JP6716785B2 - Hivウイルス感染症の予防的または治療的処置に有用な治療用化合物 - Google Patents
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- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Description
本出願は、2016年8月19日に出願された米国仮出願第62/377,312号および2017年2月10日に出願された米国仮出願第62/457,555号に対する優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が参照により援用される。
Aは、1つまたは2つの窒素原子を有する6員の単環式ヘテロアリールであり、6員の単環式ヘテロアリールは示されている位置において1つのZ1基、1つのZ2基で置換されており、1つまたは複数の(例えば、1つまたは2つの)Z3基で必要に応じて置換されており、
R1は、6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリールまたは3〜12員の複素環であり、R1の任意の6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリールまたは3〜12員の複素環は、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z4基で必要に応じて置換されており、
R2は、フェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員の単環式ヘテロアリールまたは(C3〜C7)炭素環であり、R2の任意のフェニル、5員の単環式ヘテロアリール、6員の単環式ヘテロアリールまたは(C3〜C7)炭素環は1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z5基で必要に応じて置換されており、
各R3aおよびR3bは、独立して、H、ハロゲン、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルから選択されるか、またはR3aは、H、(C1〜C3)アルキルおよび(C1〜C3)ハロアルキルから選択され、R3bは−OHおよび−CNから選択され、
Z1は、6〜12員のアリール、5〜14員のヘテロアリールおよび3〜14員の複素環から選択され、Z1の任意の6〜12員のアリール、5〜14員のヘテロアリールおよび3〜14員の複素環は、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1aまたはZ1bで必要に応じて置換されており、
各Z1aは、独立して、(C3〜C7)炭素環、6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリール、3〜12員の複素環、ハロゲン、−CN、−ORn1、−OC(O)Rp1、−OC(O)NRq1Rr1、−SRn1、−S(O)Rp1、−S(O)2OH、−S(O)2Rp1、−S(O)2NRq1Rr1、−NRq1Rr1、−NRn1CORp1、−NRn1CO2Rp1、−NRn1CONRq1Rr1、−NRn1S(O)2Rp1、−NRn1S(O)2ORp1、−NRn1S(O)2NRq1Rr1、NO2、−C(O)Rn1、−C(O)ORn1、−C(O)NRq1Rr1および−S(O)2NRn1CORp1から選択され、Z1aの任意の(C3〜C7)炭素環、6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリールおよび3〜12員の複素環は、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1cまたはZ1d基で必要に応じて置換されており、
各Z1bは、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C8)アルキニルから選択され、Z1bの任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1c基で必要に応じて置換されており、
各Z1cは、独立して、(C3〜C7)炭素環、フェニル、5〜6員の単環式ヘテロアリール、3〜7員の複素環、ハロゲン、−CN、−ORn2、−OC(O)Rp2、−OC(O)NRq2Rr2、−SRn2、−S(O)Rp2、−S(O)2OH、−S(O)2Rp2、−S(O)2NRq2Rr2、−NRq2Rr2、−NRn2CORp2、−NRn2CO2Rp2、−NRn2CONRq2Rr2、−NRn2S(O)2Rp2、−NRn2S(O)2ORp2、−NRn2S(O2NRq2Rr2、NO2、−C(O)Rn2、−C(O)ORn2、−C(O)NRq2Rr2、ハロフェニル、5〜6員のハロヘテロアリール、3〜7員のハロ複素環および(C1〜C8)ヘテロアルキルから選択され、
各Z1dは、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニルおよび(C1〜C8)ハロアルキルから選択され、
各Rn1は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Rn1の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1cまたはZ1d基で必要に応じて置換されており、Rn1の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1c基で必要に応じて置換されており、
各Rp1は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Rp1の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1cまたはZ1d基で必要に応じて置換されており、Rp1の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1c基で必要に応じて置換されており、
Rq1およびRr1は、それぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Rq1もしくはRr1の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、1つもしくは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1cもしくはZ1d基で必要に応じて置換されており、Rq1もしくはRr1の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C8)アルキニルは、1つもしくは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1c基で必要に応じて置換されているか、またはRq1およびRr1は、これらが結合している窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、5、6もしくは7員の複素環は、1つもしくは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z1cまたはZ1d基で必要に応じて置換されており、
各Rn2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、5〜6員の単環式ハロヘテロアリール、3〜7員のハロ複素環、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C8)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp2は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、5〜6員の単環式ハロヘテロアリール、3〜7員のハロ複素環、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C8)ヘテロアルキルから選択され、
Rq2およびRr2は、それぞれ独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、5〜6員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、5〜6員の単環式ハロヘテロアリール、3〜7員のハロ複素環、(C1〜C8)ハロアルキルおよび(C1〜C8)ヘテロアルキルから選択されるか、またはRq2およびRr2は、これらが結合している窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、
Z2は、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、6〜12員のアリール、5〜12員のC結合ヘテロアリール、3〜12員のC結合複素環、−C(O)Rn3および−C(O)NRq3Rr3から選択され、Z2の任意の6〜12員のアリール、5〜12員のC結合ヘテロアリールおよび3〜12員のC結合複素環は、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z2bまたはZ2c基で必要に応じて置換されており、Z2の任意の(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4、または5つの)Z2c基で必要に応じて置換されており、
各Z2aは、独立して、(C3〜C7)炭素環、6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリール、3〜12員の複素環、ハロゲン、−CN、−ORn4、−OC(O)Rp4、−OC(O)NRq4Rr4、−SRn4、−S(O)Rp4、−S(O)2OH、−S(O)2Rp4、−S(O)2NRq4Rr4、−NRq4Rr4、−NRn4CORp4、−NRn4CO2Rp4、−NRn4CONRq4Rr4、−NRn4S(O)2Rp4、−NRn4S(O)2ORp4、−NRn4S(O)2NRq4Rr4 、NO2、−C(O)Rn4、−C(O)ORn4および−C(O)NRq4Rr4から選択され、Z2aの任意の(C3〜C7)炭素環、6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリールおよび3〜12員の複素環は、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z2bまたはZ2c基で必要に応じて置換されており、
各Z2bは、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
各Z2cは、独立して、ハロゲン、−CN、−ORn4、−OC(O)Rp4、−OC(O)NRq4Rr4、−SRn4、−S(O)Rp4、−S(O)2OH、−S(O)2Rp4、−S(O)2NRq4Rr4、−NRq4Rr4、−NRn4CORp4、−NRn4CO2Rp4、−NRn4CONRq4Rr4、−NRn4S(O)2Rp4、−NRn4S(O)2ORp4、−NRn4S(O)2NRq4Rr4 、NO2、−C(O)Rn4、−C(O)ORn4および−C(O)NRq4Rr4から選択され、
各Rn3は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C3〜C7)炭素環、3〜12員の複素環、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜12員のアリールから選択され、Rn3の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜12員の複素環、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜12員のアリールは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z2bまたはZ2c基で必要に応じて置換されており、Rn3の任意の(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z2a基で必要に応じて置換されており、
Rq3およびRr3は、それぞれ独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C3〜C7)炭素環、3〜12員の複素環、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜12員のアリールから選択され、Rq3もしくはRr3の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜12員の複素環、5〜12員のヘテロアリールおよび6〜12員のアリールは、1つもしくは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z2bもしくはZ2c基で必要に応じて置換されており、Rq3もしくはRr3の任意の(C1〜C4)アルキルおよび(C2〜C4)アルケニルは、1つもしくは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z2a基で必要に応じて置換されているか、またはRq3およびRr3は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、複素環もしくはヘテロアリールは、1つもしくは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z2bもしくはZ2c基で必要に応じて置換されており、
各Rn4は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Rp4は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
Rq4およびRr4は、それぞれ独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、(C1〜C4)ハロアルキルおよび(C1〜C4)ヘテロアルキルから選択され、
各Z3は、独立して、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、−OH、−CN、(C1〜C4)ヘテロアルキルおよび(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
各Z4は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、(C3〜C7)炭素環、ハロゲン、−CN、−ORn5、−OC(O)Rp5、−OC(O)NRq5Rr5、−SRn5、−S(O)Rp5、−S(O)2OH、−S(O)2Rp5、−S(O)2NRq5Rr5、−NRq5Rr5、−NRn5CORp5、−NRn5CO2Rp5、−NRn5CONRq5Rr5、−NRn5S(O)2Rp5、−NRn5S(O)2ORp5、−NRn5S(O)2NRq5Rr5、NO2、−C(O)Rn5、−C(O)ORn5および−C(O)NRq5Rr5から選択され、Z4の任意の(C3〜C7)炭素環は、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z4aまたはZ4b基で必要に応じて置換されており、Z4の任意の(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニルおよび(C2〜C8)アルキニルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)Z4a基で必要に応じて置換されており、
各Z4aは、独立して、ハロゲン、−CN、−ORn6、−OC(O)Rp6、−OC(O)NRq6Rr6、−SRn6、−S(O)Rp6、−S(O)2OH、−S(O)2Rp6、−S(O)2NRq6Rr6、−NRq6Rr6、−NRn6CORp6、−NRn6CO2Rp6、−NRn6CONRq6Rr6、−NRn6S(O)2Rp6、−NRn6S(O)2ORp6、−NRn6S(O)2NRq6Rr6、NO2、−C(O)Rn6、−C(O)ORn6および−C(O)NRq6Rr6から選択され、
各Z4bは、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニルおよび(C1〜C4)ハロアルキルから選択され、
各Rn5は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Rp5は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
Rq5およびRr5は、それぞれ独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Rn6は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Rp6は、独立して、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
Rq6およびRr6は、それぞれ独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキル、(C2〜C4)アルケニルおよび(C2〜C4)アルキニルから選択され、
各Z5は、独立して、(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、−CNおよび−ORn7から選択され、
Z5の任意の(C1〜C6)アルキルは、1つまたは複数の(例えば、1、2、3、4または5つの)ハロゲンで必要に応じて置換されており、
各Rn7は、独立して、H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ハロアルキルおよび(C3〜C7)炭素環から選択される)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
A1は、CH、C−Z3、または窒素であり、
A2は、CHまたは窒素であり、
R1は、6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリール、または3〜12員の複素環であり、R1の任意の6〜12員のアリール、5〜12員のヘテロアリール、または3〜12員の複素環は、1、2、3、4または5つのZ4基で必要に応じて置換されており、Z4基は同じまたは異なり、
各R3aおよびR3bは、独立して、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり、
Z1は、6〜12員のアリール、5〜14員のヘテロアリール、または3〜14員の複素環であり、Z1の任意の6〜12員のアリール、5〜14員のヘテロアリール、または3〜14員の複素環は、1、2、3、4または5つのZ1aまたはZ1bで必要に応じて置換されており、Z1aおよびZ1b基は同じまたは異なり、
各Z1aは、独立して、(C3〜C7)炭素環、5〜12員のヘテロアリール、3〜12員の複素環、ハロゲン、−CN、−ORn1、−OC(O)Rp1、−OC(O)NRq1Rr1、−SRn1、−S(O)Rp1、−S(O)2OH、−S(O)2Rp1、−S(O)2NRq1Rr1、−NRq1Rr1、−NRn1CORp1、−NRn1CO2Rp1、−NRn1CONRq1Rr1、−NRn1S(O)2Rp1、−NRn1S(O)2ORp1、−NRn1S(O)2NRq1Rr1、−C(O)Rn1、−C(O)ORn1、−C(O)NRq1Rr1および−S(O)2NRn1CORp1であり、Z1aの任意の(C3〜C7)炭素環、5〜12員のヘテロアリールおよび3〜12員の複素環は、1、2、3、4または5つのZ1cまたはZ1d基で必要に応じて置換されており、Z1cおよびZ1d基は同じまたは異なり、
各Z1bは、独立して、同じまたは異なる1、2、3、4または5つのハロゲンで必要に応じて置換されている(C1〜C8)アルキルであり、
各Z1cは、独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−NH2、−C(O)NRq2Rr2、または(C1〜C8)ヘテロアルキルであり、
各Z1dは、独立して(C1〜C8)アルキルまたは(C1〜C8)ハロアルキルであり、
各Rn1は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、または5〜6員の単環式ヘテロアリールであり、Rn1の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、または5〜6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5つのZ1cまたはZ1d基で必要に応じて置換されており、Z1cおよびZ1d基は同じまたは異なり、Rn1の任意の(C1〜C8)アルキルは1、2、3、4または5つのZ1c基で必要に応じて置換されており、Z1c基は同じまたは異なり、
各Rp1は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、または5〜6員の単環式ヘテロアリールであり、Rp1の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、または5〜6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4または5つのZ1cまたはZ1d基で必要に応じて置換されており、Z1cおよびZ1d基は同じまたは異なり、Rp1の任意の(C1〜C8)アルキルは1、2、3、4または5つのZ1c基で必要に応じて置換されており、Z1c基は同じまたは異なり、
各Rq1およびRr1は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、もしくは5〜6員の単環式ヘテロアリールであり、Rq1もしくはRr1の任意の(C3〜C7)炭素環、3〜7員の複素環、もしくは5〜6員の単環式ヘテロアリールは、1、2、3、4もしくは5つのZ1cもしくはZ1d基で必要に応じて置換されており、Z1cおよびZ1d基は同じもしくは異なり、Rq1もしくはRr1の任意の(C1〜C8)アルキルは、1、2、3、4もしくは5つのZ1c基で必要に応じて置換されており、Z1c基は同じもしくは異なるか、またはRq1およびRr1は、これらが結合している窒素と一緒になって、5、6もしくは7員の複素環を形成し、5、6もしくは7員の複素環は、1、2、3、4もしくは5つのZ1cもしくはZ1d基で必要に応じて置換されており、Z1cおよびZ1d基は同じもしくは異なり、
各Rq2およびRr2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)炭素環であるか、またはRq2およびRr2は、これらが結合している窒素と一緒になって、5、6、もしくは7員の複素環を形成し、
Z2は、(C2〜C8)アルケニル、(C2〜C8)アルキニル、6〜12員のアリール、5〜12員のC結合ヘテロアリール、3〜12員のC結合複素環、−C(O)Rn3、または−C(O)NRq3Rr3であり、Z2の任意の6〜12員のアリール、5〜12員のC結合ヘテロアリール、または3〜12員のC結合複素環は、1、2、3、4または5つのZ2bまたはZ2c基で必要に応じて置換されており、Z2bおよびZ2c基は同じまたは異なり、Z2の任意の(C2〜C8)アルケニルまたは(C2〜C8)アルキニルは、1、2、3、4、または5つのZ2c基で必要に応じて置換されており、Z2c基は同じまたは異なり、
各Rn3は、独立して、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
各Rq3およびRr3は、独立して、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
各Z2bは、独立して、オキソ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ヘテロアルキルまたは(C1〜C4)ハロアルキルであり、
各Z2cは、独立して、オキソ、ハロゲン、−CN、−ORn4、−OC(O)Rp4、−OC(O)NRq4Rr4、−SRn4、−S(O)Rp4、−S(O)2OH、−S(O)2Rp4、−S(O)2NRq4Rr4、−NRq4Rr4、−NRn4CORp4、−NRn4CO2Rp4、−NRn4CONRq4Rr4、−NRn4S(O)2Rp4、−NRn4S(O)2ORp4、−NRn4S(O)2NRq4Rr4 、−NO2、−C(O)Rn4、−C(O)ORn4、または−C(O)NRq4Rr4であり、
各Rn4は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、または(C1〜C4)ヘテロアルキルであり、
各Rp4は、独立して、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、または(C1〜C4)ヘテロアルキルであり、
各Rq4およびRr4は、独立して、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、または(C1〜C4)ヘテロアルキルであり、
各Z3は、独立して、(C1〜C4)ヘテロアルキルであり、
各Z4は、独立して、オキソ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)炭素環、ハロゲン、−CN、−ORn5、−NRq5Rr5、−NRn5CORp5、−NRn5CO2Rp5、−C(O)Rn5、−C(O)ORn5、または−C(O)NRq5Rr5であり、Z4の任意の(C3〜C7)炭素環または(C1〜C8)アルキルは、1、2、3、4または5つのZ4a基で必要に応じて置換されており、Z4a基は同じまたは異なり、
各Z4aは、独立して、ハロゲン、−CN、または−ORn6であり、
各Rn5、Rp5、Rq5、Rr5、およびRn6は、独立して、Hまたは(C1〜C4)アルキルであり、
各Z5は、独立して、同じまたは異なり得るハロゲンであり、
nは0、1、2、または3である)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
上記開示にもかかわらず、強力で、安定しており、HIVウイルスにより引き起こされる感染症を含むRetroviridaeウイルス感染症の処置に対して改善された薬物動態学的および/または薬力学的プロファイルを示す化合物に対する必要性が存在する。
HIV療法および処置の領域ではまた、患者に提供されるレジメンの薬物動態学的特性が拡大していることにも関心がある。HIVを処置するための現在のレジメンは、患者がもはや複数の丸剤を1日複数回服用する必要はないほど十分進歩しているが、依然として現在でも患者は、患者の人生の予測できる期間の間毎日丸剤を服用する必要がある。よって、患者が1日1回未満薬物を服用することを必要とする(例えば、数日毎に1回、1週間に1回、隔週1回、1カ月に1回など)HIV療法を有することが有益である。
併用療法
HIV併用療法の施行
HIV併用療法
HIV併用薬物
他のHIV薬物
HIVプロテアーゼ阻害剤
HIV逆転写酵素阻害剤
HIVインテグラーゼ阻害剤
HIV侵入阻害剤
HIV成熟化阻害剤
潜伏反転剤
カプシド阻害剤
免疫ベースの療法
ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤
HIV抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質
薬物動態学的賦活薬
追加の治療剤
HIVワクチン
HIV併用療法
医薬組成物
使用の方法
ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)においてHIV感染を予防するための方法であって、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体は、HIVウイルスにかかるリスクがある、例えば、HIVウイルスにかかることと関連することが公知の1つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。
ある特定の実施形態では、被験体(例えば、ヒト)におけるHIV感染に対する医薬の製造のための、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が開示される。ある特定の実施形態では、HIV感染の予防的または治療的処置に使用するための、式(Ia)もしくは(Ib)のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩が開示される。
一実施形態では、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。特定の実施形態では、式(Ia)もしくは(Ib)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてHIV感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。
投与経路
投与レジメン
キットおよび製造物品
命名法
式(Ia)、(Ib)、(IIa)、および(IIb)の化合物の合成
本開示の化合物の代表的な合成は、以下のスキーム、および以下に続く特定の実施例に記載されている。以下の実施例は単に例示にすぎず、決して本開示を限定することを意図するものではない。
(実施例1)
反応器にビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−オン(95.6g、0.99mol)および2,2,2−トリフルオロ酢酸エチル(113.2mL、0.95mol)およびTHF(50mL)を投入した。反応混合物を0℃に冷却した。内部温度を≦1℃で維持する速度で、滴下ロートを介して、LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)(1LのTHF中1.0M溶液、1mol)を加えた。添加が完了した後、滴下ロートを介してヘキサン(235mL)を安定した流れで加え、15分間撹拌した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘキサン(3×400mL)で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。
エチル2−(3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(3)の合成:
反応器にリチウム2,2,2−トリフルオロ−1−(3−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イリデン)エタン−1−オレート(177.2g、0.89mol)およびEtOH(エタノール)(779mL)を投入した。温度を0℃にし、0℃で維持した。滴下ロートを介して、ジオキサン中HCl(4.0N、443mL)を加え、これに続いて、固体ヒドラジノ酢酸エチルHCl塩(138.4g、0.90mol)を加えた。反応温度を35℃に調整した。1時間後、蒸留により反応容積を減圧で約40%減少させた。激しく撹拌しながら、水(1.3L)を加え、温度を15℃に調整した。生成した固体を濾過によって収集し、水(3×500mL)、ヘキサン(3×400mL)で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)275.1[M+H]+。
エチル2−(5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(4)の合成:
反応器にエチル2−(3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(291.2g、1.06mol)、アセトニトリル(1.65L)および水(825mL)を投入し、これに、N−ヒドロキシフタルイミド(17.4g、0.103mol)およびNaClO2(41.0g、0.45mol、添加する総量の約20%)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、残りのNaClO2(163.0g、1.80mol)を5つの部分に分けて2時間にわたり加えた。出発材料の消費後、温度を20℃に調整し、滴下ロートを介して、水性亜硫酸水素ナトリウム(40%w/w、350mL)を加えた。酢酸エチル(1.75L)を加え、層を分離した。水層をEtOAc(酢酸エチル)(500mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和水性NaHCO3(500mL)および1:1水/ブライン(500mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、IPAc(酢酸イソプロピル)(300mL)で共蒸発させた。粗製固体をIPAc/ヘプタンの混合物から結晶化した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)289.0[M+H]+。
2−(5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(5)の合成:
エチル2−(5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(80.40g、278.95mmol)の2−MeTHF(2−メチルテトラヒドロフラン)(167mL)中溶液に、2Mの水性水酸化ナトリウム(167mL)を加えた。室温で25分間撹拌後、反応混合物を2−MeTHFで希釈し、濃HClの滴下添加によりゆっくりと酸性化した。有機層を単離し、水層を追加分の2−MeTHFで抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した油を酢酸エチル中に入れた。激しく撹拌しながら、固体形成が観察されるまでヘキサンを加えた。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)259.00[M−H]−。
2−(3−(トリフルオロメチル)−4,4a−ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−5,2’−[1,3]ジチオラン]−1(3bH)−イル)酢酸(6)の合成:
2−(5−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(3.0g、11.5mmol)のDCM(ジクロロメタン)(25mL)中溶液に、1,2−エタンジチオール(1.07mL、12.68mmol)を加え、これに続いて三フッ化ホウ素−酢酸複合体(4.0mL、28.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、水(60mL)および2−MeTHF(60mL)を加えた。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチル(2mL)に溶解し、激しく撹拌しながら、溶液をヘキサン(12mL)で希釈することによって、固体を得た。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)337.12[M+H]+。
2−(5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(7)の合成:
1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(12.75g、44.6mmol)のDCM(35mL)中懸濁液に、ピリジンフッ化水素(5.0mL)を0℃で加えた。懸濁液を0℃で10分間撹拌した。懸濁液に、2−(3−(トリフルオロメチル)−4,4a−ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−5,2’−[1,3]ジチオラン]−1(3bH)−イル)酢酸(5.00g、14.9mmol)溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を0℃でさらに15分間撹拌した。激しく撹拌しながら、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(300mL)に注ぎ入れた。有機層を除去し、水層を濃HClでpH約1に酸性化した。3分割した(three portions of)MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)で水相を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した固体をMTBE(16mL)中に入れ、濾過することによって、任意の生成した固体を除去した。次いで、溶液を2N NaOH(16mL)で抽出した。激しく撹拌しながら、水層を水(16mL)で希釈し、室温で15分間撹拌した。生成した固体を濾過により除去した。激しく撹拌しながら、濃HClのゆっくりとした滴下添加により、水層をpH約1に酸性化することによって、固体沈殿物を得た。固体を濾過により単離することによって、表題化合物を得た。MS(m/z)281.12[M+H]+。
2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(8a)および2−((3bR,4aS)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(8b)の合成:
2−(5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸を、以下の条件下、キラルSFCにより、その構成成分エナンチオマーである表題化合物に分離した:装置:Thar350分取SFC;カラム:ChiralPak IC−10u、300×50mmI.D;移動相:35%イソプロパノール(0.1%NH3・H2O)およびCO2;流速:200mL/分;カラム温度:38℃;UV検出:220nm;試料の調製:化合物をイソプロパノールに約45mg/mLになるまで溶解した;注入:1回の注入当たり6.5mL。分析用SFC[移動相:CO2についてAおよびイソプロパノール(0.05%DEA)についてB;勾配:B20%;A;流速:2.35mL/分;カラム:Chiralpak IC−3、150×4.6mm、3um;波長:254nm]8a:t=3.39分、8b:t=2.17分。
化合物8a−1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 4.93 (s, 2H), 2.52 − 2.43 (m, 2H), 1.44 − 1.38 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)。
(実施例2)
EtOH(エタノール)(60mL)中3−ブロモ−6−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル(13.9g、59.3mmol)にヒドラジン一水和物(5.77mL)を加えた。反応混合物を80℃に3時間加熱した。周囲温度に冷却後、EtOH(20mL)を加えて撹拌した。固体を濾過により単離し、冷EtOHで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)247.9[M+H]+。
7−ブロモ−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−アミン(11)の合成:
反応器に7−ブロモ−4−クロロ−1H−インダゾール−3−アミン(397.2g、1.6mol)およびCs2CO3(1052g、3.2mol)を投入し、次いでDMF(ジメチルホルムアミド)(4000mL)で希釈した。これに、滴下ロートを介して、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(463.2g、1.9mol)をゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応混合物を1時間撹拌し、この時点で、H2O(16L)をゆっくりと加えた。添加が完了したら、混合物を15℃で12時間撹拌した。スラリーを濾過し、収集した固体をDMF(800mL)中に懸濁させた。これに、H2O(4800mL)を加え、生成した固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)330.1[M+H]+。
4−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−アミン(12)の合成:
反応容器に、7−ブロモ−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−アミン(15.00g、45.66mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(17.39g、68.49mmol)、プロピオン酸カリウム(15.36g、136.98mmol)、ジオキサン(90mL)およびDMF(ジメチルホルムアミド)(30mL)を投入した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.64g、0.91mmol)を加え、アルゴンを2分間バブリングさせることによって、反応溶液を脱気した。反応混合物を105℃に4時間加熱した。周囲温度に冷却後、セライトのパッドを介して、反応混合物を濾過し、シリカゲルをEtOAcで洗浄した。濾液を5%LiCl溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を60℃で、IPAc/ヘプタン(1/10)で処理し、次いで周囲温度に冷却し、15時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を生成した。MS(m/z)376.7[M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.69 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (q, 2H), 1.32 (s, 12H)。
(実施例3)
メタンスルフィン酸ナトリウム(18.47g、175.5mmol)および塩化銅(I)(1.45g、14.6mmol)のDMF(ジメチルホルムアミド)(50mL)中撹拌懸濁液に、3−クロロ−3−メチルブタ−1−イン(15.00g、146.3mmol、16.4mL)を滴下添加した。生成した反応混合物を40℃に加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。Mp:114.8〜115.5℃。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.67 (s, 6H)。
(実施例4)
3,6−ジブロモピコリンアルデヒド(76.0g、0.287mol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(36.51g、0.301mol)をNMP(N−メチル−2−ピロリドン)(200mL)中で合わせた。反応混合物に、Cs2CO3(41.94g、0.316mol)を固体として一度に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで5℃に冷却した。水(1.3L)を反応混合物に加えた。生成した懸濁液を1時間撹拌し、固体を濾過により単離し、水(5×100mL)で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)368.9[M+H]+。
(S)−N−((S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(17)の合成:
反応容器に、(S)−N−((3,6−ジブロモピリジン−2−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(65.5g、177.95mmol)を投入し、これに続いてDMF(ジメチルホルムアミド)(260mL)を投入した。均質になるまで混合物を5分間撹拌し、溶液を8℃に冷却した。反応混合物に、(3,5−ジフルオロベンジル)臭化亜鉛(THF(テトラヒドロフラン)中0.5M、516.04mL)を90分間にわたり滴下添加した。混合物をさらに2.5時間撹拌した。反応混合物に、水(640mL)中5%AcOH(酢酸)を10分間にわたり加え、これに続いてCPME(シクロペンチルメチルエーテル)(320mL)を一度に加えた。混合物を5分間撹拌し、室温に温め、層を分離した。有機層を5%AcOH(320mL)で洗浄し、次いで0.5M NaOH(330mL)で処理し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、Na2SO4で脱水し、濾過した。粗製混合物に、MeOH(メタノール)(33mL)を加えた。撹拌混合物に、CPME(128mL)中3M HClを15分間にわたり滴下添加した。1時間撹拌後、沈殿物を濾過により除去した。濾液をヘキサン(300mL)で希釈し、生成物を水(450mL)で抽出した。水層を8M NaOHで塩基性化し、CPME(375mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過することによって、溶液中で表題化合物を得、これを次の反応でそのまま使用した。MS(m/z)497.0[M+H]+。
(S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1−アミン(18)の合成:
(S)−N−((S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドの生成した溶液をCPMEで700mLの容積に希釈し、これにアセトニトリル(350mL)を加えた。撹拌混合物に、濃HCl(37%、16.4mL)を室温で10分間にわたり滴下添加した。厚いスラリーを4時間激しく撹拌した。固体を濾過し、2:1のCPME(シクロプロピルメチルエーテル):ACNで洗浄することによって、表題化合物を得た。MS(m/z)393.3[M+H]+。
tert−ブチル(S)−(1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(19)の合成:
反応容器に、2−MeTHF(190mL)、水(190mL)および(S)−1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタン−1−アミン(46.9g、0.11mol)を投入し、これに続いてNaHCO3(30.34g、0.36mol)を少しずつ加えた。反応混合物を5℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(27.47g、0.13mol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。MS(m/z)492.8[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.90 − 6.72 (m, 3H), 5.33 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.36 (s, 9H)。
(実施例5)
反応器に、tert−ブチル(S)−(1−(3,6−ジブロモピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(50.00g、101.8mmol)、3−メチル−3−メチルスルホニル−ブタ−1−イン(17.86g、122.2mmol)、DMF(ジメチルホルムアミド)(90mL)およびEt3N(トリメチルアミン)(42.5mL、305.4mmol)を投入した。反応混合物を50℃に加熱した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.14g、3.1mmol)およびヨウ化銅(I)(0.58g、3.1mmol)を加えた。30分後、反応混合物をMeCN(アセトニトリル)(200mL)で希釈し、次いで7%水性NH4Cl(200mL)を滴下添加した。スラリーが形成され、周囲温度に調整した。3時間後、固体を濾過によって収集した。ケーキをMeCN/水(1:1、75mL)で2回洗浄し、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)(75mL)で洗浄した。固体を乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)556[M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 − 7.15 (m, 1H), 6.70 − 6.55 (m, 2H), 5.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.57 − 5.45 (m, 1H), 3.21 − 3.05 (m, 4H), 2.99 − 2.88 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.40* (s, 7H), 1.30* (s, 2H)。*は、4.6:1の比でのアトロプ異性体の存在を意味する。
tert−ブチル(S)−(1−(3−(3−アミノ−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(21)の合成:
tert−ブチル(S)−(1−(3−ブロモ−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(1000.0mg、1.79mmol)、4−クロロ−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−アミン(808.5mg、2.15mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(65.6mg、0.09mmol)、および炭酸セシウム(876.7mg、2.69mmol)を丸底フラスコに入れ、アルゴン下に配置した。ジオキサン(10mL)および水(2mL)を加え、アルゴンを60秒間バブリングさせることによって、懸濁液を脱気した。脱気後、反応フラスコに還流コンデンサーを装着し、80℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水層を除去した。有機層を真空下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。MS(m/z)726.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.69 − 7.55 (m), 7.55 − 7.42 (m), 7.16 − 7.06 (m), 7.07 − 6.96 (m), 6.89 (d), 6.60 (tt), 6.44 (dd), 6.20 (d), 6.16 (d), 6.08 (s), 5.69 − 5.53 (m), 5.29 (s), 5.26 (d), 4.95 − 4.85 (m), 4.64 (q), 4.59 − 4.46 (m), 4.36 − 4.19 (m), 3.94 − 3.76 (m), 3.64 − 3.54 (m), 3.18 (s), 3.17 (s), 3.01 − 2.84 (m), 2.78 − 2.68 (m), 1.86 − 1.82 (m), 1.38 (s), 1.34 (s), 1.26 (s), 1.23 (s), 1.15 (s)。
tert−ブチル(S)−(1−(3−(4−クロロ−3−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(22)の合成:
tert−ブチル(S)−(1−(3−(3−アミノ−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(37.89g、52.18mmol)を、周囲温度で撹拌しながら塩化メチレン(380mL)に溶解した。これに、トリエチルアミン(21.82mL、156.54mmol)を加え、これに続いて塩化メタンスルホニル(8.08mL、104.36mmol)をゆっくりと加えた。反応が完了した時点で、水(200mL)を加え、0.5時間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで1回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して少容積にした。ヘキサンを加えた。液体懸濁液をデカントした。残留する固体を減圧下で乾燥させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z):882.69[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.87 (d), 7.83 (d), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.69 (s), 7.67 (s), 7.65 (s), 7.52 − 7.47 (m), 7.46 (s), 7.37 (d), 7.33 (d), 7.11 − 7.03 (m), 4.79 − 4.55 (m), 4.51 (t), 4.36 (dt), 4.20 − 4.05 (m), 3.64 (s), 3.62 (s), 3.60 (s), 3.59 (s), 3.23 (s), 3.04 (d), 3.01 (d), 2.95 − 2.83 (m), 1.81 (s), 1.34 (s), 1.29 (s), 0.98 (s)。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−イル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(23)の合成:
塩化メチレン(120mL)に溶解したtert−ブチル(S)−(1−(3−(4−クロロ−3−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(39g、44mmol)に、トリフルオロ酢酸(80mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で50分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、氷冷した飽和水性NaHCO3にゆっくりと注ぎ入れた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z):782.84[M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.61 (d), 7.54 − 7.44 (m), 7.40 (d), 7.33 (d), 7.20 (d), 6.66 − 6.57 (m), 6.44 (d), 6.33 (d), 6.17 (d), 4.64 (s), 3.68 (s), 3.64 (s), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.19 (s), 3.05 (dd), 2.85 − 2.72 (m), 1.86 (s), 1.62 (s)。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−(メチルスルホンアミド)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(24)の合成:
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−イル)−N−(メチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1757mg、2.25mmol)、2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(666mg、2.36mmol)、およびHATU(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)(854mg、2.25mmol)を丸底フラスコに入れ、DMF(ジメチルホルムアミド)(10.0mL)に溶解した。この溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.49mmol)を急速な滴下速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で15分間撹拌することによって、中間体23bを得、これは単離しなかった(MS(m/z)1046.65[M+H]+)。この溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を収集し、2分割した5%塩化リチウム溶液で(with two portions of 5% lithium chloride solution)洗浄し、これに続いてブラインで洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、アモルファス固体として表題化合物を得た。MS(m/z)968.24[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.87 − 7.57 (m), 7.33 − 7.09 (m), 6.80 − 6.70 (m), 6.54 (d), 6.47 (d), 6.37 − 6.19 (m), 5.02−4.94(m), 4.90 − 4.70 (m), 4.70 − 4.51 (m), 3.94 (dq), 3.32−3.28 (m), 3.23 (d), 3.07 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 2.93 (dd), 2.68 − 2.35 (m), 1.81 (s), 1.41 (q), 1.12 − 1.00 (m). 19F NMR (377 MHz, メタノール−d4) δ −63.65, −71.78 (t), −72.35 (t), −82.75 (dd), −105.70 (ddd), −111.73 − −113.10 (m)。
23bをより完全に特徴付けるために、その化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.20 (d), 8.99 (d), 7.96 (d), 7.83 (d), 7.80 (d), 7.76 (d), 7.45 (d), 7.41 (d), 7.31 (d), 7.02 (tt), 6.92 (m), 6.91 (d), 6.48 (m), 4.92 (m) 4.88 (d), 4.79 (d), 4.73 (d), 4.71 (m), 4.69 (m), 4.62 (m), 4.60 (m), 4.38 (dq), 4.12 (dq), 3.68 (s), 3.66 (s), 3.63 (s), 3.58 (s), 3.26 (s), 3.12 (dd), 3.05 (dd), 2.97 (dd), 2.78 (dd), 2.59 (m), 2.53 (m), 1.75 (s), 1.39 (m), 0.98 (m)。
2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(32)の調製
(実施例6)
表題化合物は、2,2−ジフルオロ酢酸エチルを利用して、化合物2の合成に対して提示された方法に従い調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.17 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 2.78−2.73 (m, 1H), 2.44−2.39 (m, 1H), 2.25−2.24 (m, 1H), 1.70−1.69 (m, 1H), 1.22−1.14 (m, 1H), 0.31−0.27 (m, 1H)。
ナトリウム2−(3−(ジフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(26)の合成:
Me−THF(1.32L)を4L反応器に加え、これに続いてリチウム2,2−ジフルオロ−1−(3−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−イリデン)エタン−1−オレート(247g、1.32mol)を加えた。内部温度を20℃周辺で維持しながら、HCl(ジオキサン中4N)(0.685L、2.74mol)を混合物にゆっくりと加えた。ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩(212.05g、1.372mol)の添加後、生成した混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物を50℃に終夜加熱した。10Nの水性NaOH(0.548L、5.48mol)を反応混合物にゆっくりと加え、内部温度を20℃で維持した。添加後、300mlのMeTHFを加え、生成した懸濁液を20℃で3時間撹拌した。懸濁液を流出させ、濾過した。濾過ケーキをヘキサン(1L)で洗浄し、真空オーブン内、56℃で乾燥させることによって、表題化合物を得、これを次のステップでそのまま使用した。MS(m/z)229.1[M−Na+H]+。
エチル2−(3−(ジフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(27)の合成:
前のステップからのエチル2−(3−(ジフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテートを4L反応器に投入し、これに続いて、EtOH(3.5L)および濃H2SO4(152ml。2.74mol)を加えた。生成した混合物を還流下で2時間撹拌した。EtOHを真空下で150mlに減少させた。H2O(500ml)をゆっくりと加えた。固体を収集し、H2OおよびNaHCO3で洗浄し、これに続いてヘキサン(500ml)で洗浄した。固体をオーブンで、45℃で乾燥させ、表題化合物を得た。MS(m/z)257.1[M+H]+。
エチル2−(3−(ジフルオロメチル)−5−オキソ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(28)の合成:
表題化合物は、エチル2−(3−(ジフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテートを利用して、化合物4の合成に対して提示された方法に従い調製した。MS(m/z)271.1[M+H]+。
エチル2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4a−ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−5,2’−[1,3]ジチオラン]−1(3bH)−イル)アセテート(29)の合成:
DCM(2.0L)中のエチル2−(3−(ジフルオロメチル)−5−オキソ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(148.5g、0.55mol)に、エタン−1,2−ジチオール(88.0g、0.94mol)を一度に加え、これに続いてBF3・2AcOH(175.8g、0.94mol)を加えた。反応物を室温で12時間撹拌した。システムを0℃に冷却し、飽和水性NaHCO3(1000ml)でクエンチした。有機層を分離し、ブライン(500ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。MS(m/z):347.1[M+H]+。
エチル2−(3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(30)の合成:
DBDMH(99g、0.35mol)のDCM(120mL)中溶液をテフロン(登録商標)ボトルの中で−8℃に冷却した。HF/Py(120mL)を30分間にわたり滴下添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌した。エチル2−(3−(ジフルオロメチル)−4,4a−ジヒドロスピロ[シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−5,2’−[1,3]ジチオラン]−1(3bH)−イル)アセテート(40g、0.12mol)のDCM(80mL)中溶液を、−78℃で15分間にわたり滴下添加した。生成した混合物を30分間撹拌し、次いで、−30℃にゆっくりと温め、1.5時間撹拌した。反応混合物を水性NaHCO3(500mL)にゆっくりと注ぎ入れ、EA(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を10%水性Na2S2O3(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を真空中で除去することによって、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製することによって、表題化合物を得た。MS(m/z):293.2[M+H]+。
エチル2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(31a)およびエチル2−((3bR,4aS)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(31b)の分離:
エチル2−(3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテートを、以下の条件下、キラルHPLCにより、その構成成分エナンチオマーである表題化合物に分離した:カラム:ChiralPak AD;移動相:Hex/3C EtOH=95/5;室温;UV検出:250nm。分析HPLC[移動相:Hex/3C EtOH=95/5;流速:0.75mL/分;カラム:Chiralpak AD−H、150×4.6mm、5um;波長:220nm]31a:t=5.30分、31b:t=7.00分。
化合物31a−1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.63 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48−2.45 (m, 2H), 1.38−1.36 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13−1.12 (m, 1H)。
2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(32)の合成:
エチル2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセテート(26g、89.0mmol)のTHF(180mL)、MeOH(90mL)および水(90mL)中溶液に、LiOH(5.13g、213.5mmol)を加えた。混合物を4時間撹拌した。混合物を濃縮して、大部分のTHFおよびMeOHを除去し、1N HClによりpHを2〜3に調整することによって、水性物(aqueous)を酸性化し、次いでEA(600mL×2)で抽出した。有機相を分離し、合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、表題化合物を得た。MS(m/z)265.0[M+H]+。
(実施例7)
2000mLの4口丸底フラスコに、7−ブロモ−4−クロロ−1H−インダゾール−3−アミン(130g、527.40mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(1300mL)、Cs2CO3(260g、797.99mmol、1.50当量)を入れて20分間撹拌し、これに続いて1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(122g、635.59mmol、1.20当量)を加えた。生成した混合物を65℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、3Lの水/氷の添加によりクエンチし、3×1.5Lの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1×1.5LのH2O、1×1.5Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、エタノールから再結晶化させることによって、表題化合物を得た。MS(m/z)312.1[M+H]+。
4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−アミン(34)の合成:
不活性雰囲気の窒素をパージし、これを維持した3000mLの4口丸底フラスコに、7−ブロモ−4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−アミン(80g、257.63mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(800mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(800mL)、KOAc(76g、774.40mmol、3.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(197g、775.78mmol、3.00当量)およびPd(PPh3)2Cl2(8g、11.40mmol、0.04当量)を入れた。混合物を110℃で4時間撹拌し、次いで室温に冷却し、5Lの水/氷の添加によりクエンチし、2×2Lの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1×1LのH2O、1×1Lのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムに残渣を適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出することによって、表題化合物を得た。MS(m/z):358[M+H]+。1H−NMR: (DMSO−d6, 300MHz, ppm): δ7.63−7.66 (1H, d), 7.00−7.03 (1H, d), 6.06−6.43 (1H, t), 5.46 (2H, s), 4.90−5.01 (2H, t), 1.34 (12H, s)。
(実施例8)
tert−ブチル(S)−(1−(3−ブロモ−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(300mg、0.53mmol)、4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−3−アミン(250mg、0.7mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(14mg、0.016mmol)、および炭酸カリウム(186mg、1.35mmol)をマイクロ波管に入れ、これをアルゴン下に置いた。ジメトキシエタン(2.5mL)および水(0.3mL)を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器(Biotage(登録商標)Initiator+)内で7分間130℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと0.1N HClの間で分配した。水層を除去し、有機層を真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。MS(m/z)708.20[M+H]+)。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.91 − 7.50 (m), 7.28 − 6.89 (m), 6.88 − 6.65 (m), 6.56 (dd), 6.46 − 6.17 (m), 6.08 − 5.60 (m), 4.76 − 4.47 (m), 4.04 − 3.73 (m), 3.73 − 3.41 (m), 3.22 (s), 3.17 − 2.69 (m), 1.80 (s), 1.29 (d), 0.98 (d)。
tert−ブチル(S)−(1−(3−(4−クロロ−3−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(36)の合成:
tert−ブチル(S)−(1−(3−(3−アミノ−4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(700mg、0.99mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(24mg、0.2mmol)を、周囲温度で撹拌しながらピリジン(2mL)に溶解した。これに、シクロプロパン−1−スルホニルクロリド(222μL、2.2mmol)を加えた。反応が完了するまで反応混合物を70℃で撹拌した。水を加え、1時間撹拌し、生成した沈殿物を真空濾過により収集し、次いで塩化メチレンに溶解し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。MS(m/z):812.44[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.93 − 7.58 (m), 7.50 − 7.15 (m), 7.00 (dd), 6.82 − 6.51 (m), 6.47 − 6.29 (m), 6.18 − 5.65 (m), 4.77 − 4.43 (m), 4.31 − 4.08 (m), 3.99 − 3.63 (m), 3.22 (s), 3.18 − 2.71 (m), 1.80 (s), 1.28 (s), 1.20 − 0.76 (m)。
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド(37)の合成:
tert−ブチル(S)−(1−(3−(4−クロロ−3−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(705mg、0.87mmol)の塩化メチレン(5mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ入れた。これをEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって表題化合物を得た。MS(m/z):712.34[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.93 − 7.58 (m), 7.50 − 7.15 (m), 7.00 (dd), 6.82 − 6.51 (m), 6.47 − 6.29 (m), 6.18 − 5.65 (m), 4.77 − 4.43 (m), 4.31 − 4.08 (m), 3.99 − 3.63 (m), 3.22 (d), 3.18 − 2.71 (m), 1.80 (d), 1.28 (s), 1.20 − 0.76 (m)。
N−((S)−1−(3−(4−クロロ−3−(シクロプロパンスルホンアミド)−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−7−イル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−2−((3bS,4aR)−5,5−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)アセトアミド(38)の合成:
(S)−N−(7−(2−(1−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル)−6−(3−メチル−3−(メチルスルホニル)ブタ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−3−イル)シクロプロパンスルホンアミド(514mg、0.72mmol)、2−((3bS,4aR)−3−(ジフルオロメチル)−5,5−ジフルオロ−3b,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2−c]ピラゾール−1−イル)酢酸(191mg、0.72mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(49mg、0.36mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(180mg、0.94mmol)を丸底フラスコに入れ、DMF(10mL)に溶解した。n−メチルモルホリン(0.20mL、1.8mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。水を加え、1時間撹拌した。生成した沈殿物を、真空濾過により収集し、次いで塩化メチレンに溶解し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をRP−HPLCにより精製することによって、表題化合物をTFA塩として得た。MS(m/z)958.88[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 7.90 − 7.56 (m), 7.30 − 7.07 (m), 6.91 − 6.54 (m), 6.54 − 6.39 (m), 6.37 − 6.21 (m), 6.16 − 5.70 (m), 4.85 − 4.57 (m), 4.34 − 4.12 (m), 3.87 − 3.41 (m), 3.23 (s), 3.17 − 3.02 (m), 3.00 − 2.77 (m), 2.57 − 2.37 (m), 1.81 (s), 1.50 − 0.84 (m)。
生物学的実施例
実施例A
試験A:MT4細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイのため、0.4μLの189X試験濃度の、DMSO中3倍連続希釈化合物を、384−ウェルプレートの各ウェル内の40μLの細胞成長培地(RPMI1640、10%FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、1%L−グルタミン、1%HEPES)に4連で添加した(10濃度)。
1mLアリコートのMT4細胞を、25μLの細胞成長培地(偽感染)または新鮮な1:250希釈のHIV−IIIb濃縮ABIストック(0.004m.o.i.)で、37℃で3時間予め感染させた。感染および未感染細胞を細胞成長培地で希釈し、35μL(2000細胞)をアッセイプレートの各ウェルに加えた。
次いでアッセイプレートを、加湿した、5%CO2インキュベーター内で、37℃で維持した。5日間のインキュベーション後、25μlの2×濃縮CellTiter−Glo(商標)Reagent(カタログ#G7573、Promega Biosciences,Inc.、Madison、WI)をアッセイプレートの各ウェルに加えた。室温で10分間インキュベートすることによって細胞溶解を行い、次いで、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer)を使用して化学発光を読み取った。HIV−1複製の尺度である、発光シグナルにおける50%の低減を引き起こした化合物濃度として、EC50値を算出した。
実施例B
試験B:細胞傷害アッセイ
未感染細胞を使用したことを除いて、抗ウイルスアッセイ(試験A)に記載されているものと同じプロトコールを使用して、化合物の細胞傷害および対応するCC50値を決定した。
本開示の化合物は、化合物Aおよび化合物Bと比較して、以下の表に示されているような抗ウイルス活性(試験A)を実証している。
試験C。スプラーグドーリーラットおよびビーグル犬およびカニクイザルへの静脈内投与後の薬物動態学的分析
試験品および製剤
化合物24および38のIV投与は、0.5mg/mLで、5%エタノール、20%PG、45%PEG300、30%pH2の(0.01N HCl)水中で製剤化した。化合物Aおよび化合物Bの静脈内注入用量は、0.5mg/mLで、5%エタノール、45%PEG400および50%水(pH2.0)の無菌溶液中で製剤化した。すべてのIV製剤は溶液であった。
使用した動物
各ラットのIV投薬群は、3匹の雄のSDラットからなった。投薬時、動物は全般的に0.317〜0.355kgの間と秤量された。動物は、用量の投与前、終夜にわたり、および投薬後4時間までの間絶食させた。各イヌのIV投薬群は、3匹の雄の、実験未使用のビーグル犬からなった。投薬時、動物は約10〜12kgと秤量された。動物は、用量投与前、終夜にわたり、および投薬後2時間までの間絶食させた。
各カニクイザル(cyno)サルのIV投薬群は、3匹の雄の、実験未使用のcynoサルからなった。投薬時、動物は約3.2〜4kgと秤量された。動物は、用量投与前、終夜にわたり、および投薬後2時間までの間絶食させた。
投薬
IV注入群に対して、試験化合物を静脈内注入により30分間にわたり投与した。1mg/kgの用量が2mL/kgで送達されるよう、各動物の体重に従い注入速度を調整した。
試料の収集
投薬後の特定された時点において、一連の静脈血試料(それぞれ、ラットに対して約0.4mLおよびイヌに対して1.0mL)を各動物から採取した。抗凝固剤としてEDTAを含有するVacutainer(商標)管(Becton−Disckinson Corp、New Jersey、USA)に血液試料を収集し、血漿のため遠心分離までこれを直ちに湿った氷上に乗せた。遠心分離を収集から1時間以内に開始した。すべての試料を96ウェルチューブに入れ、貯蔵前、ドライアイス上で約−70℃で維持した。
式(I)の化合物の血漿中濃度の決定
LC/MS/MS方法を使用して、試験化合物の血漿中濃度を測定した。
計算
非コンパートメント薬物動態分析を血漿中濃度−時間データに対して実施した。薬物動態パラメーターの概要が以下の表に示されている。
試験D。培養ヒト肝臓肝細胞における代謝安定性
当技術分野で公知の方法に従い、1つまたは複数の水素の代わりに構造内にトリチウムが導入された、放射標識した試験化合物を調製した。
0.25μMの基質濃度および10uCi/mLの放射能濃度で、放射標識された化合物をプールした凍結保存した肝細胞中でインキュベートした。最終肝細胞濃度は100万個の細胞/mLであった。肝細胞/化合物反応混合物をInVitroGRO(商標)KHB緩衝液(カタログ#Z99074、BioreclamationIVT,Inc.、Baltimore、MD)にpH7.4で溶解した。インキュベーションを二連で実施した。細胞を含まない対照および陽性対照がインキュベーションに含まれていた。37℃のインキュベーター内で、95%大気/5%CO2(v/v)の湿度の高い雰囲気下で、穏やかに振盪させながらインキュベーションを行った。0、1、3、および6時間後、アリコート(100mL)を取り出し、0.1%(v/v)TFAを5%水/95%アセトニトリル(v/v)中に含んだ200mLのクエンチ溶液に加えた。試料を10分間振盪機に配置し、これに続いて、3000gで30分間遠心分離した。以下に記載されているとおりDionex HPLC/PerkinElmer Flow Scintillation Analyzerで上清の試料を分析した。
液体クロマトグラフィー−ラジオクロマトグラフィー
Dionex/Chromeleonクロマトグラフィーシステムに連結したRadiomatic 625TR Flow Scintillation Analyzerで測定した、放射標識した代謝産物と親ピークとの比較により定量を行った。カラムは32℃で維持した、Phenomenex Synergi fusion RP(150×4.6mm、4mm)であった。移動相Aは99%水/1%アセトニトリル(v/v)中0.1%(v/v)TFAからなった。移動相Bは5%水/95%アセトニトリル(v/v)中0.1%(v/v)TFAからなった。試料注入量100mLを使用して流速は1mL/分であった。勾配は以下の通りであった:移動相Bは、47分間にわたり から75%まで直線的に増加させ、75%で3分間維持し、2%に戻し、2%で10分間維持した。
代謝産物および親化合物の相対的存在量の時間の経過による変化を測定し、これから親化合物の消失速度を計算することによって、代謝安定性を決定した。安定性データを利用して、当技術分野で公知の方法に従い、ヒト肝臓クリアランス予測値を計算した。ヒト肝臓クリアランス予測値が以下の表に示されている。
化合物24は、HIV抗ウイルスアッセイにおいて、化合物AおよびBと比較してより強力である(それぞれ、約9および約16倍強力)。化合物24は、化合物AおよびBと比較して、ラットにおいてin vivoでより長い終末半減期を有する(それぞれ、約14および約9倍長い)。化合物24は、化合物AおよびBと比較して、ラットにおいてin vivoでより低いクリアランスを有する(それぞれ約10および約8.6倍低い)。化合物24は、化合物AおよびBと比較して、イヌにおいてin vivoでより長い終末半減期を有する(それぞれ約5および約4倍長い)。化合物24は、化合物AおよびBと比較して、イヌにおいてin vivoでより低いクリアランスを有する(それぞれ約3および約4倍低い)。化合物24は、化合物AおよびBと比較して、より低い予測肝臓クリアランスを有してヒト肝細胞においてより安定している(それぞれ約9および約4倍安定している)。
上記データは、化合物24は、化合物AおよびBと比較した場合、改善された抗ウイルス有効性および改善された薬物動態学的プロファイル(ラットおよびイヌにおいてより長い半減期ならびにより低い予測ヒトクリアランスにより実証される)を有することを実証している。
さらに、化合物38は、化合物AおよびBと比較して、HIV抗ウイルスアッセイにおいてより強力である(それぞれ約4および約8倍強力である)。化合物38は、化合物AおよびBと比較して、ラットにおいてin vivoでより長い終末半減期を有する(それぞれ約9.5および約6.3倍長い)。化合物38は、化合物AおよびBと比較して、ラットにおいてin vivoでより低いクリアランスを有する(それぞれ約6.3および約5.4倍低い)。化合物38は、化合物AおよびBと比較して、イヌにおいてin vivoで同様のクリアランスおよび終末半減期を有する。化合物38は、化合物AおよびBと比較して、より低い予測肝臓クリアランスを有してヒト肝細胞においてより安定している(それぞれ約4.5および約2倍安定している)。
上記データは、化合物38が、化合物AおよびBと比較した場合、改善された抗ウイルス有効性および改善された薬物動態学的プロファイル(これは、ラットおよびイヌにおいてより長い半減期ならびにより低い予測ヒトクリアランスにより実証される)を有することを実証している。
観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物または薬学的担体が存在するかどうか、ならびに利用される製剤および投与モードの種類に従い、これらに応じて変動し得るので、結果において予想されるこのような変形形態または差異は、本開示の慣行に従い想定される。
本明細書で開示されている実施例は、本明細書で開示されている化合物ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成について記載している。本明細書に記載の個々のステップは組み合わせることができることを理解されたい。化合物の別々のバッチを組み合わせて、次いで次の合成ステップでこれを前進させることができることも理解されたい。
製剤の例
化合物38(約30mg/kg)を食塩水中2%ポロキサマー338中の水性懸濁剤として製剤化した(約150mg/mL)。次いでこの製剤をラットへの単回皮下(SC)注射として投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図3において見られる通り、化合物38は、単回SC注射から、>10週間の間paEC95よりもはるか上で血漿中濃度を維持している。このデータは、化合物38が持続放出薬物動態を示すことを実証している。
食塩水中2%ポロキサマー188中の式Ibの化合物の懸濁液(200mg/mL)を調製した。懸濁液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図4は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図4においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、70日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
食塩水中2%ポロキサマー188中の式Ibの化合物の懸濁液(100mg/mL)を調製した。懸濁液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図5は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図5においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、70日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
食塩水中2%ポロキサマー188中の式Ibの化合物のナトリウム塩の懸濁液(200mg/mL)を調製した。懸濁液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図6は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図6が示す通り、式Ibの化合物は、70日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
NMP中の式Ibの化合物の溶液(100mg/mL)を調製した。溶液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図7は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図7においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、70日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
NMP中の式Ibの化合物の溶液(200mg/ml)を調製した。溶液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図8は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図8においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、70日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
NMP中の式Ibの化合物のナトリウム塩の溶液(200mg/ml)を調製した。溶液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図9は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図9においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、70日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
10%エタノール、12%水、および78%PEG200中の式Ibの化合物の溶液製剤(200mg/ml)を調製した。溶液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図10は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図10においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、28日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
in situでナトリウム塩を形成するために、1.2モル当量のNaOHを含む、10%エタノール、12%水、および77%PEG中の200mg/mLの式Ibを含有する溶液製剤が提供される。被験体には、この製剤6mg/kgを経口的に投薬した。in situでナトリウム塩を形成するために、1.2モル当量のNaOHを含む、10%エタノール、12%水、および7%PEG200中の式Ibの化合物の溶液(200mg/ml)を調製した。溶液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図11は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図11においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、28日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
in situでナトリウム塩を形成するために、1.2モル当量のNaOHを含む、10%エタノール、13%水、および77%グリコフロール中の式Ibの化合物の溶液製剤(200mg/mL)を調製した。溶液を、6mg/kgの用量でイヌに皮下投与し、薬物動態学的(PK)プロファイルを決定した。図12は、時間の関数としての、式Ibの化合物の血漿中濃度のプロットを示す。図12においてデータが示す通り、式Ibの化合物は、28日目に、持続放出薬物動態を実証する測定可能な血漿中濃度を有する。
経口製剤の例
刊行物、特許、および特許文献を含むすべての参考文献は、まるで参照により個々に組み込まれているかのように本明細書に参照により組み込まれている。本開示は、様々な実施形態および技術への参照を提供する。しかし、本開示の趣旨および範囲内にありながら、多くの変形形態および修正がなされ得ることが理解されるべきである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(Ia)の化合物:
(項目2)
式(Ib)の化合物
(項目3)
治療有効量の項目1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目4)
1、2、3、または4種の追加の治療剤をさらに含む、項目3に記載の医薬組成物。
(項目5)
前記追加の治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目4に記載の医薬組成物。
(項目7)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目4から6に記載の医薬組成物。
(項目8)
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目4から7に記載の医薬組成物。
(項目9)
治療有効量の項目1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法。
(項目10)
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩を、1、2、3、または4種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記追加の治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目10から12に記載の方法。
(項目14)
前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目10から13に記載の方法。
(項目15)
療法に使用するための、項目1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法に使用するための、項目1もしくは2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
前記方法が、1、2、3、または4種の追加の治療剤を投与することを含む、項目16に記載の使用のための化合物。
(項目18)
前記追加の治療剤が、式(Ia)もしくは(Ib)の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩と同時に投与される、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目19)
式(Ia)または(Ib)の前記化合物を、同時投与のために、前記追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる、項目18に記載の使用のための化合物。
(項目20)
式(Ia)または(Ib)の前記化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与される、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目21)
前記追加の治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目22)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目23)
アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目24)
テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目25)
テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わせる、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目26)
アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わせる、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目27)
テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わせる、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目28)
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わせる、項目17に記載の使用のための化合物。
(項目29)
前記追加の治療剤が4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩である、項目4から6に記載の医薬組成物。
(項目30)
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩を、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与することを含む、項目10から12に記載の方法。
(項目31)
4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせる、項目17から22に記載の使用のための化合物。
(項目32)
式(IIa)の化合物:
(項目33)
式(IIb)の化合物
(項目34)
治療有効量の項目32もしくは33に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目35)
1、2、3、または4種の追加の治療剤をさらに含む、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
前記追加の治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目35に記載の医薬組成物。
(項目37)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目35に記載の医薬組成物。
(項目38)
前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目35から37に記載の医薬組成物。
(項目39)
前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目35から38に記載の医薬組成物。
(項目40)
治療有効量の項目32もしくは33に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法。
(項目41)
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩を、1、2、3、または4種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記追加の治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目41または42に記載の方法。
(項目44)
前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目41から43に記載の方法。
(項目45)
前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目41から44に記載の方法。
(項目46)
療法に使用するための、項目32もしくは33に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目47)
治療有効量の前記化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法に使用するための、項目32もしくは33に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目48)
前記方法が、1、2、3、または4種の追加の治療剤を投与することを含む、項目47に記載の使用のための化合物。
(項目49)
前記追加の治療剤が、式(IIa)もしくは(IIb)の前記化合物、または薬学的に許容されるその塩と同時に投与される、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目50)
式(IIa)または(IIb)の前記化合物を、同時投与のために、前記追加の治療剤と単一剤形内で組み合わせる、項目49に記載の使用のための化合物。
(項目51)
式(IIa)または(IIb)の前記化合物が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与される、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目52)
前記追加の治療剤が、HIVのための併用薬物、HIVを処置するための他の薬物、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV非触媒部位(またはアロステリックな)インテグラーゼ阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIV成熟化阻害剤、潜伏反転剤、HIVカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤、HIV抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、HIV p17マトリックスタンパク質阻害剤、IL−13アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼAモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体C5a受容体アンタゴニスト、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、HIV vif遺伝子モジュレーター、Vif二量体化アンタゴニスト、HIV−1ウイルス感染性因子阻害剤、TATタンパク質阻害剤、HIV−1 Nefモジュレーター、Hckチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−3(MLK−3)阻害剤、HIV−1スプライシング阻害剤、Revタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、COMMドメイン含有タンパク質1モジュレーター、HIVリボヌクレアーゼH阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、CDK−9阻害剤、樹状ICAM−3結合ノンインテグリン1阻害剤、HIV GAGタンパク質阻害剤、HIV POLタンパク質阻害剤、補体因子Hモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素PC9刺激物質、ATP依存性RNAヘリカーゼDDX3X阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、HIV遺伝子療法、ならびにHIVワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目53)
前記追加の治療剤が、HIVプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のHIV非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIV非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のHIVヌクレオチド阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、gp41阻害剤、CXCR4阻害剤、gp120阻害剤、CCR5阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびHIVを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目54)
4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目55)
4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目56)
4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わせる、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目57)
4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わせる、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目58)
4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わせる、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目59)
4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤と組み合わせる、項目48に記載の使用のための化合物。
(項目60)
非経口製剤である、項目3から8、29、または34から39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目61)
前記非経口製剤が、それを必要とする被験体に皮下投与される、項目60に記載の非経口製剤。
(項目62)
前記非経口製剤が、それを必要とする被験体に筋肉内投与される、項目60に記載の非経口製剤。
(項目63)
食塩水を含む、項目60から62のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目64)
ポロキサマーを含む、項目60から63のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目65)
前記ポロキサマーがポロキサマー338である、項目64に記載の非経口製剤。
(項目66)
(項目67)
(項目68)
式:
(項目69)
前記ポロキサマーがポロキサマー188である、項目64に記載の非経口製剤。
(項目70)
食塩水中のポロキサマー188の濃度が約1%〜約10%である、項目69に記載の非経口製剤。
(項目71)
食塩水中のポロキサマー188の濃度が約1%〜約3%である、項目69または70に記載の非経口製剤。
(項目72)
食塩水中のポロキサマー188の濃度が約2%である、項目69、70、または71に記載の非経口製剤。
(項目73)
N−メチル−2−ピロリドンを含む、項目60から62のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目74)
N−メチル−2−ピロリドンから本質的になる、項目60から62のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目75)
ジメチルスルホキシドを含む、項目60から62のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目76)
ジメチルスルホキシドから本質的になる、項目60から62のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目77)
水を含む、項目60から62のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目78)
アルコールをさらに含む、項目60から62または77のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目79)
前記アルコールがエタノールである、項目78に記載の非経口製剤。
(項目80)
ポリエチレングリコールをさらに含む、項目60から62または77から79のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目81)
前記ポリエチレングリコールが、約200g/molの平均分子量を有する、項目80に記載の非経口製剤。
(項目82)
無機塩基をさらに含む、項目77から81のいずれか一項に記載の非経口製剤。
(項目83)
前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、項目82に記載の非経口製剤。
(項目84)
約5%〜約20%のエタノール、約5%〜約20%の水、および約60%〜約90%のポリエチレングリコール200を含む、項目60から62、および77から83に記載の非経口製剤。
(項目85)
約10%〜約15%のエタノール、約10%〜約15%の水、および約70%〜約80%のポリエチレングリコール200を含む、項目60から62、および77から84に記載の非経口製剤。
(項目86)
約10%のエタノール、約12%の水、および約78%のポリエチレングリコール200を含む、項目60から62、および77から85に記載の非経口製剤。
(項目87)
経口製剤である、項目3から8、29、または34から39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目88)
前記化合物がナトリウム塩として存在する、項目60から65および69から87のいずれか一項に記載の製剤。
Claims (16)
- 式(Ia)の化合物:
- 式(Ib)の化合物
- 式(IIa)の化合物:
- 式(IIb)の化合物
- 治療有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物が必要に応じて1、2、3、または4種の追加の治療剤をさらに含む、
医薬組成物。 - i)前記医薬組成物が、治療有効量の請求項1または請求項2に記載の化合物を含み、前記追加の治療剤が、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、およびビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され、
必要に応じて、前記追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択されるか、あるいは
ii)前記医薬組成物が、治療有効量の請求項3または請求項4に記載の化合物を含み、前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択され、
必要に応じて、前記追加の治療剤が、4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、
請求項5に記載の医薬組成物。 - 療法に使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置または予防する方法において使用するための組成物であって、前記組成物がヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置または予防を必要とする被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 1、2、3、または4種の追加の治療剤が投与されることを特徴とし、必要に応じて、i)前記追加の治療剤が前記組成物と同時に投与され、必要に応じて、前記組成物が同時投与のために、前記追加の治療剤と単一剤形内で組み合わされることを特徴とするか、またはii)前記組成物が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与されることを特徴とする、
請求項8に記載の組成物。 - 前記化合物が請求項1または請求項2の化合物であり、
ここで、前記化合物が、
i)アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;あるいは
ii)4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩;あるいは
iii)テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;あるいは
iv)テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩;あるいは
v)アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤;あるいは
vi)テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤;あるいは
vii)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤
と組み合わされる、請求項9に記載の組成物。 - 前記化合物が請求項3または請求項4の化合物であり、
ここで、前記化合物が、
i)4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;あるいは
ii)4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩;あるいは
iii)4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、ビクテグラビル、もしくは薬学的に許容されるその塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩;あるいは
iv)4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤;あるいは
v)4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤;あるいは
vi)4’−エチニル−2−フルオロ−2’−デオキシアデノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第1の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第2の追加の治療剤
と組み合わされる、請求項9に記載の組成物。 - 前記組成物が経口製剤または非経口製剤であり、必要に応じて、前記非経口製剤が、皮下投与を必要とする被験体に皮下投与されるか、または筋肉内投与を必要とする被験体に筋肉内投与される、請求項5〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
-
- 前記製剤が、
i)食塩水を含み、必要に応じてポロキサマーをさらに含み、必要に応じて、前記ポロキサマーがポロキサマー338またはポロキサマー188であり、必要に応じて、前記ポロキサマーはポロキサマー188であり、食塩水中のポロキサマー188の濃度が1%〜10%、必要に応じて1%〜3%、必要に応じて2%である;あるいは
ii)N−メチル−2−ピロリドンを含み、必要に応じて、前記製剤はN−メチル−2−ピロリドンから本質的になる;あるいは
iii)ジメチルスルホキシドを含み、必要に応じて、前記製剤はジメチルスルホキシドから本質的になる;あるいは
iv)水および/またはアルコールであって、必要に応じて、前記アルコールはエタノールおよび/またはポリエチレングリコールであり、必要に応じて、前記ポリエチレングリコールが、200g/molの平均分子量を有する、アルコールおよび/または無機塩基であって、必要に応じて、前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、無機塩基を含む、請求項12に記載の非経口製剤。 - パートiv)において、前記製剤が、5%〜20%のエタノール、5%〜20%の水、および60%〜90%のポリエチレングリコール200を含み、
必要に応じて、10%〜15%のエタノール、10%〜15%の水、および70%〜80%のポリエチレングリコール200を含み、
必要に応じて、10%のエタノール、12%の水、および78%のポリエチレングリコール200を含む、請求項12および14に記載の非経口製剤。 - 前記化合物がナトリウム塩として存在する、請求項12、14および15のいずれか一項に記載の製剤。
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