ацилокси" означает группу, соответствующую формуле: -OCOR, -OCSR, где R означает, без ограничения перечисленным, водород или алкил, алкенил, арил, гетероарил.“Acyloxy” means a group corresponding to the formula: —OCOR, —OCSR, where R is, without limitation, hydrogen or alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl.
"Галоген" означает радикал фтора, брома, хлора, иода."Halogen" means a radical of fluorine, bromine, chlorine, iodine.
"Галогеналкил" означает алкильный радикал, имеющий значения, указанные выше, замещенный в любом положении одним или более атомами галогена. Примеры галогеналкильного радикала включают, без ограничения перечисленным, 1-фторметил, 1,2-дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил и т.п.“Haloalkyl” means an alkyl radical as defined above, substituted at any position with one or more halogen atoms. Examples of the haloalkyl radical include, but are not limited to, 1-fluoromethyl, 1,2-difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, chloromethyl, and the like.
"Гетероарил" означает, если не указано иное, одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один или более циклов, включающих в цикле один, два или три гетероатома (выбранных из N, О или S), и необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, карбониламино, аминосульфонил, сульфониламино и/или алкилсульфонил. Примеры гетероарильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, пирролил, тиофенил, фуранил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, оксадиазолил, пиранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, индазолил, индолил, изоиндолил и т.п.“Heteroaryl” means, unless otherwise indicated, a monovalent aromatic carbocyclic radical containing one or more rings, including one, two or three heteroatoms in the ring (selected from N, O or S), and optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, cyano, alkyl, alkoxy, thioalkyl, halogen, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, carbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino and / or alkylsulfonyl. Examples of heteroaryl radicals include, but are not limited to, pyrrolyl, thiophenyl, furanyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, pyranyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolinyl, benzoxiolazole, indiazolazole, azinazole etc.
"Гетероарен" означает, если не указано иное, пятичленный ароматический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома (выбранных из N, О или S), и необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, карбониламино, аминосульфонил, сульфониламино и/или алкилсульфонил. Примеры гетероаренов, пригодных для построения гетероаренантрацендионов, включают содержащие не менее трех атомов углерода (два из которых общие с антрацендионовым фрагментом) гетероциклы: пиррол, фуран, тиофен, оксазол, тиазол, имидазол.“Heteroarene” means, unless otherwise indicated, a five-membered aromatic heterocycle containing one or two heteroatoms (selected from N, O or S), and optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, cyano, alkyl, alkoxy, thioalkyl, halogen , haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, carbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino and / or alkylsulfonyl. Examples of heteroarenes suitable for constructing heteroarenanthracenediones include at least three carbon atoms (two of which are common with the anthracenedione fragment) heterocycles: pyrrole, furan, thiophene, oxazole, thiazole, imidazole.
"Гетероаренантрацендион" означает, если не указано иное, линейную замещенную тетрациклическую систему, состоящую из пятичленного гетероарена, конденсированного с антрацендионом по связи 2-3.“Heteroarenanthracenedione” means, unless otherwise indicated, a linear substituted tetracyclic system consisting of a five membered heteroarene fused to anthracenedione in a bond of 2-3.
"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный остаток, включающий от одного до трех циклов и один или два гетероатома (выбранные из N, О или S). Гетероциклильный цикл необязательно замещен, как указано выше. Примеры гетероциклильных остатков включают, без ограничения перечисленным, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиридазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, бензимидазолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и т.п.“Heterocyclyl” means a monovalent saturated residue comprising one to three rings and one or two heteroatoms (selected from N, O, or S). The heterocyclyl ring is optionally substituted as described above. Examples of heterocyclyl moieties include, but are not limited to, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, quinuclidinyl, benzimidazolyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydroquinolinyl, dihydrisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl etc.
"Гидроксиалкил" означает алкильный радикал, указанный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя гидроксигруппами при условии, что к одному углеродному атому присоединено не более одной гидроксигруппы. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил и т.п.“Hydroxyalkyl” means an alkyl radical as defined above substituted with one or more, preferably one, two or three hydroxy groups, provided that no more than one hydroxy group is attached to one carbon atom. Examples of hydroxyalkyl radicals include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, and the like.
Термином "защитная группа" обозначается группа, подходящая для блокирования функциональной группы в условиях проведения реакций, как описано литературе [Green, Т.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N.-Y., 1991, 351]. Пример таких групп для блокирования амино-, имино- или гуанидино-групп включает, без ограничения перечисленным, трет-бутоксикарбонильную (Boc), адамантилоксикарбонильную (Adoc), флуоренилметоксикарбонильную (Fmoc), карбонилбензилокси (Cbz), метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, тозильную группы. Пример таких групп для блокирования карбоксигруппы включает, без ограничения перечисленным, трет-бутильную, метальную, этильную, бензильную группы. Пример таких групп для блокирования гидроксигруппы включает, без ограничения перечисленным, метальную, этильную, бензильную, метоксиметильную, этоксиметильную, триметилсилильную и т.п.The term “protecting group” means a group suitable for blocking a functional group under reaction conditions as described in the literature [Green, T.W .; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis. J. Wiley & Sons, N.-Y., 1991, 351]. An example of such groups for blocking amino, imino or guanidino groups includes, but is not limited to, tert-butoxycarbonyl (Boc), adamantyloxycarbonyl (Adoc), fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), carbonylbenzyloxy (Cbz), methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t. An example of such groups for blocking a carboxy group includes, but is not limited to, tert-butyl, methyl, ethyl, benzyl groups. An example of such groups for blocking a hydroxy group includes, but is not limited to, methyl, ethyl, benzyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, trimethylsilyl, and the like.
"Изомеры" означает соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей, или пространственным расположением атомов."Isomers" means compounds with the same molecular formula, but differing in the nature or sequence of chemical bonds, or spatial arrangement of atoms.
Термин "ингибитор" относится к соединению, которое уменьшает активность фермента или снижает скорость деления опухолевых клеток.The term "inhibitor" refers to a compound that reduces the activity of an enzyme or decreases the rate of division of tumor cells.
"Инертный органический растворитель" означает растворитель, инертный в условиях описываемой в тексте реакции, включающий, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, используемные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями."Inert organic solvent" means a solvent inert under the conditions described in the text of the reaction, including, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, sulfolane, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxane, pyridine and the like. Unless otherwise specified, the solvents used in the reactions of the present invention are inert solvents.
"Карбоксиалкил" обозначает группу, соответствующую формуле: -CO2R, где R означает алкил.“Carboxyalkyl” means a group corresponding to the formula: —CO 2 R, where R is alkyl.
"Карбоксамидо" обозначает группу, соответствующую формуле: -CONR1R2, где NR1R2 означает амино, аминоалкиламино или азотсодержащий гетероциклил. Примеры NR1Rz радикалов включают, без ограничения перечисленным, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, аминоэтиламино, морфолинил, пиперазинил.“Carboxamido” means a group corresponding to the formula: —CONR 1 R 2 where NR 1 R 2 is amino, aminoalkylamino, or nitrogen-containing heterocyclyl. Examples of NR 1 R z radicals include, but are not limited to, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methylethylamino, diethylamino, aminoethylamino, morpholinyl, piperazinyl.
"G-квадруплекс", если не указано иное, означает четырехцепочечный элемент пространственной укладки гуанин-богатых последовательностей нуклеиновых кислот, формируемый стопкой плоских структур - G-квартетов (G-тетрады), в которых четыре остатка гуанина связаны между собой восемью водородными связями."G-quadruplex", unless otherwise indicated, means a four-chain spatial arrangement element of guanine-rich nucleic acid sequences formed by a stack of flat structures - G-quartets (G-tetrads), in which four guanine residues are linked by eight hydrogen bonds.
"Лиганд", если не указано иное, означает молекулу, способную за счет многоцентрового связывания (которое может включать ионные, водородные, гидрофобные связи и стекинг-взаимодейстия) образовывать комплекс с биомолекулой или ее фрагментом.“Ligand”, unless otherwise indicated, means a molecule capable of complexing with a biomolecule or fragment thereof through multicenter binding (which may include ionic, hydrogen, hydrophobic bonds and stacking interactions).
"Необязательный" или "необязательно" означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи, когда оно не произойдет. Например, термин "необязательно замещенный" при использовании в связи с термином "арил", "фенил", "бензил", "бензоил", "гетероарил" или "гетероциклил" означает арил, фенил, бензил, бензоил, гетероарил или гетероциклил, который необязательно и независимо содержит от одного до пяти заместителей, предпочтительно один или два заместителя, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, циклоалкил, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, галоген, нитро, пиано, гидрокси, алкокси, амино, ациламино, аминоалил, карбоксиалкил, карбомоил, ацилокси и т.п.“Optional” or “optionally” means that a subsequent event or circumstance may occur, but does not necessarily occur, and that the description includes instances where this event or circumstance will occur and instances where it will not occur. For example, the term “optionally substituted” when used in connection with the term “aryl”, “phenyl”, “benzyl”, “benzoyl”, “heteroaryl” or “heterocyclyl” means aryl, phenyl, benzyl, benzoyl, heteroaryl or heterocyclyl, which optionally and independently, it contains from one to five substituents, preferably one or two substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, cycloalkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, halogen, nitro, piano, hydroxy, alkoxy, amino, acylamino, aminoalyl, carboxyalkyl , carbomoyl, acyloxy and the like.
"Сольваты" означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а если растворителем является спирт, образуются алкоголяты."Solvates" means solvated forms containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent. Some compounds are able to retain a fixed number of solvent molecules in the crystal lattice, forming a solvate. Hydrates are formed if water is used as the solvent, and if the solvent is alcohol, alcoholates are formed.
"Субъект" означает млекопитающих, т.е. любого члена класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, человека, приматов, сельскохозяйственных животных, лабораторных животных и т.п., предпочтительно человека. Термин субъект не означает конкретный возраст или пол.“Subject” means mammals, i.e. any member of the mammalian class, including, but not limited to, humans, primates, farm animals, laboratory animals, and the like, preferably human. The term subject does not mean a specific age or gender.
"Таутомеры" означает соединения, структуры которых отличаются пространственным расположением атомов, но находятся в равновесном состоянии. Соединения формулы 3 содержат группы, которые могут находиться в таутомерном равновесии, поэтому подразумевается, что настоящее изобретение включает все таутомерные формы соединений 3, а их названия не исключают любые таутомерные формы."Tautomers" means compounds whose structures differ in the spatial arrangement of atoms, but are in equilibrium. The compounds of formula 3 contain groups that may be in tautomeric equilibrium, therefore, it is understood that the present invention includes all tautomeric forms of compounds 3, and their names do not exclude any tautomeric forms.
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении субъекту является достаточным для оказания фармакологического действия при лечении патологического состояния субъекта. Терапевтически эффективное количество варьируется в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.“Therapeutically effective amount” means an amount of a compound that, when administered to a subject, is sufficient to exert a pharmacological effect in the treatment of a pathological condition of the subject. The therapeutically effective amount varies depending on the type of compound, the pathological condition to be treated, the severity of the disease, the age and relative health of the subject, the method and form of administration, the opinion of the attending physician or practicing veterinarian, and other factors.
"Уходящая группа" означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу атомов, которая замещается в условиях реакции. Примеры уходящей группы включают, без ограничения перечисленным, галоген, алкансульфонилокси (такие, как метансульфонилокси, этансульфонилокси), аренсульфонилокси, (такие, как бензолсульфонилокси, тозилокси), алкокси (метокси), алкилтио (тиометил), арилокси (фенокси), амино (диметиламино) и т.п.“Leaving group” means a group whose name is usually associated with its use in synthetic organic chemistry, i.e. means an atom or group of atoms that is substituted under reaction conditions. Examples of the leaving group include, but are not limited to, halogen, alkanesulfonyloxy (such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy), arenesulfonyloxy (such as benzenesulfonyloxy, tosyloxy), alkoxy (methoxy), alkylthio (thiomethyl), aryloxy (phenoxy), amino (dimethyl) ) etc.
"Фармакологическое действие" означает термин, используемый в описании заявки, включает результаты воздействия на субъект, при которых достигается предполагаемая цель терапии. Например, фармакологическое действие означает такие результаты воздействия, которые приводят к излечению, замедлению развития или предупреждению рецидива заболевания."Pharmacological action" means the term used in the description of the application, includes the results of exposure to the subject, in which the intended purpose of therapy is achieved. For example, pharmacological action means such effects that lead to a cure, slow the development or prevention of relapse of the disease.
"Фармацевтически приемлемый" означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции, обычно являющийся безопасным, нетоксичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике."Pharmaceutically acceptable" means a material that is used in the manufacture of a pharmaceutical composition, which is generally safe, non-toxic, biologically or otherwise safe, and includes material that is acceptable in both veterinary and pharmaceutical industries.
"Фармацевтически приемлемые соли соединения" означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Эти соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот таких, как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, толуолсульфоновая кислота и т.п., или (2) соли, образующиеся при замене кислотного протона (в O-Н, N-H или S-H-группах), присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, или при образовании координационного соединения с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, триэтаноламин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид алюминия, гидроксид кальция и т.п. Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы (полиморфные образования) указанной кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния."Pharmaceutically acceptable salts of a compound" means salts that are pharmaceutically acceptable and possess the necessary pharmacological activity of the parent compound. These salts include: (1) acid addition salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, or organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, fumaric acid , glutamic acid, glycolic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, methanesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, tartaric acid, toluenesulfonic acid and the like, or (2) salts formed I when replacing an acidic proton (in OH, NH or SH groups) present in the starting compound with a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion or an aluminum ion, or in the formation of a coordination compound with an organic or inorganic base. Suitable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, triethanolamine and the like. Suitable inorganic bases include potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, aluminum hydroxide, calcium hydroxide, and the like. Pharmaceutically acceptable salts are intended to include solvates or crystalline forms (polymorphic formations) of said acid addition salt. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts of acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, sodium, potassium, calcium, zinc and magnesium salts.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг.1 представляет собой стабилизационный сдвиг теломерного G-квадруплекса соединениями 1b, 3b, 3с, 3d, 3е до и после добавления 0, 2.2, 11, 33 мкМ (по) конкурирующей тимДНК. Концентрация TelQ22-DA - 100 нМ (нитей); соединений 1b, 3b-3е - 1 мкМ. Тестирование проводилось в буферном растворе, содержащем 10 мМ Na-фосфатного буфера (рН 7.6), 10 мМ KCl, 80 мМ LiCl, как описано в примере 6.Figure 1 represents the stabilization shift of the telomeric G-quadruplex with
Фиг.2 представляет собой влияние бис(гуанидино)- и трис(гуанидино)производных гетероаренантрацендионов 1b, 3а, 3b на активность теломеразы (TRAP-assay) в концентрациях 0.1, 1.0 и 10 мкМ. Р (трек 1) - достройка ДНК в отсутствие соединений (положительный контроль реакции), N (трек 2) - реакция достройки ДНК в отсутствие теломеразы (отрицательный контроль), как показано в примере 7.Figure 2 represents the effect of bis (guanidino) - and tris (guanidino) derivatives of
Один из методов синтеза соединений структурной формулы 3 (схема 2) и типичные представители по изобретению приводятся в ряде примеров, описанных ниже. Исходные производные 2-карбоновых кислот 4, 11-диалкоксигетероаренантрацендионов с одним гетероатомом, соответствующие формуле 4, могут быть получены, например, описанными ранее методами [Тихомиров А.С.и др. ХГС, 2011, 10, 1464; Щекотихин А.Е. и др. ХГС, 2007, 4, 53 8]. В результате модификации карбоксильной группы и замещения метоксигрупп гетероаренантрацендионов формулы 4 получен полупродукт 5, гуанидирование терминальных аминогрупп которого приводит к производным гетероаренантрацендионов, содержащих три боковых цепи с терминальными гуанидиногруппами, соответствующие формуле 3.One of the methods for the synthesis of compounds of structural formula 3 (Scheme 2) and typical representatives of the invention are given in a number of examples described below. The starting derivatives of 2-carboxylic acids of 4, 11-dialkoxyheteroerenanthracenedione with one heteroatom corresponding to formula 4 can be obtained, for example, by methods previously described [Tikhomirov A.S. et al. CGS, 2011, 10, 1464; Schekotikhin A.E. and other HCG, 2007, 4, 53 8]. As a result of the modification of the carboxyl group and the substitution of the methoxy groups of the heteroarenanthracenediones of formula 4, intermediate 5 was obtained, the guanidation of the terminal amino groups of which leads to derivatives of heteroarenanthracenediones containing three side chains with terminal guanidino groups corresponding to formula 3.
Пример 1Example 1
N-(2-Гуанидиноэтил)-4,11-бис(2-гуанидиноэтиламино)-5,10-диоксоантра[23-b]фуран-2-карбоксамида тригидрохлорид (3а)N- (2-Guanidinoethyl) -4,11-bis (2-guanidinoethylamino) -5,10-dioxoanthra [23-b] furan-2-carboxamide trihydrochloride (3a)
К раствору 75 мг (0.19 ммоль) 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-b]фуран-2-карбоновой кислоты (4а, Х=O, схема 2 [Тихомиров А.С. и др. ХГС, 2011, 10, 1464]) в 5 мл ДМСО прибавляют 0.3 мл (4.5 ммоль) этилендиамина, 200 мг (0.38 ммоль) бензтриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (РуВОР) и перемешивают 1 ч, после чего к реакционной массе дополнительно прибавляют 2.0 мл (0.03 моль) этилендиамина и перемешивают 24 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют продукт н-бутанолом, промывают экстракт водой и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (CHCl3-МеОН-конц. NH4OH, 1:0:0→2:2:1). Полученные синие кристаллы N-(2-аминоэтил)-4,11-бис(2-аминоэтиламино)-5,10-диоксоантра[2,3-b]фуран-2-карбоксамида (5а, Х=O, n=m=2, схема Б) растворяют в 5 мл ДМСО и при перемешивании прибавляют 0.5 мл (3 ммоль) этилдиизопропиламина и 300 мг (2.0 ммоль) гидрохлорида пиразол-1-карбоксамидина. Реакционную массу выдерживают 3 ч при 60°C и охлаждают. Продукт осаждают избытком ацетона и фильтруют. Темно-синий продукт переосаждают дважды из теплой воды ацетоном, промывают ацетоном и сушат. Выход трис(гуанидино)производного 3а 53 мг (44%), темно-синие кристаллы.To a solution of 75 mg (0.19 mmol) of 4,11-dimethoxy-5,10-dioxoanthra [2,3-b] furan-2-carboxylic acid (4a, X = O, Scheme 2 [Tikhomirov A.S. et al. CGS, 2011, 10, 1464]) in 5 ml of DMSO, 0.3 ml (4.5 mmol) of ethylenediamine, 200 mg (0.38 mmol) of benztriazol-1-yl-hydroxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RuBOP) are added and stirred for 1 hour, after which additional time to the reaction mass 2.0 ml (0.03 mol) of ethylenediamine are added and stirred for 24 hours. The mixture is poured into water, the product is extracted with n-butanol, the extract is washed with water and the solvent is distilled off in vacuo. The residue was purified by column chromatography (CHCl 3 -MeOH-conc. NH 4 OH, 1: 0: 0 → 2: 2: 1). The obtained blue crystals of N- (2-aminoethyl) -4,11-bis (2-aminoethylamino) -5,10-dioxoanthra [2,3-b] furan-2-carboxamide (5a, X = O, n = m = 2, Scheme B) is dissolved in 5 ml of DMSO and 0.5 ml (3 mmol) of ethyldiisopropylamine and 300 mg (2.0 mmol) of pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride are added with stirring. The reaction mass is incubated for 3 hours at 60 ° C and cooled. The product was precipitated with an excess of acetone and filtered. The dark blue product is reprecipitated twice from warm water with acetone, washed with acetone and dried. Yield of tris (guanidino) derivative 3a 53 mg (44%), dark blue crystals.
Пример 2Example 2
N-(2-Гуанидиноэтил)-4,11-бис(2-гуанидиноэтиламино)-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида тригидрохлорид (3b)N- (2-Guanidinoethyl) -4,11-bis (2-guanidinoethylamino) -5,10-dioxoanthra [2,3-b] thiophene-2-carboxamide trihydrochloride (3b)
Получают по аналогичной методике, приведенной в примере 1, из 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты (4b, X=S, схема 2 [Щекотихин А.Е. и др. ХГС, 2007, 4, 538]). Выход трис(гуанидино)производного 3b 42%, темно-синие кристаллы.Received by a similar procedure described in example 1, from 4,11-dimethoxy-5,10-dioxoanthra [2,3-b] thiophene-2-carboxylic acid (4b, X = S, scheme 2 [Schekotikhin A.E. and others. HCG, 2007, 4, 538]). Yield of tris (guanidino) derivative 3b 42%, dark blue crystals.
Пример 3Example 3
N-(3-Гуанидинопропил)-4,11-бис(2-гуанидиноэтиламино)-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида тригидрохлорид (3с)N- (3-Guanidinopropyl) -4,11-bis (2-guanidinoethylamino) -5,10-dioxoantra [2,3-b] thiophene-2-carboxamide trihydrochloride (3c)
К раствору 80 мг (0.22 ммоль) 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты (4b, X=S, схема 2) в 5 мл ДМСО прибавляют 0.3 мл (3.6 ммоль) 1,3-диаминопропана, 200 мг (0.38 ммоль) бензтриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (РуВОР) и перемешивают 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду, и экстрагируют продукт н-бутанолом. Экстракт несколько раз промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл ДМСО, к раствору прибавляют 2.0 мл (0.03 моль) этилендиамина и перемешивают 24 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют продукт н-бутанолом, промывают экстракт водой и отгоняют растворитель в вакууме.To a solution of 80 mg (0.22 mmol) of 4,11-dimethoxy-5,10-dioxoanthra [2,3-b] thiophene-2-carboxylic acid (4b, X = S, Scheme 2) in 5 ml of DMSO was added 0.3 ml ( 3.6 mmol) of 1,3-diaminopropane, 200 mg (0.38 mmol) of benztriazol-1-yl-hydroxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RuBOP) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and the product was extracted with n-butanol. The extract is washed several times with water, dried and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 5 ml of DMSO, 2.0 ml (0.03 mol) of ethylenediamine was added to the solution and stirred for 24 hours. The mixture was poured into water, the product was extracted with n-butanol, the extract was washed with water and the solvent was distilled off in vacuo.
Остаток очищают методом колоночной хроматографии (CHCl3-МеОН-конц. NH4OH, 1:0:0→2:2:1). Полученные синие кристаллы N-(3-аминопропил)-4,11-бис(2-аминоэтиламино)-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида (5с, X=S, n=2, m=3, схема Б) растворяют в 5 мл ДМСО и при перемешивании прибавляют 0.5 мл (3.0 ммоль) этилдиизопропиламина и 300 мг (2.0 ммоль) гидрохлорида пиразол-1-карбоксамидина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 60°C и охлаждают. Продукт осаждают избытком ацетона и фильтруют. Темно-синий продукт переосаждают дважды из теплой воды ацетоном, промывают ацетоном и сушат. Выход трис(гуанидино)производного 3с 45 мг (30%), темно-синие кристаллы.The residue was purified by column chromatography (CHCl 3 -MeOH-conc. NH 4 OH, 1: 0: 0 → 2: 2: 1). The obtained blue crystals of N- (3-aminopropyl) -4,11-bis (2-aminoethylamino) -5,10-dioxoanthra [2,3-b] thiophene-2-carboxamide (5c, X = S, n = 2, m = 3, Scheme B) is dissolved in 5 ml of DMSO and 0.5 ml (3.0 mmol) of ethyldiisopropylamine and 300 mg (2.0 mmol) of pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride are added with stirring. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 60 ° C and cooled. The product was precipitated with an excess of acetone and filtered. The dark blue product is reprecipitated twice from warm water with acetone, washed with acetone and dried. Yield of tris (guanidino) derivative 3c 45 mg (30%), dark blue crystals.
Пример 4Example 4
N-(2-Гуанидиноэтил)-4,11-бис(3-гуанидинопропиламино)-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида тригидрохлорид (3d)N- (2-Guanidinoethyl) -4,11-bis (3-guanidino-propylamino) -5,10-dioxoantra [2,3-b] thiophene-2-carboxamide trihydrochloride (3d)
К раствору 80 мг (0.22 ммоль) 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты (4b, X=S, схема 2) в 5 мл ДМСО прибавляют 0.3 мл (4.5 ммоль) этилендиамина, 200 мг (0.38 ммоль) бензтриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфония гексафторфосфата (РуВОР) и перемешивают 1 ч. Реакционную смесь выливают в воду, и экстрагируют продукт н-бутанолом. Экстракт несколько раз промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл ДМСО, прибавляют к раствору 2.0 мл (0.024 моль) 1,3-диаминопропана и перемешивают 24 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют продукт н-бутанолом, промывают экстракт водой, и отгоняют растворитель в вакууме. Остаток очищают методом колоночной хроматографии (CHCl3-МеОН-конц. NH4OH, 1:0:0→2:2:1). Полученные синие кристаллы N-(3-аминопропил)-4,11-бис(2-аминоэтиламино)-5,10-диоксоантра[2,3-6]тиофен-2-карбоксамида (5d, X=S, n=3, m=2, схема Б) растворяют в 5 мл ДМСО и при перемешивании прибавляют 0.5 мл (3.0 ммоль) этилдиизопропиламина и 300 мг (2.0 ммоль) гидрохлорида пиразол-1-карбоксамидина. Реакционную массу перемешивают 3 ч при 60°C и охлаждают. Продукт осаждают избытком ацетона и фильтруют. Темно-синий продукт переосаждают дважды из теплой воды ацетоном, промывают ацетоном и сушат. Выход трис(гуанидино)производного 3d 40 мг (26%), темно-синие кристаллы.To a solution of 80 mg (0.22 mmol) of 4,11-dimethoxy-5,10-dioxoanthra [2,3-b] thiophene-2-carboxylic acid (4b, X = S, Scheme 2) in 5 ml of DMSO was added 0.3 ml ( 4.5 mmol) of ethylenediamine, 200 mg (0.38 mmol) of benztriazol-1-yl-hydroxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (RuBOP) and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and the product was extracted with n-butanol. The extract is washed several times with water, dried and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 5 ml of DMSO, 2.0 ml (0.024 mol) of 1,3-diaminopropane was added to the solution and stirred for 24 hours. The mixture was poured into water, the product was extracted with n-butanol, the extract was washed with water, and the solvent was distilled off in vacuo. The residue was purified by column chromatography (CHCl 3 -MeOH-conc. NH 4 OH, 1: 0: 0 → 2: 2: 1). The obtained blue crystals of N- (3-aminopropyl) -4,11-bis (2-aminoethylamino) -5,10-dioxoanthra [2,3-6] thiophene-2-carboxamide (5d, X = S, n = 3, m = 2, Scheme B) is dissolved in 5 ml of DMSO and 0.5 ml (3.0 mmol) of ethyldiisopropylamine and 300 mg (2.0 mmol) of pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride are added with stirring. The reaction mass is stirred for 3 hours at 60 ° C and cooled. The product was precipitated with an excess of acetone and filtered. The dark blue product is reprecipitated twice from warm water with acetone, washed with acetone and dried. Yield tris (guanidino) derivative 3d 40 mg (26%), dark blue crystals.
Пример 5Example 5
N-(3-Гуанидинопропил)-4,11-бис(3-гуанидинопропиламино)-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоксамида тригидрохлорид (3е)N- (3-Guanidinopropyl) -4,11-bis (3-guanidinopropylamino) -5,10-dioxoanthra [2,3-b] thiophene-2-carboxamide trihydrochloride (3e)
Получают по аналогичной методике, приведенной в примере 1, из 4,11-диметокси-5,10-диоксоантра[2,3-b]тиофен-2-карбоновой кислоты (4b, X=S, схема 2) и 1,3-диаминопропана. Выход трис(гуанидино)производного 3е 25%.Obtained by a similar procedure described in example 1, from 4,11-dimethoxy-5,10-dioxoanthra [2,3-b] thiophene-2-carboxylic acid (4b, X = S, scheme 2) and 1,3- diaminopropane. The yield of tris (guanidino) derivative 3e 25%.
Примеры, подтверждающие наличие биологической активностиExamples of biological activity
Пример 6Example 6
Исследование связывания новых лигандов с теломерным G-квадруплексомThe study of the binding of new ligands to telomeric G-quadruplex
Ранее в ряду гетероаренантрацендионов для соединений 1b, 2, содержащих две гуанидино- или амидиногруппы в боковых цепях соответственно, показано наличие связывания с G-квадруплексами нуклеиновых кислот [Cogoi S., et. al. J. Med. Chem., 2013, DOI: 10.1021/jm3019063; Kaluzhny D., et. al. PLoS ONE, 2011, 6 (11), е27151]. Поэтому для лигандов формулы 3, содержащих три гуанидиногруппы в боковых цепях, являющихся предметом настоящего изобретения, было проведено исследование параметров связывания с теломерным G-квадруплексом в сравнении с ранее описанным лигандом 1b.Previously, in the series of heteroarenanthracenediones for
Способность лигандов стабилизировать теломерный G-квадруплекс и селективность связывания по сравнению с двутяжевой ДНК были оценены методом FRET-плавления [Mergny J.L., Lacroix L. Oligonucleotides., 2003, 13 (6), 515]. Для исследования влияния лигандов 1b, 3b-3е на тепловую денатурацию (плавление) G-квадруплекса использована последовательность FAM-5'-d(AGGGTTAGGG-TTAGGGTTAGGG)-3'-BHQ1 (TelQ22-DA), формирующая в присутствии ионов К+«гибридную» 3+1 внутримолекулярную квадруплексную структуру TelQK+ с тремя G-квартетами. FRET-плавление проводилось с использованием 96-ти луночного прибора для ПЦР в режиме реального времени (Applied Biosystems 7500) с фильтром для флуоресцеина и SYBR Green I. Образцы общим объемом 25 мкл содержали смесь солей и буфера (10 мМ KCl, 10 мМ Na фосфатный буфер, рН 7.6, 80 мМ LiCl), 100 нМ олигонуклеотида TelQ22-DA без и в присутствии 1 мкМ одного из соединений 1b, 3b-3е. Температура плавления Т1/2 определялась как температура, при которой достигается максимум первой производной кривой плавления. Для увеличения точности проведено усреднение результатов шести независимых экспериментов.The ability of ligands to stabilize telomeric G-quadruplex and binding selectivity compared to double-stranded DNA was evaluated by FRET melting [Mergny JL, Lacroix L. Oligonucleotides., 2003, 13 (6), 515]. To study the effect of
По результатам FRET-плавления для лигандов 1b и 3b-3е был определен стабилизационный сдвиг. Он определяется как разность температуры полуперехода комплекса G-квадруплекса с лигандом и температуры плавления свободного квадруплекса Те10к+. Стабилизационный сдвиг характеризует сродство лиганда к квадруплексу. Данные, представленные на Фиг.1, демонстрируют, что лиганды на основе гетероаренантрацендионов, содержащие в боковых цепях остатки гуанидина, существенно повышают температуру денатурации теломерного G-квадруплекса (Tm=64.8±0.3°C). Ранее описанный лиганд 1b с двумя гуанидиногруппами в боковых цепях значительно стабилизирует квадруплекс (ΔTm=16°C). Лиганды нового химотипа формулы 3, имеющие три гуанидиногруппы в боковых цепях с этиленовыми спейсерами в положениях 4 и 11 (n=2), например, соединения 3b и 3с вызывают существенно больший стабилизационный сдвиг, увеличивая температуру плавления G-квадруплекса (Tm) до ~90°C (ΔTm~25°C). Увеличение длины спейсеров в положениях 4, 11 на одну метиленовую группу дополнительно повышает аффинность лигандов к теломерному G-квадруплексу - соединения 3d, е с пропиленовыми группами (n=3) увеличивают температуру плавления G-квадруплекса до ~95°C (ΔTm~30°C).The stabilization shift was determined from the results of FRET melting for
Таким образом, введение дополнительной боковой цепи в положение 2 гетероаренантрацендионов с терминальным остатком гуанидина и варьирование длины боковых цепей вызывают существенный рост аффинности лиганда к G-квадруплексной структуре ДНК, о чем свидетельствует значительное увеличение стабилизационного сдвига TelQK+ (почти в два раза). По стабилизационному эффекту для теломерного G-квадруплекса лиганды 3d и 3е превосходят известный высокоаффинный G-квадруплексный лиганд - BRACO-19, для которого зафиксирован ΔTm=27.3°C [Read F., Neidle S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 4844].Thus, the introduction of an additional side chain at position 2 of heteroarenanthracenediones with a terminal guanidine residue and a variation in the length of the side chains cause a significant increase in the affinity of the ligand for the G-quadruplex structure of DNA, as evidenced by a significant increase in the stabilization shift of TelQ K + (almost twice). In terms of the stabilization effect for the telomeric G-quadruplex, the 3d and 3e ligands are superior to the well-known high-affinity G-quadruplex ligand - BRACO-19, for which ΔT m = 27.3 ° C is fixed [Read F., Neidle S., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 4844].
Плавление комплексов лиганд/G-квадруплекс в присутствии фиксированного количества тимусной ДНК, конкурирующей за связывание лиганда, позволяет ранжировать лиганды по их избирательности к G-квадруплексу относительно дуплекса ДНК. Для анализа селективности связывания соединений с G-квадруплексом к раствору с 100 нМ TelQ22-DA и 1 мкМ тестируемого соединения добавлялась тимусная ДНК в избытке разной кратности. Были использованы 2.2, 11 и 33 мкМ (пар оснований) тимусной ДНК, то есть в растворе достигался 2-х, 10-ти, и 30-ти кратный избыток дуплексной ДНК над G-квадруплексом при выражении концентраций в нуклеотидах.The melting of ligand / G-quadruplex complexes in the presence of a fixed amount of thymic DNA competing for ligand binding allows ligands to be ranked by their selectivity for the G-quadruplex relative to DNA duplex. To analyze the selectivity of binding of compounds with the G-quadruplex to the solution with 100 nM TelQ22-DA and 1 μM of the test compound, thymus DNA was added in excess of different multiplicities. We used 2.2, 11, and 33 μM (base pairs) thymic DNA, i.e., 2, 10, and 30-fold excess duplex DNA over the G-quadruplex was achieved in the solution when the concentration in nucleotides was expressed.
Наличие двухцепочечной ДНК вызывает перераспределение лиганда от G-квадруплекса к дуплексу и, следовательно, приводит к уменьшению стабилизационного сдвига (фиг.1). Величина сдвига температуры плавления G-квадруплекса в присутствии лиганда и избытка двутяжевой ДНК коррелирует со степенью специфичности лиганда. [Campbell N.H., et. al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (21), 6722]. Сравнительную избирательность разных лигандов в пользу G-квадруплекса при наличии конкурирующей двутяжевой ДНК можно условно характеризовать отношением стабилизационных сдвигов в присутствии фиксированного количества тимусной ДНК и без тимусной ДНК:The presence of double-stranded DNA causes a redistribution of the ligand from the G-quadruplex to the duplex and, therefore, leads to a decrease in the stabilization shift (Fig. 1). The magnitude of the shift in the melting temperature of the G-quadruplex in the presence of a ligand and an excess of double-stranded DNA correlates with the degree of specificity of the ligand. [Campbell N.H., et. al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (21), 6722]. The comparative selectivity of different ligands in favor of the G-quadruplex in the presence of competing double-stranded DNA can be conditionally characterized by the ratio of stabilization shifts in the presence of a fixed amount of thymic DNA and without thymic DNA:
SFRET=ΔTm(+11 мМ ДНК)/ΔTm,S FRET = ΔT m (+11 mM DNA) / ΔT m ,
где ΔTm - стабилизационный сдвиг плавления G-квадруплекса без конкурирующего дуплекса; ΔTm(+11 мМ ДНК) - стабилизационный сдвиг плавления G-квадруплекса в присутствии 11 мкМ (по) тимусной ДНК.where ΔT m is the stabilization shift of melting of the G-quadruplex without competing duplex; ΔT m (+11 mM DNA) is the stabilization shift of the melting of the G-quadruplex in the presence of 11 μM (po) thymic DNA.
На основании результатов, представленных на фиг. 1, определены величины SFRET для соединения 1b и для новых лигандов 3b-3е (таблица 1). По значению параметра селективности (SFRET) лиганды, содержащие в боковых цепях три гуанидиногруппы с этиленовыми спейсерами в положениях 4, 11 (n=2, соединения 3b, 3с), несколько уступают, а производные с пропиленовыми цепями (n=3, соединения 3d, 3е) существенно превосходят ранее описанный бисгуанидин 1b.Based on the results presented in FIG. 1, S FRET values were determined for
Представленные данные свидетельствуют, что введение в лиганды на основе гетероаренантрацендионов третьей боковой цепи с остатком гуанидина значительно увеличивает аффинность лигандов к квадруплексным структурам нуклеиновых кислот, и, таким образом, новый химотип лигандов, соответствующий структурной формуле 3, обеспечивает высокие параметры аффинности к G-квадруплексам. Варьирование длины спейсерных групп в положениях 4, 11 гетероаренантрацендионов формулы 3 позволяет модулировать селективность связывания лигандов с квадруплексными/дуплексными структурами ДНК.The presented data indicate that the introduction of the third side chain with the guanidine residue into ligands based on heteroarenanthracenediones significantly increases the affinity of the ligands for the quadruplex structures of nucleic acids, and thus, the new ligand chemistry corresponding to structural formula 3 provides high parameters of affinity for G-quadruplexes. Varying the length of the spacer groups at positions 4, 11 of the heteroarenanthracenedione of formula 3 allows you to modulate the selectivity of ligand binding to quadruplex / duplex DNA structures.
Пример 7Example 7
Влияние соединений на активность теломеразыThe effect of compounds on telomerase activity
Ранее описанные бисгуаниногетероаренантрацендионы 1а, 1b, стабилизирующие теломерный G-квадруплекс, формируемый на однотяжевом участке теломерной ДНК, способны ингибировать теломеразу - фермент, активность которого обусловливает неконтролируемое деление клеток [Shchekotikhin A.E., et. al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 77, 1861; Shchekotikhin A.E. et. al. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 423]. В связи с этим для лигандов 3а и 3b, обладающих высокой аффинностью к теломерному G-квадруплексу и соответствующих заявленному в изобретении новому химотипу, а также для ранее описанного лиганда 1b было проведено сравнение способности ингибировать теломеразу.The previously described
Результаты, представленные на Фиг.2, демонстрируют, что в концентрации 1 мкМ все тестируемые лиганды ингибируют активность теломеразы. Наблюдаемый для этих лигандов эффект ингибирования теломеразы специфичен, поскольку эти производные не влияют на полимеризацию ДНК с других (нетеломерных) праймеров. Сравнение набора теломеров, образующихся в присутствии 1 мкМ двухцепочечного лиганда 1b и трехцепочечных лигандов 3а и 3b, показывает, что введение в положение 2-гетероцикла гетероаренантрацендионов дополнительной цепи, содержащей гуанидиногруппу, ведет к повышению активности ингибирования теломеразы, и в случае антратиофендиона 3b теломеры образуются лишь в следовых количествах.The results presented in FIG. 2 demonstrate that at a concentration of 1 μM, all test ligands inhibit telomerase activity. The effect of telomerase inhibition observed for these ligands is specific, since these derivatives do not affect the polymerization of DNA from other (non-telomeric) primers. Comparison of the set of telomeres formed in the presence of 1 μM double-stranded
Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что соединения структурной формулы 3, являющиеся предметом настоящего изобретения, превосходят по активности ингибирования теломеразы ранее описанные лиганды на основе гетероаренантрацендинов, содержащих две боковые цепи (например, соединение 1b).Thus, the presented data indicate that the compounds of structural formula 3, which are the subject of the present invention, are superior in activity to the inhibition of telomerase previously described ligands based on heteroarenanthracene with two side chains (for example,
Пример 8Example 8
Антипролиферативная активность соединенийAntiproliferative activity of compounds
Изучение антипролиферативной активности заявленных соединений проводилось в тестах in vitro на культурах человеческих опухолевых клеток лейкоза К562 и карциномы кишечника НСТ-116. Данные об антипролиферативной активности (IC50 - концентрация, ингибирующая рост клеток на 50%) заявленных по изобретению соединений 3a-3d приводятся в таблице 2, где для каждого соединения указана структура и номер примера (описанных выше), а также приводятся данные об антипролиферативной активности ранее описанных квадруплексных лигандов 1b и 2. Определение IC50 проводилось с помощью МТТ-теста по стандартной методике, описанной в литературе [Mossman Т.J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55].The study of the antiproliferative activity of the claimed compounds was carried out in vitro tests on cultures of human tumor cells of leukemia K562 and intestinal carcinoma HCT-116. Data on antiproliferative activity (IC 50 is a concentration that inhibits cell growth by 50%) of
Как видно из представленных данных, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения и описанные в примерах, способны ингибировать пролиферацию опухолевых клеток в микромолярных концентрациях и превосходят по активности ранее описанные лиганды 1b, 2 [Shchekotikhin A.E., et. al. Bioorg. Med. Chem., 2009, 77, 1861; Kaluzhny D., et. al. PLoS ONE, 2011, 6 (11), е27151].As can be seen from the presented data, the compounds that are the subject of the present invention and described in the examples are able to inhibit the proliferation of tumor cells in micromolar concentrations and are superior in activity to the previously described
Claims (1)
а также их фармакологически приемлемые соли, где Х означает независимо гетероатом, выбранный из О, S, или NH-группы, формирующий пятичленный гетероарен, конденсированный с антрацендионовым ядром по связи 2-3; n - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков гуанидиногрупп, расположенных в боковых цепях; m - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих атом азота карбоксамидной группы, расположенной в положении 2 гетероциклического ядра гетероаренантрацендиона, с атомом азота остатка гуанидиногруппы, расположенной в боковой цепи. Linear heterocyclic derivatives of anthracenedion containing guanidino (alkylamino) groups at positions 2, 4, 11, which have high affinity for G-quadruplex nucleic acid structures and are suitable for the treatment of cancer and corresponding to the formula:
as well as their pharmacologically acceptable salts, where X is independently a heteroatom selected from an O, S, or NH group forming a five-membered heteroarene fused to an anthracenedione nucleus in a bond of 2-3; n - is independently an integer from 2 to 4 equal to the number of spacer CH 2 groups connecting the amino group in the peri-position to the nitrogen atoms geteroarenantratsendiona guanidino residues located in the side chains; m - means independently a number from 2 to 4 equal to the number of spacer CH 2 groups connecting the nitrogen atom of the carboxamide group located at position 2 of the heterocyclic core of the heteroarenanthracenedione with the nitrogen atom of the guanidino group residue located in the side chain.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013113321/04A RU2527459C1 (en) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013113321/04A RU2527459C1 (en) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2527459C1 true RU2527459C1 (en) | 2014-08-27 |
Family
ID=51456538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013113321/04A RU2527459C1 (en) | 2013-03-27 | 2013-03-27 | Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2527459C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2581022C1 (en) * | 2015-02-18 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Anticancer pharmaceutical compositions and method of treating breast cancer |
| RU2588131C1 (en) * | 2015-06-18 | 2016-06-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Selective ligands of g-quadruplex structures of nucleic acids |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2412166C1 (en) * | 2009-06-15 | 2011-02-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН | Cytotoxic linear heterocyclic derivatives of anthracenedione having in side chain cyclic diamines, active towards tumour cells with multidrug resistance |
-
2013
- 2013-03-27 RU RU2013113321/04A patent/RU2527459C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2412166C1 (en) * | 2009-06-15 | 2011-02-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН | Cytotoxic linear heterocyclic derivatives of anthracenedione having in side chain cyclic diamines, active towards tumour cells with multidrug resistance |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KALUZHNY D. ET AL, PLoS ONE, vol. 6 (11), 2011, e27151. SHCHEKOTIKHIN ANDREY E. ET AL, European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 46 (1), 2011, p.p. 423-428. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2581022C1 (en) * | 2015-02-18 | 2016-04-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Anticancer pharmaceutical compositions and method of treating breast cancer |
| RU2588131C1 (en) * | 2015-06-18 | 2016-06-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе" | Selective ligands of g-quadruplex structures of nucleic acids |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6768857B2 (en) | Lysine-specific inhibitor of demethylase-1 | |
| KR102075886B1 (en) | Novel pyrazolo [3,4-d] pyrimidine compounds or salts thereof | |
| ES2660914T3 (en) | 6- (5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl) nicotinamide derivatives and their use as PHD inhibitors | |
| ES2812626T3 (en) | Lysine-specific demethylase 1 inhibitors | |
| CN101643471B (en) | C3/C3 fluoroquinolone dimmer derivative using oxadiazole as connection chain as well as preparation method and application thereof | |
| ES2963590T3 (en) | EZH2 inhibitor and its use | |
| CN116249683B (en) | Deuteromethyl substituted pyrazinopyrazinoquinolinone derivative, preparation method and application thereof in medicine | |
| EA037366B1 (en) | Process for preparing parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof | |
| BR112014003063B1 (en) | 3,4-DI-HIDRO-lH- [l, 8] NAPHYDRIDINES REPLACED WITH CYCLOPENTA [C] ANTIBACTERIAL PIRROL, PHARMACEUTICAL COMPOSITION UNDERSTANDING THE COMPOUND COMPOUNDS, PROCESSES FOR PREPARING THESE AND USE | |
| CN117362323A (en) | PRMT5 inhibitor and application thereof | |
| US20190330197A1 (en) | Substituted naphthalene diimides and their use | |
| RU2527459C1 (en) | Novel heteroarene anthracenedione-based g-quadruplex ligands inhibiting tumour cell growth | |
| CN109400632B (en) | Bis-fluoroquinolone oxadiazole urea derivative containing N-methylenoxacin and preparation method and application thereof | |
| CN109384785B (en) | Pyrrolopyridinone derivatives, preparation method and medical application thereof | |
| CN105712992B (en) | Compound and its preparation method and application as cMet inhibitor | |
| EP3221307B1 (en) | Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof | |
| CN114716436A (en) | KRAS G12C mutation inhibitor and application thereof | |
| RU2588131C1 (en) | Selective ligands of g-quadruplex structures of nucleic acids | |
| CN109369676B (en) | Bis-fluoroquinolone oxadiazole urea N-acetyl norfloxacin derivative and preparation method and application thereof | |
| US11021479B2 (en) | Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinase inhibitors | |
| CN109438482B (en) | Bis-fluoroquinolone oxadiazole urea derivative containing rufloxacin and preparation method and application thereof | |
| CN109438472B (en) | Bis-fluoroquinolone oxadiazole urea derivative containing N-methyl gatifloxacin and preparation method and application thereof | |
| CN109400631B (en) | Bis-fluoroquinolone oxadiazole urea ofloxacin derivative and preparation method and application thereof | |
| CN109369674B (en) | Bis-fluoroquinolone oxadiazole urea derivative containing levofloxacin and preparation method and application thereof | |
| CN109369677B (en) | Bis-fluoroquinolone oxadiazole urea N-methyl ciprofloxacin derivative and preparation method and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200328 |