JP6729041B2 - 分離材及びカラム - Google Patents
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Description
[1]スチレン系モノマをモノマ単位として含有するポリマを含む多孔質ポリマ粒子と、上記多孔質ポリマ粒子の表面に結合した、両イオン性のポリマである第1のグラフト鎖と、上記第1のグラフト鎖に結合した、水酸基を有するポリマである第2のグラフト鎖とを備える分離材。
[2]上記第1のグラフト鎖が、下記の式(I)、(II)、又は(III)で表される両性イオン基を有する、[1]に記載の分離材。
[3]上記水酸基を有するポリマが多糖類である、[1]又は[2]に記載の分離材。
[4]上記多糖類がデキストラン、アガロース、プルラン、アミロース及びキトサンからなる群から選ばれる少なくとも1種である、[3]に記載の分離材。
[5]当該分離材の細孔径分布におけるモード径が0.05〜0.6μmである、[1]〜[4]のいずれかに記載の分離材。
[6]上記分離材の粒径の変動係数が5〜15%である、[1]〜[5]のいずれかに記載の分離材。
[7]上記第1のグラフト鎖のグラフト密度が0.1chain/nm2以上であり、前記第2のグラフト鎖のグラフト密度が0.1chain/nm2以下である、[1]〜[6]のいずれかに記載の分離材。
[8]上記第2のグラフト鎖が陽イオン交換基及び陰イオン交換基の少なくとも一方を有する、[1]〜[7]のいずれかに記載の分離材。
[9][1]〜[8]のいずれかに記載の分離材を備えるカラム。
本実施形態の多孔質ポリマ粒子は、1種以上のモノマに由来するモノマ単位を含有するポリマを含む多孔質粒子である。多孔質ポリマ粒子は、例えば、多孔質化剤を含むモノマを重合させて得られる粒子である。多孔質ポリマ粒子は、例えば、従来の懸濁重合等によって合成することができる。モノマは、特に限定されないが、スチレン系モノマ等のビニルモノマを使用することができる。すなわち、多孔質ポリマ粒子は、スチレン系モノマに由来するモノマ単位を含有していてよい。スチレン系モノマとは、スチレン骨格を有するモノマをいう。具体的なモノマとしては、以下のような多官能性モノマ及び単官能性モノマが挙げられる。
本実施形態に係る分離材は、多孔質ポリマ粒子の表面に結合した第1のグラフト鎖を有する。第1のグラフト鎖は、両イオン性のポリマである。分離材が第1のグラフト鎖を備えることにより、生体高分子の非特異吸着を抑制することができ、CIP(定置洗浄)工程の耐久性が改善される。薄膜でコーティングすることにより、カラム圧の向上を抑制することができる。
グラフト密度σ=グラフト鎖量(g/粒子g)×アボガドロ数/(グラフト鎖の数平均分子量Mn×粒子比表面積(nm2/粒子g)) ・・・式(A)
本実施形態に係る分離材は、上述の第1のグラフト鎖に結合した第2のグラフト鎖を有する。第2のグラフト鎖は水酸基を有するポリマである。分離材は、第2のグラフト鎖を有することにより、タンパク質を多く吸着することができる。水酸基を有するポリマは水溶性であることが好ましい。グラフトするポリマは水酸基を有するものであれば特に限定はされないが、水酸基を多く有するものが好ましく、多糖類を使用することが好ましい。多糖類としては、例えば、デキストラン、アガロース、プルラン、アミロース及びキトサンからなる群から選ばれる少なくとも1種であることが好ましい。多糖類は、重量平均分子量1万〜100万程度のものが好ましい。
1)粒子を、水(界面活性剤等の分散剤を含む)に分散させ、1質量%の粒子を含む分散液を調製する。
2)粒度分布計(シスメックスフロー、株式会社シスメックス製)を用いて、上記分散液中の粒子約1万個の画像により平均粒径と粒径のC.V.を測定する。
(多孔質ポリマ粒子1の合成)
500mLの三口フラスコに、モノマとして純度96%のジビニルベンゼン(DVB960)を16g、油溶性界面活性剤としてSPAN80を6g、重合開始剤として過酸化ベンゾイル0.64gを加えたものをモノマ相として用意した。ポリビニルアルコール(0.5質量%)水溶液を連続相として用意した。上記モノマ相と連続相を使用してマイクロプロセスサーバーを用いて乳化後、得られた乳化液をフラスコに移し、80℃のウォーターバスで加熱しながら、攪拌機を用いて約8時間撹拌をした。得られた粒子をろ過後、アセトンで洗浄し、多孔質ポリマ粒子1を得た。得られた多孔質ポリマ粒子の粒径をフロー型粒径測定装置(FPIA−3000、シスメックス株式会社製)で測定し、平均粒径(体積基準)及び粒径のC.V.値を算出した(表1)。
得られた多孔質ポリマ粒子1を10g、チオグリセロールを0.1mmol、及びアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を1mmol、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)100mL中に添加し、12時間、70℃で攪拌した。得られた粒子をアセトンで洗浄した。洗浄した粒子10g、イソブチリルブロマイド1g、DMF50g、及びトリエチルアミン0.5gを3時間室温で攪拌した。得られた粒子をアセトンで洗浄し、Br開始基が導入された粒子を得た。2−(メタ)アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)を13g、2臭化銅を670mg、及びトリスジメチルアミノエチルアミンを335mg、50体積%メタノール水溶液80g中に添加した溶液を用意し、上記Br開始基が導入された粒子10gを投入して、窒素バブリングを行った。その後、上記溶液に1190mgのアスコルビン酸を溶解させたエタノール200gを添加し、5時間重合させ、多孔質粒子ポリマに第1のグラフト鎖を形成させた。その後、アリルグリシジルエーテルを5g添加し、第1のグラフト鎖の末端にグリシジル基を導入した。グリシジル基導入後の粒子をろ過し、エタノール及び水にて洗浄した。第1のグラフト鎖を備える多孔質ポリマ粒子の比表面積を、水銀圧入法にて測定した。また得られた粒子の、第1のグラフト鎖の形成前後の重量変化より、第1のグラフト鎖のグラフト量を算出した。
上記で得られた、第1のグラフト鎖を備える多孔質ポリマ粒子10gを、デキストラン(重量平均分子量50万)10質量%水溶液100mLに投入し、1時間攪拌した。その後、上記水溶液に1Mの水酸化ナトリウム水溶液100mLを加え、18時間攪拌して重合を行い、第2のグラフト鎖を形成させ、分離材を得た。分離材に形成された第2のグラフト鎖の量を、第2のグラフト鎖を形成する前後の粒子の重量変化を測定することによって求めた。分離材の比表面積、及び細孔径分布におけるモード径を、水銀圧入法にて測定した。デキストランの重量平均分子量を数平均分子量とみなして、式(A)により第2のグラフト鎖のグラフト密度を算出した。分離材の粒径をフロー型粒径測定装置(FPIA−3000、シスメックス株式会社製)で測定し、平均粒径(体積基準)及び粒径のC.V.値を算出した(表2)。
得られた分離材0.5gを、BSA(牛血清アルブミン)濃度0.5MかつNaCl濃度20mg/mLのリン酸緩衝液(pH7.4)50mLに投入し、24時間室温で攪拌した。その後、遠心分離で上澄みをとった後、分光光度計で上澄み液のBSA濃度を測定した。BSAの濃度は分光光度計により280nmの吸光度から確認した。上澄み液のBSA濃度から、分離材に吸着したBSA量を算出した。吸着量が5mg以下を「○」、5〜10mgを「△」、10mg以上を「×」とした。
得られた分離材分散液から、遠心分離により水を除去した後、分離材20gを、ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩を所定量溶解させた水溶液100mLに分散させ、70℃で10分間攪拌した。その後、70℃に加温したNaOH水溶液5M100mLを添加し、1時間反応させた。反応終了後、濾過、水/エタノール(体積比8/2)で2回洗浄し、ジエチルアミノエチル(DEAE)基をイオン交換基として有する分離材を得た。以降の評価には上記DEAE基を有する分離材を用いた。
得られた分離材をメタノールと混合して、濃度30質量%のスラリーを調製した。このスラリーをφ7.8×300mmのステンレスカラムに15分かけて充填した。
分離材を充填したカラムに流速を変えて水を流し、流速とカラム圧の関係を測定し、カラム圧0.3MPa時の流速を測定した。1000cm/h未満を「×」、1000cm/h以上1500cm/h未満を「△」、1500cm/h以上を「○」とした。
動的吸着量は以下のようにして測定した。20mmol/L Tris−塩酸緩衝液(pH8.0)をカラムに10カラム容量流した。その後、UVによりカラム出口でのBSA濃度を測定しながら、BSA濃度2mg/mLの20mmol/LのTris−塩酸緩衝液を流し、分離材にBSAを吸着させた。カラム入口と出口のBSA濃度が一致するまで液を流した。続いて5カラム容量分の0.5M NaCl Tris−塩酸緩衝液を流し、分離材からBSAを脱離させた。10%breakthroughにおける動的吸着量は以下の式を用いて算出した。
q10=cfF(t10−t0)/VB
q10:10%breakthroughにおける動的吸着量(mg/mL wet resin)
cf:注入しているBSA濃度
F:流速(mL/min)
VB:ベッド体積(mL)
t10:10%breakthroughにおける時間
t0:BSA注入開始時間
上記動的吸着量の評価と同様の方法でカラム中にて分離材にBSAを吸着及び脱離させた後、カラムに更に0.5MのNaOH水溶液を3カラム容量分流して洗浄した。BSAの吸着、脱離、及びアルカリ洗浄のサイクルを100回行い、1回目のサイクルにおけるBSA吸着量に対する、100回目のサイクルにおけるBSA吸着量の減少率を記録した。BSA吸着量の減少率が5%以内を◎、5%超15%未満を「○」、15%以上40%未満を「△」、40%以上を「×」とした。
動的吸着量を評価したカラムから分離材を取り出し、0.5質量%ドデシル硫酸ナトリウム水溶液100g中で攪拌し、残存吸着しているタンパク質を溶出し、吸光度280nmを測定することにより、担体に残存していたタンパク質量を評価した。残存タンパク質量が5mg以下であるものを「○」、5mg超20mg未満を「△」、20mg以上を「×」とした。
多孔質ポリマ粒子の合成においてSPAN80を7g使用した以外は実施例1と同様にして多孔質ポリマ粒子を合成し(多孔質ポリマ粒子2)、実施例1と同様に分離材を作製して評価した。
多孔質ポリマ粒子の合成においてSPAN80を8g使用した以外は実施例1と同様にして多孔質ポリマ粒子を合成し(多孔質ポリマ粒子3)、実施例1と同様に分離材を作製して評価した。
第1グラフト鎖のモノマとしてMPCの代わりに[2−(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル−(3−スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド(SBMA)を使用した以外は実施例1と同様にして分離材を作製し、評価した。
第1グラフト鎖のモノマとしてMPCの代わりにN−(メタ)アクリロイルオキシエチル−N,N−ジメチルアンモニウム−N−エチルカルボキシレート(CBMA)を使用した以外は実施例1と同様にして分離材を作製し、評価した。
第2のグラフト鎖を形成しなかったこと以外は実施例1と同様にして分離材を作製し、評価した。
第1のグラフト鎖のモノマとしてMPCの代わりにヒドロキシエチルメタクリレート(HEMA)を用いた以外は実施例1と同様にして分離材を作製し、評価した。
多孔質ポリマ粒子4として市販のアガロース粒子(Capto DEAE、GEヘルスケア製)をそのまま使用して評価した。
多孔質ポリマ粒子の合成においてモノマとして2,3−ジヒドロキシプロピルメタクリレート11.2g、エチレングリコールジメタクリレート4.8g、SPAN80を5g使用した以外は、多孔質ポリマ粒子1と同様にして多孔質ポリマ粒子5を合成した。洗浄後の粒子4gをデキストラン(分子量15万)1g、水酸化ナトリウム0.6g水素化ホウ素ナトリウム0.15gを蒸留水に溶解させた溶液6gを加えて、多孔質ポリマ粒子の細孔内に含浸させた。得られたデキストラン溶液含浸重合体を、エチルセルロース1質量%トルエン溶液1Lに加えて攪拌し、分散、懸濁させた。得られた懸濁液中に、エピクロルヒドリン5mLを加えて50℃に昇温し、この温度で6時間攪拌して、粒子の細孔内に含浸されているデキストランを架橋反応させた。反応終了後、懸濁液をろ過して生成ゲル状物を液と分離し、トルエン、エタノール、及び蒸留水で順次洗浄し、分離材を得た。得られた分離材に、実施例1と同様にアミノ基を導入後、評価した。
Claims (6)
- スチレン系モノマをモノマ単位として含有するポリマを含む多孔質ポリマ粒子と、
前記多孔質ポリマ粒子の表面に結合した、両イオン性のポリマである第1のグラフト鎖と、
前記第1のグラフト鎖に結合した、水酸基を有するポリマである第2のグラフト鎖とを備え、
前記水酸基を有するポリマが、デキストラン、アガロース、プルラン、アミロース及びキトサンからなる群から選ばれる少なくとも1種の多糖類であり、
前記第1のグラフト鎖のグラフト密度が0.1chain/nm 2 以上であり、前記第2のグラフト鎖のグラフト密度が0.1chain/nm 2 以下である分離材。 - 当該分離材の細孔径分布におけるモード径が0.05〜0.6μmである、請求項1又は2に記載の分離材。
- 前記分離材の粒径の変動係数が5〜15%である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の分離材。
- 前記第2のグラフト鎖が陽イオン交換基及び陰イオン交換基の少なくとも一方を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の分離材。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の分離材を備えるカラム。
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