SA519401123B1 - مركبات دوائية مفيدة في المعالجة الوقائية أو الدوائية للعدوى بفيروس نقص المناعة - Google Patents
مركبات دوائية مفيدة في المعالجة الوقائية أو الدوائية للعدوى بفيروس نقص المناعة Download PDFInfo
- Publication number
- SA519401123B1 SA519401123B1 SA519401123A SA519401123A SA519401123B1 SA 519401123 B1 SA519401123 B1 SA 519401123B1 SA 519401123 A SA519401123 A SA 519401123A SA 519401123 A SA519401123 A SA 519401123A SA 519401123 B1 SA519401123 B1 SA 519401123B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- inhibitors
- immunodeficiency virus
- compound
- human immunodeficiency
- hiv
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 647
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 21
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 297
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 269
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 211
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 131
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 119
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 113
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 88
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 78
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 71
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 68
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 65
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 58
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 54
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 54
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 49
- -1 Nicotinamide adenine dinucleotide hydride Chemical class 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 47
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 47
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 46
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 44
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 44
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 43
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 claims description 43
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 38
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims description 34
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 32
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 31
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 29
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 28
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 27
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 claims description 26
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 24
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 24
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 20
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 claims description 20
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 20
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 18
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 claims description 18
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 claims description 15
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 13
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 11
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 claims description 10
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 9
- IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N islatravir Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@](CO)(C#C)O1 IKKXOSBHLYMWAE-QRPMWFLTSA-N 0.000 claims description 9
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims description 9
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 9
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 8
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 claims description 7
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 claims description 7
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 claims description 7
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 claims description 7
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 claims description 7
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 7
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 6
- 101000870662 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DDX3X Proteins 0.000 claims description 6
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims description 6
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 102100033391 ATP-dependent RNA helicase DDX3X Human genes 0.000 claims description 5
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 5
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 claims description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 claims description 4
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 claims description 3
- 108010025461 Cyclin-Dependent Kinase 9 Proteins 0.000 claims description 3
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100036984 Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 claims description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 claims description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 108010041596 mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 claims description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 108010059426 Anaphylatoxin C5a Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 108010072220 Cyclophilin A Proteins 0.000 claims description 2
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101710090322 Truncated surface protein Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 claims 6
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 claims 6
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims 4
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims 4
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 claims 3
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 claims 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims 3
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 claims 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 claims 3
- 101710150344 Protein Rev Proteins 0.000 claims 3
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 claims 3
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 claims 3
- 230000029302 virus maturation Effects 0.000 claims 3
- 108090000175 Cis-trans-isomerases Proteins 0.000 claims 2
- 102000003813 Cis-trans-isomerases Human genes 0.000 claims 2
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 claims 2
- 206010018444 Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 claims 2
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 claims 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 2
- 229940127349 Proprotein Convertase Inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 2
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 claims 2
- 239000005667 attractant Substances 0.000 claims 2
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 claims 2
- 208000008605 glucosephosphate dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 claims 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims 2
- ZGYYPTJWJBEXBC-QYYRPYCUSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1F ZGYYPTJWJBEXBC-QYYRPYCUSA-N 0.000 claims 1
- 101710179738 6,7-dimethyl-8-ribityllumazine synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101150034533 ATIC gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940110394 C5a inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- JRSHMRFEWSBYLO-UHFFFAOYSA-N C[C-]1NC=CC1=O Chemical compound C[C-]1NC=CC1=O JRSHMRFEWSBYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100383153 Caenorhabditis elegans cdk-9 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100355609 Caenorhabditis elegans rae-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 claims 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims 1
- 102000013700 Cyclin-Dependent Kinase 3 Human genes 0.000 claims 1
- 108010025466 Cyclin-Dependent Kinase 3 Proteins 0.000 claims 1
- 108030004122 Cytidine kinases Proteins 0.000 claims 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 101000634404 Datura stramonium Tropinone reductase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 claims 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100035172 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Human genes 0.000 claims 1
- 229940123652 HIV matrix protein inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 108010064899 Human Immunodeficiency Virus Ribonuclease H Proteins 0.000 claims 1
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 claims 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims 1
- 101710186608 Lipoyl synthase 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101710137584 Lipoyl synthase 1, chloroplastic Proteins 0.000 claims 1
- 101710090391 Lipoyl synthase 1, mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims 1
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 claims 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 claims 1
- 108010022052 Proprotein Convertase 5 Proteins 0.000 claims 1
- 102000012210 Proprotein Convertase 5 Human genes 0.000 claims 1
- 101000848007 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Thioredoxin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims 1
- 241000033695 Sige Species 0.000 claims 1
- 102000007410 Uridine kinase Human genes 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 claims 1
- 108010073240 complement C5a-inhibitors Proteins 0.000 claims 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 claims 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 claims 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 94
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 53
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 34
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 28
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 28
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 17
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 12
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 12
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 12
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 11
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 11
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 11
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 10
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 9
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 9
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 9
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 8
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 7
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 7
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 7
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 7
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940033330 HIV vaccine Drugs 0.000 description 6
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 6
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 6
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 6
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 6
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 6
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid;4-[[4-[4-[(e)-2-cyanoe Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N DQEFVRYFVZNIMK-FEDPJRJMSA-N 0.000 description 5
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 5
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 5
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 5
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQJRJSKDZJKCIW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1h-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N)=NNC2=C1Br IQJRJSKDZJKCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 4
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 4
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710201961 Virion infectivity factor Proteins 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 4
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 4
- 229940124765 capsid inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229940029487 complera Drugs 0.000 description 4
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 4
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 4
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000002064 post-exposure prophylaxis Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 229940099982 prolastin Drugs 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 4
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 4
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024310 COMM domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710155310 COMM domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 3
- UPVNVWWQWJYPRN-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC(F)(F)F)N Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC(F)(F)F)N UPVNVWWQWJYPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 3
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108090000944 RNA Helicases Proteins 0.000 description 3
- 102000004409 RNA Helicases Human genes 0.000 description 3
- IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N Saquinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 IRHXGOXEBNJUSN-YOXDLBRISA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 3
- 229940120917 atazanavir and cobicistat Drugs 0.000 description 3
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940120918 darunavir and cobicistat Drugs 0.000 description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090272 descovy Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 3
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 239000003394 isomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940120920 lamivudine and tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 3
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 3
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopropane Chemical compound COC1CC1 ZUVAACFIEPYYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 3
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 3
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940070590 stribild Drugs 0.000 description 3
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 229940004491 triumeq Drugs 0.000 description 3
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- JNSKQYZFEVKYDB-UVMMSNCQSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-[1-[[(3s,4r)-1-(cyclopentanecarbonyl)-4-hydroxy-4-phenylpyrrolidin-3-yl]methyl]piperidin-4-yl]-n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound C([C@H]1CN(C[C@]1(O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1CCCC1)N(CC1)CCC1N(CC=C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JNSKQYZFEVKYDB-UVMMSNCQSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVHPIALFOXURNI-INIZCTEOSA-N (S)-N-[(3,6-dibromopyridin-2-yl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C(=NC(=CC=1)Br)C=N[S@@](=O)C(C)(C)C GVHPIALFOXURNI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[1-[(4-methyl-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-2-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C)C(CN2C(C(OC=3C=C(C=C(Cl)C=3)C#N)=C(C=C2)C(F)(F)F)=O)=N1 ZIAOVIPSKUPPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 2
- HSQISZWGASOOBB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)indazol-3-amine Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)F)N)Cl HSQISZWGASOOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 2
- 101100326595 Arabidopsis thaliana CAD6 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUXNRJOKTUWAHX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC(F)F)N Chemical compound ClC1=C2C(=NN(C2=C(C=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC(F)F)N IUXNRJOKTUWAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 241001663878 Epsilonretrovirus Species 0.000 description 2
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 101800000378 Matrix protein p17 Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(3-hexadecoxypropoxy)phosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N SCTJKHUUZLXJIP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N cenicriviroc Chemical compound C1=CC(OCCOCCCC)=CC=C1C1=CC=C(N(CC(C)C)CCC\C(=C/2)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)[S@@](=O)CC=3N(C=NC=3)CCC)C\2=C1 PNDKCRDVVKJPKG-WHERJAGFSA-N 0.000 description 2
- 229950011033 cenicriviroc Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 2
- 229950006497 dapivirine Drugs 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- 229950003141 doravirine Drugs 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940093097 genvoya Drugs 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDGHPRAJKZFAHR-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)CS(N)(=O)=O GDGHPRAJKZFAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 2
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099809 odefsey Drugs 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229950005769 pilaralisib Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 2
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 229960003542 saquinavir mesylate Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950007865 sonolisib Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical group CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKLGEKSJSJYONN-AWEZNQCLSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C(=CC=C(Br)N=1)Br)C1=CC(F)=CC(F)=C1 XKLGEKSJSJYONN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229950003036 vesatolimod Drugs 0.000 description 2
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 2
- 101150059019 vif gene Proteins 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N (2r,3r)-2,3-bis[[(e)-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 RMUUAKSNUFVKKT-PMTCXZIRSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amin Chemical compound C[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AKWRNBWMGFUAMF-ZESMOPTKSA-N 0.000 description 1
- JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N (2z)-4-(2,4-dihydroxyphenyl)-n-hydroxy-2-hydroxyimino-4-oxobutanamide Chemical compound ONC(=O)C(=N/O)\CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O JKYBEBNHZKPBNE-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,27r,30s,33s)-27-[2-(dimethylamino)ethylsulfanyl]-30-ethyl-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-24-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18-tris(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10, Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)O)N(C)C(=O)[C@@H](SCCN(C)C)N(C)C1=O AQHMBDAHQGYLIU-XNFHFXFQSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)CI VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis{[(2E)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoyl]oxy}-4,5-dihydroxycyclohexanecarboxylic acid Natural products OC1C(O)CC(C(O)=O)(OC(=O)C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)CC1OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-BBLPPJRLSA-N 1,3-di-O-caffeoylquinic acid Natural products O[C@@H]1C[C@@](C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)(OC(=O)C=Cc1ccc(O)c(O)c1)C(O)=O YDDUMTOHNYZQPO-BBLPPJRLSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(hydroxymethyl)-2,4,6-trioxo-1,3,5-triazinan-1-yl]methoxymethyl]-3-(hydroxymethyl)urea Chemical compound OCNC(=O)NCOCN1C(=O)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O PITHXAIPACLKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YIKWKLYQRFRGPM-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylguanidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN=C(N)N YIKWKLYQRFRGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;[3-[2-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound OCC(N)(CO)CO.C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHVBMEDBXREIAW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;2-(2-hydroxyethylamino)ethanol Chemical group NCCO.OCCNCCO DHVBMEDBXREIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WGCZLYPDOYEWIW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromopyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C(C=O)=N1 WGCZLYPDOYEWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)benzene-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1S(O)(=O)=O ZTGKHKPZSMMHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWOBDDXRRBONM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[[3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)phenyl]methyl]triazole-4-carboxamide;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MNWOBDDXRRBONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHARLVGMNPKNZ-UHFFFAOYSA-N 6-N-cyclopropyl-2-N-quinolin-6-yl-7H-purine-2,6-diamine methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1CC1Nc1nc(Nc2ccc3ncccc3c2)nc2nc[nH]c12 XWHARLVGMNPKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUZWTPRZQLWHI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)indazol-3-amine Chemical compound BrC=1C=CC(=C2C(=NN(C=12)CC(F)(F)F)N)Cl WSUZWTPRZQLWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]quinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC1=CC=C(C=CC=C2Cl)C2=N1 OZOGDCZJYVSUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218642 Abies Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000790744 Alofia Species 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 241001664176 Alpharetrovirus Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034612 Annexin A4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000669 Annexin A4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004156 Azodicarbonamide Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 241001231757 Betaretrovirus Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- CICVQQLUPWKBBU-UHFFFAOYSA-N C=CC(C)(C)S(C)(=O)=O Chemical compound C=CC(C)(C)S(C)(=O)=O CICVQQLUPWKBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100113692 Caenorhabditis elegans clk-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical group [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 102100024046 Cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710197433 Cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000761389 Copa Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000013702 Cyclin-Dependent Kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N Cynarine Chemical compound O([C@@H]1C[C@@](C[C@H]([C@@H]1O)O)(OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDUMTOHNYZQPO-RVXRWRFUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001663879 Deltaretrovirus Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000005766 Dodine Substances 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 description 1
- 240000003550 Eusideroxylon zwageri Species 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101150048348 GP41 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940122397 HIV gag inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001088738 Homo sapiens Probable ribonuclease 11 Proteins 0.000 description 1
- 108700020134 Human immunodeficiency virus 1 nef Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194617 Indolactam Natural products 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010054698 Interferon Alfa-n3 Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 101150090280 MOS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000229157 Marah Species 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000426 Microplastic Polymers 0.000 description 1
- 241001036794 Microsorum maximum Species 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 101001088737 Mus musculus Putative inactive ribonuclease 11 Proteins 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710111198 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Proteins 0.000 description 1
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710090960 Phosphatidylinositol 3-kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 102100033987 Probable ribonuclease 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108050004601 Ribonuclease 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000016144 Ribonuclease 11 Human genes 0.000 description 1
- 108010090287 SCY-635 Proteins 0.000 description 1
- 101100401568 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MIC10 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004116 Toll-Like Receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 108010043173 Toll-Like Receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101710091953 Toll-like receptor 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000008234 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010060812 Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 description 1
- JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-4-[[2-[(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2SC(NC3CCN(CC3)C3CCCC3)=NC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 JQUNFHFWXCXPRK-AMMMHQJVSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108010011303 albuvirtide Proteins 0.000 description 1
- QNWVQSLLLTZQPH-VIIPOJRNSA-N albuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 QNWVQSLLLTZQPH-VIIPOJRNSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N aurintricarboxylic acid Chemical class C1=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTZUQWNUGGZGH-UHFFFAOYSA-N benzoic acid (7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C12(C(=O)CC(CC1)C2(C)C)CS(=O)(=O)O.C(C2=CC=CC=C2)(=O)O VNTZUQWNUGGZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- WQQZKEFUOHKGII-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CC21 WQQZKEFUOHKGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N bit225 Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C12 WVROWPPEIMRGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N chembl369267 Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1\C=N\NC(=O)N\N=C\C1=CC=C(O)C=C1O AQGRVUSIDHAVKU-GDWCLCACSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N cyclopentobarbital Chemical compound C1CC=CC1C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O XOVJAYNMQDTIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000178 cyclopentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009125 cynarine Drugs 0.000 description 1
- YDDUMTOHNYZQPO-BKUKFAEQSA-N cynarine Natural products O[C@H]1C[C@@](C[C@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)(OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3)C(=O)O YDDUMTOHNYZQPO-BKUKFAEQSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950004949 duvelisib Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N festinavir Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@](CO)(C#C)O1 OSYWBJSVKUFFSU-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229950011117 fozivudine tidoxil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940109242 interferon alfa-n3 Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 1
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000436 ligase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940023832 live vector-vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000027540 membrane-bound PRRs Human genes 0.000 description 1
- 108091008872 membrane-bound PRRs Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N methyl n-[(2s)-1-[[(5s)-5-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-6-hydroxyhexyl]amino]-1-oxo-3,3-diphenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)NCCCC[C@@H](CO)N(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)C1=CC=CC=C1 QAHLFXYLXBBCPS-IZEXYCQBSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N n-formylformamide Chemical compound O=CNC=O AIDQCFHFXWPAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940023146 nucleic acid vaccine Drugs 0.000 description 1
- JVRGQRSHPUQHKJ-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JVRGQRSHPUQHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229960003930 peginterferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005062 perfluorophenyl group Chemical group FC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)* 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N prostratin Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)C[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 BOJKFRKNLSCGHY-HXGSDTCMSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003244 quercetin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000754 repressing effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229950006764 rigosertib Drugs 0.000 description 1
- OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N rigosertib Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC(O)=O)=C1 OWBFCJROIKNMGD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 108010048106 sifuvirtide Proteins 0.000 description 1
- WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N sifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WIOOVJJJJQAZGJ-ISHQQBGZSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 229940111505 videx ec Drugs 0.000 description 1
- QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N vir-576 Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CSSC1 QMLQPHUSDUODMB-MFQMBSFASA-N 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/08—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
يتعلق الكشف الحالي بمركب له الصيغة (Ia)، (Ib)، (IIa) و / أو (IIb): (Ia) (Ib) (IIa) (IIb) تفيد في علاج العدوى بفيروسات رتروفيريدي Retroviridae viral infection والتي تتضمن العدوى التي تحدث بسبب فيروس نقص المناعة البشري human immunodeficiency virus (HIV). شكل 2أ
Description
مركبات دوائية مفيدة في المعالجة الوقائية أو الدوائية للعدوى بفيروس نقص المناعة
THERAPEUTIC COMPOUNDS USEFUL FOR THE PROPHYLACTIC OR
THERAPEUTIC TREATMENT OF AN HIV VIRUS INFECTION
الوصف الكامل خلفية الاختراع يتمتع هذا الطلب بأسبقية وفقا لطلب البراءة الأمريكية الوقتي برقم مسلسل 377.312/62 المودع في 19 أغسطس 2016؛ وطلب البراءة الأمريكية الوقتي برقم مسلسل 457.555/62 المودع في 0 فبراير 2017 حيث أن هذا الطلب مذكور هنا على سبيل المرجع. يتعلق هذا الاختراع بمركبات جديدة للاستخدام في علاج العدوى بفيروسات viral infection رتروفيربدي Retroviridae والتي تتضمن العدوى التي تحدث بسبب فيروس نقص المناعة البشري human immunodeficiency virus (1117). يتعلق هذا الاختراع أيضا بمركبات وسيطة للتحضير ويتعلق بتركيبات صيدلية تحتوي على المركب الجديد المذكور. تتضمن الفيروسات viruses التي تحتوي على خيط الحمض النووي الريبوزي deoxyribonucleic (RNA) acid 0 مفرد موجب lly تنتمي لعائلة فيروسات رتروفيريدي Retroviridae family تحت عائلة أورثورتروفيريدي عمصتة7٠011101600 والأجناس ألفارتروفيروس ¢Alpharetrovirus بيتارتروفيروس | Betaretrovirus جامارتروفيروي <Gammaretrovirus دلتارتروفيروس <Deltaretrovirus إبسلونرتروفيروس <Epsilonretrovirus لنتيفيروس Lentivirus وسبومافيروس Ally Spumavirus تسبب العديد من الأمراض البشرية والحيوانية. ومن ضمن لنتيفيروس؛ فإن 5 العدوى بفيروس نقص المناعة البشري-1 (HIV-1) human immunodeficiency virus-1 في الإنسان تؤدي لانخفاض في خلايا T المساعدة T helper cells والقصور في المناعة immune «dysfunction وتسبب فقد المناعة والتعرض لعدوى الكائنات الانتهازية. ولقد ثبت أن علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري-1 بعلاج مضاد للرتروفيروسات عالي النشاط highly active (HAART) antiretroviral therapies يكون فعال عند تقليل الحمل الفيروسي (hug viral load 0 تقدم المرض )555-570 :300 ,2008 (Hammer, S.M., et al; JAMA وعلى أي حال» فإن أنواع العلاج تلك يمكن أن تؤدي لظهور سلالات من فيروس نقص المناعة البشري والتي تقاوم العلاج الحالي ) Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559; Smith, (R. J., et al., Science 2010, 327:697-701 . وعلى ally فإن هناك حاجة لاكتشاف عوامل جديدة
مضادة للرتروفيروسات antiretroviral agents والتي تكون نشطة ضد السلالات الجديدة التي تقاوم لأدوية . الوصف العام للاختراع توضح نشرة البراءة الأمريكية رقم 0296266/2014 أ 1< المنشورة في 2 أكتوير 2014 مركبات تفيد في علاج العدوى بفيروسات رتروفيريدي والتي تتضمن العدوى التي تحدث بفيروس نقص المناعة البشري. تتعلق نشرة البراءة الأمريكية رقم 110296266/2014( ضمن أشياء coal بمركبات بالصيغة 1 R! R? be ماع ل ضع 2 د م I 10 حيث A تمثل أريل مخلط heteroaryl أحادي الحلقة monocyclic ذات 6— أعضاء بواحد أو اثنان من ذرات النيتروجين nitrogen حيث dol مخلط أحادي الحلقة ذات 6- أعضاء مستبدل بمجموعة واحدة من !7 عند الموضع المبين» مجموعة واحدة من 72؛ ومستبدل اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل (Jbl 1 أو 2) مجموعات 73؛ 5 لج تمثل أريل ذات 12-6 عضوء dol مخلط ذات 12-5 عضو أو حلقي مخلط heterocycle ذات 12-3 عضوء حيث أي من أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضو أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضو ل !8 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر (Ae) سبيل المثال» 1؛ 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات 74؛ R? تمثل فنيل الإ60:م» أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 5- أعضاء» أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 0 6- أعضاء أو كريوكسيلي Cus ((Cs-Co)carbocycle (C7) أي من فنيل»؛ dl مخلط أحادي الحلقة ذات 5- أعضاء»؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6- أعضاء أو كريوكسيلي (C37) ل R? يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر Ae) سبيل المثال» 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات 75؛
كل من “183 و "183 يتم اختيارها على حدة من 11 هالوجين chalogen الكيل (C13) 1مللدر- 0 )؛
و هالو «(C1-Ca)haloalkyl (Crs) Sh أو “183 يتم اختيارها من 1]؛ الكيل(ى©)؛ و هالو الكيل..0)
)43 "183 يتم اختيارها من 011- و 017-؛
21 تمثل أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 14-5 عضو أو حلقي مخلط ذات 14-3
عضوء حيث أي من أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 14-5 عضو أو ls مخلط ذات
14-3 عضو ل !2 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر (على Jud daw 1 2 3؛ 4 أو 5)
مجموعات 718 أو ¢71b
كل من 712 يتم اختيارها على حدة من كريوكسيلي (0:7)؛ أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط
ذات 12-5 عضو أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضوء هلوجين» - «CN 0 لسعف امعرم)عوم تلتعابعلارمعم. -S ¢-S(0)RP! ¢-S(0)20H ¢-S(O)RP! «-SR"!
-NR™S(O):R «-NR™CONRYR" «-NR™CO:RP -NR™CORP' -NRUR"! ((0),NR4R"!
-C(O)NRYR™ «-C(O)OR™ ¢-C(O)R™ «NO: ¢-NR™S(0),NRI'R™ «-NR™S(0),ORP' ان
و -S(0)NRMCORP! حيث أي من كريوكسيلي (C37) أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات
12-5 عضو أو حلقي مخلط wid 12-3 عضو ل “!7 يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل Jal 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات “!2 أو 214؛
كل من "21 يتم اختيارها على حدة من «(Ci-Cy)alkyl (Cig) dS الكينيل (Ca-Cy)alkenyl (Cag)
219 ل (Cog) dil و (Cog) الإ ولله(ه©-©)؛ حيث أي من الكيل(».:©)؛ الكينيل (Cag)
يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر Jeo) سبيل Jaa 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات “!7؛
كل من “!2 يتم اختيارها من كريوكسيلي(0:7)؛ فنيل» أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء؛ 0 حلقي مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ هالوجين» _
-S ¢-S(0)2R™ ¢-S(0)20H ¢-S(O)RP? «-SR™ ¢-OC(O)NR¥R™ (-OC(O)RP* ضعف CN
-NR™S(0):R -NR™CONR¥R™ «-NR™CO,R? «-NR™COR™ «-NR¥R™ ¢(0),NR¥R"
«-C(O)NR%R™ اعورم ¢-C(O)R™ «NO; «-NR™S(0:NR¥R™ (-NR"S(0),OR?* (2
هالو فنيل chalophenyl هالو dol مخلط haloheteroaryl ذات 6-5 أعضاء ؛ هالو حلقي مخلط haloheterocycle 5 ذات 7-3 أعضاء و الكيل مخلط ¢(Cy-Cy)heteroalkyl (Cg)
كل من “!2 يتم اختيارها من (Crp) ISH الكينيل(.:©)؛ الكاينيل(».:©) و هالو الكيل(».) (Ci-
¢Cg)haloalkyl
كل RM ge يتم اختيارها على حدة من 1]؛ (Ciro) LSI الكينيل(».:©)؛ الكاينيل(» :)؛ كريوكسيلي.:©)
(» حلقي مخلط ذات 7-3 celiac] أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء و Jd حيث أي من كربوكسيلي(0:7)»؛ حلقي مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء
و فنيل ل RY يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل (Jaa 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات
8 أو 6214 وحيث أي (Crs) SSN الكينيل(».:©)» الكاينيل(».:©) ل !”18 يتم استبدالها اختياريا بواحد
أو أكثر (على سبيل Jaa) 1 32 4 أو 5) مجموعات “!7؛
كل RP je يتم اختيارها على حدة من (Crs) ISH الكينيل(»:©)؛ الكاينيل(» :©)»؛ كريوكسيلي.:)
0 «(؛ ila مخلط ذات 7-3 celiac] أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء و Jd حيث أي من كريوكسيلي(0:7)؛ ila مخلط ذات 7-3 أعضاء»؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء و RPS Jud يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل (Jaa 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات 8 أو 6214 وحيث أي (Crs) SSN الكينيل(».:©)» الكاينيل(».:©) ل RP! يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل Jaa) 1 32 4 أو 5) مجموعات “!7؛
5 لفقي و انع كل منها يتم اختيارها على حدة من 1]؛ الكيل(ي©)؛ الكينيل(»:©)؛ الكاينيل (Cog) كربوكسيلي(:0)؛ ila مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء و فنيل» حيث أي من كريوكسيلي(0:7)؛ ila مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء و فنيل RIS أو RY يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل (Jia 1 2 3 أو 5) مجموعات “!2 أو 214؛ وحيث أي الكيل (Cag) Jill (Cg) الكاينيل(.:0) ل
0 اتج أو ات يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل المثال» 1 32 4 أو 5) مجموعات ©2؛ أو افع أو ا سويا مع النيتروجين المرتبط بهما يشكلان حلقي مخلط ذات 5؛ 6 أو 7- أعضاء؛ حيث أن ila مخلط ذات 5؛ 6 أو 7- أعضاء يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل (Jbl 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات “!2 أو 7214؛ كل Re يتم اختيارها على حدة من 1]؛ (Ciro) LSI الكينيل(».:©)؛ الكاينيل(» :)؛ كريوكسيلي.:©)
5 (؛ la مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء و فنيل؛ هالو
فنيل؛ هالو أريل مخلط ذات 6-5 أعضاء؛ هالو la مخلط ذات 7-3 أعضاء و الكيل مخلط (Cr
cs) هالو (Crs) dS الكيل مخلطل(»)؛
كل RPP (je يتم اختيارها على حدة من (Crs) ISH الكينيل(»:©)؛ الكاينيل(» :©)»؛ كريوكسيلي.:)
la »( مخلط ذات 7-3 celine] أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء و فنيل؛ هالو
5 فنيل؛ هالو أريل مخلط ذات 6-5 أعضاء؛ هالو la مخلط ذات 7-3 أعضاء و الكيل مخلط (Cr
cs) هالو (Crs) dS الكيل مخلطل(»)؛
(Cag) dls (Cog) isl (Cra) JS) (H منها يتم اختيارها على حدة من JSR? و 1#
كربوكسيلي(0:7)؛ ila مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء؛
فنيل؛ هالو فنيل؛ هالو أريل مخلط احادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء؛ هالو la مخلط ذات 7-3 0 أعضاء وهالو الكيل (Crs) و الكيل مخلط(,©) أو 88 أو R? سويا مع النيتروجين المرتبط بهما
يشكلان ils مخلط wid 5؛ 6 أو 7- أعضاء؛
72 تمثل (Cag) Jnl) الكاينيل(»:©)»؛ أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضو -
مرتبط بذرة كريون أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضو- مرتبط بذرة كربون» COR™
و 0(1088383)- Cus أي من أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضو- مرتبط بذرة كربون أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضو- مرتبط بذرة كربون ل 72 يكون مستبدل اختياريا
بواحد أو أكثر Je) سبيل (Jbl 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات ”72 أو “22؛ وحيث أي (Codi
(ه» الكاينيل(».:©) يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر Jo) سبيل المثال» cl 32 4 أو 5)
مجموعات ©72؛
كل 722 يتم اختيارها على حدة من كريوكسيلي(:©)؛ أريل ذات12-6 عضوء أريل مخلط ذات 5- 0 12 عضوء حلقي hls ذات 12-3 عضوء هالوجين»؛ -
-S ارمق ¢-S(0)20H ¢-S(O)RP* «-SR™ «-OC(O)NR*R™ «-OC(O)RP* «-OR™ «CN
-NR™S(0);R ¢-NR™CONRR™ «-NR™CO:R™ ¢-NR™COR™ ¢-NR¥R* ¢(O),NR¥R™
«-C(O)NR¥R™ 5-C(O)OR™ «-C(O)R™ «NO; -NR™S(0):NR¥R™ ¢-NR™S(0)OR™ كن
حيث كريوكسيلي(:©)؛ أريل ذات12-6 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضوء؛ حلقي مخلط ذات 5 12-3 عضو ل 72 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر Jo) سبيل Jill 1 2 3؛ 4 أو 5)
مجموعات 72b أو 22
كل 72 يتم اختيارها على حدة من الكيل ((C1-Co)alkyl (Cra) الكيل مخلط (Ci- (Cia) المللده:)اعرازب؛» و هالو ¢(C1-Ca)haloalkyl (C14) SH كل 7 يتم اختيارها على حدة من هالوجين» - «-OR™ (CN اتعرمومف تتعتعبارمعمو -S ¢-S(O)R™ ¢-S(0)20H ¢-S(O)RP* «-SR™ -NR™S(O):R -NR™CONR#R™ «-NR™CO:RP -NR™COR™ «-NR#R™ ((0),NR*R™* 5 «-C(O)NR¥R™ 4-C(O)OR™ ¢-C(O)R™ «NO» ,-NR™S(0)NR¥R™ ¢-NR™S(0),OR>* (+ كل قتع يتم اختيارها على حدة من (Cra) cH الكينيل «(C2-Ca)alkenyl (C24) كريوكسيلي (7:©)؛ حلقي مخلط wid 12-3 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضو و أريل ذات 12-6 عضوء؛ Cua كريوكسيلي (03-7)؛ حلقي مخلط ذات 12-3 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضو و أريل 0 ذات 12-6 عضو ل 873 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل Jaa 1؛ 2 3؛ 4 أو 5( مجموعات 720 أو 47% حيث (Cra) SS الكينيل (ميع)؛ و الكاينيل (Cos) الإسوللورن-:0) ل يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل المثال» 1 32 4 أو 5) مجموعات 72( RY و نع كل منها يتم اختيارها على حدة من (Cra) SV (H الكينيل (Coa) كربوكسيلي()؛ ila مخلط ذات 12-3 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضوء أريل ذات 12-6 عضو؛ حيث ils (Cop) LS 5 مخلط ذات 12-3 عضوء أريل مخلط wid 12-5 عضوء أريل ذات 6- 12 عضوء RPI و 8 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل Jha 1؛ 2 3؛ 4 أو 5( مجموعات ”22 أو 22؛ وحيث (Crag) SY و (Coa) dish ل RP و RP يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل (Jud) 1« 2 3 4 أو 5) مجموعات 472 أو RP أو 183 سوبا مع النيتروجين المرتبط بهما يشكلان ls مخلط أو أريل alae حيث أن als مخلط أو أريل مخلط 20 يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر Ae) سبيل (Jaa) 1 2 3؛ 4 أو 5) مجموعات "22 أو “722؛ كل من 8*4 يتم اختيارها على حدة من (Cra) LSI eH الكينيل(ه©)؛ (Coa) JH هالو الكيل.:,0) cy) و الكيل مخلط (ب)؛ كل من RP يتم اختيارها على حدة من الكيل(ه..©)؛ (Coa) MSN (Coa) SSH هالو الكيل.:0) cy) و الكيل مخلط (مرح)؛ كل من 1884 و 8 يتم اختيارها على حدة من (H الكيل زب الكينيل(مه©)؛ (Co) dll هالو (Cig) JST و الكيل مخلط (مر)؛
كل 73 يتم اختيارها على حدة من هالوجين؛ الكيل(م©)؛ 011-؛ CN الكيل مخلط (Cru) و هالو الكيلربر)؛ كل 27 يتم اختيارها على حدة من الكيل (Co) dish (Crp) الكاينيل (Cag) كريوكسيلي (C37) هالوجين؛ - ¢-OR™ «CN 5 تتعرمم)همفؤ كعتبعلارمعم. -S ¢-S(O)2R™ ¢-S(0)20H ¢-S(O)RP’ «-SR™ -NR™S(0):R -NR™CONRPR” «-NR™CO:RP® -NR™CORP® -NR¥R” ¢(0)NR%R"” كن - -C(O)OR™ «-C(O)R™ (NO: «NR™S(0)NR¥R™ «NR™S(0),OR»® و C(ONR¥R? حيث أي من كريوكسيلي (Ca) ل 74 يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل (Jia) 1 2؛ 3؛ 4 أو 5) مجموعات “7 أو 7 وحيث أي الكيل (Cig) الكينيل ) « الكاينيل (Cog) ل +7 يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر (على سبيل Ja 1 2 3؛ 4 أو 5( مجموعات 748؛ كل | من | 2727 يتم اختيارها | على | حدة | من هالوجين» - «-SR™ ¢-OC(O)NRPR™ (-OC(O)RP® ¢-OR™ «CN #تعرماقك -S ¢-S(0)2R™ ¢-S(0)20H «-NR™COR™ «-NR¥®R™ ¢(Q),NR¥®R™ العم كتين -NR™S(0):R -NR™CONR®R™ 6م -C(O)OR™ «-C(O)R™ «(NO2 «NR™S(0)NR®R® «NR"™S(0),0OR?® و ¢-C(O)NRR™; كل 279 يتم اختيارها على حدة من (Cra) JS) الكينيل (Coa) الكاينيل(مه©) و هالو الكيل (C1) كل RY يتم اختيارها على حدة من (Cra) SHH هالو الكيل (Crs) الكيل مخلط (Cire) الكينيل (Ca) و ألكاينيل (Ca) 0 كل RP يتم اختيارها على حدة من الكيل(©)؛ هالو الكيل (Cra) الكيل مخلط (Cia) الكينيل (Ca) و ألكاينيل (Ca) كل RY و R® يتم اختيارها على حدة من 1 (Cra) ISH هالو الكيل (Cra) الكيل مخلط (مر)؛ الكينيل (Ca) و ألكاينيل (مد)؛ كل R™ يتم اختيارها على حدة من (Cra) SHH هالو الكيل (Crs) الكيل مخلط (Cire) الكينيل (Can) ull (Caw) 5
كل RPS يتم اختيارها على حدة من الكيل(:©)؛ هالو الكيل (Cra) الكيل مخلط (Cra) الكينيل (Cag) و ألكاينيل(مه)؛ كل 1899 و 8 يتم اختيارها على حدة من (Cra) ISH cH هالو الكيل (Cra) الكيل مخلط (ير)؛ الكينيل (Ca) و ألكاينيل (مد)؛ كل 25 يتم اختيارها على حدة من (Cre) LSU هالوجين»؛ ON و 2-0877 حيث أي من الكيل (Cro © ل 25 يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر Je) سبيل (Jud 1 32 4 أو 5) هالوجين؛ و كل RY يتم اختيارها على حدة من 11 الكيل(ي©)؛ هالو (Cra) dS وكربوكسيلي()؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. يصف طلب البراءة الأمريكية رقم 110303164/2014؛ الصادر في 9 أكتوير» 2014 عن مركبات مفيدة لعلاج عدوى فيروس ربتروفيريدي متضمن العدوى الناجمة عن فيروس نقص المناعة البشرية. يتعلق طلب البراءة الأمريكية رقم 0303164/2014 أ1؛ من بين أشياء أخرى؛ بمركبات الصيغة 111d x @n 7 اج 1 38ج R3b 1 0 NN PE A? Sa” 22 18 5 حيث A! تمثل «CH 0-23؛ أو نيتروجين؛ CH Jia A? أو نيتروجين؛ R! تمثل أريل ذات 12-6 عضو ¢ أريل مخلط ذات 12-5 عضو أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضوء حيث أي من dol ذات 2-6 1 عضو ¢ dl مخلط ذات 2-5 1 عضو أو حلقى مخلط ذات 0 12-3 عضو ل !8 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر ب 1؛ 2 3؛ 4 أو 5 67 حيث المجموعات ZF هي نفسها أو مختلفة عنها. كل R3® و R® تمثل على حدة 11 أو الكيل ¢(C1-C3)alkyl (C13)
21 تمثل أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 14-5 عضو أو حلقي مخلط ذات 14-3 عضوء حيث أي من أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 14-5 عضو أو la مخلط ذات 14-3 عضو ل !7 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر ب 1 2 3؛ 4 أو 5 “!2 أو 7° Cus المجموعات “!72 أو 21 هي نفسها أو مختلفة عنها. كل من 2# تمثل على حدة كريوكسيلي (Cay) أريل مخلط ذات 12-5 عضو أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضوء هالوجين؛ ِ «CN لع'عف ¢-S(O)RP! «-SR™ «-OC(O)NR?'R™ «-OC(O)R?! لزامءرم)ىق -S «-S(0)2RP! -NR™S(0);R ¢«-NR™CONRIR™ «-NR"' CORP" ¢-NR™CORP' ¢-NR¥R™ ¢(O),NR4'R" ابن -C(O)NRY'R™ «-C(O)OR™ «-C(O)R™ (NO; «-NR™S(0):NR4'R" «-NR"!'S(0),ORP" و !500080080 حيث أي من كريوكسيلي (7:©)؛ أريل مخلط ذات 12-5 عضو أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضو ل “!7 يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب 1 2 3؛ 4 أو 5 “!2 أو 4؛ حيث المجموعات “!7 أو 214 هي نفسها أو مختلفة عنها. كل من "!2 يتم اختيارها على حدة من (Cro) sll يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب 1؛ 2 3؛ 4 أو 5 هالوجين؛ والتي تكون هي نفسها أو مختلفة عنها. 5 كل من “!2 تمل على حدة من هالوجين» -NH; «-OH «-CN 0(101892:2)©-؛ أو الكيل مخلط (ير))؟؛ كل من 214 تمثل على حدة الكيل(».©) أو هالو (Cre) كل RM Ge تمثل على حدة (Cra) SHH كريوكسيلي(0:7)؛ حلقي مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء حيث أي من كريوكسيلي(0:7)؛ حلقي مخلط ذات 3- 0 7 أعضاء؛ (bf مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء ل RM يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب 1ء 2؛ 3؛ 4 أو 5 “2 أو 710 حيث مجموعات “!2 أو ZH التي تكون هي نفسها أو مختلفة عنهاء وحيث أي (Cre) dsl ل RM يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب 1 2 3؛ 4 أو 5 !2 Cua المجموعات “!2 تكون هي نفسها أو مختلفة عنها. كل من RP تمثل على حدة (Cro) sll كريوكسيلي(0:7)؛ ila مخلط ذات 7-3 celine] أريل 5 مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 celine] حيث أي من كريوكسيلي(:0)؛ حلقي مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ uf مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء ل !180 يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب
1 3 أو 5 مجموعات “!2 أو “2 تكون هي نفسها أو مختلفة عنهاء وحيث أي (Cra) RP! يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر 1؛ 2 3؛ 4 أو 5 “21 حيث مجموعات “!7 تكون هي نفسها أو مختلفة عنها. RUS و RT تمثل على حدة 11 الكيل(».:©)»؛ كريوكسيلي(0:7)؛ حلقي مخلط ذات 7-3 أعضاء؛ أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء» حيث أي من كريوكسيلي(0:7)؛ حلقي مخلط ذات 3- 7 أعضاء» أريل مخلط أحادي الحلقة ذات 6-5 أعضاء ل RY أو RY يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب 1 2؛ 3؛ 4 أو 5 “!2 أو “2 تكون هي نفسها أو مختلفة عنهاء Cua المجموعات “!2 أو 219 تكون هي نفسها أو مختلفة عنهاء وحيث أي (Cry) MS ل RY أو RY يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب 1 2 3؛ 4 أو 5 مجموعات “!2؛ حيث المجموعة “!7 تكون هي نفسها أو مختلفة 0 عنهاء أو RT SIRI سويا مع النيتروجين المرتبط بهما يشكلان la مخلط ذات 5؛ 6 أو 7- أعضاء؛ حيث أن حلقي مخلط ذات 5؛ 6 أو 7- أعضاء يتم استبدالها اختياريا بواحد أو أكثر ب 1؛ 2 3 أو 5 مجموعات “!2 أو 214؛ حيث مجموعات “!2 أو ZI تكون هي نفسها أو مختلفة عنهاء كل882 و 182 تمثل على حدة من eH الكيل(».©)» كريوكسيلي(0:7)؛ أو 1842 أو 18:2 سويا مع 5 النيتروجين المرتبط بهما يشكلان la مخلط wld 5؛ 6 أو 7- أعضاء؛ 72 تمثل (Cag) Jnl) الكاينيل(»:©)»؛ أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضو - مرتبط بذرة كريون أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضو- hip بذرة كربون» COOR™ و 0(1088383)- Cus أي من أريل ذات 12-6 عضوء أريل مخلط ذات 12-5 عضو- مرتبط بذرة كربون أو حلقي مخلط ذات 12-3 عضو- مرتبط بذرة كربون ل 72 يكون مستبدل اختياريا بواحد أو أكثر ب 1ء 2 3؛ 4 أو 5 مجموعات 7% أو 7% حيث مجموعات "72 أو “72 هي نفسها أو مختلفة عنهاء وحيث أي (Cag) dll) (Cag) sl ل 22 تكون مستبدلة اختياريا بواحد أو أكثر ب 1ء 32 4 أو 5 مجموعات ZF حيث المجموعات “72 هي نفسها أو مختلفة عنهاء كل 173 تمثل على حدة من 11 أو الكيل (Cra) RUS و 8 Jia على حدة من 11 أو الكيل (Cra) 5 كل 22 تمثل على حدة من أوكسو ه«ه؛ الكيل (م©)» الكيل مخلط (Cra) أو هالو الكيل(ر0)؛
كل “72 تمثل على حدة أوكسئء هالوجين -OC(O)NR¥R™* ¢ -OC(O)R™ ¢ -OR™ « -CN « - -S(0),OH ¢ -S(O)RP* ¢ SR™ ¢ اعورم قي -NR™COR™ ¢ -NR¥R™ ¢ -S(0):NR#R™ ¢ ١ -NR™S(0)»OR™ «¢ -NR™S(O)R™ « -NR™CONR*R™ «¢ -NR™COR - NR™S(0);NR*R™ « وملا » ¢-C(O)NR¥R™ f ¢-C(O)OR™ ¢ -C(O)R™ كل R™ تمثل على حدة oH الكيل (Cra) هالو (Cra) SY أو الكيل مخلط (Cra) كل 8 تمثل على حدة الكيل (Crp) هالو الكيل(م©)؛ أو الكيل مخلط (مرح)؛ كل RY و “8 تمثل على حدة 1» الكيل (Cra) هالو (Crd) أو الكيل مخلط (Cra) كل 73 Jia على حدة ألكيل مخلط (م)؛ كل 74 تمثل على حدة أوكسو؛ الكيل (م..0)؛ كريوكسيلي ¢(Cs7) هالوجين؛ ¢-OR™ ¢-CN يف11 -NR™CO:R?’ « -NR™COR® ¢ 0 ل -C(O)OR™ ١ -C(O)R™ ؛ أرى -C(O)NRPR? ؛ Cua أي من كريوكسيلي (Car) أو الكيل (Cig) ل 74 يتم استبدالها اختياريا ب 1؛ 2 3 4؛ أو 5 مجموعات ZH حيث مجموعات ZH تكون هي نفسها أو مختلفة عنها؛ كل Jaz على saa هالوجين» ¢-CN أو ¢-OR™ كل من RY ¢ كنول R® « كنج و R™ تمثل على حدة H أو الكيل (Cra) 5 كل 25 تمثل على حدة هالوجين؛ والتي قد تكون هي نفسها أو مختلفة عنها؛ و « تمثل 0 1 2 أو 3؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. على الرغم من ذلك؛ فإن هناك حاجة لمركبات (Ally تكون قوية وثابتة وتعين نسق حركيات صيدلية و/أو ديناميكيات صيدلية محسن لعلاج العدوى بفيروسات رتروفيريدي والتي تتضمن العدوى التي 0 تحدث بسبب فيروس نقص المناعة البشري. وأيضا من المهم في مجال علاج فيروس نقص المناعة البشري هناك زيادة خصائص الحركيات الصيدلية للأنظمة التي يتم إعطائها للمريض. وبينما الطرق الحالية لعلاج فيروس نقص المناعة البشري قد تقدمت بالقدر الكافي بحيث أن المرضى ليسوا بحاجة لأخذ العديد من الحبوب عدة مرات clingy فإن مرضى اليوم لا يزالون يحتاجون لتناول حبة كل يوم لفترة منظورة من الزمن. وعلى ذلك؛ 5 فإنه من المفيد أن يكون هناك طرق لعلاج فيروس نقص المناعة البشري والتي تتطلب أن يتناول
المرضى أدوية أقل من مرة واحدة يوميا (على سبيل المثال» مرة واحدة كل يومان» مرة واحدة cle gral مرة واحدة كل أسبوعين» مرة واحدة كل شهر؛ وهكذا). يتم في هذا الاختراع إعداد مركبات جديدة يكون لها قوة محسنة؛ ثبات أيضي محسن؛ ونسق حركيات صيدلية و/أو ديناميكيات صيدلية محسنة. فى بعض التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالى بمركبات لها الصيغة (Ta) EF F F F رآ ١ N H Fk Nt cl H ON? . N, N=. oN | > z 5 AF F ~0=3 0 (la) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. فى بعض التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالى بمركبات لها الصيغة (Ib) E F F F F Ji rh CC N H FF NY cl H SN, ب | 22 2S N— 2 3 و yz > N F F F 020 0 (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. فى بعض التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالى بمركبات لها الصيغة (Ma)
_— 4 1 _— 3 F F F Trl >. N F H F Ne cl FL No / NA كع N-N ل 2 8 2 F F 06 1 0 (ITa) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. فى بعض التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالى بمركبات لها الصيغة (IIb) F Fe F 211 رآ CI N F H F Ne cl XI ¥ No 4 NA م Z N-N ث2 ِ 2 F F 0*6 1 0 (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في احدى التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالي باستخدام مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول في احدى التجسيمات يتعلق الكشف الحالي باستخدام مركب الصيغة (Ila) «(Ib) ‘ (Ia) و / أو (IID) أو ملح مقبول صيدلانيا die في معالجة المرض في شخص في حاجة إليها. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف all بتكوين صيدلاني يشتمل على مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وسواغ مقبول صيدلانيا. في تجسيمات معينة؛ التركيب الصيدلاني هو شكل قابل للحقن. في تجسيمات معينة؛ التركيب الصيد لاني مناسب للإعطاء عن طريق الغم . 5 في بعض التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالي بتكوين صيدلاني يشتمل على مركب له الصيغة (ه1)؛ (Ila) ¢ (Ib) و / أو (IIb) ¢ أو ملح مقبول صيدلانيا (dia وسواغ excipient مقبول صيدلانيا . في
تجسيمات معينة؛ تكون التركيبة الصيدلانية في صورة حقن (على سبيل المثال؛ قابل للحقن). في تجسيمات معينة؛ التركيب الصيدلاني مناسب للإعطاء عن طريق الفم. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي Sab تصنيع تتضمن Bang جرعة لمركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في بعض التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالي بأداة تصنيع تشتمل على وحدة جرعة لمركب الصيغة (هل)» (Ib) (هلآ) و / أو (TID) أو ملح مقبول صيدلانيا منه . في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بطريقة لعلاج أو منع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري في شخص يحتاج cil] وبشمل إعطاء مادة مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيد لانيا منه. 0 في بعض التجسيمات؛ يتعلق الكشف الحالي بطريقة لعلاج أو منع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري في شخص يحتاج cad] يشمل إعطاء الشخص مركب له الصيغة (ه1)» (15)» (Ta) و / أو (ط1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بطريقة لمنع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري في شخص (le وبشمل إعطاء الشخص مركب لها الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. 5 في تجسيمات معينة؛ يكون هذا الشخص معرضا لخطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية؛ مثل الشخص الذي لديه واحد أو أكثر من عوامل الخطر المعروف أنها مرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بطريقة لمنع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية في شخص ele ويشمل إعطاء مادة مركب لها الصيغة (Ha) (1b) ¢(1a) و / أو )110( أو ملح مقبول 0 صيدلانيا منه. في تجسيمات معينة؛ يكون هذا الشخص معرضا لخطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية؛ مثل الشخص الذي لديه واحد أو أكثر من عوامل الخطر المعروف أنها مرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بطريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري أو الوقاية منها في أحد الأشخاص الذين يحتاجون clea] ويشمل ذلك إعطاء الشخص الذي في dala 5 إليه مركب الصيغة (la) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منهاء علاوة على ذلك مع كمية فعالة علاجيا من واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية.
في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بطريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية أو الوقاية منها في أحد الأشخاص الذين يحتاجون إليها؛ ويشمل ذلك إعطاء مركب مركب له الصيغة (ها)» (IIa) ¢(Ib) و / أو (طل1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ بالاتحاد مع كمية فعالة Ladle لواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف Jal) بمركب من الصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في العلاج الطبي. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بمركب له الصيغة (Ia) ¢(Ib) ¢(la) و / أو (طل1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في العلاج الطبي. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بمركب له الصيغة (Ia) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا 0 منه؛ لاستخدامه في علاج أو منع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية في شخص ما. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي بمركب له الصيغة (Ia) ¢(Ib) ¢(la) و / أو (طل1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا die لاستخدامه في علاج أو منع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية في في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي باستخدام مركب له الصيغة (Ta) أو ¢(Ib) أو ملح مقبول 5 صيدلانيا منه؛ لتصنيع دواء لعلاج أو منع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية في شخص. في تجسيمات معينة؛ يتعلق الكشف الحالي باستخدام مركب له الصيغة (Ila) ¢(Ib) ¢(Ta) و / أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لتصنيع دواء لعلاج أو منع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية في شخص. في تجسيم آخرء يتعلق الكشف الحالي بمركبات وسيطية مفيدة لتخليق مركب الصيغة (Ta) أو (15). 0 في تجسيم OAT يتعلق الكشف Mal بمركبات وسيطية مفيدة لتخليق مركب الصيغة (Ib) ¢(la) (11a) و / أو (ط11). في بعض التجسيمات؛ يكون الملح المقبول صيدلانيا لمركب له الصيغة (Ia) ¢(Ib) ¢(la) و / أو (115)؛ هو ملح الصوديوم. يتم الكشف عن تجسيمات إضافية للكشف الحالي هنا. 5 شرح مختصر للرسومات
— 7 1 — يوضح الشكل 1 نسق الرنين النووي المغناطيسي البروتوني protoneous nuclear magnetic NMR) resonance 11!) ل(400 ميجاهرتز؛ رابع ديوتي روميثاتول (Methanol-ds للمركب 17-((5)- 1-(3-(4-كلورو-3-(مثيل سلفوناميدو)-1-(2:2:2-ثالث فلورواثيل)-111 -إندازول-7-يل)- 6-(3-مثيل-3- (مثيل .| سلفونيل)بيوت-1-ين-1-يل)بيريدين-2-يل)-2-(3؛ SES 5 فوروفنيل)إثيل)-2-((305» 448)-5:5-ثاني فلورو-3-(ثالث فلورومثيل)- b3 4 4ه-5- رابع
هيدرو -111-بروياحلقي ]3 4]بنتاحلقي[1 « م إبيرازول- 1 -يل)أسيتاميد N-((S)-1-(3-(4-chloro- 3-(methylsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3- (methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-2-((3bS,4aR )- 5,5-difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-
.cyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol-1-yl)acetamide 0 يوضح الشكل 2 نسق الرنين النووي المغناطيسي البروتوني )400 ميجاهرتز» رابع ديوتيروميثانول) للمركب ؛8-((5)-1-(3-(4-كلورو-3-(برويان حلقي سلفوناميدو)-1-(22-ثاني فلوروإثيل)- 1H -إندازول-7-يل)-6-(3-مثيل-3-(مثيل سلفونيل)بيوت-1-ين- 1-يل)بيريدين -2-يل)-2- )3( 5-ثاني فلوروفنيل)إثيل)-2-((368» 8ه4)-5:5-ثاني فلورو-3-(ثالث فلورومثيل)- 053 4؛
N-((S)-1- 4ه-5-رابع هيدرو -111-بروياحلقي ]3 4]بنتاحلقي[1؛ 2-» إبيرازول-1-يل)أسيتاميد 5 (3-(4-chloro-3-(cyclopropanesulfonamido)-1-(2,2-difluoroethyl)- 1H-indazol-7-yl)-6-(3- methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-2- ((3bS.4aR)-5,5-difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b.4,4a,5-tetrahydro-1H- .cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetamide
20 يوضح الشكل 3 التركيز في البلازما plasma (بالنانومولار) للمركب 38 بعد جرعة واحدة تحت الجلد للجرذان. يوضح الشكل 4 مخطط للتركيز في البلازما مع الوقت لكمية 200 مليجرام/مل من الصيغة Ib في 2 بولوكسامر poloxamer 188 في محلول ملح عند الإعطاء تحت الجلد للكلاب بتركيز 6 مليجرام/كيلوجرام.
5 يوضح الشكل 5 مخطط لتركيز البلازما مع الوقت ل100 مليجرام/مل من الصيغة 15 في 72 بولوكسامر 188 في محلول ملح عند ١ لإعطاء تحت الجلد للكلاب بتركيز 6 مليجرام/كيلوجرام .
يوضح الشكل 6 مخطط للتركيز في البلازما مع الوقت ل200 مليجرام/مل من الصيغة db ملح الصوديوم sodium في 72 بولوكسامير 188 في محلول ملح saline عند الإعطاء تحت الجلد لجرعة عند 6 مليجرام/كيلوجرام. يوضح الشكل 7 مخطط للتركيز في البلازما مع الوقت ل100 مليجرام/مل من الصيغة db الحمض free acid ll 5 في 17-ميثيل-2- بيروليدون (NMP) N-methyl-2- pyrrolidone عند الإعطاء تحت الجلد في الكلاب عند 6 مليجرام/كيلوجرام. يوضح الشكل 8 مخطط للتركيز في البلازما مع الوقت ل200 مليجرام/مل من الصيغة db الحمض الحر في 7١-ميثيل-2- بيروليدون عند الإعطاء تحت الجلد في الكلاب بتركيز 6 مل/كيلوجرام. يوضح الشكل 9 مخطط التركيز في البلازما مع الوقت ل200 مليجرام/مل من الصيغة db الحامض 0 الحر في 7١-ميثيل-2- بيروليدون عند الإعطاء تحت الجلد للأشخاص بمقدار 6 مل/كيلوجرام. يوضح الشكل 10 مخطط التركيز في البلازما مع الوقت ل200 مليجرام/مل من الصيغة Ab 710 إيثانول (EtOH) ethanol 712 ماء؛ 5 278 من بولي إيثيلين جليكول 200 polyethylene glycol (PEG 200) 200 عند الإعطاء تحت الجلد للأشخاص بتركيز 6 مليجرام/كيلوجرام. يوضح الشكل 11 مخطط التركيز في البلازما مع الوقت ل200 مليجرام/مل من الصيغة cb وملح في الموضع؛ في 710 إيثانول» 712 ماء و777 بولي إيثيلين جليكول 200 عند الإعطاء تحت الجلد للأشخاص عند 6 مليجرام/كيلوجرام. يوضح الشكل 12 مخطط التركيز في البلازما مع الوقت ل200 مليجرام/مل من الصيغة Tb في 710 إيثانول» 713 ماء؛ و777 جليكوفيورول cglycofurol مع 1,2 مول-مكافئ من هيدروكسيد صوديوم (NaOH) sodium hydroxide لتكوين ملح الصوديوم في الموقع عند الإعطاء للأشخاص عند 6 0 مليجرام/كيلوجرام. يوضح الشكل 13 مخطط التركيز في البلازما مع الوقت لجرعة ثابتة عن طريق الفم 7,5 مليجرام من جرعة عن طريق الفم من مركب بالصيغة Tb في 710 إيثانول» 720 فيتامين ه 0-0- توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول سكسينات D-o-Tocopherol polyethylene glycol succinate ¢(TPGS) 770 ميجليول 812 812 MIGLYOL في الكلاب. 5 الوصف التفصيلي:
يتم ذكر الوصف التالي مع فهم أن هذا الطلب يعتبر مثال لمادة هذا الاختراع المحمية؛ وليس الهدف منها تحديد مجال عناصر الحماية الملحقة على التجسيمات المعينة الموضحة. تكون العناوين المستخدمة خلال هذا الطلب للملائمة وليس الهدف منها تحديد عناصر الحماية بأي صورة ممكنة. ويمكن اتحاد التجسيمات الموضحة تحت أي عنوان من العناوين مع التجسيمات الموضحة تحت أي عنوان آخر.
ما لم يذكر غير ذلك؛ فإن كل المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة في هذا الاختراع يكون لها نفس المعنى كما هو مفهوم من قبل الشخص ذو الخبرة العادية في هذا المجال.
عند استخدام الأسماء التجارية في هذا الاختراع؛ فإنها تتضمن بصورة مستقلة الاسم التجاري والعنصر أو العناصر الصيدلية النشطة للاسم التجاري.
0 وكما هو مستخدم في هذا الاختراع وفي عناصر الحماية الملحقة؛ فإن الأسماء المفردة سواء كانت منكرة أو معرفة تتضمن في داخلها الجمع ما لم يذكر غير ذلك بوضوح. وعلى ذلك وعلى سبيل (JU فإن المرجع إلى 'المركب" يتضمن مجموعة من تلك المركبات وعندما يتم ذكر '"التحليل" فإن ذلك يتضمن الرجوع إلى تحليل واحد أو أكثر» وهكذا. كما هو مستخدم في هذا الاختراع؛ فإن المصطلح "...©" يشير لأقصى تركيز ملاحظ في بلازما
pall 5 مصل الدم serum للدواء . Jed صيدليا" يشير لمركبات؛ أملاح؛ تركيبات؛ أشكال جرعات ومواد التي تفيد في تحضير التركيبات الصيدلية التي تكون ملائمة للاستخدام البيطري أو الاستخدام الصيدلي على الإنسان. glo مقبول صيدليا" يتضمن على سبيل المثال وليس الحصر أي مساعد؛ cals سواغ؛ مزلق اصملناع» عامل تحلية sweetening agent مخفف cdiluent مادة حافظة» صبغة/مادة تلوين» معزز
0 للطعم؛ منشط للسطح surfactant عامل cwetting agent Jb عامل تشتيت «dispersing agent عامل تعليق agent ع5050©00108؛ مثبت cstabilizer عامل مشابه الأسموزية (ude 5010016 agent solvent أو مركب استحلاب emulsifier والذي أخذ موافقة من قبل هيئة الأغذية والأدوية الأمرركية على أن استخدامه مقبول للاستخدام مع الإنسان أو الحيوانات الأليفة. "ملح مقبول صيدليا" يشير لملح لمركب والذي يكون مقبول صيدليا والذي يكون له (إو يمكن أن
5 يحول لصورة يكون لها) النشاط الصيدلي المرغوب للمركب الحالي. تلك الأملاح تتضمن أملاح إضافية acid addition salts تتكون بواسطة أحماض غير عضوية Ji inorganic acids حمض
هيدروكلوريك chydrochloric acid حمض هيدرويروميك chydrobromic acid حمض Ain pS 40 ع1011ن» حمض تيتريك enitric acid حمض فوسفوريك «phosphoric acid وما شابه ذلك؛ أو تتكون بأحماض عضوية organic acids مثل حمض خليك (AcOH) acetic acid حمض بنزين سلفوتيك cbenzenesulfonic acid حمض بنزونك benzoic acid حمض كامفورسلفونيك ccamphorsulfonic acid 5 حمض سيتربك ccitric acid حمض إيثان سلفونيك «ethanesulfonic acid حمض فيوماريك fumaric acid حمض جلوكوهبتانويك cglucoheptonic acid حمض جلوكونيك ¢gluconic acid حمض لاكتيك lactic acid حمض ماليك ¢maleic acid حمض مالونيك malonic acid حمض مانديليك ¢mandelic acid حمض ميثان سلفونيك cmethanesulfonic acid 2-تفتالين حمض سلفونيك 2-naphthalenesulfonic acid حمض أوليك coleic acid حمض بالميتيك acid 0 عتانسلدم» حمض بروبيونيك propionic acid حمض ستياريك acid 5168116 حمض سكسينيك succinic acid حمض طرطريك ctartaric acid باراطولوين حمض سلفونيك p-toluenesulfonic 0؛ ثالث مثيل حمض خليك ctrimethylacetic acid وما شابه ذلك وأملاح تتكون عند استبدال البروتون الحامضي acidic proton الموجود في المركب ١ لأصلي إما بأيون معدني cmetal ion مثل ايون معدني قلوي alkali metal ion (مثل صوديوم أو بوتأاسيوم (potassium ¢ أيون أرضي قلوي alkaline earth ion 5 (مثل كالسيوم calcium ماغنيسيوم (magnesium ؛ أو أيون ألومنيوم caluminum ion أو مركبات تناسقية مع قاعدة عضوية organic base مثل ثاني إيثانولامين (diethanolamine ثالث إيثانولامين (Wie—N «triethanolamine جلوكامين N-methylglucamine وما شابه ذلك. يتم أيضا في هذا التعريف تضمين أملاح أمونيوم ammonium وأملاح أمونيوم مستبدلة أو رباعية. هناك قوائم مثالية غير محددة للأملاح المقبولة صيدليا يمكن أن تكون موجودة 20 في )1977( 1-19 ,)66(1 J.
Pharma Sci., لة «S.M.
Berge et وفي Remington: The Science ع and Practice of Pharmacy, R.
Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams «Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5 كل منهما مذكور في هذا ١ لاختراع على سبيل المرجع. "asd و"أشخاص" تشير للإنسان؛ الحيوانات الأليفة (مثل الكلاب والقطط)؛ حيوانات المزرعة (مثل الماشية؛ الخيل؛ الأغنام؛ الماعز والخنازير)؛ حيوانات المعمل (مثل الفئران؛ الحرذان؛ الهامستر» خنازير lie الخنازير» الأرانب؛ الكلاب؛ والقرود)؛ وما شابه ذلك.
كما هو مستخدم في هذا الاختراع» فإن المصطلح "علاج” أو wld هو طريقة للحصول على نتائج مفيدة أو مرغوية. ولأهداف هذا الطلب؛ فإن النتائج المفيدة أو المرغوية تتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ التخلص من الأعراض و/أو خفض مستوى العرض و/أو منع som العرض المرتبط بالمرض أو الحالة. في أحد التجسيمات؛ فإن "علاج” أو 'يعالج" يتضمن واحدة أو أكثر مما يلي: أ) Lis 5 المرض أو الحالة (على سبيل المثال؛ خفض واحدة أو أكثر من الأعراض الناتجة من المرض آ الحالة و/أو خفض مستوى المرض أو الحالة)؛ ب) الإبطاء أو منع ظهور واحدة أو SST من الأعراض المرتبطة بالمرض أو الحالة (على سبيل المثال؛ تثبيت المرض أو الحالة؛ الإبطاء من سوء أو تقدم المرض أو الحالة)؛ و/أو ج) التخلص من المرض أو الحالة؛ على سبيل (Jia إحداث انخفاض للإعراض الطبية؛ تخفيف الحالة المرضية؛ الإبطاء من تقدم المرض» زيادة جودة الحياة؛ 0 و/أو زيادة الفترة المتوقعة للحياة. كما هو مستخدم في هذا الاختراع؛ فإن "ela ظهور المرض أو الحالة يعني تأجيل؛ إعاقة؛ إبطاء؛ تأخير؛ تثبيت و/أو تأجيل تطور المرض أو الحالة. وهذا الإبطاء يمكن أن يكون بأطوال مختلفة؛ على حسب تاريخ المرض و/أو الشخص المراد علاجه. وكما هو واضح بالنسبة للشخص ذو الخبرة في هذا المجال؛ فإن الإبطاء الكافي أو ذو الأهمية يمكن عند التفعيل؛ أن يتضمن منع المرض؛ حيث أن الشخص لا يظهر عليه المرض أو الحالة. Sled فإن الطريقة التي 'تبطئ” تطور مرض الإيدز هي مادة والتي تقلل احتمالية تطور المرض في فترة معينة من الوقت و/أو تقليل مستوى المرض خلال فترة معينة من الوقت» عند المقارنة مع عدم استخدام تلك الطريقة. وتلك المقارنات يمكن أن تكون على أساس الدراسات الطبية السريرية؛ باستخدام عدد ذو أهمية إحصائية من الأشخاص. liad فإن تطور مرض الإيدز 8105 يمكن أن يتم الكشف عنه باستخدام طرق معروفة مث التأكيد على أن الشخص مصاب فعلا بالإيدز وتقييم أعداد خلايا T-cell T للشخص أو الحالات الأخرى لتطور الإيدز؛ مثل التعب الشديد؛ فقد الوزن؛ء الإسهال diarrhea المستمرء الحمى fever انتفاخ العقد اللمفية lymph nodes في الرقبة؛ الإبط أو الأربية؛ أو وجود كائنات انتهازية والتي من المعروف أنها ترتبط بمرض الإيدز (على سبيل المثال؛ Alla والتي لا تكون موجودة عامة مع الأنظمة المناعية العاملة ولكن تكون موجودة مع مرضى الإيدز). يمكن أن يشير الظهور لتقدم المرض والذي يمكن أن يكون غير ظاهر مبدئيا ويتضمن حدوث؛ إعادة حدوث أو ظهور المرض.
ا كما هو مستخدم في هذا الاختراع؛ فإن "الوقاية" تشير لنظام والذي يحمي ضد ظهور المرض أو الاضطراب بحيث لا يظهر الأعراض الطبية للمرض. وعلى ذلك؛ فإن "الوقاية" تتعلق بإعطاء علاج (مثل إعطاء sale علاجية) للشخص قبل ظهور علامات المرض في الشخص (على سبيل المثال؛ إعطاء مادة علاجية لشخص في غياب عامل معدي يمكن الكشف aie (على سبيل المثال» فيروس) للشخص). يمكن أن يكون الشخص هو شخص من المحتمل أن يظهر المرض أو الاضطراب؛ مثل شخص والذي يعاني من واحدة أو أكثر من عوامل الخطورة المعروف أنها ترتبط بظهور أو بدء المرض أو الاضطراب. eg ذلك؛ فإن المصطلح pid’ العدوى بفيروس فقد المناعة" يشير لإعطاء الشخص الذي لا يعاني من عدوى ظاهرة بفيروس فقد المناعة مواد علاجية موجهة ضد فيروس فقد المناعة. من المفهوم أن الشخص الذي يتم إعطاؤه علاج وقائي لفيروس فقد المناعة يمكن أن يعاني من الإصابة بفيروس فقد المناعة. وايضاء فإنه من المفهوم أن الوقاية يمكن ألا ينتج عنها حماية كاملة ضد ظهور المرض أو الاضطراب. وفي بعض الحالات؛ فإن الوقاية تتضمن خفض خطورة ظهور المرض أو الاضطراب. إن خفض الخطورة يمكن ألا ينتج عنها إزالة كاملة لخطورة ظهور المرض أو الاضطراب. كما هو مستخدم في هذا الاختراع» فإن شخص Jl! من خطورة ظهور" يعني شخص يعاني من 5 خطورة ظهور حالة يراد علاجها. والشخص "الذي يعاني من خطورة" يمكن أن يكون به أو لا يكون به مرض واضح؛ ويمكن أن يعاني من مرض يمكن الكشف aie قبل العلاج بالطرق الموصوفة في هذا الاختراع. Slat من خطورة” تعني أن الشخص يعاني من واحدة أو أكثر مما يسمى عوامل الخطورة؛ والتي تكون عبارة عن متغيرات يمكن الكشف عنها والتي تتعلق بظهور المرض أو الحالة وتكون معروفة في هذا المجال. إن الشخص الذي يعاني من واحدة أو أكثر من عوامل الخطورة تلك 0 يعاني من احتمال أعلى لظهور المرض أو الحالة عن الشخص الذي لا يعاني من أي عوامل خطورةز Olid فإن الإشخاص الذين يعانون من خطورة ظهور مرض الإيدز هم هؤلاء الذين يعانون من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشري. كما هو مستخدم في هذا الاختراع» فإن المصطلح aS فعالة علاجيا" أو 'كمية "lad تشير لكمية والتي تكون فعالة لإحداث الاستجابة المرغوبة البيولوجية أو الطبية؛ بما يتضمن كمية المركب التي؛ 5 عند الإعطاء لشخص لعلاج المرض؛ تكون كافية للتأثير على علاج المرض أو كمية والتي تكون فعالة للحماية ضد إحداث أو ظهور المرض. سوف تختلف الكمية الفعالة على حسب (Spall
المرض» وخطورة المرض والسن» الوزن» إلى آخره؛ للشخص الذي يتم علاجه. والكمية الفعالة يمكن أن تتضمن مجموعة من المركبات. وكما هو مفهوم في هذا المجال؛ فإن الكمية الفعالة يمكن أن تكون بجرعة واحدة أو «ST أي جرعة واحدة أو عدة جرعات يمكن أن تكون مطلوية للحصول على العلاج المرغوب. يمكن اعتبار الكمية الفعالة في سياق إعطاء واحدة أو أكثر من العوامل العلاجية وعامل واحد يمكن أن يتم إعطاؤه في كمية فعالة إذا كان في اقتران مع واحدة أو أكثر من العوامل (AY) فإنه (Sa الحصول على نتيجة مرغوبة أو مفيدة. يمكن أن يتم الحصول على الجرعات الملائمة. والجرعات الملائمة لأي مركبات إعطاء مصاحب يمكن اختياريا أن تكون أقل بسبب اتحاد التأثير (مثل تأثيرات إضافية أو مؤازرة) للمركبات. 'إنانتيوميرات "Enantiomers هي زوج من الإيزوميرات الفراغية stereoisomers التي تكون صور 0 مرآوية لا تحل محل بعضها البعض. وخليط 1:1 من زوج من الإنانتيوميرات يكون خليط 'راسيمي "racemic وخليط من الإنانتيوميرات عند نشبة اخرى غير 1:1 يكون خليط "سكالمي "scalemic "دياستيريوميرات Ble "Diastereoisomers عن أيزوميرات فراغية والتي تحتوي على الأقل على ذرتين غير متماثلتين» ولكن لا تكون صور مرآوية من بعضها البعض. يتم تحديد الكيميار الفراغية stereochemistry المطلقة تبعا لنظام .Cahn-Ingold-Prelog R-S وعندما 5 يكون مركب عبارة عن إنانتيومير enantiomer نقي فإن الكيمياء الفراغية عند كل ذرة كريون كيرالية chiral carbon يمكن أن تحدد إما R أو 58. والمركبات المفصولة التي يكون توزيعها الفراغي المطلق غير معروف يمكن أن تحدد بالرمز (+) أو (-) على حسب الاتجاه (دكسترو dextro أو ليفو 0»ع1) والذي على أساسه يدور الضوء المستقطب المستوي على الطول الموجي لخط الصوديوم 0. هناك مركبات معينة موصوفة في هذا الاختراع تحتوي على واحدة أو أكثر من مراكز عدم التماثل و/أو 0 معاوقة الدوران حول محور الرابطة وعلى ذلك تعطي إنانتيوميرات؛ دياستيريوميرات؛ وأشكال أيزوميرية فراغية أخرى والتي يمكن أن تعرف؛ على أساس التركيب الفراغية المطلق؛ على أنها (8)- أو (5)- ٠ يعني هذا الطلب أن يتضمن كل تلك الأيزوميرات المحتملة؛ والتي تتضمن المخاليط الراسيمية؛ المخاليط السكاليمية؛ المخاليط الدياستيريوميرية؛ الأشكال النقية بصريا والمخاليط الوسيطة. الايزوميرات ()- و (5)- يمكن أن يتم تحضيرها باستخدام التخليق الكيرالي chiral synthons أو 5 الكواشف الكيرالية cchiral reagents أو الفصل باستخدام التقنيات التقليدية.
ما لم يذكر غير ذلك؛ فإن هذا الاختراع يتضمن كل توتوميرات tautomers المركبات المذكورة بالتفصيل هناء حتى إذا تم تمثيل توتومير واحد فقط هنا (على سبيل المثال». كل من الأشكال التوتوميرية يتم تضمينها وتوصف بتقديم صورة توتوميرية واحدة حيث يمكن أن يكون هناك زوج من اثنين من التوتوميرات). فمثلاء إذا تم عمل مرجع لمركب يحتوي على أميد (على سبيل (Jal 5 بالتركيب أو الاسم الكيميائي)؛ فإنه يكون من المفهوم أن توتومير حمض إميديك imidic acid المناظر يتم تضمينه في هذا الطلب ويوصف بنفس الطريقة إذا تم ذكر الأميد amide بصورة تعبيرية إما بمفرده أو مع حمض إميديك. وعندما يكون هناك أكثر من اثنتين من التوتوميرات؛ فإن هذا الطلب يتضمن كل تلك التوتوميرات حتى إذا تم ذكر صورة توتوميرية واحدة بواسطة الاسم الكيميائي
و/أو التركيب.
0 يعطي هذا الطلب Load أدوية أولية لمركب بالصيغة (Ta) أو (15). إن 'دواء أولي" يعرف في المجال الصيدلي مكشتق غير نشط بيولوجيا لدواء والذي عند الإعطاء اجسم الإنسان فإنه يحول للدواء الاصلي النشط بيولوجيا تبعا لبعض المسارات الكيميائية أو الإنزيمية chemical or enzymatic 08077 . بالإضافة لذلك؛ في بعض التجسيمات؛ فإن هذا الطلب يعطي أيضا الأدوية الأولية للمركب الذي
بالصيغة «(Ib) «(fa) (مل» و/أو (IIb) من المفهوم بواسطة الشخص ذو الخبرة في هذا المجال أن هذا الطلب يتضمن ايضا أي مركب موضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (Ta) أو( ) والذي يمكن أن يكون غني بأي من أو كل الذرات السابقة الذكر بالنسب النظيرية الموجودة في الطبيعة مع واحدة أو أكثر من النظائر المشعة والتي تتضمن؛ على سبيل المثال ولي الحصر؛ deuterium ag figs (21 أو
0 ©). يتم أيضا في هذا الاختراع إعداد مركبات والتي فيها فإن هناك عدد من ذرات الهيدروجين من 1 إلى ن ترتبط مع ذرة كربون يمكن أن تستبدل بذرة ديوتيريوم أو 0 حيث أن ن تكون عدد ذرات الهيدروجين في الجزيء. كما هو معروف في هذا المجال؛ فإن ذرة ديوتيريوم تكون عبارة عن نظير غير مشع non-radioactive isotope لذرة الهيدروجين. وتلك المركبات يمكن أن تزيد من المقاومة cad
5 وعلى ذلك يمكن أن تكون مفيدة في زيادة فترة نصف العمر للمركبات عند الإعطاء للثديي. أنظر على سبيل المثال Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,
Pharmacol.
Sci., 5(12):524-527 (1984) 1<©005. يتم تخليق تلك المركبات بطرق معروفة جيدا في هذا المجال؛ على سبيل المثال باستخدام مواد بدء والتي فيها تم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات
الهيدروجين بالديوتيريوم. والأمثلة على النظائر التي يمكن أن يتم تضمينها في المركبات الموضحة تتضمن نظائر isotopes 5 الهيدروجين ©ع70:0» الكريون ccarbon التيتروجين» الأكسجين (0عع(<«ه؛ الفوسفور <phosphorous الفلور عصت000 الكلور عصنماه؛ واليود GH CH Jie dodine ول BC ع4 برتايكا .وكا 1706 CL BFC 358, 2pe pe B06 1221 ؛ 115 على الترتيب.ويمكن أن يكون الاستبدال بالنظائر التي تشع البوزترون «positron مثل 1880116 ¢ 5150 BN ؛ يمكن أن تفيد في دراسات وصف انبعاث البوزترون (PET) Positron Emission Topography لاختبار انشغال مستقبل
0 المادة التحتية .substrate receptor يمكن عامة أن يتم تحضير المركبات المطعمة بالنظائر المشعة Isotopically-labeled compounds التي بالصيغة (Ta) أو (Ib) يمكن أن يتم تحضيرها عامة بتقنيات تقليدية معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال أو بطرق تناظر تلك الموصوفة في الامثلة كما هو مذكور فيما بعد باستخدام الكواشف الملائمة المطعمة بنظائر مشعة بدلا من الكاشف غير المطعم الذي سبق استخدامه.
5 بالإضافة لذلك؛ في بعض التجسيمات؛ فإن المركبات المطعمة بنظائر dade التي بالصيغة (la) (ط0»(ه11) ¢ و/أو (IIb) يمكن عامة أن يتم تحضيرها بتقنيات تقليدية معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال أو بطرق تناظر تلك الطرق الموصوفة في الأمثلة كما هو مذكور فيما بعد باستخدام كاشف ملائم مطعم بنظير مشع بدلا من الكاشف غير المطعم الذي سبق استخدامه. يمكن أن يكون للمركبات الموصوفة في هذا الاختراع مراكز كيرالية chiral centers و/أو She
20 أيزوميرية هندسية geometric isomeric centers (الابزوميرات E- isomers و-7 )؛ ويكون من المفهوم أن كل تلك الأيزوميرات البصرية»؛ الإنانتيوميرية؛ الدياستيريوميرية والهندسية تدخل في هذا المجال. وعندما يتم تمثيل المركبات في صورتها الكيرالية؛ فإنه من المفهوم أن التجسيم يتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصرء الصورة الغنية دياستيريوميريا أو إنانتيوميريا. وعندما لا يتم تحديد A) ولكن تكون موجودة؛ فإنه يكون من المفهوم أن التجسيم موجه إما لصورة معينة غنية
5 دياستيريوميريا أو إنانتيوميريا؛ أو خليط راسيمي أو سكاليمي لتلك المركبات. وكما هو مستخدم في هذا (lal) فإن "خليط سكاليمي" هو خليط من دياستيريوميرات بنسبة غير 1:1.
يتم Lad في هذا الاختراع dae) هيدرات chydrates تذاويات esolvates أشكال توتوميرية؛ أشكال
متعددة»؛ وأدوية أولية مقبولة صيدليا للمركبات الموصوفة في هذا الاختراع.
في تجسيم مفضل؛ فإن هذا الطلب يتعلق باستخدام المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (Ib) في علاج
العدوى الفيروسية بفيروس رتروفيريدي بما يتضمن عدوى تحدث بفيروس نقص المناعة البشري
تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيا للشخص الذي بحاجة لهذا العلاج.
في تجسيم مفضل؛ فإن هذا الطلب يتعلق باستخدام المركب الذي بالصيغة (Ha)e(Ib) «(Ta) » و/أو
(TID) في علاج العدوى الفيروسية بفيروس ينتمي لعائلة رتروفيريدي (Ally تتضمن عدوى تحدث
بفيروس نقص المناعة البشري تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيا للشخص الذي بحاجة لهذا العلاج.
هناك هدف مرغوب أن يتم اكتشاف مركب أو ملح مقبول صيدليا die بقيمة 150,0 منخفضة. تشير 0 قيمة :0 لتركيز المركب في التحليل والذي يعطي 750 من أقصى كفاءة. يكون للمركب الذي
بقيمة BCso أقل كفاءة مماثلة بتركيز مركب أقل بالنسبة لمركب بقية 25090 أعلى. وعلى ذلك؛ OB
قيمة ECso أقل تكون مفضلة على وجه العموم لتطوير الدواء .
هناك هدف مرغوب وهو اكتشاف مركب أو ملح مقبول صيدليا منه والذي يكون بثبات فيزيائي و/أو
كيميائي جيد. والزيادة في الثبات الكلي لمركب يمكن أن تعطي زيادة في فترة التدوير في الجسم. 5 ومع تكسير (Ji فإنه يمكن أعطاء مركب ثابت بجرعات أقل ولا يزال يحتفظ بالكفاءة. lady بتكسير
أقل» فإن هناك اهتمام أقل حول المنتج الثانوي من تكسير المركب.
عناك هدف مرغوب وهو اكتشاف مركب أو ملح مقبول صيدليا له والذي يكون له نسق حركيات
صيدلية و/أو ديناميكيات صيدلية وفترة نصف عمر طويلة. يفضل بالنسبة للدواء أن يكون له تصفية
معتدلة أو منخفضة وفترة نصف jee طويلة؛ حيث أن ذلك يمكن أن يؤدي إلى إتاحة بيولوجية bioavailability 0 جيدة وتعرض مرتفع في العرض العام. إن خفض التصفية وزيادة فترة نصف العمر
للمركب يمكن أن يقلل من الجرعة اليومية المطلوبة للكفاءة وعلى ذلك تعطي كفاءة أعلى ونسق أمان
أفضل. وعلى ذلك؛ فإن التحسن في الحركيات الصيدلية و/أو الديناميكيات الصيدلية وفترة نصف
العمر الطويلة يمكن أن يعطى للمطاوعة الأفضل للمريض.
هناك هدف مرغوب وهو اكتشاف مركب أو ملح مقبول صيدليا منه والذي يكون له نسق حركيات 5 صيدلية جيد من تركيب يمكن حقنه وبطيء الانطلاق. يفضل بالنسبة للدواء أن يكون له قيمة ECs
منخفضة وحركيات صيدلية طويلة al) حيث أن ذلك يمكن أن يؤدي لعدد منخفض من مرات
الإعطاء. وتقليل عدد مرات الإعطاء يمكن أن يعطي مطاوعة أفضل للمربض. وتقليل عدد مرات J لإعطاء يمكن أن يكون مرغوب فيه للمريض الذي يكون وصولة للعناية الصحية صعب أو محدود . على سبيل التفضيل؛ فإنه تم الكشف عن مركب بالصيغة (Ib) 5 (Ta) والذي يكون مفضل مقارنة بمركبات قريبة تركيبيا (والتي يعبر عنها هنا باسم المركبين A و3 ) والموضحة في نشرة البراءة الأمريكية رقم 110296266/2014 5 110303164/2014: F F F F Ji rh CC N H Cl با 8 H سير 85 | 9 وح عم N~-N > FZ 2 05 OH المركب A EF F F F J rh CC N H a NY Cl H »N, 2 | 9 Sg عم زرحلا xn FZ 2 05 OH المركب B 10 وعلى ذلك؛ فإن هذا المركب يتضمن على سبيل المثال وليس الحصر الإمداد بمركب بالصيغة (Ta) g F F F F را ١ N H cl نبا 7 H O NZ 9 N, xn | N= 0 0 - F F F ~0=3 0
_— 8 2 _— (la) أو ملح مقبول صيدليا (Adie وطرق لاستخدام المركب الذي بالصيغة (Ia) لعلاج (Goll بفيروس ينتمي لعائلة رتروفيريدي والتي تتضمن العدوى التي تحدث بفيروس نقص المناعة البشري. وعلى ذلك؛ فإن هذا الطلب يتضمن على سبيل المثال وليس الحصر الإمداد بمركب بالصيغة (Ib) E F F F F Jie rh CC N H FF Ne cl H On? | ِ >N, Sg كعم N-N > FZ 7% F F F 020 0 (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ وطرق لاستخدام المركب الذي بالصيغة (Ib) لعلاج العدوى الفيروسية بفيروس رتروفيريدي Lay يتضمن العدوى التي تحدث بفيروس نقص المناعة البشري. يتم أيضا في هذا الاختراع إعداد مركب بالصيغة (IIb) 5 (Ia) والذي يكون مفضلا مقارنة بالمركبين 0 لوط ald) الذكر). leg ذلك؛ فإن هذا الطلب يتضمن على سبيل المثال وليس الحصر الإمداد بمركب بالصيغة (Ia) FE F F F C 6ح N F H F Ne ° cl N= N A © FZ N= 05 Zz (0 O=g__ F F I 0 (IIa) أو ملح مقبول صيدليا منهك؛ وطرق استخدام المركب الذي بالصيغة (ITa) لعلاج (Gall بفيروسات ile 1 5 رتروفيريدي والتي تتضمن (Goll التي تحدث بفيروس ard المناعة البشري . وعلى ذلك؛ فإن هذا الطلب يتضمن على سبيل المثال وليس الحصر الإمداد بمركب بالصيغة (I1b)
— 9 2 — 3 F 2h F F ord C N F H F Ne cl IK No 4 NA عم N-N ا 70 8 2 F F 05 1 0 (IIb) أو ملح مقبول صيدليا (dia وطرق لاستخدام المركب الذي بالصيغة (IIb) لعلاج (Goll بفيروس ينتمي لعائلة رتروفيريدي والتي تتضمن العدوى التي تحدث بسبب فيروس نقص المناعة البشري.
في بعض التجسيمات؛ فإن المركبات الموضحة في هذا الاختراع (مركب بالصيغة (Ma)¢ (Ib)¢(Ta) ¢ و/أو (IIb) ¢ أو ملح مقبول صيدليا منه) تستخدم لمنع (Goll بفيروس نقصض المناعة البشري لشخص . وفي بعض التجسيمات» فإن المركبات الموضحة في هذا الاختراع تستخدم لمنع العدوى بفيروس ard المناعة البشري adil يعاني من احتمال حدوث (Goll . وفي يعض التجسيمات فإن المركبات الموضحة في هذا الاختراع تستخدم للوقاية قبل التعرض pre-exposure prophylaxis
(PrEP) 1 0 لتقليل خطورة فيروس ard المناعة البشري - 1 المكتسب بالعلاقة الجنسية . من المعتقل أن المركبات الموضحة في هذا الاختراع (على سبيل (JU مركب بالصيغة (Ta) (Ila) «(Ib) 6 و/أو(ت0 6 أو ملح مقبول صيدليا منه) تكون نشطة ضد طفرات فيروس نقصض المناعة البشري-1 الرئيسية التي يتم اختيارها بواسطة إنزيمات مثبطات تحلل البروتين Protease Inhibitors «(PIs) مثبطات إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوسيدات nucleoside reverse transcriptase inhibitors 5 (208710)» مثبطات إنزيم النسخ العكسي لغير النيوكليوسيدات Non-Nucleoside Reverse «(NNRTIs) Transcriptase Inhibitors ومثبطات إنتجراز .(INSTIs) Integrase inhibitors اتحاد العلاج في تجسيمات معينة؛ فإن طريقة علاج أو الوقاية من العدوى بفيروس نقص المناعة البشري للإنسان الذي يعاني من أو يعاني من خطورة الإصابة بعدوى؛ حيث تتضمن تلك الطريقة إعطاء الإنسان 0 كمية فعالة Ladle من مركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل (JO) مركب بالصيغة (Ta) أو (Ib) ‘ أو ملح مقبول صيدليا (dia فى اتحاد مع كمية فعالة علاجيا من واحدة أو أكثر (على سبيل
المثال» واحدة؛ اثنتين؛ ثلاثة؛ أو dan) أو واحدة أو اثنتين؛ أو من واحدة إلى ثلاثة؛ أو من واحدة إلى (Af من عوامل علاجية إضافية. وفي أحد التجسيمات؛ فإن طريقة علاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري للإنسان الذي يعاني من أو من المحتمل أنه يعاني من العدوى؛ حيث تتضمن إعطاء الإنسان كمية فعالة علاجيا من مركب الموضح في هذا الاختراع (Ae) سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (Ta) أو (15))؛ أو ملح مقبول صيدليا cal في اتحاد مع كمية فعالة علاجيا من واحدة أو أكثر (واحدة؛ اثنتين» ثلاثة؛ أو اربعة؛ أو واحدة أو اثنتين؛ أو واحدة إلى ثلاثة؛ أو واحدة إلى أربعة) من عوامل علاجية إضافية. في بعض التجسيمات؛ يتم إعداد طريقة لعلاج أو للوقاية من العدوى بفيروس نقص المناعة البشري للإنسان والذي يعاني من أن من المحتمل أن يعاني من العدوى؛ حيث تتضمن تلك الطريقة إعطاء 0 الإنسان كمية فعالة علاجيا من مركب الموضح في هذا الاختراع Ao) سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (هل1(»)0) (IIb) 51/5 ¢ (Ta)¢ ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد مع كمية فعالة علاجيا من واحدة أو أكثر (على سبيل المثال واحدة؛ (ol ثلاثة؛ أو أريعة؛ أو واحدة أو اثنتين؛ أو واحدة إلى ثلاثة؛ أو واحدة إلى أريعة) من عوامل Ladle إضافية. وفي أحد التجسيمات» فإن طريقة علاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري للإنسان الذي يعاني من أو من المحتمل أن يعاني من العدوى؛ 5 حيث تتضمن تلك الطريقة إعطاء الإنسان كمية فعالة علاجيا من مركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال. مركب بالصيغة (TTa)e (Ib)e(Ta) ؛ 5 (IIb) lf ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد مع كمية فعالة علاجيا من واحدة أو أكثر (على سبيل المثال واحدة؛ اثنتين» (AD أو أريعة؛ أو واحدة أو اثنتين؛ أو واحدة إلى ثلاثة؛ أو واحدة إلى أريعة) من عوامل علاجية إضافية. في أحد التجسيمات؛ يتم إعداد تركيبات الصيدلية التي تتضمن المركب الموضح في هذا الاختراع 0 (على سبيل المثال؛. مركب بالصيغة (00(08) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد مع واحدة أو أكثر (على سبيل المثال واحدة؛ اثنتين» ثلاثة؛ أو اريعة؛ أو واحدة أو اثنتين؛ أو واحدة إلى ثلاثة؛ أو واحدة إلى أربعة) من عوامل Ladle إضافية؛ وسواغ مقبول صيدليا. في بعض التجسيمات؛ يتم dae) تركيبات الصيدلية تتضمن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (Ib) lf 5 » (Ta)¢ (Ib)e(Ta) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد 5 مع واحدة أو أكثر (على سبيل المثال واحدة؛ اثنتين» (ADS أو أريعة؛ أو واحدة أو اثنتين؛ أو واحدة إلى ثلاثة؛ أو واحدة إلى أربعة) من عوامل علاجية إضافية؛ وسواغ مقبول صيدليا.
وفي تجسيمات معينة؛ يعمل هذا الطلب على إعداد طريقة لعلاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري؛ Cus تتضمن إعطاء الشخص الذي بحاجة لهذا العلاج كمية فعالة من المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل (JB) مركب بالصيغة (ه)؛ (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد مع كمية فعالة علاجيا من واحدة أو أكثر من عوامل علاجية إضافية والتي تكون ملائمة لعلاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري. في تجسيمات معينة؛ يعمل هذا الطلب على إعداد طريقة لعلاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري؛ حيث تتضمن تلك الطريقة إعطاء الشخص الذي بحاجة لهذا العلاج كمية فعالة Ladle من المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ib)e(la) 6(ه11) » و/أو (1b) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد مع كمية فعالة علاجيا من واحدة أو SS) من عوامل علاجية
0 إضافية؛ والتي تكون ملائمة لعلاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري. في تجسيمات معينة؛ فإن هذا الطالب يعمل على إعداد طريقة لعلاج العدوى بفيروس نقص المناعة البشري؛ حيث تتضمن تلك الطريقة إعطاء الشخص الذي بحاجة لهذا العلاج كمية فعالة Ladle من المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (ه15(:)1) (Mae » و/أو «((1Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه.
5 وفي تجسيمات معينة؛ يتم اتحاد المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ib)e(la) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع كمية lad علاجيا من واحدة؛ اثنتين» ثلاثة؛ أربعة؛ أو اكثر من عوامل علاجية إضافية. وفي تجسيمات معينة؛ يتم اتحاد مركب الموضح في هذا الاختراع Jo) سبيل المتال؛ مركب بالصيغة (Ib)e(Ta) ¢ أو ملح مقبول صيدليا منهاء مع عامل علاجي إضافي واحد. وفي تجسيمات معينة؛ يتم اتحاد المركب الموضح في هذا الاختراع (على
سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (015(08)؛ أو ملح مقبول صيدليا die مع عاملين علاجيين إضافيين. وفي تجسيمات أخرى؛ يتم اتحاد Call الموضح في هذا الاختراع (على سبيل JB مركب بالصيغة (ه015(:0)؛ أو ملح مقبول صيدليا die مع ثلاث عوامل علاجية إضافية. Ag تجسيمات أخرى؛ يتم اتحاد المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة ((I)e(la) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع alse aul علاجية إضافية. ويمكن أن يكون العامل العلاجي
5 الواحد» الاثنين» الثلاثة» الأريعة؛ أو الأكثر الإضافية عبارة عن عوامل علاجية مختلفة يتم اختيارها
من نفس المجموعة من العوامل العلاجية؛ و/أو يمكن أن يتم اختيارها من مجموعات مختلفة من العوامل العلاجية. وفي تجسيمات معينة؛ يتم اتحاد المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ta)¢ (Ib)e(Ta) ¢ و/أو(0115) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع كمية فعالة علاجيا من واحدة؛ اثنتين؛ ثلاثة؛ chan أو أكثر من عوامل علاجية إضافية. وفي تجسيمات معينة؛ يتم اتحاد مركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل (Jha) مركب بالصيغة (Ib) sl/ 5 » (Ta) (Ib)e(la) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منهاء مع عامل علاجي إضافي واحد. وفي تجسيمات معينة؛ يتم اتحاد المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (ه10()0) +(ه11 ¢ 5 (1b) sl) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع عاملين علاجيين إضافيين. وفي تجسيمات أخرى, يتم اتحاد المركب الموضح 0 في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (10(»)18) (Ta) ¢ و/أو(110) » أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع ثلاث عوامل علاجية إضافية. وفي تجسيمات أخرى؛ يتم اتحاد المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال. مركب بالصيغة (Ia)e (Ib)e(Ta) ¢ و/أو(010) أو ملح مقبول صيدليا die مع al عوامل علاجية إضافية. ويمكن أن يكون العامل العلاجي الواحد؛ الاثنين؛ cad الأربعة؛ أو الأكثر الإضافية عبارة عن عوامل علاجية مختلفة يتم اختيارها من نفس المجموعة 5 .من العوامل العلاجية؛ و/أو يمكن أن يتم اختيارها من مجموعات مختلفة من العوامل العلاجية. إعطاء اتحاد العلاج لفيروس نقص المناعة البشري في تجسيمات معينة؛ فإن المركب المذكور في هذا الاختراع lo) سبيل (JO مركب بالصيغة (ه15(»)1) » أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم إعطاؤه مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية. والإعطاء المصاحب للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة ((Ib)e(a) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية يشير عامة للإعطاء في نفس الوقت أو على التوالي للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل JB مركب بالصيغة (0ء(00) ؛ وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ بحيث أن الكميات الفعالة علاجيا من المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال مركب بالصيغة (I)e(Ta) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية كل منهما يكون موجود في جسم 5 الشخص.وعند الإعطاء على التوالي؛ فإن الاتحاد يمكن أن يتم إعطاؤه على اثنتين أو أكثر من الإعطاءات.
في بعض التجسيمات؛ فإن المركب المذكور في هذا الاختراع Jo) سبيل (JB مركب بالصيغة (IT) 5/5 » (TTa)e (Tb)<(Ta) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم إعطاؤه مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. والإعطاء المصاحب للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (IIb) sl) 5 ¢ )110(+ (Ib)e(Ta) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع واحد أو AST من العوامل العلاجية الإضافية يشير عامة للإعطاء في نفس الوقت أو على التوالي للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ib)e(la) +(ه11) » 5 (0b) sl وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ بحيث أن الكميات الفعالة علاجيا من المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ia)e (Ib)e(la) ¢ و/أو(110) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية كل منهما يكون موجود في جسم الشخص. وعند 0 الإعطاء على التوالي؛ فإن الاتحاد يمكن أن يتم إعطاؤه على اثنتين أو أكثر من الإعطاءات. يتضمن الإعطاء المصاحب إعطاء وحدة جرعة للمركبات الموضحة في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ib) e(Ta) ¢ أو أملاح مقبولة صيدليا منهاء قبل أو بعد إعطاء وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. lied فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (8ة05(:0) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منهاء يمكن أن يتم إعطائها في 5 خلال ثواني؛ دقائق؛ أو ساعات لإعطاء واحد أو SST من العوامل العلاجية الإضافية. وفي بعض التجسيمات؛ فإن وحدة الجرعة للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل (JE مركب بالصيغة ((Tb)e(Ta) ؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم إعطاؤه Yl مع إتباع ذلك في خلال ثواني أو دقائق بإعطاء وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. وبدلا من ذلك؛ فإن وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية يتم إعطائها Vol مع إتباع ذلك بإعطاء وحدة 0 الجرعة لمركب موضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (bela) ؛ في خلال ثواني أو دقائق. وفي تجسيمات أخرى» فإن وحدة الجرعة للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة ((Ib)e(la) ؛ يتم إعطائها Yl مع إتباع ذلك بعد sae ساعات (على سبيل المثال 12-1 (del بإعطاء وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. وفي تجسيمات أخرى» فإن وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية يتم إعطائها 5 ألا مع إتباع ذلك؛ بعد عدة ساعات (على سبيل المثال» 12-1 ساعة)ن بإعطاء وحدة الجرعة للمركب الموضح في هذا الاختراع (Ao) سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ib)¢(Ta) .
في بعض التجسيمات؛ يتضمن الإعطاء المصاحب إعطاء وحدة جرعة للمركبات الموضحة في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ta)e (Tb)e(Ta) » و/أو(110) ؛ أو أملاح مقبولة صيدليا منهاء قبل أو بعد إعطاء وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. فمثلاء فإن المركب الموضح في هذا الاختراع le) سبيل المثال» مركب بالصيغة (Maye (b)e(la) ¢ و/أو 00 أو ملح مقبول صيدليا منهاء يمكن أن يتم إعطائها في خلال ثواني؛ دقائق؛ أو ساعات لإعطاء واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. وفي بعض التجسيمات؛ فإن وحدة الجرعة للمركب الموضح في هذا الاختراع le) سبيل المثال» مركب بالصيغة (Maye (Ib)e(la) ؛ و/أو (11))»؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم إعطاؤه Vy مع إتباع ذلك في خلال ثواني أو دقائق بإعطاء وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. وبدلا من cell فإن وحدة الجرعة 0 لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية يتم إعطائها Yl مع إتباع ذلك بإعطاء وحدة الجرعة لمركب موضح في هذا الاختراع (على سبيل «Jal مركب بالصيغة (Ta) (Tb)e(Ta) » و/أو ((11b) ؛ في خلال ثواني أو دقائق. وفي تجسيمات coal فإن وحدة الجرعة للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (ه15(»0) (TTa)e » و/أو(115) ؛ يتم إعطائها Yl مع إتباع ذلك بعد عدة ساعات (على daw المثال 12-1 ساعة)ء بإعطاء وحدة الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل 5 العلاجية الإضافية. وفي تجسيمات أخرى؛ فإن sang الجرعة لواحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية يتم إعطائها Vol مع إتباع ذلك؛ بعد sae ساعات (على سبيل المثال» 12-1 ساعة)؛ بإعطاء وحدة الجرعة للمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (Ta) (TTa)e(Ib) ¢ و/أو(11)) لتجنب الشك؛ فإن الإعطاء المصاحب لمركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب 0 بالصيغة (TTa)e (Ib)e(Ta) ؛ 51/5 (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع واحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ يمكن أن تشير للإعطاء المصاحب مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الموضحة في هذا الاختراع» على سبيل المثال تلك العوامل الموضحة في الفقرات من 111 إلى 62. في تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال مركب بالصيغة 5 (1()18)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم اتحاده مع واحد أو AST من العوامل العلاجية الإضافية في صورة وحدة جرعة للإعطاء في نفس الوقت لشخص. وفي تجسيمات معينة؛ فإن وحدة الجرعة
تلك يمكن أن يتم إعطائها بأي مسار ملائم للحالة المراد علاجها. والمسارات الملائمة تتضمن الإعطاء عن طريق الفم؛ المستقيم؛ الأنف؛ موضعيا (بما يتضمن عن طريق الشدق وتحت اللسان)؛ عبر الجلد؛ المهبل وعن طريق الحقن (بما يتضمن الإعطاء تحت الجلد؛ في العضل؛ في الوريد؛ في الجلد؛ في الكيس أو في البشرة)؛ وما شابه ذلك. Ag تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن يتم إعطائها عن طريق الحقن. وفي تجسيمات معينة؛ فإن صورة وحدة الجرعة يمكن أن تكون في الوريد؛ تحت الجلد؛ أو في العضل. وفي تجسيمات (Aine فإن صورة وحدة الجرعة تكون متاحة بيولوجيا عن طريق الفم (Sag أن يتم إعطائها عن طريق الفم.وفي تجسيمات معينة؛ فإن وحدة الجرعة يمكن أن تكون صورة جرعة صلبة للإعطاء عن طريق الفم. في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (Ta) (Ib)e(Ta) 0 ¢ و/أو(ط11))؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم اتحاده مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية في صورة وحدة جرعة للإعطاء في نفس الوقت لشخص. وفي تجسيمات معينة؛ فإن وحدة الجرعة تلك يمكن أن يتم إعطائها بأي مسار ملائم للحالة المراد علاجها. والمسارات الملائمة تتضمن الإعطاء عن طريق الفم؛ المستقيم؛ الأنف؛ موضعيا (بما يتضمن عن طريق الشدق وتحت اللسان)؛ عبر الجلد؛ المهبل وعن طريق الحقن Lag) يتضمن الإعطاء تحت الجلد؛ في العضل؛ 5 في الوريد؛ في الجلد؛ في الكيس أو في البشرة)؛ وما شابه ذلك. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن يتم إعطائها عن طريق الحقن. وفي تجسيمات معينة؛ فإن صورة وحدة الجرعة يمكن أن تكون في الوريد؛ تحت الجلدء أو في العضل. وفي تجسيمات dime فإن صورة وحدة الجرعة تكون متاحة بيولوجيا عن طريق الفم ويمكن أن يتم إعطائها عن طريق الفم.وفي تجسيمات dine فإن وحدة الجرعة يمكن أن تكون صورة جرعة صلبة للإعطاء عن طريق الفم. يمكن إعطاء المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل JE مركب بالصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه)؛ في اتحاد مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية بأي مسار ملائم للحالة المراد علاجها. ومسارات الإعطاء الملائمة تتضمن الإعطاء عن طريق الفم؛ المستقيم؛ الأنف؛ موضعيا (بما يتضمن الإعطاء عن طريق الشدق أو تحت اللسان)؛ عبر الجلد؛ المهبل والحقن (بما يتضمن الإعطاء تحت الجلد؛ في العضل؛ في الوربد؛ في الجلد؛ في الكيس وفوق 5 الجافية)؛ وما شابه ذلك. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن يتم إعطائها عن طريق الحقن. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن يتم إعطائها في الوريد؛ تحت
الجلدء أو في العضل. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن تكون متاحة بيولوجيا عن طريق الفم ويمكن أن يتم إعطائها عن طريق الفم. يمكن إعطاء المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» مركب بالصيغة (00(:00 ؛ (هل)؛ و/أو(11 ) أو ملح مقبول صيدليا منه)؛ في اتحاد مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية بأي مسار ملائم للحالة المراد علاجها. ومسارات الإعطاء الملائمة تتضمن الإعطاء عن طريق call المستقيم؛ الأنفء موضعيا la) يتضمن الإعطاء عن طريق الشدق أو تحت اللسان)؛ عبر الجلد؛ المهبل والحقن (بما يتضمن الإعطاء تحت الجلد؛ في العضل؛ في الوريد؛ في الجلد؛ في الكيس وفوق الجافية)؛ وما شابه ذلك. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن يتم إعطائها عن طريق الحقن. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن يتم إعطائها في الوريد؛ تحت الجلد؛ أو في العضل. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركبات الموضحة يمكن أن تكون متاحة بيولوجيا عن طريق الفم ويمكن أن يتم إعطائها عن طريق الفم. في تجسيمات معينة؛ فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم تجهيزه في صورة قرص؛ والذي يمكن أن يتضمن اختياريا واحد أو أكثر من المركبات الأخرى التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشري. وفي تجسيمات معينة؛ فإن القرص يمكن أن يكون واحد أو اكثر من المركبات الأخرى التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشري؛ مثل مثبطات إنزيم بروتياز protease inhibitors لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي reverse transcriptase غير النيوكليوسيدي non-nucleoside أو غير النيوكليوتيدي non-nucleotide لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوسيدي nucleoside أو النيوكليوتيدي nucleotide لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس تكامل نقص المناعة 0 البشري؛ مثبطات فيروس تكامل الموضع غير الحفزي non-catalytic site لفيروس نقص المناعة البشري (أو الالوستيرك ¢(allosteric ومعززات الحركيات الصيدلية «pharmacokinetic enhancers واتحادات منها. في تجسيمات معينة؛ فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) ¢ (5)» (م11)؛ و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه» يتم تجهيزه في صورة قرص؛ والذي يمكن أن يتضمن اختياريا واحد أو أكثر من المركبات 5 الأخرى التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشري. By تجسيمات dine فإن القرص يمكن أن يكون واحد أو اكثر من المركبات الأخرى التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشري؛ مثل
مثبطات إنزيم بروتياز لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوسيدي أو غير النيوكليوتيدي لفيروس فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوسيدي أو النيوكليوتيدي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس تكامل نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس تكامل الموضع غير الحفزي لفيروس نقص المناعة البشري (أو الالوستيرك)؛ ومعززات الحركيات الصيدلية؛ واتحادات منها. في تجسيمات معينة؛ فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) ؛ (Ib) (ه11)» و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم تجهيزه في صورة تركيب محلول؛ والذي يمكن أن يتضمن اختياريا واحد أو أكثر من المركبات الأخرى التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشري. وفي تجسيمات معينة؛ فإن القرص يمكن أن يكون واحد أو اكثر من المركبات الأخرى التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة
0 البشري؛ مثل مثبطات إنزيم بروتياز لفيروس فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوسيدي أو غير النيوكليوتيدي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوسيدي أو النيوكليوتيدي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس تكامل نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس تكامل الموضع غير الحفزي لفيروس نقص المناعة البشري (أو الالوستيرك)؛ ومعززات الحركيات الصيدلية؛ واتحادات منها.
5 في تجسيمات معينة؛ فإن المركب الذي بالصيغة (Ib) ¢ (la) (ه11)» و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتم تجهيزه في صورة Blas والذي يمكن أن يتضمن اختياريا واحد أو أكثر من المركبات الأخرى التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشري. By تجسيمات معينة؛ فإن pall يمكن أن يكون واحد أو اكثر من المركبات GAY) التي تفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشري؛ Jie مثبطات إنزيم بروتياز لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير
0 النيوكليوسيدي أو غير النيوكليوتيدي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوسيدي أو النيوكليوتيدي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس تكامل نقص المناعة (gpl مثبطات فيروس تكامل الموضع غير الحفزي لفيروس نقص المناعة البشري (أو الالوستيرك)؛ ومعززات الحركيات الصيدلية؛ واتحادات منها. في تجسيمات معينة؛ فإن تلك الاقراص تكون ملائمة للإعطاء مرة واحدة يوميا.
5 اتحادات العلاج لفيروس نقص المناعة البشري
في التجسيمات السابقة؛ فإن العامل العلاجي الإضافي يمكن أن يكون عامل ومجه ضد فيروس
نقص المناعة البشري يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من اتحادات من أدوية لعلاج فيروس
نقص المناعة البشري؛ والأدوية الأخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي غير النيوكليوسيدي أو غير النيوكليوتيدي
لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي النيوكليوسيدي أو النيوكليوتيدي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم إنتجراز لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم إنتجراز الموضعي غير الحفزي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات دخول entry inhibitors فيروس
نقص المناعة البشري؛ مثبطات maturation inhibitors gual فيروس نقص المناعة البشري؛ عوامل
عكس الكمون datency reversing agents المركبات التي تستهدف كابسيد capsid فيروس نقص
0 المناعة البشري؛ العلاجات التي على أساس مناعي therapies 1101070106-08560» مثبطات فوسفاتيديل إينوزيتول 3- كيناز ١ ¢«(PI3K) phosphatidylinositol 3-kinase لأجسام المضادة antibodies الموجهة ضد فيروس نقص المناعة (uid) الأجسام المضادة ثنائية الاختصاص bispecific antibodies والبروتينات العلاجية therapeutic proteins التي "تشبه الجسم المضاد "antibody-like مثبطات بروتين الوسط matrix protein inhibitors فيروس نقص المناعة البشري بي17 017
5 مضادات antagonists انترلوكين-13 ¢(IL-13) interleukin-13 _معدلات modulators ببتيديل- بروليل سيس-ترانس إيزوميراز م isomerase A قصدنا-مه 0000710171 مثبطات بروتين ثاني
سلفيد أيزوميراز disulfide isomerase 1060م مضادات Juice المكمل د05 complement C5a creceptor مثبط الحمض النووي دي أوكسي ريبوزي (DNA) deoxyribonucleic acid مثيل ترانفيراز Yrs cmethyltransferase جين gene modulators فيروس نقص المناعة البشري في أي اف
«vif 0 مضادات ديمرة (Vif dimerization antagonists مثبطات عامل إصابة فيروس viral infectivity factor نقص المناعة البشري-1 الفيروسي ¢ مثبطات بروتين protein inhibitors تي أيه
تي (TAT معدلات فيروس نقص المناعة البشري-1 ان إيه اف (Nef معدلات اتش سي كي 1106 تيروزين كيناز tyrosine kinase مثبطات كيناز-3 للسلالة المختلطة mixed lineage kinase-3 ¢(MLK-3) مثبطات اقتران splicing inhibitors فيروس نقص المناعة البشري-1؛ مثبطات بروتين
5 آر إيه في Rev مضادات إنتجرين cintegrin مثبطات نيوكليويروتين nucleoprotein معدلات عامل الاقتران» معدلات بروتين 1 protein 1 modulators المحتوي على النطاق «COMM مثبطات
رببونيوكلياز 11 لفيروس نقص المناعة البشري؛ معدلات رتروسيكلين 6000:01:08 مثبطات سيكلين على أساس كيناز -9 ¢(CDK-9) cyclin-dependent kinase-9 _مثبطات غير الإنتجرين 1 nonintegrin 1 لانتزاع جزيء التصاق بين الخلايا-3 intercellular adhesion molecule-3 (ICAM-3) المتفرعة dendritic مثبطات غير الإنتجرين 1 لانتزاع جزيء التصاق بين الخلايا-3, مثبطات بروتين فيروس نقص المناعة البشري جي أيه جي (GAG مثبطات بروتين فيروس نقص المناعة البشري بي أوه ال POL معدلات العامل H للمكمل؛ مثبطات يوبيكين ليجاز ubiquitin ligase مثبطات كيناز المعتمد على سيكلين «cyclin dependent kinase منشطات stimulators برويروتين كونفرتاز proprotein convertase بي سي 9 «PCY مثبطات دي دي اكس 3اكس DDX3X للحمض النووي الريبوزي هليكاز helicase المعتمد على أدينوسين تراي فوسفات adenosine ¢(ATP) triphosphate 10 مثبطات معقد تحضير priming complex إنزيم النسخ العكسي؛ مثبطات جلوكوز -6-فوسفاتاز ديهيدروجيناز (GOPD) Glucose-6-phosphatase dehydrogenase ونيكوتين أميد أدينين (gla نيكلوتيد (NADH) Nicotinamide adenine dinucleotide أكسيديز coxidase محفزات الحركة الدوائية «pharmacokinetic enhancers العلاج الجيني gene therapy ضد فيروس نقص المناعة البشري؛ لقاحات vaccines موجهة ضد فيروس نقص المناعة البشري واتحادات منها. 5 في بعض التجسيمات؛ فإن العامل العلاجي الإضافي يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من اتحادات أدوية موجهة ضد فيروس نقص المناعة البشري؛ والأدوية الأخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم إنتجراز لفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنزيم إنتجراز للموضع غير الحفزي (أو الألوستيري)؛ مثبطات دخول (اندماج (fusion فيروس نقص 0 المتاعة البشري؛ مثبطات نضج فيروس نقص المناعة البشري؛ عوامل عكس الكمون؛ مثبطات كابسيد؛ العلاج الذي على أساس مناعي؛ مثبطات فوسفاتيديل إينوزيتول 3- كيناز» الأجسام المضادة الموجهة ضد فيروس نقص المناعة البشري؛ والأجسام المضادة ثنائية الاختصاص» وبروتينات العلاج التي تشبه الجسم المضاد؛ واتحادات منها. اتحادات أدوية فيروس نقص المناعة البشري 5 تشمل أمثلة ١ لأدوية المتحدة على: أتريبلا ATRIPLA © (إفافيرنز efavirenz تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت ctenofovir disoproxil fumarate و إمتريسيتابين (emtricitabin ¢ كومبليرا
COMPLERA © (فييليرا EVIPLERA ©؛ ربلبيفيرين crilpivirine تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ و إمتريسيتابين). ستريبيلد 51118177 © (الفيتجرافير celvitegravir كوبيسيستات ccobicistat تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ و إمترسيتابين)؛ تروفادا TRUVADA © (تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت وإمتريسيتابين؛ ©111+11). ديسكوفي DESCOVY © (تينوفوفير ألافيناميد tenofovir alafenamide 5 و إمتريسيتابين)؛ أوديفسيي ODEFSEY © (تينوفوفير الافيناميد؛ إمتربسيتابين» و رببيفيرين)؛ جينفويا OGENVOYA (تينوفوفير ألافيناميد؛ إمتربسيتابين» كوبيسيستات ccobicistat إلفيتجرافير)؛ دارونافير cdarunavir تينوفوفير ألافيناميد هيميفوماررت ctenofovir alafenamide hemifumarate إمتريسيتابين» و كوبيسيستات. إفافيرنز؛ لاميفودين lamivudine وتينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ لاميفودين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ 0 تينوفوفير ولاميفودين؛ تينوفوفير ألافيناميد وإمتريسيتابين. تينوفوفير ألافيناميد هيميفوماريت وإمتربسيتابين. تينوفوفير ألافيناميد هيميفوماريت © إمتربسيتابين؛ وربلبيفيرين. تينوفوفير ألافيناميد هيميفوماريت ؛ ulin jie] كوبيسيستات؛ والإلفيتجرافير. كومبيفير 001481371 © (زبدوفودين zidovudine و لاميفودين؛ ©21+31)؛ إبزيكوم EPZICOM © (ليفيكسا LIVEXA ©؛ أباكافير سلفات abacavir sulfate ولاميفودين؛ ¢(ABCH+3TC كاليترا ALUVIA Lill) © KALETRA ©؛ glopinavir dling 5 ريتونافير ¢(ritonavir تريوميق TRIUMEQ © (دولوتيجرافين «dolutegravir أباكافير cabacavir واميفودين)؛ تريزيفير TRIZIVIR © (أباكافير كبريتات cabacavir sulfate زبدوفودين» ولاميفودين؛ ٠ (AZT+3TC أتازانافير atazanavir و كوبيسيستات؛ أتازانافير سلفات atazanavir sulfate وكوبيسيستات؛ أتازانافير سلفات و ربتونافير؛ دارونافير وكوبيسيستات؛ دولوتيجرافير وربلبيفيرين؛ دولوتيجرافير وهيدروكلوريد الربلبيفيرين hydrochloride عصتتتزمات؟ 0 كابوتيغرافير cabotegravir و ربلبيفيرين؛ كابوتيجرافير وهيدروكلوريد الربلبيفيرين؛ دولوتيجرافير» أباكافير سلفات؛ واميفودين؛ لاميفودين» نفيرابين nevirapine و زبدوفودين؛ رالتجرافير ولاميفودين؛ دورافيرين «(pasha cdoravirine وتينوفوفير ديسويروكسيل فوماربت؛ دورافيرين؛ لاميفودين؛ وتينوفوفير ديسوبروكسيل؛ دولوتيجرافير+لاميفودين؛ لاميفودين+أباكافير +*زبدوفودين؛ لاميفودين + أباكافير؛ لاميفودين + تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت. لاميفودين + زيدوفودين + نيفيرابين؛ ليوبينافير + ربتونافير؛ لوبينافير + ربتونافير + أباكافير + لاميفودين. لوبينافير + ربتونافير + (pasion) + لاميفودين. تينوفوفير + لاميفودين؛ و تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت + إمتريسيتابين
+ هيدروكلوريد الربلبيفيرين؛ لوبينافير؛ ربتونافير؛ زيدوفودين ولاميفودين 5 Vace-4x ورومديبسين ‘romidepsin و 11-0812طه. أدوية فيروس نقص المناعة البشري الأخرى وتشمل أمثلة الأدوية الأخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشري على أسيمانان cacemannan 5 أليسبوريفير calisporivir باتليك «BanLec ديفيريبيرون 006م06)01؛ جاميمون «Gamimune ميتنكيفالين cmetenkefalin نالتريكسون ¢naltrexone برولاستين «RPI-MN (REP 9 «Prolastin «SB-728-T «Hlviral «VSSP 1ء 5 حمض ديكافوبيلكينيك tHIV7- ¢1,5-dicaffeoylquinic acid <shl-TAR-CCRSRZ والعلاج الجيني cAAV-eCD4-Ig والعلاج الجيني «BlockAide «MazF HS- « HPH-116 « HGTV-43 ¢« CYT-107 « BIT-225 ¢« APH-0812 <AG-1105 <ABX-464 MK-8591¢ MK-8591¢ MK-8507 « MK-1376 « IND-02 ¢ IMO-310 » 10234 10 )رط TEV-¢ TEV-90110¢ TR-452 ¢ SB-9200 ¢« SCY-635 » PGN-007¢ 1050040 (PA-040) (RN-18 « TEV-90111¢ 90112 إيموجلى VIR-576 5 Immuglo . متبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشري وتشمل أمثلة مثبطات بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية أمبرنافير camprenavir أتازانافير» cbrecanavir dll 5 دارونافير» فوسمبرينافير fosamprenavir فوسمبرينافير الكالسيوم «fosamprenavir calcium إندينافير indinavir كبريتات إندينافير cindinavir sulfate لوبينافير dopinavir تلفينافير cnelfinavir تلفينافير ميسيلات ¢nelfinavir mesylate ريتوتافير critonavir ساكينافير (saquinavir ساكينافير ميسيلات saquinavir mesylate تيبرانافير «DG-17 «tipranavir BL-008 «T-169 «(PPL- 100)TMB-657 و .TMC-310911 0 > مثبطات الناسخ العكسي الخاص بفيروس نقص المناعة البشري تشمل أمثلة مثبطات الناسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري غير النيوكليوسيدية أو غير النوكليوتيدية دابيفيرين» دلافيردين»؛ دلافيردين مسيلات؛ دورافيرين» إيفافيرنز» إترافيرين؛” لينتينان dentinan ربلبيفيرين» 810-292» (KM-023 و711-1500. تم الكشف عن أمثلة أخرى للمثبطات غير النيوكليوسيدية لأنزيم النسخ العكسي في منشور براءة الاختراع الأمريكية رقم 0250215/2016. أمثة على مثبطات الناسخ عكسي النيوكليوسيدية أو مثبطات الناسخ العكسي النوكليوتيدية تشمل أديفوفير cadefovir أديفوفير ديبيفوكسيل cadefovir dipivoxil أزفودين cazvudine إمتربسيتابين»
تينوفوفير 0001© تينوفوفير ألافيناميد» تينوفوفير ألافيناميد فوماريت؛ تينوفوفير ألافيناميد هيميفوماريت tenofovir alafenamide hemifumarate تينوفوفير ديسويروكسيل tenofovir cdisoproxil تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ تينوفوفيرديسويروكسيل هيميفوميرات وفيديكس VIDEX © وفيديكس VIDEX EC EC © (ديدانوسين «didanosine 001)؛ أباكافير ؛ أباكافير سلفات» ألوفودين capricitabine Onlin yf calovudine سينسافودين ccensavudine ديدانوسين؛ الفوسيتابين celvucitabine فستينافير cfestinavir فوسفالفودين تيدوكسيل fosalvudine tidoxil «CMX-157 _دابيفيرين cdapivirine دورافيرين» إترافيرين «OCR-5753 «etravirine 848515 ديسويروكسيل أوروتات ctenofovir disoproxil orotate فوزيفودين تيدوكسيل «fozivudine tidoxil لاميفودين» فوسفازيد cphosphazid ستافودين estavudine زالسيتابين czalcitabine زبدوفودين» GS- 0 9131 65-9148» 1461-ط12. في بعض التجسيمات؛ تتضمن أمثلة مثبطات الناسخ عكسي النيوكليوسيدية أو مثبطات الناسخ عكسي النوكليوتيدية الخاص بفيروس نقص المناعة البشري: أديفوفير adefovir وأديفوفير ديبيفوكسيل adefovir dipivoxil وأزفودين azvadine وإمتريسيتابين وتينوفوفير وتينوفوفير ألافيناميد وتينوفوفير الافيناميد فوماريت وتينوفوفير ألافيناميد هيميفوماريت sigs ديسويروكسيل وتيتوفوفير 5 ديسوبروكسيل فوماريت وتينوفوفير ديسويروكسيل هيميفوميرات وفيديكس© وفيديكس ©1208 (ديدانوسين» BSL (ddl أباكافير سلفات؛ ألوفودين؛ أبريسيتابين» سينسافودين؛ ديدانوسين؛ إلفوسيتابين؛ فستينافير» فوسفالفودين تيدوكسيل» «CMX-157 دابيفيرين» دورافيرين» إترافيرين»؛ OCR- 3م تينوفوفير ديسويروكسيل أوروتات؛ فوزيفودين تيدوكسيل؛ لاميفودين» فوسفازيد؛ ستافودين؛ زالسيتابين» زبدوفودين» 68-9131 «GS-9148 160-1461 و4”- إيثينيل-2-فلورو-2'-ديوكسي 0 ادينوسين .(EFdA) 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine مثبطات إنزيم إنتجراز الذي يخص فيروس نقص المناعة البشري تتضمن الأمثلة على مثبطات فيروس نقص المناعة البشري إنتجراز إلفيتيجرافير» كوركومين curcumin مشتقات الكوركومين» حمض شيكوريك cchicoric acid مشتقات حمض cloud 3؛ 5-ديكافيو حمض لكوبنيك 3,5-dicaffeoylquinic acid مشتقات 3؛ 5- ديكافيو حمض clin gl 5 مشتقات أورينتري حمض كريوكسيلي aurintricarboxylic acid لأورينتري حمض كريوكسيلي؛ حمض كافيك فنيثيل إستر caffeic acid phenethyl ester مشتقات حمض كافيك فنيثيل إسترء تيرفوستين
امم مشتقات تيرفوستين؛ كويرسيتين quercetin مشتقات كويرسيتين» رالتيجرافير؛
دولوتيجرافير» JTK-351 بكتيجرافير» (AVX-15567 مشتقات ديكيتو كينولين-1-4 diketo
150-3102171-532 11-522 مثبط إنتجراز -12061 ؛ تدجينات يمنيكاء ¢quinolin-4-1
« NSC-699173¢ NSC-699172¢ 150-6991712 NSC-642710¢ NSC-48240«NSC-371056
(NSC-699174 5 ستلبين حمض ثاني سلفونيك «stilbenedisulfonic acid 1-169 وكابوتيجرافير.
تتضمن الأمثلة على مثبطات فيروس نقص المناعة البشري في الموضع غير الحفزي؛ أو مثبطات
. CX-14442 5 «CX-05168 «CX-05045 أللوستيرية للإنتجراز
مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشري
تتضمن مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشري (الاتندماج) سينيسريغيروك «cenicriviroc 0 مثبطات مستقبل C-C كيموكين 5؛ مثبطات gpd] مثبطات الارتباط مع مجموعة من التمايز 4؛
.CXCR4 ومثبطات ¢gpl20 مثبطات
تتضمن الأمثلة على مثبطات مستقبل C-C كيموكين 5 5 (CCRS5) C-C chemokine receptor
«cenicriviroc ستكريفيروك cmaraviroe مارافيروك vicriviroc فيكريفيروك caplaviroe أبلافيروك
(PRO-140 أدابتافير «(RAP-101) adaptavir نيفيفيروك ١ ¢(TD-0232) nifeviroc لأجسام المضادة 15 ثائية الاختصاص الموجهة ضد [GP120 مجموعة من التمايز 4 أو مستقبل C-C كيموكين 5؛ B-
-(Haimipu (هايميبو vMIP 5 11-0680 «C25P polypeptide بولي ببتيد 015-66 «07
الأمثلة على مثبطات gpd] تتضمن ألبوفيرتايد calbuvirtide إنفوفيرتايد cenfuvirtide بي ام اس
986197-65 إنفوفيرتيد بيوبيتر cenfuvirtide biobetter إنفوفيرتيد بيوسيميلار enfuvirtide
P26-) مع فيروس نقص المناعة البشري-1 fusion inhibitors مثبطات الاندماج <biosimilar وسيفوفيرتايد PIE-12 trimer أي تي في 2-1171-117 3-117 4-117 ترايمر «(Bape 0
.sifuvirtide
والأمثلة على مثبطات الارتباط مع مجموعة من التمايز 4 4 (CD4) cluster of differentiation
تتضمن إيباليزوماب ibalizumab ومناظرات سي أيه دي أيه .CADA
تتضمن الأمثلة على مثبطات 120مع Radha-108 (ريسيبتول «BanLec 383-838 (receptol تانومديسين nanomedicine على أساس بنتونايت bentonite فوستيمسافير تروميثامين
6630658- BMS 5 0831-10 أي كيو بي fostemsavir tromethamine
تتضمن الأمثلة على مثبطات سي اكس سي آر4 CXCR4 بليريكسافور :1010م أيه ال تي VMIP 5 «N15 peptide iw 1188-7 (هايمبو). مثبطات نضج فيروس نقص المناعة البشري الأمثلة على مثبطات نضج فيروس نقص المناعة البشري تتضمن 955176-8115 5 ~GSK 5 2836232.
عوامل عكس الكمون الأمثلة على عوامل عكس الكمون تتضمن مثبطات هيستون ديأسيتيلاز histone deacetylase ¢(HDAC) مثبطات بروتياسوم proteasome مثل فيلكادي cvelcade منشطات بروتين كيناز ع ¢(PKC) protein kinase © مثبطات بي إيه تي 3121-برومودوماين 4 4 BET-bromodomain
«(BRD4) 0 أيونوميسين «(07ه0ه؛ بي ام أيه (PMA اس أيه اتش أيه SAHA (حمض سودرانيلو هيدروكساميك ¢suberanilohydroxamic acid أو سوييرويل csuberoyl أنيلايد canilide وحمض هيدروكساميك ¢(hydroxamic acid اتترلوكين-15 ¢(IL-15) interleukin-15 101 ديسولفرام «disulfram أمفوتيريسين بي 3 camphotericin ومثبطات يوبيكيتين ubiquitin مثل مناظرات لارجازول clargazole وجي اس كي :343-GSK
5 والأمثلة Jeo مثبطات هيستون ديأسيتيلاز تتضمن روميديبسين 001080810 فورينوستاتن vorinostat وبانيبينوستات .panobinostat والأمثلة على منشطات activators بروتين كيناز © تتضمن إندولاكتام indolactam بروستراتين» إنجينول بي 20860013 ودي أيه جي DAG -لاكتونات lactones مثبطات كابسايد
20 تتضمن الأمثلة على مثبطات كابسايد مثبطات بلمرة كابسايد أو مركبات تمزيق كابسايد؛ مثبطات نيوكليوكابسايد فيروس نقص المناعة البشري من النوع 7م 7م Jie (NCp7) nucleocapsid أزوديكاريوناميد cazodicarbonamide مثبطات كابسايد بروتين فيروس نقص المناعة البشري «p24 1-تكف <AVI-301 <AVI-201 <AVI-101 والسلسلة ¢AVI-CAN1-15 العلاج الذي على أساس مناعي
5 تتضمن dba) على العلاج على أساس مناعي معدلات المستقبلات التي تشبه بوابة الرسوم toll- like receptors مثل مستقبل يشبه بوابة الرسوم 1 1 toll-like receptor (0:1)؛ مستقبل يشبه بوابة
الرسوم 2 2 toll-like receptor (1:2)» مستقبل يشبه بوابة الرسوم 3 3 «(tlr3) toll-like receptor مستقبل يشبه بوابة الرسوم 4 4 toll-like receptor (4:ل)» مستقبل يشبه بوابة الرسوم 5 toll-like receptor 5 (5تل)؛ مستقبل يشبه بوابة الرسوم 6 6 toll-like receptor (0:6)؛ مستقبل يشبه بوابة الرسوم 7 7 toll-like receptor (1:7)» مستقبل يشبه بوابة الرسوم 8 8 toll-like receptor (8ت0)؛ مستقبل يشبه بوابة الرسوم 9 9 toll-like receptor (0:9)؛ مستقبل يشبه بوابة الرسوم 10 toll-like receptor 10 (0:10)» مستقبل يشبه بوابة الرسوم 11 11 toll-like receptor (0:11)؛ مستقبل يشبه بوابة الرسوم 12 12 toll-like receptor (0:12)» مستقبل يشبه بوابة الرسوم 13 toll-like receptor 13 (13)؛ معدلات البروتين 1 للموت المبرمج Pd-) programmed cell death protein 1 LIAN 1)؛ معدلات الليجاند 1 للموت المبرمج للخلايا 1 ¢(Pd-L1) programmed death-ligand منشطات 0 انترلوكين-15؛ ديرمافير ¢DermaVir إنترلوكين-7 tinterleukin-7 بلاكوينيل plaquenil (هيدروكسي كلوروكينون ¢(hydroxychloroquine بروليوكين proleukin (ألديسليوكين caldesleukin انترلوكين-2 ¢(IL-2) interleukin-2 إنترفيرون ألفا tinterferon alfa إنترفيرون ألفا- 2ب ¢interferon alfa-2b إنترفيرون ¢interferon alfa-n3 n3— Wl إنترفيرون ألفا المبجيل pegylated tinterferon alfa إنترفيرون tinterferon gamma Lela هيدروكسي thydroxyurea bss ميكوفينولات 5 موفيتيل (MPA) mycophenolate mofetil ومشتق الإستر ester ميكوفينولات موفيتيل ¢(MMF) mycophenolate mofetil رببافيرين ribavirin ربنتاتوليمود crintatolimod بوليمر بولي إثيلين إمين ¢(PEIL) polymer polyethylencimine جيبون ¢gepon ربنتاتوليمود؛ انتررلوكين-12 ¢(IL-12) interleukin-12 دبليو اف-10 171-10؛ في جي في-1 70177-1؛ ام أو ام-22 MOR- 2؛ 936559-8145؛ سي واي تي 107-071 بروتين الاندماج fusion protein مع 0 إنترلوكين15/ الشظية القابلة للتبلور ¢(Fc) crystallizable fraction نورمفيرون anormferon بيجينترفيرون peginterferon alfa-2a 2a—Wl بيجينترفيرون «peginterferon alfa-2b 2b—Wll الإنترليوكين المدمج-15» آر بي آي-ام ان RPI-MN جي اس-9620 ¢GS-9620 وأي 103-1 .IR-103 مثبطات فوسفاتيديل إنوزيتول 3-كيناز 5 تتضمن الأمثلة على مثبطات فوسفاتيديل إينوزبتول 3- كيناز إيديلاليسيب cidelalisib بيوبارليسيب ¢buparlisib سي أيه أي CAI أوروتات orotate كوبانليسيب ccopanlisib دوفيليسيب «duvelisib
جاداتوليسيب cgedatolisib نيراتينيب طتصتاة:06»؛ باتوليسيب 1616ابصهم» بيريفوسين «perifosine بكتيليسيب #نعثل7ا16م» بيلاراليسيب ¢pilaralisib بوكيتينيب مزيلات «puquitinib mesylate ريجوسيرتيب crigosertib ريجوسيرتيب صوديوم ¢rigosertib sodium سونوليسيب ¢sonolisib تاسيليسيب ctaselisib أيه ام جي 319-AMG أيه زيد دي 8186-20؛ بي أيه واي ~BAY 5 ¢1082439 سي ال أر ¢1401-CLR 457-0118 سي يو دي سي 907-0010 دي اس- 7423 يه ان «2269577-GSK 2126458-GSK «3342-EN 1-6516 263677 أي ان سي بي <040093-INCB ال واي 3023414-17 ام ال ان 1117-1117 بي كيو أر —PQR 309< آر جي 7666-86 آر بي «6530-RP آر في 1729-1877 اس أيه آر «245409-SAR 260301-SAR اس اف 1126-57 تي جي آر ¢1202-TGR يو سي بي 5857-1108 في 0 اس 5584-75 اكس ال 765-301 وزبد اس تي كي ATA-ZSTK الأجسام المضادة الموجهة ضد فيروس نقص المناعة البشري؛ الأجسام المضادة ثنائية الاختصاص؛ والبروتينات العلاجية التي تشبه الجسم المضاد تتضمن الأمثلة على الأجسام المضادة الموجهة ضد فيروس نقص المناعة البشري؛ الأجسام المضادة ثنائية الاختصاص؛ والبروتينات العلاجية التي api’ الجسم المضاد" 01758 *11701301105؛ TandAbs® <XmAbs® (BITES® 5 مشتقات bnABs «Fab (الأجسام المضادة المعادلة العريضة من النوع فيروس [adi المناعة البشري-1) 936559-13145؛ تي ام بي 360-TMB وتلك التي تستهدف فيروس نقص المناعة البشري جي بي 120 80120 أو جي بي 41 41م8؛ جزيئات تطويع الجسم المضاد التي تستهدف فيروس نقص المناعة البشري؛ الأجسام المضادة وحيدة Lal monoclonal antibodies الموجهة ضد مجموعة من التمايز 63 cluster of differentiation63 0 (063©)؛ الأجسام المضادة الموجهة ضد جي بي GB للفيروس سي ©؛ مضادات-جي بي120 0م مجموعة من التمايز 4؛ الأجسام المضادة ثنائية الاختصاص مستقبل C-C كيموكين 5؛ الأجسام المضادة ذات النطاق الواحد الموجهة ضد cnef الجسم المضاد الموجه ضد (Rev الأجسام المضادة الموجهة ضد مجموعة من التمايز 18 cluster of differentiation18 (018©)؛ المشتقة من الجمل؛ الأجسام المضادة الموجهة ضد جزيء التصاق بين الخلايا-1 intercellular adhesion molecule-1 5 (24-1ه]) المشتقة من الجمل؛ «DCVax-001 الأجسام المضادة التي تستهدف 60؛+؛ الأجسام المضادة العلاجية الموجهة ضد فيروس نقص المناعة البشري والتي على أساس
ala) gpd المضادة وحيدة المنشاً البشرية المدمجة (بي جي تي ((121-PGT إيباليزوماب؛ إموجلو» ام بي 66-MB الأمثلة على تلك التي تستهدف فيروس نقص المناعة البشري بتلك الطريقة تتضمن بافيتوكسيماب <bavituximab يو بي 421-113 سي 2اف5 «C2F5 سي 2جي 12 «C2G12 سي 1044 «C4E10 «C2F5+C2G12+C4E10 5 3-بي ان سي-117 ¢3-BNC-117 بي جي تي 145 0071145 بي جي تي121 PGTI21 ام دي اكس010 MDX010 (إبيليموماب)؛ في آر سي01 78001 أيه32 2ه 47 2 782 84410 1088 في آر سي-523-07 710-07-523 VRC-HIVMABO8O- <00-AB ام o> دي-014 MGD-014 وفي آر سي07 VRCO7 . معززات الحركيات الصيدلية 0 تتضمن معززات الحركيات الصيدلية كوييسيستات وريتونافير. العوامل العلاجية الإضافية تتضمن الأمثلة على العوامل العلاجية الإضافية المركبات الموضحة في براءة الاختراع الدولية رقم «(Gilead Sciences) 4 براءة الاختراع الدولية رقم 015261/2006 (Gilead Sciences) براءة الاختراع الدولية رقم 110157/2006 «(Gilead Sciences) براءة الاختراع الدولية رقم 003497/2012 «(Gilead Sciences) براءة الاختراع الدولية رقم 003498/2012 (Gilead ¢Sciences) براءة الاختراع الدولية رقم 145728/2012 «(Gilead Sciences) براءة الاختراع الدولية رقم 006738/2013 «(Gilead Sciences) براءة الاختراع الدولية رقم 159064/2013 (Gilead «Sciences) براءة الاختراع الدولية رقم 100323/2014 «(Gilead Sciences) براءة الاختراع الأمريكية رقم 0165489/2013 (جامعة بنسلفانيا)» وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0 0221378/2014 (تبغ اليابان)» وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 0221380/2014 (تبغ اليابان)؛ ويراءة الاختراع الدولية رقم 062285/2009 «(Boehringer Ingelheim) براءة الاختراع الدولية رقم «(Bochringer Ingelheim) 130034/2010 براءة الاختراع الدولية رقم 006792/2013 «(Pharma Resources) براءة الاختراع الأمريكية رقم 20140221356 «(Gilead Sciences) براءة الاختراع الأمريكية رقم 20100143301 (Gilead Sciences) وبراءة الاختراع الدولية رقم .(Bochringer Ingelheim) 091096/2013 5 لقاحات فيروس نقص المناعة البشري
وتشمل أمثلة لقاحات فيروس نقص المناعة البشري اللقاحات الببتيدية vaccines 000006 ولقاحات بروتينية مؤتلفة recombinant subunit protein واللقاحات الناقلة الحية clive vector vaccines لقاحات الحمض النووي دي أوكسي ريبوزي؛ ولقاحات الببتيدية المستمدة من مجموعة من التمايز A ومجموعات اللقاحات» آر جي بي120 120مع: 38 21057) وأيه ال في أيه سي ALVAC فيروس نقص المناعة البشري GAIDSVAX B/E (gpl20)/(vCP1521) لقاح 80120 فيروس نقص المناعة البشري-1 منوميرى نوع فرعى Remune (sa) «C و 1-1167 وكونترفير Ad5- «ContreVir VAC-3S «Vacc-C5¢ Vacc-4x «¢ DCVax-001(CDX-2401) ¢ Vacc-4x <ENVA-48 Pennvax-GP «Pennvax-G « ¢ لقاح فيروس نقص المناعة البشري -تراي ميكس »111141 -الحمض النووي الريبوزي الرسول massanger ribnucleic acid (خاع)؛ فيروس نقص المناعة البشري- 0 طالضاحةب <(NACGM3/VSSPISA-51 ¢Ad35-GRIN ¢Ad35 متعدد الحمض النووي المؤتلف لأدينو فيروس- 5 NAcGM3/VSSP ISA-¢Ad35-GRIN« (rAd5) recombinant adenovirus-5 1 + لقاح مساعد متعدد-اي سي ال سي 616 «GTU-multHIV «Tatlmmune 60م (دلتا)72» «TVI+MF-59 لقاح 17517177 فيروس نقص المناعة البشري-1 عدع؛ لقاح SeV- al «Gag تي-20 ¢AT-20 دي ان كي-4 4/ad35-Grin «DNK-4 ان في ENV تي بي سي- 15 ام4 (TBC-M4 هيفاكس (HIVAX هيفاكس-2 HIVAX-2 ان واي في أيه سي “NYVAC فيروس نقص المناعة البشري - بي تي4 PTA الحمض النووي دي أوكسي رببوزي- فيروس نقص المناعة البشري - بي تي 123 3)؛ 1-0091 لألطهحط»ه —TVI «GOVX-B21 «GOVX-B11 فيروس نقص المناعة البشري-1؟ «AE-H «PreVaxTat ¢<EN41-FPA2 (EN41-UGR7C ¢Ad-4 «MYM-V101 لفاح «CombiHIV لتذناطه 1711-7201 117-01101٠7 الحمض النووي CDX- 117-01 ¢MVATG-17401 كف gag/pol/nef/nev(HVINS05)~ دي أوكسي ريبوزني 20
AVX-201 ¢<AVX-101 <AGS-004 <Ad26.Mod. HIV لفاح «rcAD26.MOS1.HIV-Env ¢1401 <VGX-3300 THV-001 » TUTI-16¢ ThV-01 « SAV-001¢PEP-6409 « ولقاح جزيئات Jie الفيروس مثل لقاح فيريون كاذب» «CombiVICHvac لقاح متحد (LEn-p24 B/C لقاح الحمض النووي دي أوكسي ريبوزي على اساس-[611؛ لقاح فيروس نقص المناعة البشري gag/pol/neflenv 5 الحمض النووي دي أوكسي رببوزي» لقاح TAT abies ؛ لفاح مقترنة متعددة البيبتيدات ؛ لفاح الخلية-تغصنية ؛ لقاح حمض نووى يعتمد على8887 612010 ؛ لقاح gpdl فيروس نقص
المناعة البشري-1؛ لقاح فيروس نقص المناعة البشري ( ITV « (22LuPIKA -2 3-117 4-77 ¢ لفاحات حاتمة ببتيدية Ti-key/MHCa age الفئة 2 ¢LIPO-5 لفاح Pennvax-¢ MVA GP ؛ لقاح بيبتيدى مؤتلف (عدوى (ug pd نقص المناعة البشري) ؛ NCI ؛ لقاح؛ argpl60 لقاح الحمض النووي الريبوزي النشط لفيروس نقص المناعة البشري ¢ 503-703 ؛ لفاح TBC- « Tat Oyi 114 ؛ لقاح فيروس نقص المناعة البشري علاجى ؛ UBI فيروس نقص المناعة البشري 120مع؛ +Vace-4x روميديبسين ¢ لقاح عديد البيبتيد «hall gp120 لفاح gag-pol env A/B/C كوخ . العلاج المركب لفيروس نقص المناعة البشري في تجسيم معين؛ يتم الجمع بين مركب تم الكشف عنه هنا (مثل مركب ذو الصيغة (1a) أو )16( أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ مع واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية 0 الإضافية التي تم اختيارها منأتريبلا © (إفافيرنز» تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ و إمتربسيتابين)؛ كومبليرا © (افيبليرا ©؛ ربلبيفيرين» تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ و إمتربسيتابين)؛ ستريبيلد © (الفيتجرافير؛ كوديسيستات؛ تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ و إمتريسيتابين)؛ تروفادا © (تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماربت و إمتربسيتابين؛ (TDF +FTC ديسكوفي © ( تينوفوفير ألافيناميد و إمتربسيتابين)؛ أودفسيي © (تينوفوفير ألافيناميد» إمتريسيتابين» و ريلبيفيرين)؛ جينفويا © (تينوفوفير 5 ألافيناميد؛ إمتربسيتابين» كوبيسيستاتء إلفيتجرافير)؛ أدفوفير ديبيفوكسيل؛ كوبيسيستات. إمتريسيتابين. تينوفوفير؛ تينوفوفير ديسويروكسيل؛ تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ تينوفوفير الافيناميد؛ تينوفوفير ألافيناميد هيميفوماريت؛ تريوميق ©(دولوتيجرافير» أباكافير» واميفودين)؛ دولوتيجرافير» أباكافير سلفات» واميفودين؛ رالتجرافير؛ رالتجرافير و لاميفودين؛ مارافيروك؛ انفوفيرتيد؛ ألوفيا* (كاليتراة؛ لوبينافير و ربتونافير)؛ كومبيفير © (زبدوفودين و لاميفودين؛ (AZTH3TC ؛ 0 ابزيكوم © (ليفيكسا ©؛ أباكافير سلفات و لاميفودين؛ ((ABCH3TC تريزيفير © (أباكافير سلفات؛ زبدوفودين» و لاميفودين؛ ©50+821+3716م)؛ ربلبيفيرين؛ هيدروكلوريد الربلبيفيرين؛ أتازانافير سلفات؛ كوييسيستات؛ أتازانافير وكوبيسيستات؛ دارونافير وكوبيسيستات؛ اتازنفير؛ أتازانافير سلفات؛ دولوتجرافير. إلفيتجرافير؛ ربتونافير؛ أتازانافير سلفات و ريتونافير؛ دارونافير؛ اميفودين؛ برولاستين؛ فوسامبرينافير؛ إفافيرينز فوسامرينافير الكالسيوم؛ اترافيرين»تلفينافير؛ نلفينافير ميسيلات؛ انترفيرون؛ ديدانوزين؛ ستافودين؛ امبيرانيفير؛ إندفينير سلفات؛ تينوفوفير ولاميفودين؛ زيدوفودين؛ نيفيرابين؛ ساكوينافير؛ ساكينافير ميسيلات؛ الديسليوكين؛ (السيتابين؛ تيبرانافير؛ امبرينافير؛ ديلافيردين؛
ديلافيردين ميسيلات؛ Radha -108 (ريسبتول)؛ لاميفودين و تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ إفافيرنز» لاميفودين؛ و تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ فوسفوزيد؛ لاميفودين؛ combat و زبدوفودين؛ أباكافير؛ أباكافير سلفات. في بعض التجسيمات؛ يتم الجمع بين مركب تم الكشف die هنا (مثل مركب الصيغة ¢(la) (15)؛ (la) 5 و / أو f(D) ملح مقبول صيدلانيا die مع واحد أو اثنين أو ADE أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية إضافية مختارة منأتريبلا ©(إفافيرنز» تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ و إمتريسيتابين)؛ كومبليرا © (فيبليرا ©؛ ربلبيفيرين» تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ و إمتريسيتابين)؛ ستريبيلد © (الفيتجرافير؛ كوبيسيستات؛ تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ و إمتريسيتابين)؛ تروفادا © (تينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت و إمتريسيتابين؛ 110+ ‘(TDF 0 ديسكوفي © ( تينوفوفير ألافيناميد و إمتربسيتابين)؛ أودفسيي © (تينوفوفير ألافيناميد؛ Onli ial و ريلبيفيرين)؛ جينفويا © (تينوفوفير ألافيناميد؛ إمتريسيتابين» كوبيسيستات؛ إلفيتجرافير)؛ ..أدفوفير ديبيفوكسيل؛ كوبيسيستات. إمتريسيتابين. تينوفوفير؛ تينوفوفير ديسويروكسيل؛ تينوفوفير ديسويروكسيل فوماريت؛ تينوفوفير ألافيناميد؛ تينوفوفير ألافيناميد هيميفوماريت؛ تريوميق ©(دولوتيجرافير» أباكافير» واميفودين)؛ دولوتيجرافير» أباكافير سلفات؛ واميفودين؛ رالتجرافير؛ «التجرافير ولاميفودين؛ مارافيروك.؛ انفوفيرتيد؛ ألوفيا* CLANS) لوبينافير و ريتونافير)؛ كومبيفير © (زبدوفودين و لاميفودين؛ ©21+37م)؛ ابزيكوم © (ليفيكسا ©؛ أباكافير سلفات ولاميفودين؛ ¢(ABCH3TC تريزيفير© (أباكافير سلفات؛ زبدوفودين» و لاميفودين؛ ((ABCHAZTH+3TC ربلبيفيرين؛ هيد روكلوريدالربلبيفيرين؛ أتازانافير سلفات؛ كوبيسيستات؛ أتازانافير وكوبيسيستات؛ دارونافير و كوبيسيستات؛ اتازنفير؛ أتازانافير سلفات؛ دولوتجرافير. إلفيتجرافير؛ ربتونافير؛ أتازانافير سلفات و ربتونافير؛ دارونافير؛ اميفودين؛ برولاستين؛ فوسامبرينافير؛ إفافيرينذز فوسامرينافير الكالسيوم؛ اترافيرين؛ تلفينافير؛ نلفينافير ميسيلات؛ انترفيرون»؛ ديدانوزين؛ ستافودين. امبيرانيفير؛ إندفينير سلفات؛ تينوفوفير ولاميفودين؛ زيدوفودين؛ نيفيرابين؛ ساكوبنافير؛ ساكينافير ميسيلات؛ الديسليوكين؛ زالسيتابين؛ تيبرانافير؛ امبربنافير؛ ديلافيردين؛ ديلافيردين ميسيلات؛ 108-Radha (ريسبتول)؛ لاميفودين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت؛ إفافيرنز» لاميفودين؛ و تينوفوفير 5 «ديسوبروكسيل فوماريت؛ فوسفوزيد؛ لاميفودين» نيفيرابين» وزبدوفودين؛ أباكافير. أباكافير سلفات؛ 4'- إثينيل-2-فلورو-2" ديوكسيادينوسين؛ و hatin أو ملح مقبول صيدلانيا منه.
سوف يدرك بواسطة الشخص ذو الخبرة في هذا المجال أن العوامل العلاجية الإضافية السابقة الذكر يمكن أن يتم تضمينها في ST من واحدة من الفئات السابقة الذكر. وتلك الفئات المعينة ليس الهدف منها تحديد وظيفية تلك المركبات المذكورة في تلك الفئات. في تجسيم معين؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع Jo) سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (Ta) 5 أو (15))؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع واحد أو اثنين من مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية. وفي تجسيم معين؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع Ao) سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (Ta) أو ¢((Ib) أو ملح مقبول صيدليا منهاء في اتحاد مع مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية ومثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري غير النيوكليوسيدي. في 0 تجسيم AT معين؛ يتحد المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (15))؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع مثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية؛ ومركب تثبيط إنزيم تحلل البروتين لفيروس نقص المناعة البشري. في تجسيم إضافي؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (15))؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع مثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية؛ ومثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري غير النيوكليوسيدي؛ ومعزز حركيات صيدلية. Ag تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (15))؛ أو ملح مقبول cate Waa يتحد مع مثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية؛ مثبط إنتجراز» ومعزز الحركيات الصيدلية. وفي تجسيم آخرء يتحد المركب الموضح 0 في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ المركب الذي بالصيغة (Ta) أو ¢((Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع اثنتين من مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية. في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة «(Ta) (15)؛ «(TTa) و/أو (015)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع واحد أو اثنين من مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية. وفي تجسيم (are فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (la)
«(ITa) <(Ib) و/أو ¢((IIb) أو ملح مقبول صيدليا منهاء في اتحاد مع مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية ومثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري غير النيوكليوسيدي. في تجسيم AT معين؛ يتحد المركب الموضح في هذا الاختراع le) سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (18)؛ ¢(Ib) (ه1)» و/أو (015)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ مع مثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية؛ ومركب تثبيط إنزيم تحلل البروتين لفيروس نقص المناعة البشري. في تجسيم إضافي؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة «(ITa) ¢(Ib) (Ta) و/أو (015)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع مثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية؛ ومثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري 0 غير النيوكليوسيدي»؛ ومعزز حركيات صيدلية. Ay تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (18)؛ ¢(Ib) (ه1)» و/أو (015)؛ أو ملح مقبول cate Waa يتحد مع مثبط إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية؛ مثبط إنتجراز» ومعزز الحركيات الصيدلية. وفي تجسيم آخرء يتحد المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة «(lTa) »)15( (la) و/أو (طل1))» أو ملح مقبول صيدليا aie مع اثنتين من مثبطات إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشري النيوكليوسيدية أو النيوكليوتيدية. في تجسيم معين؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (5))؛ أو ملح مقبول صيدليا die يتحد مع أباكافير كبريتات؛ تينوفوفير» تينوفوفير ديزوبروكسيل؛ تينوفوفير ديزويروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديزويروكسيل نصف فيومارات؛ تينوفوفير 0 ألافاناميد» تينوفوفير ألافاناميد فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافاناميد نصف فيومارات. في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة ¢(Ib) (la) (ه11)؛ و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع أباكافير (lin تينوفوفير؛ تينوفوفير ديزويروكسيل؛ تينوفوفير ديزوبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديزويروكسيل نصف فيومارات»؛ تينوفوفير ألافاناميد» تينوفوفير ألافاناميد فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافاناميا نصف 5 فيومارات؛ بكتيجرافير (أو ملح مقبول Wasa منه)؛ أو 4-إثينيل-2-فلورو-2"-ديوكسي أدينوسين.
في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (Ta) (15)؛ (IT) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع مثبط فيروس نقص المناعة البشري إنتجراز. في تجسيم معين؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (Ta) 5 أو (15))؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع تينوفوفير؛ تينوفوفير ديزوبروكسيل؛ تينوفوفير ديزوب روكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ألافاناميد» تينوفوفير ألافاناميد فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافاناميد نصف فيومارات. في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (ه1)؛ (15)؛ (هل1)؛ و/أو (015)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع تينوفوفير؛» تينوفوفير 0 ديزوب روكسيل» تينوفوفير ديزوبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ألافاناميد؛ تينوفوفير ألافاناميد فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافاناميد نصف فيومارات؛ بكتيجرافير (أو ملح مقبول صيدليا منه)؛ أو 4-إثينيل-2- فلورو-2'-ديوكسيادينوسين (ذو5ع). في تجسيم معين؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (هل) أو (15))»؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع عامل علاجي إضافي أول يتم اختياره من المجموعة التي تتكون_ من أبكافير alin تينوفوفير» تينوفوفير ديسبروكسيل؛ تينوفوفيل ديسبروكسيل فيومارات» تينوفوفير ألافيناميد؛ تينوفوفير ألافيناميد فيومارات وتينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ وعامل علاجي إضافي ثاني يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من إمترسيتابين ولاميفودين. في تجسيم معين؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة ¢(la) 0 (15)؛ «(ITa) و/أو (01)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع عامل ade إضافي أول يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من أبكافير كبريتات؛ تينوفوفير؛ تينوفوفير ديسبروكسيل؛ تينوفوفيل ديسبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد؛ تينوفوفير ألافيناميد فيومارات وتينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ وعامل علاجي إضافي ثاني يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من إمتربسيتابين ولاميفودين. 5 في تجسيم معين» فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة (هل) أو (15))»؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع عامل علاجي إضافي أول يتم اختياره من
المجموعة التي تتكون من تينوفوفير؛ تينوفوفير ديسبروكسيل؛ تينوفوفيل ديسبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد وتينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ وعامل علاجي إضافي ثاني حيث أن العامل العلاجي الإضافي الثاني هو إمتريسيتابين. وفي تجسيم معين؛ فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع عامل علاجي إضافي أول يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من تينوفوفير ألفافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألفافيناميد» وتينوفوفير ألفافيناميد نصف فيومارات؛ وعامل علاجي إضافي ثاني؛ حيث أن العامل العلاجي الإضافي الثاني هو إنتريسيتابين. وفي تجسيم معين؛ فإن المركب الذي بالصيغة (I) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع عامل علاجي إضافي أول يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من تيتوفوفير ديسبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديسبروكسيل؛ وتينوفوفير ديسبروكسيل نصف فيومارات؛ وعامل 0 علاجي إضافي ثاني؛ حيث أن العامل العلاجي الإضافي الثاني هو إمتريسيتابين. وفي بعض التجسيمات؛ فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ والعوامل العلاجية الإضافية الأولى والثانية كما سبق أن ذكر يتم إعطائها في نفس الوقت. واختيارياء فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ والعوامل العلاجية الأولى والثانية الغضافية كما سبق أن ذكر تتحد في صورة وحدة الجرعة للإعطاء في نفس الوقت لشخص. وفي تجسيمات أخرى؛ 5 فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ والعامل العلاجي الإضافي
الأول والثاني كما سبق أن ذكر يتم إعطائها على التوالي. في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة ¢(Ta) (15)؛ «(Ia) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع عامل he إضافي أول يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من تينوفوفير» تينوفوفير ديسبروكسيل؛ تينوفوفيل 0 «يسبروكسيل (less تينوفوفير ألافيناميد وتينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ وعامل علاجي إضافي ثاني حيث أن العامل العلاجي الإضافي الثاني هو إمتريسيتابين. وفي تجسيم معين؛ فإن المركب الذي بالصيغة (Ta) (15)؛ (Ila) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع عامل علاجي إضافي أول يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من تينوفوفير ألفافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألفافيناميد؛ وتينوفوفير ألفافيناميد نصف فيومارات؛ وعامل علاجي إضافي ثاني؛ حيث أن 5 العامل العلاجي الإضافي الثاني هو إنتريسيتابين. وفي تجسيم معين؛ فإن المركب الذي بالصيغة (ه)؛ (ط1)؛ «(1Ta) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا die يتحد مع عامل علاجي إضافي أول يتم
اختياره من المجموعة التي تتكون من تينوفوفير ديسبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديسبروكسيل؛ وتينوفوفير ديسبروكسيل نصف فيومارات؛ وعامل علاجي إضافي ثاني؛ حيث أن العامل العلاجي الإضافي الثاني هو إمتريسيتابين. وفي بعض التجسيمات؛ فإن المركب الذي بالصيغة ((1b) «(la) (هل1)» و/أو (0115؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ والعوامل العلاجية الإضافية الأولى والثانية كما سبق أن ذكر يتم إعطائها في نفس الوقت. واختيارياء فإن المركب الذي بالصيغة (ه1)» (15)» (ه11)؛ و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ والعوامل العلاجية الأولى والثانية الإضافية كما سبق أن ذكر تتحد في صورة وحدة الجرعة للإعطاء في نفس الوقت لشخص. وفي تجسيمات أخرى؛ فإن المركب الذي بالصيغة (ه1)؛ (15)؛ (ه11)؛ و/أو (0110)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ والعامل العلاجي الإضافي
الأول والثاني كما سبق أن ذكر يتم إعطائها على التوالي.
0 في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال المركب الذي بالصيغة <(Ib) ¢(Ta) (8ل1)؛ و/أو (015)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع بكتيجرافير أو ملح مقبول Waa منه. يمكن اتحاد المركب كما هو موضح في هذا الاختراع lo) سبيل (Jal) أي مركب بالصيغة (Ta) أو (Ib) مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية بأي كمية جرعة للمركب الذي بالصيغة
(Ja) 5 أو (1b) (على سبيل المثال» من 1 مليجرام إلى 1000 مليجرام من المركب). في بعض التجسيمات؛ فإن المركب كما هو موضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» أي مركب بالصيغة (ه0)؛ «(Ib) (0)؛ و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه) يمكن أن يتحد مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية بأي جرعة للمركب الذي بالصيغة dla) «(Ib) «(Ta) و/أو (IIb) (على سبيل «Jal من 1 مليجرام إلى 1000 مليجرام من المركب).
0 في تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع lo) سبيل المثال؛ أي مركب بالصيغة (Ta) أو (0)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 30-5 مليجرام من تينوفوفير ألافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافيناميد» و200 مليجرام من إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل (JB أي مركب بالصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 10-5( 15-5 20-5 25-5 30-25
5 30-20 30-15 أو 30-10 مليجرام من تينوفوفير ألافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد نصف (clogs أو تينوفوفير ألافيناميد و200 مليجرام إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن
المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل (JB أي مركب بالصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 10 مليجرام من تينوفوفير ألافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافيناميد. و200 مليجرام من إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع» أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 25 مليجرام تينوفوفير ألافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافيناميد و200 مليجرام إمتربسيتابين. والمركب كما هو مذكور في هذا الاختراع (على سبيل (Jal أي مركب بالصيغة (Ta) أو (00)؛ يمكن أن يتحد مع العوامل المذكورة في هذا الاختراع بأي جرعة من المركب (على سبيل Jill من 1 مليجرام إلى 1000 مليجرام من المركب) وكأن كل اتحاد من الجرعات قد تم ذكره
على وجه الخصوص وبصورة مستقلة.
0 في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع le) سبيل JB أي مركب بالصيغة «(ITa) «(Ib) « (Ta) و/أو (010)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 30-5 مليجرام من تينوفوفير ألافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافيناميد. و200 مليجرام من إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع le) سبيل (JE أي مركب بالصيغة (IT) «(Ib) » (la) و/أو (015)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 10-5؛
5 15-5 20-5 25-5 30-25 30-20 30-15 أو 30-10 مليجرام من تينوفوفير ألافيناميد فيومارات» تينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافيناميد. و200 مليجرام إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ أي مركب بالصيغة <(Ib) « (Ta) (0)؛ و/أو (01)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 10 مليجرام من تينوفوفير ألافيناميد فيومارات؛ تينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافيناميد. و200 مليجرام
Ge 0 إمتربسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع» أو ملح مقبول صيدليا die يتحد مع 25 مليجرام تينوفوفير ألافيناميد فيومارات, تينوفوفير ألافيناميد نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ألافيناميد؛ و200 مليجرام إمتريسيتابين. والمركب كما هو مذكور في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ أي مركب بالصيغة (Ta) ؛ (15)؛ «(Ta) و/أو (015)؛ يمكن أن يتحد مع العوامل المذكورة في هذا الاختراع بأي جرعة من المركب (على سبيل المثال» من 1 مليجرام إلى 1000
5 مليجرام من المركب) وكأن كل اتحاد من الجرعات قد تم ذكرة على وجه الخصوص وبصورة مستقلة.
في تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل JE أي مركب بالصيغة (Ta) أو (15))؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 400-200 مليجرام من تينوفوفير ديسويروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديسويروكسيل نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ديسويروكسيل» و200 مليجرام من إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال» أي مركب بالصيغة (Ta) أو (00)؛ أو ملح مقبول Wasa منه؛ يتحد مع 250-200 300-200 350-0» 350-250 400-250« 400-350« 400-300« أو 400-250 مليجرام من تينوفوفير ديسوبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديسويروكسيل نصف فيومارات؛ أو تيتوفوفير ديسوبروكسيل؛ و200 مليجرام إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل JE) أي مركب بالصيغة (Ta) أو (10))؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد
0 مع 300 مليجرام من تينوفوفير ديسويروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديسويروكسيل نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ديسوبروكسيل ¢ و200 مليجرام من إمتريسيتابين. والمركب كما هو مذكور في هذا الاختراع (على سبيل المثال» أي مركب بالصيغة (Ta) أو (05)؛ يمكن أن يتحد مع العوامل المذكورة في هذا الاختراع بأي جرعة من المركب (على سبيل المثال» من 1 مليجرام إلى 1000 مليجرام من المركب) وكأن كل اتحاد من الجرعات قد تم ذكره على وجه الخصوص وبصورة مستقلة.
5 في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (ه)» «(Ia) (Ib) و/أو (ط01)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 400-200 مليجرام من تينوفوفير ديسوبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديسويروكسيل نصف فيومارات؛ أو تيتوفوفير ديسوبروكسيل» و200 مليجرام من إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال. مركب بالصيغة (Ta) ¢ (05)» (ه01» و/أو ¢((IIb) أو ملح مقبول
0 صيدليا منه؛ يتحد مع 250-200 300-200 350-200 350-250 400-250« 350- 400« 400-300 أو 400-250 مليجرام من تينوفوفير ديسوبروكسيل فيومارات» تينوفوفير ديسويروكسيل نصف clogs أو تينوفوفير ديسوبروكسيل» و200 مليجرام إمتريسيتابين. وفي تجسيمات معينة؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع Ao) سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (Ia) ؛ «(Ib) (هل)» و/أو (01)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 300 مليجرام من تينوفوفير
5 «ديسوبروكسيل فيومارات؛ تينوفوفير ديسويروكسيل نصف فيومارات؛ أو تينوفوفير ديسويروكسيل ؛ و200 مليجرام من إمتريسيتابين. والمركب كما هو مذكور في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛
مركب بالصيغة «(Ib) + (Ta) (0ل1)؛ و/أو (015)؛ يمكن أن يتحد مع العوامل المذكورة في هذا
الاختراع (sh جرعة من المركب (على سبيل المثال» من 1 مليجرام إلى 1000 مليجرام من المركب)
وكأن كل اتحاد من الجرعات قد تم ذكره على وجه الخصوص وبصورة مستقلة.
في بعض التجسيمات؛ فإن المركب الموضح في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة
(Ta) 5 ¢ (00؛ (هل)؛ و/أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ يتحد مع 80-20 مليجرام من
بكتيجرافير أو ملح مقبول صيدليا منه. يمكن اتحاد مركب كما هو موضح في هذا الاختراع (على
سبيل المثال؛ مركب بالصيغة «(Ib) « (Ta) (ه1)؛ و/أو (015)؛ أو ملح مقبول Wasa منه) يمكن
أن يتحد مع العوامل المذكورة في هذا الاختراع باي كمية جرعة من المركب (على سبيل المثال؛ من
1 مليجرام إلى 1000 مليجرام من المركب) وكأن كل اتحاد من الجرعات قد تم ذكره على وجه 0 الخصوص وبصورة مستقلة.
في أحد التجسيمات؛ يتم إعداد أطقم تتضمن المركب المذكور في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛
أي مركب بالصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد مع واحد أو أكثر (على
سبيل المثال» واحد؛ اثنين» ثلاثة؛ واحد أو اثنين» أو واحد إلى ثلاثة) من العوامل العلاجية الإضافية.
في أحد التجسيمات؛ يتم إعداد أطقم تتضمن المركب المذكور في هذا الاختراع (على سبيل المثال؛ مركب بالصيغة (Ta) ¢ (15)» (ه11)؛ و/أو (015)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في اتحاد مع واحد أو
أكثر (على سبيل المثال؛ candy اثنين» ثلاثة؛ واحد أو اثنين» أو واحد إلى ثلاثة) من العوامل العلاجية
الإضافية.
تركيبات صيدلانية
تتضمن التركيبات الصيدلانية المركب الموصوف هنا (على سبيل المثال مركب الصيغة (la) أو (Ib) 0 أو ملحه المقبول صيدلانياً» مع واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً واختيارياً مع
عوامل علاجية أخرى. وقد تكون التركيبات الصيدلانية المحتوية على العنصر الفعال على أي هيئة
مناسبة لطريقة التناول المقصودة.
في بعض التجسيمات؛ تتضمن المركبات الصيدلانية الموصوفة هنا المركب الموصوف بالاختراع
((على سبيل المثال مركب الصيغة ¢(Ia) ¢(Ib) ¢(la) و/أو (IIb) أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ مع 5 واحد أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانياً واختيارياً مع عوامل علاجية أخرى. وقد تكون التركيبات
الصيدلانية المحتوية على العنصر الفعال على أي هيئة مناسبة لطريقة التناول المقصودة.
ويمكن تحضير التركيبات الصيدلية المتضمتة المركب الموصوف هنا (على سبيل المثال مركب الصيغة (Ta) أو (15))؛ أو dale المقبول صيدلانياً؛ بواسطة الحاملات المتعارف عليها le) سبيل المثال عناصر غير فعالة أو سواغ) والتي يمكن اختيارها وفقاً للتطبيق المعتاد عليه. وقد تحتوي الأقراص على سواغات مشتملة على مزلقات cglidants حشوات «fillers مواد ربط binders وما شابه. وقد يتم تحضير التركيبات المائية على هيئة عقيمة؛ وحين يقصد منها التوصيل بطرق أخرى غير التناول الفموي؛ Bale ما تكون متساوية التوتر. وقد تحتوي كل التركيبات اختيارياً على سواغات مثل تلك المذكورة مسبقاً في Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5 edition, Pharmacists Association, 1986 صمدعتعصسه. وقد تحتوي السواغات على حمض أسكوربيك ascorbic acid ومضادات أكسدة antioxidants أخرى» عوامل مخلبية Jie chelating agents حمض gh pli 0 أمين تترا أسيتيك (EDTA) Ethylenediaminetetraacetic acid كربوهيدرات Jie carbohydrates الدكسترين «dextrin هيدروكسي الكيل سيليولوز <hydroxyalkylcellulose هيدروكسي ألكيل ميثيل سيليولوز chydroxyalkylmethyleellulose حمض ستياريك stearic acid وما شابه. في بعض التجسيمات؛ يمكن تحضير التركيبات الصيدلية المتضمنة المركب الموصوف هنا (على 5 سبيل المثال مركب الصيغة (Ia) (Ib) ¢(la) و/أو ¢(IIb) أو ملحه المقبول صيدلانياً» بواسطة الحاملات المتعارف عليها (على سبيل المثال عناصر غير فعالة أو سواغ) والتي يمكن اختيارها وفقاً للتطبيق المعتاد عليه. وقد تحتوي الأقراص على سواغات مشتملة على مزلقات؛ حشوات؛ مواد ربط وما شابه. وقد يتم تحضير التركيبات المائية على هيئة عقيمة؛ وحين يقصد منها التوصيل بطرق أخرى غير التناول الفموي؛ عادة ما تكون متساوية التوتر. وقد تحتوي كل التركيبات اختيارياً على 0 سواغات مثل تلك المذكورة مسبقاً في Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, edition, American Pharmacists Association, 1986 “5. وقد تحتوي السواغات على حمض أسكوربيك ومضادات أكسدة antioxidants أخرى» عوامل مخلبية Jie حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك» كربوهيدرات مثل الدكسترين» هيدروكسي ألكيل سيليولوز» هيدروكسي ألكيل ميثيل shan حمض ستياربك وما شابه. 5 عندما (Sa تناول العنصر الفعال بمفرده؛ يفضل أن يتواجد العنصر الفعال على هيئة تركيبات صيدلانية. وتتضمن التركيبات»؛ كل من المستخدمة بيطرياً وبشرياً» على الأقل مركب الصيغة (la)
أو (15)؛ مع واحد أو أكثر من الحاملات المقبولة واختيارياً مع عوامل علاجية أخرى. في أحد التجسيمات؛ يتضمن التركيب الصيدلي مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ السواغ المقبول صيدلانياً وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر (على سبيل المثال easly اثنين؛ ثلاثة؛ أو sa أو واحد أو اثنين؛ أو واحد إلى ثلاثة؛ أو واحد إلى أريعة) من العوامل العلاجية الإضافية المعرفة هنا مسبقاً. في أحد التجسيمات؛ يتضمن التركيب الصيدلي مركب الصيغة (la) أو (10)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ السواغ المقبول صيدلانياً وعامل علاجي آخر. والحامل (ات) تكون "gid من حيث توافقها مع العناصر الأخرى للتركيب وغير ضارة للمستقبل. في بعض التجسيمات؛ حتى إذا كان من الممكن تناول العنصر الفعال بمفرده؛ قد يفضل تقديم العنصر الفعال على هيئة تركيبات صيدلانية. وتتضمن التركيبات؛ كل من المستخدمة بيطرياً pig 0 على الأقل مركب الصيغة ¢(Ta) (15)؛ ¢(ITa) و/أو (15)؛ مع واحد أو JST من الحاملات المقبولة واختيارياً مع عوامل Ladle أخرى. في بعض التجسيمات؛ في بعض التجسيمات؛ يتضمن التركيب الصيدلي مركب الصيغة ¢(Ib) ¢(Ta) (هل1)؛ و/أو (11)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ السواغ المقبول صيدلانياً وكمية فعالة علاجياً من واحد أو أكثر (على سبيل المثال واحدء اثنين؛ ثلاثة؛ أو أربع؛ أو واحد أو اثنين؛ أو واحد إلى ثلاثة؛ أو واحد إلى أربعة) من العوامل العلاجية الإضافية المعرفة هنا 5 مسبقاً. في بعض التجسيمات؛ يتضمن التركيب الصيدلي مركب الصيغة (la) أو (15)؛ أو ملحه المقبول (Liana السواغ المقبول صيدلانياً وعامل علاجي آخر. والحامل (ات) تكون 'مقبولة" من حيث توافقها مع العناصر الأخرى للتركيب وغير ضارة للمستقبل. وتشمل التركيبات تلك الملائمة للتناول عبر طرق متنوعة. قد تقدم التركيبات بشكل ملائم في Loa جرعة واحدة وقد تحضر بأي من الطرق المتعارف عليها جيداً في مجال الصيدلة. وتلك الطرق تشمل 0 خطوة اتحاد العنصر الفعال (على سبيل المثال مركب الصيغة (la) أو (Ib) أو ملحه المقبول صيدلانياً) مع عناصر غير فعالة (مثل الحامل؛ السواغ الصيدلي؛ إلخ). (Sarg تحضير التركيبات بشكل موحد مع اتحاد دقيق للعنصر الفعال مع حاملات سائلة أو مواد صلبة حاملة دقيقة أو كلاهماء ثم إذا a3) تشكيل المنتج. وتوجد التقنيات والصياغات Sie في The Science and :Remington Practice of Pharmacy, 21% Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 5 2006
في بعض التجسيمات؛ تشمل التركيبات تلك الملائمة لأشكال التناول المتنوعة. قد تقدم التركيبات بشكل ملائم في هيئة جرعة واحدة وقد تحضر بأي من الطرق المتعارف عليها جيداً في مجال الصيدلة. وتلك الطرق تشمل خطوة اتحاد العنصر الفعال (على سبيل المثال مركب الصيغة (la) )1( (اا)؛ و/أو (110)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً) مع عناصر غير فعالة (مثل الحامل» السواغ الصيدلي؛ إلخ). ويمكن تحضير التركيبات بشكل موحد مع اتحاد دقيق للعنصر الفعال مع حاملات سائلة أو مواد صلبة حاملة دقيقة أو كلاهماء؛ ثم إذا لزم؛ تشكيل المنتج. وتوجد التقنيات والصياغات sale في The Science and Practice of Pharmacy, 21% Edition, Lippincott :Remington .Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006 وتكون التركيبات الموصوفة هنا المناسبة للتناول الفموي مقدمة على هيئة وحدات محددة (هيئة جرعة 0 واحدة) بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصرء كبسولات أو برشام أو أقرارص تحتوي كل منها على كمية محددة مسبقاً من العنصر الفعال. عند استخدامها للتناول عن طريق الفم على سبيل المثال؛ قد يتم تحضير Galil أو مستحلبات أو أقراص استحلاب أو معلق مائي أو زيت اذه أو مساحيق أو حبيبات قابلة للتشتت أو مستحلبات أو كبسولات صلبة أو رخوة أو شراب أو إكسير. يمكن تحضير التركيبات المعدة للاستخدام عن طريق 5 الفم وفقاً لأي طريقة معروفة في المجال لتصنيع التركيبات الصيدلانية وقد تحتوي هذه التركيبات على واحد أو أكثر من العوامل بما في ذلك عوامل التحلية sweetening agents وعوامل النكهة flavoring agents وعوامل التلوين والمواد الحافظة؛ وذلك لتوفير مستحضر مستساغ. وتعتبر الأقراص التي تحتوي على العنصر الفعال في الخليط مع سواغ مقبول صيدلانياً غير سام؛ وهي مناسبة لتصنيع الأقراص» مقبولة. هذه السواغات قد تكون؛ على سبيل المثال» مخففات خاملة inert ediluents 0 مثل الكالسيوم أو كربونات الصوديوم sodium carbonate اللاكتوز clactose مونوهيدرات اللاكتوز clactose monohydrate الصوديوم كروسكارملوس ccroscarmellose sodium البوفيدون cpovidone الكالسيوم أو فوسفات الصوديوم ¢sodium phosphate عوامل التحبيب والتفتيت cgranulating and disintegrating agents مثل نشا )5,3 أو حمض الألجنيك talginic acid عوامل Jie cbinding agents das, السليلوز «cellulose بلروان دقيقة من السليلوز microcrystalline ccellulose 5 النشاء الجيلاتين gelatin أو الأكاسيا tacacia ومواد التشحيم Ji clubricating agents ستيرات المغنيسيوم stearate 01880651010 حامض دهني stearic acid أو التلك gale قد تكون
الأقراص غير مغلفة أو قد تكون مغلفة بالتقنيات المعروفة بما في ذلك الكبسلة الدقيقة إلى تأخير coal) والامتزاز في الجهاز الهضمي gastrointestinal tract وبالتالي توفير عمل مستدام على مدى فترة أطول. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مواد تأخير الوقت Jie مونوستيريت غليسريل glyceryl monostearate أو ديستيرات غليسريل glyceryl distearate وحدها أو مع شمع.
في بعض التجسيمات» وصفت هنا أشكال جرعة فموية (مثل أقراص)؛ والتي يمكن تحضيرها من 3( المتصهر melt extrusion الساخن أو تقنيات تشتت التجفيف بالرش spray-drying dispersion .(SDD) في بعض التجسيمات؛ وصفت هنا كبسولات صلبة مليئة بالمسحوق أو الخرز أو الحبيبات المحتوية على العنصر النشط في الخليط مع سواغ مقبول صيدلانيا غير سام؛ وهو مناسب لتصنيع كبسولات
0 صلبة أو رخوة. هذه السواغات قد تكون؛ على سبيل (JU) مخففات خاملة؛ مثل الكالسيوم أو كربونات الصوديوم؛ اللاكتوز؛ مونوهيدرات اللاكتوز؛ الصوديوم كروسكارملوس؛ البوفيدون؛ الكالسيوم أو فوسفات الصوديوم؛ عوامل التحبيب والتفتيت؛ مثل نشا الذرة؛ أو حمض الألجنيك؛ عوامل ربط مثل السليلوز» بلروان دقيقة من السليلوز» النشاء الجيلاتين أو الأكاسيا؛ ومواد التشحيم؛ مثل ستيرات المغنيسيوم» حامض دهني أو التلك.
5 في بعض التجسيمات؛ وصفت كبسولات صلبة أو رخوة مليئة بالمخاليط السائلة أو شبه الصلبة التي تحتوي على العنصر النشط في الخلطة مع سواغ مقبول صيدلانيا غير سام مناسب لصنع الكبسولات الصلبة أو الرخوة. هذه السواغات قد تكون» على سبيل المثال» زيوت ALE للذويان solubilizing Jie oils زيت الذرة؛ زيت السمسم؛ أو cu) الذرة؛ والدهون الثلاثية المتوسطة السلسلة medium chain triglycerides واسترات esters ذات الصلة؛ Jie زيت مشتق من نواة التنخيل palm kernel
cu) Soil 0 جوز الهند؛ نظم دهنية ذاتية الاستحلاب SEDDS) self-emulsifying lipid systems أو «(SMEDDS مثل الدهون الثلاثية الكابريليك caprylic triglyceride أو plug yall غليكول مونوكابريلات ¢propylene glycol monocaprylate معدلات اللزوجة Jie eviscosity modifiers سيتيل الكحول «cetyl alcohol ستيريل الكحول esteryl alcohol ستيرات الجلسرين glycerol ¢stearate وعوامل solubilizing agents dude وعوامل منشطة للسطح؛ Jie البولي إثيلين جلايكول
cglycerin الجلسرين propylene glycol (©026)؛_البروبيلين جليكول polyethylene glycol 5
الإيثاتول» زبت الخروع بوليثوكسيلاتد cpolyethoxylated castor oil بولوكسامرات «poloxamers أو بوليسوريات .polysorbates (Sa أن تكون التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي في شكل مستحضر عقيم للحقن؛ Jie معلق == أو زيتي عقيم قابل للحقن suspension 0160810005. ويمكن صياغة هذا التعليق وفقا للمتعارف عليه في المجال باستخدام تلك العناصر المناسبة للتشتيت أو البلل وعوامل التعليق التي تم ذكرها هنا. قد يكون مستحضر الحقن المعقم أيضا محلول معقم عن طريق الحقن أو معلق في مادة مخففة أو مذيب مقبول للحقن غير سام؛ مثل محلول من sale 1 3-بيوتان-ديول 1,3-butane-diol أو يتم تحضيره كمسحوق مجفف بالتجميد lyophilized powder من بين الناقلات المقبولة والمذيبات التي يمكن استخدامها هي coll محلول رينجر Ringer's solution ومحلول كلوريد الصوديوم متساوي 0 التوتر sodium chloride ع1(ه1801. وبالإضافة إلى ذلك يمكن أن تستخدم الزيوت الثابتة المعقمة كمذيب أو وسط تعليق. لهذا الغرض يمكن استخدام أي زيت ثابت خفيف بما في ذلك أحادي أو ثنائي جليسريد mono- or diglycerides الاصطناعية. بالإضافة إلى ذلك؛ الأحماض الدهنية fatty Jie acids حمض الأوليك oleic acid قد تستخدم بالمثل في إعداد الحقن. في بعض التجسيمات؛ قد يكون تحضير الحقن المعقم المكشوف هنا Load محلول أو معلق pine 5 قابل للحقن يتم تحضيره من مسحوق مجفف بالتجميد في مادة مخففة أو مذيب مقبول للحقن غير (pla مثل محلول في مادة 1.3-بيوتان- ديول. من بين الناقلات المقبولة والمذيبات التي يمكن استخدامها هي المياه؛ محلول jain) ومحلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تستخدم الزيوت الثابتة المعقمة كمذيب أو وسط تعليق. لهذا الغرض يمكن استخدام أي زبت ثابت خفيف La في ذلك أحادي أو ثنائي جليسريد الاصطناعية. بالإضافة إلى ذلك؛ الأحماض 0 الدهنية مثل حمض الأوليك قد تستخدم بالمثل في إعداد الحقن. تشتمل التركيبات المناسبة للإعطاء بالحقن على محاليل حقن معقمة مائية وغير مائية وقد تحتوي على مواد مضادة للأكسدة ¢ ومنظمات buffers وكابحات الجراقيم cbacteriostats وذائبات ¢solutes مما يجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المتلقي المقصود؛ والمعلقات المائية المعقمة وغير المائية المعقمة التي قد تشمل عوامل التعليق وعوامل سماكة. في تجسيمات معينة يكون المعلق se عن 5 معلق دقيق. في تجسيمات معينة يكون المعلق عبارة عن معلق نانوي -nanosuspension
في بعض التجسيمات؛ تشتمل التركيبات المناسبة للإعطاء بالحقن (مثل التناول العضلي وتحت الجلد على سواغ واحد أو أكثر. يجب أن تكون السواغات متوافقة مع المكونات الأخرى من الصياغة وفسيولوجياً غير ضارة للمستقبل. وأمثلة تلك السواغات المناسبة معروفة جيدا لذوي الخبرة في مجال صياغة الحقن ويمكن العثور عليها على سبيل المثال؛ في كتيب السواغات الصيدلانية Handbook .of Pharmaceutical Excipients (eds.
Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009 5 وتشمل الأمثلة على سواغات الذوبان في صياغة الحقن (على سبيل (JU صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل)؛ على سبيل المثال لا الحصرء بوليسوربات (مثل بوليسوربات 20 أو 80) و بولوكساميرات (مثل بولوكسامير 338؛ 188؛ أو 207) . في بعض التجسيمات؛ وصفت هنا Gob تناول بالحقن (على سبيل (JB صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) والتي تحتوي على مركب 0 الصيغة (ما)ء (ط1)؛ (Ila) » و/أو (IIb) » أو ملح صيدلاني منه؛ و بولوكسامير؛ ولا سيما بولوكسامير 8. في بعض التجسيمات؛ تكون كمية بولوكسامير (على سبيل المثال؛ بولوكسامير 388) في التناول بالحقن الموصوفة هنا أقل من حوالي 75» مثل أقل من حوالي 73؛ حوالي 72؛ حوالي 1 أو ss 70.5. وتشمل الأمثلة على سواغات الذوبان في صياغة الحقن lo) سبيل (JU صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل)؛ على سبيل المثال لا الحصرء بوليسوريات (مثل بوليسوربات 20 أو 80) و بولوكساميرات (مثل بولوكسامير 338؛ 188؛ أو 207) . في بعض التجسيمات؛ وصفت هنا Gob تناول بالحقن (على سبيل (JB صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) والتي تحتوي على مركب الصيغة ¢(ITa) (Ib) ¢(Ta) و/أو (IIb) أو ملح صيدلاني منه؛ و بولوكسامير. في تجسيمات معينة؛ تشتمل السواغات على 7١-ميثيل-2- بيروليدون؛ ثنائي ميثيل سلفوكسيد؛ بولي coli) 0 جلايكول و/أو تيتراغليكول/ غليكوفورول. بشكل عام البولوكساميرات هي كتل ثلاثية اصطناعية غير أيونية من البوليمرات المشتركة الخطية ويها سلسلة كارهة للمياه من بوليوكسي بروبيلين المجاورة لثنين من البولي برويلين أكسيد الألف للمياه؛ في حالات معينة بنسبة من الوزن 4: 2: 4. وبناء على ذلك؛ في تجسيمات معينة؛ تشتمل التركيبات التي وصفها هنا على مركب من الصيغة «(la) (15)؛ (10)؛ و/أو (IIb) أو ملح صيدلاني ate 5 ويوليمر مشترك تعاقبي مكون من eh واحد بوليوكسي بروبيلين polyoxypropylene واثنين من مقاطع أكسيد البولي polypropylene oxide (bg ys الأليف للماء hydrophilic في تجسيمات
معينة؛ تكون نسبة مقطع بوليوكسي بروبيلين إلى جزئين أكسيد البولي بروبيلين الأليف للماء 4: 2: 4 (أكسيد البولي بروبلين الأليف للماء: بوليوكسي بروبيلين: أكسيد بولي برويلين الأليف للماء). وعادة تكون البولوكساميرات لها البنية: “tu و 0 HO (Sh 5 وهنا م وط أعداد صحيحة a Jia) تساوي 130-2 bs تساوي 67-15( بولوكسامير 188( على سبيل المثال» من المفهوم أن يتراوح في الوزن الجزيئي من حوالي 7680 إلى حوالي 9510 دالتون a Cua) تساوي حوالي 80 و ط حوالي 27). International Journal of PharmTech Research, No.2, pp 299-303, April-June 2009 ,701.1. في بعض الحالات؛ يبلغ بولوكسامير 188 متوسط وزن a حوالي 8400 دالتون. وبالمثل؛ بولوكسامير 338 له وزن جزيئي في نطاق من حوالي 0 12700 إلى حوالي 17400 دا (حيث (glia حوالي 141 و « حوالي 44). قد تتضمن أمثلة السواغات في تركيبة الحقن (على سبيل (JB صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) أيضا بولي إيثيلين جلايكول. بشكل cole البولي إثيلين جلايكول هو البولي إثير له صيغة عامة 011-.(011-:0-011)-11. في تجسيمات معينة؛ قد يكون البولي إثيلين جلايكول مغطى بواسطة مجموعة ألكيل. في هذه التجسيمات؛ يكون البولي إثيلين جلايكول المغطى له الصيغة ألكيل -0 )- 2-ز(يل-:1©-ألكيل Juss le) المثال :1ل00-.(:011-:0-011)-:011. وقد تتضمن التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي البولي إثيلين جلايكول له متوسط وزن جزيئي ما يقرب من 100 إلى حوالي 1000. في بعض التجسيمات؛ يكون متوسط الوزن الجزيئي للبولي إثيلين جلايكول داخل التركيبة الصيدلانية ما يقرب من 100 إلى حوالي 800. في بعض التجسيمات؛ يكون متوسط الوزن الجزيئي ل البولي إثيلين جلايكول داخل التركيبة الصيدلانية ما يقرب من 200 إلى حوالي 600. وفي بعض التجسيمات؛ يبلغ متوسط الوزن الجزيئي للبولي إثيلين جلايكول داخل LS الصيدلية 0 تقريبا. وفي بعض التجسيمات؛ يبلغ متوسط الوزن الجزيني للبولي إثيلين جلايكول داخل التركيبة الصيدلية 300 تقريبا. وفي بعض التجسيمات؛ يكون متوسط الوزن الجزيئي للبولي إثيلين جلايكول داخل التركيبة AY anal هو ما يقرب من 200. في بعض تجسيمات التركيبة الصيدلانية. يمكن الجمع بين البولي إثيلين جلايكول له وزن جزيئي مختلف للحصول على الخاصية أو الخصائص 5 المطلوية (على سبيل المثال اللزوجة). تتضمن الأمثلة المحددة للبولي إثيلين جلايكول على سبيل
المثال لا الحصر البولي إثيلين جلايكول 100 و بولي إيثيلين جليكول 200 و البولي إثيلين جلايكول 0 و البولي إثيلين جلايكول 400 و البولي إثيلين جلايكول 500 و البولي إثيلين جلايكول 600 وهكذا. يشير البولي إثيلين جلايكول 100؛ على سبيل المثال؛ إلى البولي إيثيلين جلايكول ذي متوسط وزن جزيئي حوالي 100.
في بعض التجسيمات؛ تكون صيغة الحقن غير المعوي parenteral formulation (على سبيل المثال؛ صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) التي وصفها هنا عبارة عن معلق مائي. في بعض التجسيمات؛ تكون صيغة الحقن (على سبيل (JB) صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) التي وصفها هنا Ble عن معلق مائي يشتمل على مركب الصيغة (1)؛ (15)؛ ¢(TTa) و/أو (115)؛ أو ملح صيدلاني منه ومحلول ملحي. في بعض التجسيمات؛ تكون ١ صيغة الحقن (على سبيل المتال» صياغة للحقن
0 تحت الجلد أو بالعضل) التي وصفها هنا عبارة عن معلق مائي يشتمل على مركب الصيغة (la) ¢(ITa) ¢(Ib) و/أو (IIb) أو ملح صيدلاني aie ومحلول ملحي؛ وبولوكسامير (مثل بولوكسامير 338( 188 أو 207). في بعض التجسيمات؛ تكون صيغة الحقن (على سبيل المثال؛ صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) التي وصفها هنا عبارة عن معلق مائي. في بعض التجسيمات؛ تكون صيغة الحقن (على سبيل 5 المثال؛ صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) التي وصفها هنا عبارة عن معلق مائي يشتمل على مركب الصيغة ¢(Ib) ¢(Ta) (هل1)؛ و/أو (IIb) أو ملح صيدلاني die ومحلول ملحي. في بعض التجسيمات؛ تكون صيغة الحقن (على سبيل المثال» صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) التي وصفها هنا عبارة عن Glas مائي يشتمل على مركب الصيغة «(ITa) »)15( ¢(la) و/أو «(IIb) أو ملح صيدلاني die ومحلول ملحي؛ وعامل تعليق. في بعض التجسيمات؛ تكون صيغة الحقن (على سبيل المثال؛ صياغة للحقن تحت الجلد أو بالعضل) التي وصفها هنا عبارة عن معلق مائي يشتمل على مركب الصيغة ¢(la) (15)؛ (Il) و/أو (Ib) أو ملح صيدلاني منه ومحلول ملحي؛ وبولوكسامير (مثل بولوكسامير 338 188( أو 207). في بعض التجسيمات؛ أعد معلق يشتمل على مركب الصيغة ¢(Ia) »)15( ¢(Ta) و/أو (IIb) أو ملح صيدلاني منه؛ في بولوكسامير ومحلول ملحي. في بعض التجسيمات؛ يكون تركيز بولوكسامير 5 في المحلول الملحي هو من حوالي 0.1 إلى حوالي 720. في بعض التجسيمات؛ يكون تركيز بولوكسامير في المحلول الملحي هو من حوالي 0.1 إلى حوالي 710. في بعض التجسيمات؛ يكون
تركيز بولوكسامير في المحلول الملحي حوالي 70.1 20.2 0.3 20.4 20.5 10.6 0.7
8 09 11 12 13 4 15 16 17 8 9 أو حوالي 710. في تجسيمات معينة؛
يكون تركيز بولوكسامير في المحلول الملحي حوالي 72. في تجسيمات معينة؛ يكون بولوكسامير
هو بولوكسامير 188. في تجسيمات معينة؛ يكون المركب مركب من الصيغة (Ib) أو ملح مقبول
صيدلانيا. في تجسيمات dime يكون المركب مركب الصيغة (15). في تجسيمات معينة؛ يكون
المركب ملح صوديوم لمركب الصيغة (15).
في بعض التجسيمات؛ أعد معلق يشتمل على مركب الصيغة ¢(Ia) »)15( ¢(Ta) و/أو (IIb) أو
ملح die Vana في بولوكسامير مانيتول mannitol في بعض التجسيمات؛ يكون تركيز
بولوكسامير في مانيتول هو من حوالي 0.1 إلى حوالي 720. في بعض التجسيمات؛ يكون تركيز 0 بولوكسامير في مانيتول هو من حوالي 0.1 إلى حوالي 710. في بعض التجسيمات؛ يكون تركيز
بولوكسامير في مانيتول حوالي 30.1 30.2 30.3 20.4 30.5 30.6 307 30.8 70.9
1 2 13 4 15 6 27 8 79؛ أو حوالي 710. في تجسيمات معينة؛ يكون تركيز
بولوكسامير في مانيتول حوالي 72. في تجسيمات معينة؛ يكون بولوكسامير هو بولوكسامير 188.
في تجسيمات معينة؛ يكون المركب مركب من الصيغة (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا. في تجسيمات 5 معينة؛ يكون المركب مركب الصيغة (15). في تجسيمات معينة؛ يكون المركب ملح صوديوم لمركب
الصيغة (15).
في تجسيمات معينة؛ وصفت التركيبة على شكل جرعة صلبة؛ بما في ذلك شكل جرعة صلبة قابلة
للحقن؛ مثل نموذج مدخر صلب.
في تجسيمات معينة؛ يكون العنصر النشط (على سبيل المثال مركب الصيغة (Ib متواجداً كحامض 0 حر. في تجسيمات معينة؛ يكون العنصر النشط (مثل مركب الصيغة (Ib متواجداً كملح صوديوم.
في تجسيمات معينة؛ تكون التركيبة الصيدلية الموصوفة هنا عبارة عن صياغة للحقن. في تجسيمات
معينة؛ تعطى الصيغة تحت الجلد لشخص في حاجة إليها. في تجسيمات معينة؛ تعطى التركيبة
بالعضل لشخص في حاجة إليها.
في تجسيمات معينة؛ تشتمل صيغة الحقن على 17-ميثيل-2-بيروليدون. في تجسيمات معينة؛ تتكون صيغة الحقن أساساً من 7“١-ميثيل-2-بيروليدون. في تجسيمات dime تشتمل صيغة الحقن على
ثنائي ميثيل سلفوكسيد .dimethyl sulfoxide
في تجسيمات معينة؛ تشتمل تركيبة الحقن على مركب من الصيغة ¢(Ib) ¢(la) (هل1)» و/أو (IIb) أو ملح صيدلاني die ومياه. في تجسيمات معينة؛ تشتمل صيغة الحقن على مركب من الصيغة (Ib) أو ملح صيدلاني منه ومياه. في تجسيمات dine تشتمل صيغة الحقن أيضا على الكحول. في تجسيمات معينة؛ يكون الكحول إيثانول. في تجسيمات معينة؛ تشتمل صيغة الحقن أيضا على بولي إيثيلين جلايكول. في تجسيمات معينة؛ يبلغ متوسط الوزن الجزيئي البولي إيثيلين جليكول حوالي 0 جم/مول (البولي إثيلين غليكول 200). في تجسيمات معينة؛ تشتمل صيغة الحقن أيضا على قاعدة غير عضوية inorganic base في تجسيمات (dime القاعدة غير العضوية هي هيدروكسيد الصوديوم. في تجسيمات معينة؛ القفاعدة غير العضوية هي إيثتوكسيد الصوديوم sodium ethoxide 0©20. في تجسيمات معينة؛ تشتمل الصيغة على حوالي 0.1 مولي مكافئ إلى حوالي 1.5 0_مولي مكافئ للقاعدة غير العضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم). في تجسيمات معينة؛ تتكون التركيبة من حوالي 0.5 مولي مكافئ إلى حوالي 1.5 مولي مكافئ من القاعدة غير العضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم). وفي تجسيمات معينة؛ تشتمل الصيغة على ما يقرب من 1.0 مكافئ مولي إلى حوالي 1.2 مولي مكافئ للقاعدة غير العضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثتوكسيد الصوديوم). في تجسيمات معينة تحتوي الصيغة على حوالي 1.2 5 _مولي مكافئ قاعدة غير عضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم). في تجسيمات معينة؛ تتكون صيغة الحقن أساساً من مركب من الصيغة (Ib) أو ملح صيدلاني منه؛ مياه؛ إيثانول» بولي إيثيلين جلايكول (متوسط الوزن الجزيئي البولي إيثيلين جليكول حوالي 200 جم/مول) وهيدروكسيد الصوديوم. تتكون صيغة الحقن أساساً من مركب من الصيغة (Ib) أو ملح صيدلاني منه؛ مياه؛ «Jill بولي إيثيلين جلايكول 200 وهيدروكسيد الصوديوم. في تجسيمات معينة؛ تشتمل الصيغة على حوالي 0.5 مولي مكافئ إلى حوالي 1.5 مولي مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم. وفي تجسيمات معينة؛ تشتمل الصيغة على ما يقرب من 1.0 مكافئ مولي إلى حوالي 1.2 مولي مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم. في تجسيمات معينة تحتوي الصيغة على حوالي 1.2 مولي مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم. 5 في تجسيمات معينة؛ تكون صيغة الحقن عبارة عن تركيبة محلول تحتوي على خليط من الإيثانول والماء والبولي إيثيلين جلايكول. في تجسيمات معينة؛ تكون صيغة الحقن عبارة عن تركيبة محلول
تحتوي على خليط من الإيثانول والماء و البولي إثيلين جلايكول. في تجسيمات معينة؛ تشتمل تركيبة المحلول على حوالي 75 -720 من الإيثانول» وحوالي 75 إلى 720 من celal) وحوالي 60 7 إلى 0 بولي إيثيلين جليكول 200. في تجسيمات معينة؛ تشتمل تركيبة المحلول على حوالي 710 = من الإيثانول» وحوالي 710 إلى 715 من الماء؛ وحوالي 770 إلى 780 بولي إيثيلين جليكول 5 200. وفي تجسيمات معينة؛ تشتمل تركيبة المحلول على حوالي 710 من الإيثانول» وحوالي 712 من الماء؛ وحوالي 778 من بولي إيثيلين جليكول 200. وفي تجسيمات معينة؛ تشتمل تركيبة المحلول Lin على قاعدة غير عضوية. في تجسيمات معينة؛ تشتمل تركيبة المحلول أيضا على هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم. في تجسيمات معينة؛ تشتمل تركيبة المحلول أيضا على هيدروكسيد الصوديوم. في تجسيمات معينة؛ تشتمل الصيغة على حوالي 0.1 مولي مكافئ إلى حوالي 1.5 مولي 0 مكافئ للقاعدة غير العضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم). في تجسيمات معينة؛ تتكون التركيبة من حوالي 0.5 مولي مكافئ إلى حوالي 1.5 مولي مكافئ من القاعدة غير العضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم). وفي تجسيمات معينة؛ تشتمل الصيغة على ما يقرب من 1.0 مكافئ مولي إلى حوالي 1.2 مولي مكافئ للقاعدة غير العضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثتوكسيد الصوديوم). في تجسيمات معينة تحتوي الصيغة على حوالي 1.2 5 _مولي مكافئ قاعدة غير عضوية (مثل هيدروكسيد الصوديوم أو إيثوكسيد الصوديوم). في بعض التجسيمات؛ أعدت تركيبات محلول تحتوي على 200 مجم / مل من الصيغة Ib مع حوالي 0.1 إلى حوالي 1.5 مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم في حوالي 710 من الإيثانول» وحوالي 2 من المياه؛ وحوالي 777 البولي إثيلين جلايكول. في تجسيمات dime أعدت صياغة فموية لمركب من الصيغة (18)» (15) (فل1) و/أو «(IIb) 0 تشتمل على سواغ واحد على الأقل. (Kary أن تشمل السواغات الإيثانول والدهون الثلاثية المتوسطة السلسلة (مثل ميغليول 810 و ميغليول 821 و ميغليول 840 وما إلى ذلك) وفيتامين ه 0-»- توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول سكسينات والجلسرين و / أو الزيوت المقبولة صيدلانيا (مثل زيت السمسم وزيت الخروع وزبت القرطم والزيوت النباتية؛ cu فول الصوياء وهكذا). ويمكن أن تتضمن التركيبات الفموية الموصوفة هنا أي مزيج من سواغ واحد أو أكثر. والسواغات المجتمعة يمكن أن 5 تكون موجودة في > 765 وزنا من مجموع الصياغة الفموية؛ > 770 وزنا من مجموع الصياغة
الفموية» > 780 وزنا من مجموع الصياغة الفموية» > 790 وزنا من مجموع الصياغة الفموية؛ أو> وزنا من مجموع الصياغة الفموية. في بعض التجسيمات؛ يتم إعداد تركيبة فموية لمركب الصيغة ¢(ITa) ¢(Ib) ¢(Ta) و/أو +(IIb) في تجسيمات معينة تشتمل الصيغة الفموية على مركب من الصيغة (la) (15)؛ (ذلا) و/أو (Ib) 5 وحوالي 75 إلى حوالي 720 من الإيثانول» وحوالي 710 إلى حوالي 730 من فيتامين ه 0-7- توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول سكسينات؛ وحوالي 750 إلى حوالي 785 ميغليول 812. في بعض التجسيمات؛ تشتمل التركيبة الفموية على مركب من الصيغة (1b) (la) (110)» و/أو )110( وحوالي 8 إلى حوالي 7215 من الإيثانول ؛ حوالي 715 إلى ss 7225 فيتامين ه -»-توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول سكسينات؛ وحوالي 760 إلى حوالي 777 ميغليول 812. في تجسيمات معينة 0 تحتوي الصيغة الفموية على مركب من الصيغة ¢(Ta) (10)؛ (ملآ)؛ و/أو «(TIb) في حوالي 710 من الإيثانول» وحوالي 720 فيتامين هه 7-»-توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول سكسينات؛ وحوالي 0 ميغليول 812. في بعض التجسيمات؛ يتم إعداد صياغة عن طريق الفم في كبسولات الجيلاتين الصلبة. قد يختلف مقدار المكون النشط الذي يمكن دمجه مع المكونات غير النشطة لإنتاج شكل جرعات 5 تبعا للشخص المراد علاجه وطريقة المعالجة المحددة. على سبيل المثال؛ في بعض التجسيمات؛ قد يحتوي شكل جرعة للإعطاء عن طريق الفم للبشر ما يقرب من 1 إلى 1000 ملغ من المادة الفعالة المصحوية بكمية مناسبة وملائمة من المواد الحاملة lo) سبيل المثال» مادة غير نشطة أو سواغ). في تجسيمات معينة؛ تختلف المواد الحاملة من حوالي 5 إلى حوالي 795 من إجمالي التركيبات (الوزن: الوزن). 0 ينبغي أن يكون مفهوما أنه بالإضافة إلى المكونات المذكورة بشكل خاص أعلاه فإن تركيبات هذه التجسيمات يمكن أن تشمل عوامل أخرى تقليدية وشائعة في المجال مع مراعاة نوع التركيبة المعنية؛ على سبيل المثال تلك المناسبة للإعطاء عن طريق الفم قد تشمل عوامل منكهة. في تجسيمات معينة؛ لا تحتوي التركيبة التي تحتوي على عنصر نشط الموصوفة هنا (على سبيل المثال» مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول Waa منه في أحد الأشكال على عامل يؤثر 5 على المعدل الذي عنده يتم أيض العنصر النشط. Jilly من المفهوم أن التركيبات التي تحتوي على مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) في نماذج معينة لا تشتمل على عامل من als أن يؤثر على
(أي يبطىء أو يعرقل أو يأخر) عملية التمثيل الغذائي لمركب له الصيغة (la) أو (Ib) أو أي عنصر
نشط آخر يعطى بشكل منفصل. بالتتابع أو في وقت واحد مع مركب الصيغة (Ta) أو (15). ومن
المفهوم أيضا أن أي من الأساليب؛ والمجموعات؛ ومواد التصنيع وما شابه ذلك والمفصلة هنا في
تجسيمات معينة لا تشمل عاملا من شأنه أن يؤثر على (أي بطء أو عرقلة أو تأخر) عملية التمثيل
الغذائي لمركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو أي عنصر نشط آخر يعطى بشكل منفصل. بالتتابع أو
في وقت واحد مع مركب من أي واحد من الصيغة (Ta) أو (1b)
في تجسيمات معينة؛ لا تحتوي التركيبة التي تحتوي على عنصر نشط الموصوفة هنا (على سبيل
cll مركب الصيغة (ه1)» ¢(Ila) ¢(Ib) و/أو (IIb) وملح مقبول صيدليا منه في أحد الأشكال
على عامل يؤثر على المعدل الذي عنده يتم أيض العنصر النشط. وبالتالي؛ من المفهوم أن التركيبات 0 التي تحتوي على مركب الصيغة ¢(la) (15)؛ (0ل1)؛ و/أو (Ib) في نماذج معينة لا تشتمل على
عامل من شأنه أن يؤثر على (أي يبطىء أو يعرقل أو يأخر) عملية التمثيل الغذائي لمركب له
الصيغة (1)» «(ITa) (Ib) و/أو (IIb) أو أي عنصر نشط آخر يعطى بشكل منفصل؛ بالتتابع أو
في وقت واحد مع مركب الصيغة ¢(TTa) ¢(Ib) ¢(Ta) و/أو ((115). ومن المفهوم أيضا أن أي من
الأساليب؛ والمجموعات؛ ومواد التصنيع وما شابه ذلك والمفصلة هنا في تجسيمات معينة لا تشمل 5 عاملا من شأنه أن يؤثر على (أي بطء أو عرقلة أو تأخر) عملية التمثيل الغذائي لمركب له Baal)
(ها)؛ (10)؛ (هل1)؛ و/أو (Ib) أو أي عنصر نشط آخر يعطى بشكل منفصل. بالتتابع أو في وقت
واحد مع مركب من أي واحد من الصيغة «(Ia) ¢(Ib) «(la) و/أو (IIb)
طرق الاستخدام
في تجسيمات معينة»؛ وصفت طريقة لعلاج أو الوقاية من عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى 0 شخص (على سبيل المثال؛ الإنسان)؛ تشتمل على إعطاء مركب الصيغة (la) أو (1b) أو ملح
مقبول صيدلانيا منه؛ للشخص.
في بعض التجسيمات» وصفت طريقة لعلاج أو الوقاية من عدوى فيروس نقص المناعة البشري في
أحد الأشخاص (على سبيل المثال؛ الإنسان)؛ وتشمل إعطاء مركب من الصيغة (ه1)؛ (15)؛ (Ia)
و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ لهذا الشخص.
في تجسيمات معينة؛ هناك طريقة لتثبيط تنسخ فيروس نقص المناعة البشري؛ أو علاج الإيدز أو
تأخير ظهور مرض الإيدز لدى شخص (على سبيل المثال؛ إنسان)؛ وتشمل إعطاء مركب من
الصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدليا منه؛ لهذا الشخص.
في بعض التجسيمات؛ وصفت طريقة لتثبيط تنسخ فيروس نقص المناعة البشري؛ أو علاج الإيدز
أو تأخير ظهور مرض الإيدز لدى شخص (مثل الإنسان)؛ والتي تتضمن إعطاء مركب الصيغة
(Ia) »)15( «(Ia) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لهذا الشخص.
في تجسيمات معينة؛ وصفت طريقة للوقاية من عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص
(على سبيل المثال؛ الإنسان)؛ تشتمل على إعطاء مركب من الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول
صيدلانيا منه؛ للشخص. في تجسيمات معينة؛ يكون هذا الشخص معرضا لخطر الإصابة بفيروس 0 تقص المناعة البشري؛ Jie الشخص الذي لديه واحد أو أكثر من عوامل الخطر المعروف أنها
مرتبطة مع فيروس نقص المناعة البشري.
في بعض التجسيمات؛ هناك طريقة للوقاية من عدوى فيروس نقص المناعة البشري في شخص
(على سبيل المثال؛ إنسان)؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة Ladle لمركب الصيغة ¢(la) (15)؛
(ه1)؛ و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ إلى هذا الشخص. في تجسيمات معينة؛ يكون هذا 5 الشخص معرضا لخطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية؛ مثل الشخص الذي لديه واحد أو
أكثر من عوامل الخطر المعروف أنها مرتبطة مع فيروس نقص المناعة البشري.
في تجسيمات معينة؛ وصفت طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص (على
سبيل call الإنسان)؛ تشتمل على إعطاء مركب له الصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا 0 في بعض التجسيمات» وصفت طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص (على
سبيل المثال؛ إنسان)؛ تشتمل على إعطاء مركب الصيغة ¢(Ib) ¢(la) (ه1)» و/أو ¢(IIb) أو مقبولة
صيدلانيا ملح منه؛ إلى هذا الشخص.
في تجسيمات معينة؛ أعدت طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص (على
سبيل المثال؛ إنسان)؛ تشتمل على إعطاء الشخص الذي يحتاج إليها كمية فعالة Ladle من مركب 5 الصيغة (Ta) أو (10)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ مع كمية فعالة Ladle من واحد أو أكثر (على
سبيل المثال»؛ واحد أو اثنين أو ADE أو أريعة؛ أو واحد أو اثنين؛ أو واحد إلى ثلاثة؛ أو واحد إلى
أربعة) من العوامل العلاجية الإضافية المختارة من مجموعة تتألف من المركبات المثبطة لبروتياز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس نقص المناعة البشري غير نيكليوزيد من الناسخ العكسي؛ فيروس نقص المناعة البشرية مثبطات غير النوكليوتيدات من الناسخ العكسي؛ فيروس
نقص المناعة البشرية نوكليوزيدية للنسخ العكسي؛ مثبطات النوكليوتيدات لفيروس نقص المناعة
البشرية من الناسخ العكسي؛ مثبطات إنزيم دمج فيروس نقص المناعة البشرية؛ مثبطات cgpdl متبطات «CXCR4 مثبطات 120مع؛ مثبطات مستقبل C-C كيموكين 5؛ مثبطات بلمرة الكابسيد؛ المعززات الدوائية» والأدوية الأخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية؛ وتوليفات منهاء في تجسيمات معينة؛ هناك طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص (على سبيل المتال» إنسان)؛ وتشمل إعطاء الشخص الذي يحتاج إليها كمية فعالة Ladle من مركب الصيغة
(Ta) 0 أو (Ib) أو ملحه المقبول صيدلانيا Jie) واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أربعة أو واحد أو اثنين أو واحد أو ثلاثة أو واحد أو أربعة) من العوامل العلاجية الإضافية المختارة من المجموعة المكونة من الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية؛ أدوية أخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية؛ مثبطات الأنزيم البروتيني لفيروس نقص المناعة البشرية؛ مثبطات فيروس نقص المناعة البشرية
غير النوكليوتيدية أو غير النوكليوتيدية للنسخ العكسي؛ نكليوسيد فيروس نقص المناعة البشرية أو
5 مثبطات النوكليوتيدات من النسخ العكسي؛ مثبطات فيروس دمج نقص المناعة البشرية؛ ومثبطات إنزيم دمج موقع فيروس نقص المناعة البشري غير الحفاز (أو ألوستيري)؛ مثبطات دخول فيروس
نقص المناعة البشري؛ مثبطات نضج فيروس نقص المناعة البشرية؛ alse عكس الكمون؛ والمركبات التي تستهدف كابسيد فيروس نقص المناعة البشرية؛ والعلاجات القائمة على المناعة؛ مثبطات فوسفتيدلينوستول 3-كيناز؛ الأجسام المضادة للفيروس؛ والأجسام المضادة ثنائية التخصص
0 والبروتينات العلاجية 'مثل الأجسام المضادة"؛ متبطات بروتين مصفوفة فيروس نقص المناعة البشري P17 مضادات 13- dL معدلات A لأيزوميراز سيس-ترانس ببتيديل - بروليل» مثبطات إيزوميراز بروتين ثاني كبريتيد. مضادات مستقبلات «C5a مثبط ناقلة الميثيل من الحمض النووي دي أوكسي (Shem) معدلات جين vif فيروس نقص المناعة البشرية؛ مضادات ديمرة (VIF مثبطات عامل العدوى الفيروسية فيروس نقص المناعة البشري-1؛ مثبطات البروتين (TAT معدلات فيروس نقص
5 المناعة البشري-1 Nef معدلات 11016 التيروزين JUS ¢ متبطات نسب مختلط كيناز -3؛ متبطات day) فيروس نقص المناعة البشري-1؛ مثبطات البروتين Rev مضادات الإنتغرين؛ مثبطات
البروتين النووي؛ معدلات عامل dail معدلات مجال COMM المحتوي على البروتين 1؛ adic فيروس نقص المناعة البشرية رببونوكلياز (HL معدلات السكلين الرجعي؛ مثبطات سيكلين على أساس كيناز -9؛ مثبطات اللا إنتجرين 1 الماسكة لجزيء التصاق بين الخلايا-3 التغصني؛ مثبطات بروتين فيروس نقص المناعة البشرية (GAG مثبطات البروتين فيروس نقص المناعة البشري POL 5 ؛ معدلات تكملة عامل 11؛ مثبطات ليجاز اليوبيكويتين؛ مثبطات دايوكسي سيتيدين كينازء مثبطات كيناز معتمدة على السيكلين» محفزات محول البروتين الأولي PCY مثبطات أدينوسين تراي فوسفات المعتمدة على الحمض النووي الريبوزي هيليكاز (DDX3X مثبطات معقدة بادئة الناسخ العكسي؛ مثبطات جلوكوز -6-فوسفاتاز ديهيدروجيناز ومثبطات أوكسيديز نيكوتين أميد أدينين داي نيكلوتيد؛ محفزات الحركية الدوائية؛ والعلاج الجيني لفيروس نقص المناعة البشري؛ أمصال فيروس نقص
0 المناعة البشرية؛ أو أي توليفة منها. في بعض التجسيمات؛ أعدت طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص (على سبيل المثال؛ إنسان)؛ تشتمل على إعطاء الشخص الذي يحتاج إليها كمية فعالة Ladle من مركب الصيغة (ه1)» (Ib) (هل1)؛ و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ مع كمية فعالة علاجيا من واحد أو أكثر (على سبيل (JE واحد أو اثنين أو ADE أو أربعة؛ أو واحد أو اثنين؛ أو واحد إلى ثلاثة؛ أو واحد إلى أربعة) من العوامل العلاجية الإضافية المختارة من مجموعة تتألف من المركبات المثبطة لبروتياز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس نقص المناعة البشري غير نيكليوزيد من الناسخ العكسي؛ فيروس نقص المناعة البشرية متبطات غير النوكليوتيدات من الناسخ العكسي؛ فيروس نقص المناعة البشرية نوكليوزيدية للنسخ العكسي؛ مثبطات النوكليوتيدات لفيروس نقص المناعة البشرية من الناسخ العكسي؛ مثبطات إنزيم دمج فيروس نقص المناعة البشرية؛ Glade 20 41مع؛ مثتبطات «CXCR4 مثبطات 0120ع؛ مثبطات مستقبل C-C كيموكين 5؛ مثبطات بلمرة الكابسيد» المعززات الدوائية» والأدوية الأخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية؛ وتوليفات منها. في تجسيمات dime هناك طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص (على سبيل المثال؛ إنسان)؛ وتشمل إعطاء الشخص الذي يحتاج إليها كمية فعالة Ladle من مركب الصيغة (Ta) »)15( ¢(Ta) و/أو (Tb) أو ملحه المقبول صيدلانيا Jie) واحد أو اثنين أو ثلاثة أو 5 أربعة أو واحد أو اثنين أو واحد أو ثلاثة أو واحد أو أربعة) من العوامل العلاجية الإضافية المختارة من المجموعة المكونة من الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية»؛ أدوية أخرى لعلاج فيروس
نقص المناعة البشرية؛ مثبطات الأنزيم البروتيني لفيروس نقص المناعة البشرية؛ مثبطات فيروس نقص المناعة البشرية غير النوكليوتيدية أو غير النوكليوتيدية للنسخ العكسي؛ نكليوسيد فيروس نقص المناعة البشرية أو مثبطات النوكليوتيدات من النسخ العكسي؛ مثبطات فيروس دمج نقص المناعة البشرية؛ ومثبطات إنزيم دمج موقع فيروس نقص المناعة البشري غير الحفاز (أو ألوستيري)؛ مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات نضج فيروس نقص المناعة البشرية؛ عوامل عكس الكمون؛ والمركبات التي تستهدف كابسيد فيروس نقص المناعة البشرية؛ والعلاجات القائمة على المناعة؛ مثبطات فوسفتيدلينوستول 3-كيناز؛ الأجسام المضادة cng yall والأجسام المضادة ثنائية التخصص والبروتينات العلاجية Jd الأجسام المضادة”؛ مثبطات بروتين مصفوفة فيروس نقص المناعة البشري P17 مضادات 11-13 معدلات A لأيزوميراز سيس-ترانس ببتيديل - بروليل؛ 0 مثبطات إيزوميراز بروتين ثاني كبربتيد» مضادات مستقبلات 058؛ مثبط ناقلة الميثيل من الحمض النووي دي أوكسي ريدبوزي؛ معدلات جين vif فيروس نقص المناعة البشرية؛ مضادات ديمرة VIF مثبطات عامل العدوى الفيروسية فيروس نقص المناعة البشري-1؛ مثبطات البروتين (TAT معدلات فيروس نقص المناعة البشري-1 Nef معدلات HCK التيروزين JUS ¢ متبطات نسب مختلط كيناز- 3. مثبطات Jay) فيروس نقص المناعة البشري-1؛ مثبطات البروتين (Rev مضادات الإنتغرين» 5 مثبطات البروتين النووي؛ معدلات عامل الريط معدلات مجال COMM المحتوي على البروتين 1؛ مثبطات فيروس نقص المناعة البشرية رببونوكلياز 11 معدلات السكلين الرجعي؛ مثبطات سيكلين على أساس كيناز-9؛ مثبطات اللا إنتجرين 1 الماسكة لجزيء التصاق بين الخلايا-3 التغصني؛ مثبطات بروتين فيروس نقص المناعة البشرية (GAG مثبطات البروتين فيروس نقص المناعة البشري (POL معدلات تكملة عامل (H مثبطات ليجاز اليوبيكويتين» مثبطات ديوكسي سيتيدين OLS 0 مثبطات كيناز معتمدة على السيكلين» محفزات محول البروتين الأولي (PCY مثبطات أدينوسين تراي فوسفات المعتمدة على الحمض النووي الريبوزي هيليكاز (DDX3X مثبطات معقدة بادئة الناسخ العكسي؛ مثبطات جلوكوز -6-فوسفاتاز ديهيدروجيناز ومثبطات أوكسيديز نيكوتين أميد أدينين داي نيكلوتيد» محفزات الحركية الدوائية؛ والعلاج الجيني لفيروس نقص المناعة البشري؛ أمصال فيروس
نقص المناعة البشرية؛ أو أي توليفة منها. 5 في تجسيمات معينة؛ وصف مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في العلاج الطبي لعدوى فيروس نقص المناعة البشري (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 أو
تنسخ فيروس نقص المناعة البشرية (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1) أو متلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز) أو تأخير ظهور الإيدز لدى شخص di) الإنسان)). في بعض التجسيمات» Chay مركب الصيغة ¢(Ib) ¢(la) (0لآ)؛ و/أو (طل1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه للاستخدام في العلاج الطبي لعدوى فيروس نقص المناعة البشري (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 أو تنسخ فيروس نقص المناعة البشرية (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1) أو متلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز) أو تأخير ظهور الإيدز لدى شخص (مثل الإنسان)). في تجسيمات cise وصف مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا die لاستخدامه في تصنيع دواء لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري أو تنسخ فيروس نقص المناعة البشرية أو الإيدز أو تأخير ظهور مرض الإيدز لدى شخص (على سبيل (JE الإنسان). ويتعلق أحد 0 التجسيمات بمركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في العلاج الوقائي أو العلاجي لعدوى فيروس نقص المناعة البشري أو الإيدز أو لاستخدامه في العلاج أو تأخير ظهور مرض الإيدز. في بعض التجسيمات» Chay مركب الصيغة ¢(Ib) ¢(la) (0لآ)؛ و/أو (طل1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه لاستخدامه في تصنيع دواء لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري أو تنسخ فيروس 5 نقص المناعة البشرية أو الإيدز أو تأخير ظهور مرض الإيدز لدى شخص (على سبيل المثال؛ الإنسان). ويتعلق أحد التجسيمات بمركب له الصيغة ¢(Ta) (15)» (8ل1آ)» و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في العلاج الوقائي أو العلاجي لعدوى فيروس نقص المناعة البشري أو الإيدز أو لاستخدامه في العلاج أو تأخير ظهور مرض الإيدز. في تجسيمات cise وصف مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا die لاستخدامه 0 في تصنيع دواء لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص (على سبيل المثال؛ الإنسان). ويتعلق أحد التجسيمات بمركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا ie لاستخدامه في العلاج الوقائي أو العلاجي لعدوى فيروس نقص المناعة البشري. في بعض التجسيمات» Chay مركب الصيغة ¢(Ib) ¢(la) (0لآ)؛ و/أو (طل1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه لاستخدامه في تصنيع دواء لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص 5 (على سبيل المثال؛ الإنسان). وبتعلق أحد التجسيمات بمركب له الصيغة (18)» (1a) (Ib) و/أو
(15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في العلاج الوقائي أو العلاجي لعدوى فيروس نقص المناعة البشري.
في تجسيمات معينة؛ في طرق الاستخدام؛ يكون الإعطاء لشخص (على سبيل المثال؛ إنسان) في حاجة للعلاج. في تجسيمات معينة؛ في طرق الاستخدام؛ يكون الإعطاء لشخص (على سبيل المثال؛
إنسان) المعرض لخطر الإصابة بالإيدز.
وصف هنا هنا مركب من الصيغة (Ta) أو ¢(Ib) أو ملح مقبول Wana منه؛ لاستخدامه في العلاج. في أحد التجسيمات؛ يكون مركب الصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري أو تنسخ فيروس نقص المناعة البشرية أو الإيدز أو تأخير ظهور الإيدز لدى شخص (على سبيل المثال؛ الإنسان).
0 في بعض التجسيمات» وصف هنا مركب الصيغة (18)» (15)» ¢(Ia) و/أو (110)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا die لاستخدامه في العلاج. في بعض التجسيمات؛ يكون مركب الصيغة ¢(la) (15)؛ ¢(ITa) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري أو تنسخ فيروس نقص المناعة البشرية أو الإيدز أو تأخير ظهور الإيدز لدى شخص le) سبيل المثال؛ الإنسان).
5 كما وصف هنا مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا die وذلك لاستخدامه في طريقة لعلاج أو الوقاية من عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص يحتاج إليها. في تجسيمات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص يحتاج إليها. في تجسيمات معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه هو الإنسان المصاب بفيروس نقص المناعة البشرية. وفي تجسيمات
معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه هو الإنسان الذي أصيب بفيروس نقص المناعة البشرية ولكنه لم يصاب بالإيدز. في تجسيمات معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه معرضا لخطر الإصابة بالإيدز. وفي تجسيمات معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه هو الإنسان الذي أصيب بفيروس نقص المناعة البشرية والذي تطور لديه مرض الإيدز. في بعض التجسيمات؛ يتم الكشف عن مركب الصيغة ¢(Ia) ¢(Ib) ¢(la) و/أو (IIb) أو ملح
5 مقبول صيدلانيا die لاستخدامه في طريقة لعلاج أو الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية العدوى لدى شخص في حاجة إليها. في تجسيمات معينة؛ قدمت مركب الصيغة ¢(Ta) (15)؛ «(Ta)
و/أو (11)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص يحتاج إليها. في تجسيمات معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه هو الإنسان المصاب بفيروس نقص المناعة البشرية. وفي تجسيمات معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه هو الإنسان الذي أصيب بفيروس نقص المناعة البشرية ولكنه لم يصاب بالإيدز. في تجسيمات معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه معرضا لخطر الإصابة بالإيدز. وفي تجسيمات معينة؛ يكون الشخص الذي يحتاج إليه هو الإنسان الذي أصيب بفيروس نقص المناعة البشرية والذي تطور لديه مرض الإيدز. في تجسيمات معينة؛ أعد مركب الصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ في توليفة مع واحد أو أكثر (على سبيل (JE واحد أو اثنين أو ADE أو أربعة؛ أو واحد أو اثنين؛ أو واحد إلى 0 ثلاثة؛ أو واحد إلى أربعة) من العوامل العلاجية الإضافية الموصوفة هنا للاستخدام في طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص pling إليها. في أحد التجسيمات؛ يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية المذكورة من مجموعة تتألف من المركبات المثبطة لبروتياز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات فيروس نقص المناعة البشري غير نيكليوزيد من الناسخ العكسي؛ فيروس نقص المناعة البشرية مثبطات غير النوكليوتيدات من الناسخ العكسي؛ فيروس نقص المناعة البشرية 5 نوكليوزيدية للنسخ العكسي؛ مثبطات النوكليوتيدات لفيروس نقص المناعة البشرية من الناسخ العكسي؛ مثبطات إنزيم دمج فيروس نقص المناعة البشرية؛ مثبطات 41م8؛ مثبطات (CXCR4 مثبطات 80120؛ مثبطات مستقبل C-C كيموكين 5؛ مثبطات بلمرة الكابسيد؛ المعززات الدوائية؛ والأدوية الأخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية؛ وتوليفات منها. في تجسيمات معينة؛ أعد مركب الصيغة (10)؛ (15)؛ ¢(ITa) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ في توليفة مع واحد أو أكثر (على سبيل المثال؛ واحد أو اثنين أو ثلاثة أو أريعة؛ أو واحد أو اثنين؛ أو واحد إلى ثلاثة؛ أو واحد إلى أربعة) من العوامل العلاجية الإضافية الموصوفة هنا للاستخدام في طريقة لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص يحتاج إليها. في أحد التجسيمات؛ يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية المذكورة من مجموعة تتألف من عقاقير تركيبية لفيروس نقص المناعة البشري؛ عقاقير أخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات بروتييز فيروس نقص 5 المناعة (gall مثبطات غير نيوكليوسيدية أو غير نيوكليوتيدية للإنزيم المخلق العكسي الخاص بفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات نيوكليوسيدية أو نيوكليوتيدية للإنزيم المخلق العكسي الخاص
بفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنتجريز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنتجريز فيروس نقص المناعة البشري موضع غير تحفيزي (أو تفارغي)؛ مثبطات دخول فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات نضوج فيروس نقص المناعة البشري؛ عوامل عاكسة للكمون؛ مركبات
والتي تستهدف كابسيد فيروس نقص المناعة البشري؛ علاجات مبنية على المناعة؛ مثبطات
فوسفاتيديل إنوزيتول 3-كينيزء أجسام مضادة لفيروس نقص المناعة البشري؛ أجسام مضادة ثنائية الخصوصية وبروتينات علاجية 'مشابهة للجسم المضاد”؛ مثبطات بروتين قالب فيروس نقص المناعة
البشري 017 مضادات انترلوكين-13؛ معدلات ببتيديل-بروليل سيس-ترانس أيزومريز A مثبطات أيزومريز ثاني كبربتيد البروتين» مضادات مستقبل المكمل «C5a مثبط الحمض النووي دي أوكسي Shem) ميثيل ترانسفريز» معدلات جين فيروس نقص المناعة البشري vif مضادات التكوين الثنائي
من Vif مثبطات عامل العدوى الفيروسية فيروس نقص المناعة البشري-1؛ مثبطات بروتين TAT » معدلات فيروس نقص المناعة البشري -1 «Nef معدلات تيروسين كينيز (Hek مثبطات كينيز-3 مخلوط السلالة؛ مثبطات ربط فيروس نقص المناعة البشري-1؛ مثبطات البروتين Rev مضادات إنتجرين؛ مثبطات نيوكليويروتين؛ معدلات عامل الريطء معدلات البروتين-1 المحتوي على النطاق «COMM مثبطات رببونيوكلييز 11 فيروس نقص المناعة البشري؛ معدلات ربتروسيكلين» مثبطات
5 سيكلين على أساس كيناز-9؛ مثبطات لا-انتجرين لانتزاع جزيء التصاق بين الخلايا-3 المتفرعة؛ مثبطات البروتين فيروس نقص المناعة البشري (GAG مثبطات البروتين فيروس نقص المناعة البشري (POL معدلات العامل المكمل 11؛ مثبطات أبيكوبتين لايجيز؛ مثبطات دي أوكسي سيتيدين
كينيز؛ مثبطات الكينيز المعتمدة على السيكلين»؛ محفزات الإنزيم المحول للبروبروتين (PCY مثبطات الحمض النووي الريبوزيهليكاز 00737 المعتمد على أدينوسين تراي فوسفات ؛ مثبطات معقد الإنزيم
0 المخلق العكسي؛ مثبطات جلوكوز-6-فوسفاتاز ديهيدروجيناز ونيكوتين أميد أدينين داي نيكلوتيد أكسيديز» محفزات الحركة الدوائية؛ العلاج الجيني لفيروس نقص المناعة البشر ؛ ولقاحات فيروس
نقص المناعة البشري؛ أو أي اتحادات منها. في أحد التجسيمات؛ يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية المذكورة من مجموعة تتألف من مركبات مثبطة لبروتييز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات غير نيوكليوسيدية للإنزيم المخلق العكسي الخاص بفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات
5 غير نيوكليوتيدية للإنزيم المخلق العكسي الخاص بفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات نيوكليوسيدية للإنزيم المخلق العكسي الخاص بفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات نيوكليوتيدية
للإنزيم المخلق العكسي الخاص بفيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات إنتجريز فيروس نقص المناعة البشري؛ مثبطات gpd] مثبطات «CXCR4 مثبطات 120م8»؛ مثبطات مستقبل C-C كيموكين 5؛ مثبطات بلمرة الكابسيد؛ محفزات الحركة الدوائية؛ وعقاقير أخرى لعلاج فيروس نقص المناعة البشري؛ أو أي اتحادات منها.
في أحد التجسيمات؛ وصف مركب من صيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح مقبولا صيدلانياً منه؛ في توليفة مع أول عامل علاجي إضافي مختار من مجموعة تتألف من فومرت تينوفوفير ألافيناميد ؛ ألافيناميد تينوفوفير؛ وتينوفوفير ألافيناميد هميفيومارات ؛ وعوامل علاجية إضافية ثانية؛ حيث تكون العوامل العلاجية الإضافية الثانية هي إمتربسيتابين» لاستخدامها في طريقة لعلاج أو الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية لدى شخص في حاجة لها. في تجسيد معين؛ وهو مركب من صيغة (Ta) أو
0 (10)؛ أو ملح مقبولا صيدلانياً منه؛ بالاشتراك مع أول عامل علاجي إضافي مختار من مجموعة تتألف من تينوفوفير» فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير» هميفيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير» ألافيناميد تينوفوفير» وهميفيومارات ألافيناميد تينوفوفير ويتم توفير العوامل العلاجية الإضافية الثانية؛ حيث تكون العوامل العلاجية الإضافية الثانية هي إمتريسيتابين» لاستخدامها في طريقة لعلاج أو الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية لدى شخص في حاجة لها.
5 في أحد التجسيمات»؛ وصف مركب من الصيغة ¢(ITa) »)15( ¢(la) و/أو (IIb) أو ملح مقبولا صيدلانياً منه؛ فس توليفة مع أول عامل علاجي إضافي مختار من مجموعة تتألف من فومرت تينوفوفير ألافيناميد ¢ ألافيناميد تينوفوفير» وتينوفوفير ألافيناميد هميفيومارات» وعوامل Ladle إضافية ثانية؛ حيث تكون العوامل العلاجية الإضافية الثانية هي إمتريسيتابين» لاستخدامها في طريقة لعلاج أو الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية لدى شخص في حاجة لها. في تجسيد معين؛
0 وهو مركب من الصيغة (1a) (10)؛ (Ia) و/أو (110)» أو ملح مقبولا صيدلائياً منه» بالاشتراك مع أول عامل علاجي إضافي مختار من مجموعة تتألف من تينوفوفير» فيومارات ديسوبروكسيل تينوفوفير» هميفيومارات ديسوبروكسيل تينوفوفير» ألافيناميد تينوفوفير» وهميفيومارات ألافيناميد تينوفوفير ويتم توفير العوامل العلاجية الإضافية All حيث تكون العوامل العلاجية الإضافية الثانية هي إمتريسيتابين» لاستخدامها في طريقة لعلاج أو الوقاية من فيروس نقص المناعة البشرية لدى
5 شخص في حاجة لها.
في تجسيد معين؛ أعد مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وذلك لمنع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من الرسوخ إذا تعرض الفرد للفيروس و / أو منع الفيروس من التسبب في الإصابة الدائمة و / أو لمنع ظهور أعراض المرض و / أو لمنع الفيروس من الوصول إلى مستويات يمكن الكشف عنها في call على سبيل المثال للوقاية قبل التعرض أو الوقاية بعد التعرض (PEP) وبناء على ذلك؛ في بعض التجسيمات؛ يتم توفير طرق للحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشرية Jia) فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2 human immunodeficiency virus-2 (1117-2)). على سبيل Jal تتضمن طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشرية (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) إعطاء مركب له الصيغة (Ta) أو (1b) أو ملح مقبول صيدلانياً 0 -منه. في تجسيمات معينة؛ تشتمل طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (على سبيل «Jal فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) على إعطاء مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ واحد أو ST من العوامل العلاجية الإضافية. في تجسيمات معينة؛ تشتمل طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (على سبيل المثال» فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) على 5 إِعطاء تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجيا من مركب الصيغة (Ta) أو (15)؛ أو ملح
مقبول صيدلانيا (aie وسواغ مقبول صيدلانيا. في تجسيد معين؛ أعد مركب له الصيغة «(Ta) (15)؛ (110)» و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وذلك لمنع الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من الرسوخ إذا تعرض الفرد للفيروس و / أو منع الفيروس من التسبب في الإصابة الدائمة و / أو لمنع ظهور أعراض المرض و / أو لمنع 0 الفيروس من الوصول إلى مستويات يمكن الكشف عنها في الدم؛ على سبيل المثال للوقاية قبل التعرض أو الوقاية بعد التعرض slug (PEP) على ذلك؛ في بعض التجسيمات؛ يتم توفير طرق للحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشرية (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2). على سبيل المثال؛ تتضمن طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشرية Jia) فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة 5 البشري-2) إعطاء مركب له الصيغة (fa) )10( (0ل)؛ و/أو (00)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في تجسيمات معينة؛ تشتمل طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (على سبيل
المثال» فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) على إعطاء مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ واحد أو ST من العوامل العلاجية الإضافية. في تجسيمات معينة؛ تشتمل طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (على سبيل المثال» فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) على إعطاء تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجيا من مركب الصيغة ¢(Ta) (15)؛ (هل1)» و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وسواغ مقبول صيدلانيا. في تجسيمات معينة؛ أعدت طرق تقليل خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) تتضمن إعطاء مركب له الصيغة (In) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ مع الممارسات الجنسية الأكثر أمناً. في تجسيمات معينة؛ 0 تشمل طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) الإعطاء لفرد معرض لخطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. ومن الأمثلة على الأفراد المعرضين لمخاطر عالية للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية؛ على سبيل المثال لا الحصرء الفرد المعرض لخطر انتقال فيروس نقص المناعة البشرية جنسياً. 5 في بعض اتجسيمات؛ أعدت طرق تقليل خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) تتضمن إعطاء مركب له الصيغة (ه1)» (ط1)ء (Ia) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ مع الممارسات الجنسية الأكثر أمناً. في تجسيمات معينة؛ تشمل طرق الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشري (مثل فيروس نقص المناعة البشري-1 و / أو فيروس نقص المناعة البشري-2) الإعطاء لفرد معرض لخطر 0 الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. ومن الأمثلة على الأفراد المعرضين لمخاطر عالية للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية؛ على سبيل المثال لا الحصرء؛ الفرد المعرض لخطر انتقال فيروس نقص المناعة البشرية جنسياً. في تجسيمات معينة؛ يكون الحد من خطر الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية على الأقل حوالي 0 أو 250 أو 7260 أو 270 أو 780 أو 790 أو 795. في تجسيمات معينة؛ يكون الحد من 5 خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشرية حوالي 775 على الأقل. في تجسيمات معينة؛ يكون الحد من خطر اكتساب فيروس نقص المناعة البشرية حوالي 780 785؛ أو 790.
في تجسيد آخرء يمكن استخدام مركب الصيغة (Ia) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لتصنيع
دواء لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري في كائن بشري مصاب أو معرض لخطر الإصابة
بالعدوى.
في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام مركب الصيغة (ه)» (15)؛ (110)؛ و/أو (110)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لتصنيع دواء لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشري في كائن بشري مصاب أو
معرض لخطر الإصابة.
كما وصف هنا مركب مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا die لاستخدامه في
علاج أو تأخير ظهور الإيدز.
في بعض التجسيمات» وصف هنا مركب الصيغة ¢(Ia) »)15( ¢(la) و/أو (110)؛ أو ملح مقبول
0 صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في علاج أو تأخير بدء الإيدز. كما وصف هنا مركب الصيغة (Ia) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في المعالجة الوقائية أو العلاجية لعدوى فيروس نقص المناعة البشري. في بعض التجسيمات» وصف هنا مركب الصيغة ¢(Ia) »)15( ¢(la) و/أو (110)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لاستخدامه في المعالجة الوقائية أو العلاجية لفيروس نقص المناعة البشرية.
5 في تجسيمات معينة؛ يمكن استخدام مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه كأداة بحثية (على سبيل المثال لدراسة تثبيط ترانسكريبتاز عكسي فيروس نقص المناعة البشري لدى شخص أو في المختبر). في بعض التجسيمات؛ يمكن استخدام مركب الصيغة (ه)» (15)؛ (110)؛ و/أو (110)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه كأداة بحثية (على سبيل المثال» لدراسة تثبيط ترانسكريبتاز عكسي فيروس نقص المناعة
0 البشري لدى شخص أو في المختبر). طرق التناول يمكن إعطاء مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا aie (المشار إليه هنا أيضا بالمكون النشط) بأي طريقة مناسبة للحالة التي يجب معالجتها. وتشمل الطرق المناسبة الفم؛ المستقيم؛ cid) موضعي La) في ذلك الشدق و تحت اللسان)؛ عبر الجلد؛ المهبلية و الحقن (بما في ذلك
5 تحت الجلد؛ العضل؛ في الوريد؛ داخل الأدمة؛ داخل القراب و حول الجافية)؛ وما شابه ذلك. وسوف يكون من دواعي التقدير أن الطريق المفضل قد يختلف مع؛ على سبيل المثال؛ حالة المتلقي. في
تجسيمات معينة؛ يمكن إعطاء جرعات المركبات التي يتم الكشف عنها بالحقن. في تجسيمات معينة؛ يمكن إعطاء جرعات المركبات التي تم الكشف عنها عن طريق الحقن الوريدي أو تحت الجلد أو العضل. في تجسيمات معينة؛ تكون المركبات التي يتم الكشف عنها متاحة بيولوجيا فموياً ويمكن تناولها عن طريق الفم. في بعض التجسيمات؛ يمكن أن يكون مركب الصيغة (18)» (Ia) ¢(Ib) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه (المشار إليه هنا أيضا بالمكون النشط) التي تعطى بأي طريقة مناسبة للحالة التي يتعين معالجتها. وتشمل الطرق المناسبة الفم؛ المستقيم؛ الأنف؛ موضعي (بما في ذلك الشدق و تحت اللسان)؛ عبر الجلد؛ المهبلية و الحقن La) في ذلك تحت الجلد؛ العضل؛ في الوريد؛ داخل الأدمة؛ داخل القراب و حول الجافية)؛ وما شابه ذلك. وسوف يكون من دواعي التقدير أن الطريق 0 المفضل قد يختلف مع؛ على سبيل المثال؛ حالة المتلقي. في تجسيمات معينة؛ يمكن إعطاء جرعات المركبات التي يتم الكشف عنها بالحقن. في تجسيمات معينة؛ يمكن إعطاء جرعات المركبات التي تم الكشف عنها عن طريق الحقن الوريدي أو تحت الجلد أو العضل. في تجسيمات معينة؛ تكون المركبات التي يتم الكشف عنها متاحة بيولوجيا فموياً ويمكن تناولها عن طريق الفم. في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء مركب الصيغة (18)» (Ia) ¢(Ib) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا die 5 بحقنة مناسبة لإعطاء المركب . في بعض التجسيمات؛ يمكن أن تكون الحقنة وحيد الاستعمال. في بعض التجسيمات؛ تكون الحقنة ALE لإعادة الاستخدام. في بعض التجسيمات؛ تكون الحقنة مملوءة مسبقا بمركب الصيغة (Ib) ¢(Ta) (ه1)؛ و/أو (TID) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في بعض التجسيمات؛ (Sa إعطاء مركب الصيغة (18)» ¢(Ila) ¢(Ib) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ بمحقن تلقائي يشتمل على حقنة. في بعض التجسيمات؛ يمكن أن تكون الحقنة وحيد 0 الاستعمال. في بعض التجسيمات؛ تكون الحقنة قابلة لإعادة الاستخدام. في بعض التجسيمات؛ تكون الحقنة مملوءة مسبقا بمركب الصيغة ¢(ITa) (Ib) ¢(Ta) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. نظام الجرعات يمكن إعطاء المركب؛ Jie مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لشخص وفقا لنظام الجرعات الفعال للفترة الزمنية المطلوية أو المدة المطلوية؛ على الأقل Mon يوم واحد؛ على 5 الأقل حوالي أسبوع candy على الأقل حوالي شهرء على الأقل حوالي شهرين» على الأقل حوالي 3 أشهر؛ على الأقل حوالي 4 أشهر؛ على الأقل حوالي 6 أشهرء أو على الأقل حوالي 12 شهرا أو
أكثر. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب بجدول يومي أو متقطع. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب بجدول شهري. في أحد الأشكال؛ يتم إعطاء المركب كل شهرين. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب كل ثلاثة أشهر. في أحد الأشكال» يعطى المركب كل أربعة أشهر. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب كل خمسة أشهر. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب كل 6 أشهر.
في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء «yall مثل مركب الصيغة (1)» (Ia) ¢(Ib) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا (aie لشخص وفقا لنظام فعال من الجرعات لفترة أو مدة مطلوية من الوقت؛ مثل على الأقل حوالي يوم واحد؛ على BY) حوالي أسبوع واحد؛ على الأقل حوالي شهر واحد؛ على الأقل حوالي 2 أشهر؛ على الأقل حوالي 3 أشهر؛ على الأقل حوالي 4 أشهر؛ على الأقل حوالي 6 أشهر؛ أو على الأقل حوالي 12 Des أو أكثر. في بعض التجسيمات؛ يعطى المركب بجدول يومي
0 أو متقطع. في أحد الأشكال» يعطى المركب بجدول شهري. في أحد الأشكال؛ يتم إعطاء المركب كل شهرين. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب كل ثلاثة أشهر. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب كل أربعة أشهر. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب كل خمسة أشهر. في أحد الأشكال؛ يعطى المركب كل 6 أشهر. في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء المركب؛ مثل مركب الصيغة (ه1)» (Ia) ¢(Ib) و/أو (IIb)
5 أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ لشخص على الأقل Joa شهر واحد؛ على الأقل حوالي 4 أشهر؛ أو على الأقل حوالي 6 أشهر. في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء المركب (على سبيل المثال. مركب الصيغة ¢(Ib) ¢(la) (0ل1)؛ و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه) تحت الجلد لشخص على الأقل حول شهر واحد. في بعض التجسيمات؛ قد يعطى المركب (على سبيل المثال؛ مركب الصيغة (ه1)» (15)؛ (Ia) و/أو (15)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا (die تحت الجلد أو عن Goh الحقن
0 العضلي لشخص على الأقل حوالي 4 أشهرء أو على الأقل حوالي 6 أشهر. في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء المركب (على سبيل المثال» مركب الصيغة ¢(Ia) ¢(Ib) (la) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه) تحت الجلد لشخص على الأقل حوالي شهر واحد. في بعض التجسيمات؛ قد any المركب (على سبيل المثال». مركب الصيغة (18)؛ ¢(Ib) (هل1)؛ و/أو ¢(IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا منه)؛ تحت الجلد أو عن طريق الحقن العضلي لشخص على الأقل كل 3 أشهر.
5 يمكن تعديل الجرعة أو تكرار الجرعات لمركب من الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه على مدار فترة العلاج؛ استنادا إلى حكم الطبيب المعالج.
في بعض التجسيمات؛ يمكن تعديل الجرعة أو تكرار الجرعات لمركب من الصيغة ((Ib) ¢(la) (Ta) و/أو (TI) أو ملح مقبول صيدلانيا منه على مدار فترة العلاج؛ استنادا إلى حكم الطبيب المعالج.
يمكن إعطاء المركب لشخص Je) سبيل المثال؛ الإنسان) بكمية فعالة. في تجسيمات معينة؛ يتم
إعطاء المركب مرة واحدة يوميا.
في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء المركب لشخص (على سبيل المثال؛ إنسان) بكمية فعالة علاجيا. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء المركب مرة واحدة يوميا. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء المركب شهريا. في بعض التجسيمات؛ يعطى المركب كل ثلاثة أشهر. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء المركب كل da أشهر. في بعض التجسيمات؛ يعطى المركب كل ستة أشهر.
0 يمكن إعطاء مركب على النحو المبين هنا (على سبيل المثال» مركب الصيغة (Ta) أو (1b) أو ملح مقبول صيدلانيا die بكمية جرعة فعالة. على سبيل المثال» يمكن أن يكون مقدار الجرعة من 1 ملغ إلى 1000 ملغ من المركب. في تجسيمات معينة؛ يكون مقدار الجرعة حوالي 10 أو 20 أو 0 أو 40 أو 50 أو 60 أو 70 أو 80 أو 90 أو 95 أو 100 أو 105 أو 110 أو 120 أو 130 أو 140 أو 150 مجم من المركب. في تجسيمات معينة؛ يكون مقدار الجرعة حوالي 100 أو 150
5 أو 200 أو 250 أو 300 أو 350 أو 400 أو 450 أو 500 أو 550 أو 600 أو 650 أو 700 أو 750 أو 800 أو 850 أو 900 أو 950 أو 1000 مجم. في بعض التجسيمات؛ يمكن إعطاء مركب كما تم الكشف die هنا (على سبيل (Jl مركب الصيغة (ه1)؛ (10)؛ (118)؛ و/أو (I) أو ملح مقبول صيدلانيا منه في كمية جرعة فعالة. على سبيل Ja) يمكن أن يكون مقدار الجرعة من 1 ملغ إلى 1000 ملغ من المركب. في تجسيمات
0 معينة؛ يكون مقدار الجرعة حوالي 1 أو 10 أو 20 أو 30 أو 40 أو 50 أو 60 أو 70 أو 80 أو 0 أو 95 أو 100 أو 105 أو 110 أو 120 أو 130 أو 140 أو 150 مجم من المركب. في تجسيمات معينة؛ يكون مقدار الجرعة حوالي 100 أو 150 أو 200 أو 250 أو 300 أو 350 أو 0 أو 450 أو 500 أو 550 أو 600 أو 650 أو 700 أو 750 أو 800 أو 850 أو 900 أو 0 أو 1000 مجم.
في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء مركب الصيغة ¢(ITa) »)15( ¢(la) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ في جرعة يومية واحدة. في بعض التجسيمات» يعطى مركب الصيغة (م1)؛ (Ib) ¢(ITa) و/أو ¢(TIb) أو ملح مقبول صيدليا منه؛ في جرعة يومية واحدة من حوالي 1 مجم. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء مركب الصيغة ¢(ITa) »)15( ¢(la) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ شهريا. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء مركب الصيغة ¢(Ta) (15)» (ه11)» و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه شهريا بجرعة حوالي 100 مجم. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء مركب الصيغة ¢(ITa) »)15( ¢(la) و/أو (115)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه كل 6 أشهر. في بعض التجسيمات؛ يتم إعطاء مركب الصيغة ¢(la) (1)؛ ¢(Ila) و/أو (IIb) أو ملح مقبول صيدلانيا die كل 6 أشهر بجرعة حوالي 600 مجم. 0 مجموعات ومواد التصنيع يتعلق الوصف الحالي بمجموعة تحتوي على مركب له الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في أحد التجسيمات؛ قد تحتوي المجموعة على واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية كما هو موضح هنا قبل ذلك. وقد تشمل هذه المجموعة أيضا تعليمات للاستخدام؛ على سبيل المثال» لاستخدامها في تثبيط الناسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية؛ مثل للاستخدام في علاج 5 عدوى فيروس نقص المناعة البشرية أو الإيدز أو كأداة بحثية. وتعليمات الاستخدام هي تعليمات مكتوية عموماء على الرغم من أن تكون وسائل تخزين المعلومات الإلكترونية electronic storage media (على سبيل المثال» قرص مغناطيسي magnetic diskette أو قرص بصري (optical disk والتي تحتوي على تعليمات مقبولة أيضا. في بعض تجسيمات؛ يتعلق الوصف الحالي بمجموعة تضم مركب الصيغة (Ib) ¢(la) (ه11)» و/أو (Ib) 0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. في أحد التجسيمات؛ قد تحتوي المجموعة على واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية كما هو موضح هنا قبل ذلك. وقد تشمل هذه المجموعة أيضا تعليمات للاستخدام؛ على سبيل المثال؛ لاستخدامها في تثبيط الناسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية؛ مثل للاستخدام في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية أو الإيدز أو كأداة بحثية. وتعليمات الاستخدام هي تعليمات مكتوية عموماء على الرغم من أن تكون وسائل تخزين المعلومات الإلكترونية 5 (على سبيل المثال. قرص مغناطيسي أو قرص بصري) والتي تحتوي على تعليمات مقبولة أيضا.
ويتعلق الوصف الحالي أيضا بمجموعة صيدلانية تضم واحدة أو أكثر من الحاويات التي تضم مركب من الصيغة (la) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ويكون مصاحباً اختياريا لهذه الحاويات إشعار في النموذج المعد من قبل وكالة حكومية تنظم صنع واستخدام أو بيع المستحضرات الصيدلانية؛ والتي تعكس إشعار موافقة وكالة تصنيع واستخدام أو بيع للاستخدام البشري. يمكن تجميع كل مكون (إذا كان هناك أكثر من عنصر واحد) في حاويات منفصلة أو يمكن دمج بعض المكونات في حاوية واحدة حيث تسمح التفاعلات المتقاطعة ومدة الصلاحية. قد تكون مجموعات في شكل جرعة وحدة؛ حزم مجمعة (على سبيل المثال» حزم جرعة متعددة) أو جرعات وحدة فرعية. وبمكن أن تشمل مجموعات أيضا deja وحدة متعددة من المركبات وتعليمات الاستخدام وبمكن تعبئتها بكميات كافية للتخزين والاستخدام في الصيدليات (على سبيل المثال» صيدليات المستشفيات 0 والصيدليات المركبه). ويتعلق الوصف الحالي أيضا بمجموعة صيدلانية تضم واحدة أو أكثر من الحاويات التي تضم مركب من الصيغة ¢(la) (15)؛ (11a) و/أو (II) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ويكون مصاحباً اختياريا لهذه الحاويات إشعار في النموذج المعد من قبل وكالة حكومية تنظم صنع واستخدام أو بيع المستحضرات الصيدلانية؛ والتي تعكس إشعار موافقة وكالة تصنيع واستخدام أو بيع للاستخدام 5 البشري. يمكن تجميع كل مكون (إذا كان هناك أكثر من عنصر واحد) في حاويات منفصلة أو يمكن دمج بعض المكونات في حاوية واحدة حيث تسمح التفاعلات المتقاطعة ومدة الصلاحية. قد تكون مجموعات في شكل جرعة Bang حزم مجمعة (على سبيل المثال» حزم جرعة متعددة) أو جرعات وحدة فرعية. وبمكن أن تشمل مجموعات أيضا جرعة وحدة متعددة من المركبات وتعليمات الاستخدام (Say تعبئتها بكميات كافية للتخزين والاستخدام في الصيدليات (على سبيل المثال؛ صيدليات 0 المستشفيات والصيدليات المركبه). كما تم الكشف عن مواد الصنع التي تحتوي على جرعة وحدة من مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) أو ملح مقبول صيدلانيا die في عبوة مناسبة لاستخدامها في الطرق الموصوفة La وتكون طرق التعبئة والتغليف المناسبة معروفة في المجال؛ ويشمل؛ على سبيل المثال؛ قارورة؛ وأوعية؛ أمبولات؛ زجاجات؛ cle التعبئة والتغليف المرنة؛ وما شابه ذلك. ويمكن أيضا تعقيم مادة الصنع و / أو 5 إغلاقها بإحكام.
— 9 8 — في بعض التجسيمات؛ يتم الكشف عنها هنا مواد الصنع التي تحتوي على جرعة وحدة من مركب الصيغة QIEY ¢ (Ib) ¢ (Ia) ¢ و/أو (IIb) ¢ أو ملح مقبول صيدلانيا (die في تغليف مناسب للاستخدام في الطرق الموصوفة هنا. وتكون طرق التعبئة والتغليف المناسبة معروفة في (Jal ويشمل؛ على سبيل المثال» قارورة؛ وأوعية؛ أمبولات» زجاجات؛ cules التعبئة والتغليف المرنة؛ وما شابه ذلك. ويمكن أيضا تعقيم مادة الصنع و / أو إغلاقها بإحكام. التسمية يكون اسم مركب الصيغة (Ta) و (Ib) للوصف الحالي كما نتج باستخدام ChemBioDraw Ultra 11 FF F F F oC N H Fk Nt cl H ON? . N, N=. oN | > 2 F F F ~0=3 0 Jie 8<-(1-(3-(4-كلورو-3-(مثيل سلفوناميدو)-1-(2:2:2-ثالث_فلورو إيثيل)-111- اندازول-7-يل)-6-(3-ميثيل-3-(ميثيل سلفونيل)بيوت-1-ين-1-يل)بيريدين-2-يل)-2-(3؛ 5-ثاني فلورو فنيل)إيثيل)-2-(55-ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو ميثيل)-3ب؛ 4؛ 4 5-تترا هيدرو - 111 حلفي برويا[3؛ 4حلقي uy 1 2-»إبيرازول-1-يل)أسيتاميد N-(1-(3-(4-chloro-3- (methylsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3- 5 (methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-2-(5,5- difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro- 1H-cyclopropal 3,4]cyclopenta[ 1,2- .c]pyrazol-1-yl)acetamide
— 0 9 — E F F F F J rh CC N H FF Ne cl H N, . | 9 لضن N-N Zz > N O y F FE ~0=5 0 يمثل 8<-((5)-1-(3-(4-كلورو-3-(مثيل سلفوناميدو)-1-(2:2:2- ثالث فلورو إيثيل)-111- اندازول- 7-يل)-6--(3-ميثيل- 3-(ميثيل سلفونيل)بيوت-1-ين-1-يل)بيريدين - 2-يل)-2-(3؛ 5-ثاني فلورو فنيل)إيثيل)-2-(053؛ لعنه)-55-ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو ميثيل)-قب؛ 4؛ M4 5 5-تترا هيدرو - 11 -حلقي برويا[3؛ lad بنتا[1» 2- إبيرازول- 1-يل)أسيتاميد . كما يكون اسم مركب الصيغة (Ha) و (TIb) للوصف الحالي كما نتج باستخدام ChemBioDraw Ultra 14 53 F F F 0 6ح N F F A cl مو FX NT N ص ييا ZZ z (0 O=g__ F F 77 0 يمثل 17-(1-(3-(4-كلورو-3-(حلقي برويان سلفوناميدو)-1-(2422-ثالث فلورو إيثيل)-111- 0 اندازول-7-يل)-6-(3-ميثيل- 3- (ميثيل سلفونيل)بيوت-1-ين -1 -يل)بيريدين -2-يل)-2-(3؛ 5-ثاني فلورو فنيل)إيثيل)-2-(55-ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو ميثيل)-3ب؛ 4؛ 4 5-تترا هيدرو - 111 حلفي برويا[3؛ 4حلقي uy 1 2-»إبيرازول-1-يل)أسيتاميد N-(1-(3-(4-chloro-3- (cyclopropanesulfonamido)-1-(2,2-difluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3- (methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-2-(3- (difluoromethyl)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahydro- 1H-cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2- 5 .c]pyrazol-1-yl)acetamide
— 1 9 — 3 F F ا ord C N F H F Ne cl FAK No 4 NA N~ 2 Pg 8 N oO % 2 F F 05 1 0 Jie 8-((8)-1-(3-(4-كلورو-3- (حلقي برويان سلفوناميدو)-1-(2:2-ثاني فلورو إيثيل)- 1-اندازول-7-يل)-6-(3-ميثيل -3-(ميقيل سلفونيل)بيوت-1-ين-1-يل)بيريدين -2-يل)-2- )3( 5-ثاني فلورو فنيل)إيثيل)-2-((053؛ جعله)-3- (ثاني فلورو ميثيل)-55-ثاني فلورو 3« 4 4 5-تترا هيدرو-111-حلقي برويا[3» 4]حلقي بنتا[1» 2-»إبيرازول-1-يل)أسيتاميد -(8)-13 1-(3-(4-chloro-3-(cyclopropanesulfonamido)- 1-(2,2-difluoroethyl)- 1H-indazol-7-yl)-6- (3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)- 2-((3bS,4aR)-3-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahydro- 1 H- .cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetamide 0 تخليق مركب «(Ib) «(la) (مل1) و (IIb) ang الوصف الحالي أيضا إلى العمليات والمركبات الوسيطة المفيدة لإعداد مركب الموضوع أو الأملاح المقبولة صيدلانيا منه. ما لم يذكر خلاف ذلك»؛ يتم بشكل عام تنفيذ أساليب وتقنيات الوصف Jal) وفقا للطرق التقليدية المعروفة جيد J فى المجال وكما هو موضح فى مراجع عامة ومحددة مختلفة يتم J لاستشهاد بها 5 ومناقشتها خلال الطلب الحالي. انظرء على سبيل المثال»؛ “5 Loudon, Organic Chemistry, edition, New York: Oxford University Press, 2009; Smith, March's Advanced Organic .Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7% edition, Wiley-Interscience, 2013 في بعض الحالات؛ تتضمن العمليات التي تم الكشف عنها هنا خطوة لتشكيل ملح لمركب من الوصف الحالى. وفي بعض الحالات؛ أعدت المركبات الوسيطة المفيدة في تحضير مركب الصيغة (la) أو (Ib) من الوصف الحالي. على سبيل المثال؛ تلك الوسيطة تشمل أي واحد أو مزيج من المركبات 1 إلى 23
أو ملح منه. في تجسيمات معينة؛ يتم اختيار المركبات الوسيطة من المركب 8 12 14 19 20 21 22 23 و / أو 23ب» توليفات منهاء أو أملاح منها. في بعض التجسيمات؛ أعدت المركبات الوسيطة المفيدة في تحضير مركب الصيغة (Ta) أو (Ib) من الوصف الحالي. على سبيل المثال؛ تلك الوسيطة تشمل أي واحد أو مزيج من المركبات 1؛ 20410 و 37-25 أو ملح منها. في بعض التجسيمات؛ يتم اختيار المركبات الوسيطة من المركب 0 34 35 36 و / أو 37 توليفات منهاء أو أملاح منها. يمكن تنقية المركبات الموصوفة هنا بواسطة أي من الوسائل المعروفة في المجال؛ بما في ذلك الوسائل ci silos SI مثل كروماتوغرافيا السائل Je الأداء high performance liquid ¢(HPLC) chromatography كروماتوغرافيا التحضيرية للطبقة الرقيقة preparative thin layer «chromatography 0 كروماتوغرافيا بعمود الفلاش ¢flash column chromatography كروماتوغرافيا السائل فوق الحرج (SFC) supercritical fluid chromatography و كروماتوجرافيا التبادل الأيوني jon exchange chromatography ويمكن استخدام أي مرحلة ثابتة مناسبة؛ بما في ذلك المراحل العادية والعكسية وكذلك الراتنجات الأيونية Sale ionic resins ما يتم تنقية المركبات الموصوفة عن طريق هلام السيليكا silica gel و/ أو كروماتوجرافيا الألومينا .alumina chromatography انظ 5 على سبيل المثال» Introduction to Modern Liquid Chromatography, 24 ed., ed.
L.
R. Snyder and J.
J.
Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; and Thin Layer Chromatography, .E.
Stahl (ed.), Springer-Verlag, New York, 1969 أثناء أي عملية من عمليات تحضير مركبات الموضوع؛ قد يكون من الضروري و / أو مرغوب فيه لحماية المجموعات الحساسة أو المتفاعلة على أي من الجزيئات المعنية. (Sarg تحقيق ذلك عن طريق مجموعات الحماية التقليدية كما هو موضح في الأعمال القياسية؛ T.
W.
Greene and Jie .P.
G.
M.
Wats, “Protective Groups in Organic Synthesis,” 42 ed., Wiley, New York 2006 ويمكن إزالة مجموعات الحماية في مرحلة لاحقة مريحة باستخدام أساليب معروفة في المجال. سيتم وصف الكيانات الكيميائية النموذجية المفيدة في طرق التجسيمات الآن بالرجوع إلى المخططات التركيبية التوضيحية لإعدادها العام هنا والأمثلة المحددة التالية. واحدة من المهرة في المجال سوف 5 يدرك أن التحولات المبينة في المخططات أدناه يمكن أن تتم في أي ترتيب متوافق مع وظائف المجموعات المتدلية المعينة. ويفضل أن يتم تشغيل كل من التفاعلات المبينة في المخططات العامة
عند درجة حرارة تتراوح من حوالي 0 درجة مثئوية إلى درجة حرارة ارتجاع المذيب العضوي organic
solvent المستخدم.
قد تظهر المركبات التي تم الكشف عنها هنا تزامر أتروبي ناتج عن إعاقة فراغية والتي تؤثر على
معدل الدوران المحوري حول رابطة فردية. ويمكن ملاحظة المصاوغات المطابقة الناتجة ككيانات
5 متميزة من خلال تقنيات التوصيف Jie الرنين المغناطيسي النووي nuclear magnetic resonance
(NMR) و كروماتوغرافيا السائل Me الأداء. قد تتواجد المركبات التي تم الكشف عنها هنا كخليط
من المصاوغات الأتروبية 20001900785. ومع ذلك؛ فإن الكشف عن المصاوغات الأتروبية يعتمد
على عوامل Jie درجة الحرارة؛ المذيبات» وظروف التنقية؛ والمقياس الزمني للتقنية الطيفية
spectroscopic technique معدل التحويل البيني عند درجة حرارة الغرفة لديه نصف عمر من دقائق 0 إلى ساعات؛ ساعات إلى أيام؛ أو أيام إلى سنوات. وقد لا تكون dus المصاوغات الأتروبية عند
التوازن موحدة. قد لا تمثل بيانات التوصيف الواردة هنا dls التوازن المعتمدة على ظروف العزل
والتوصيف lly قد تشمل ولكن لا تقتصر على التعامل» والمذيبات المستخدمة؛ ودرجة الحرارة.
يتم وصف تخليق مركبات الوصف الحالي في المخططات أدناه؛ والأمثلة الخاصة التالية. الأمثلة
التالية هي مجرد توضيحية؛ وليس المقصود منها الحد من هذا الوصف بأي شكل من الأشكال. تحضير من 3bS))=2 عد4)-3؛ 5- ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو مثيل)-35؛ 4؛ da 5- رابع
هيدرو-114- برويا ila ]3 4] بنتا ila [1 2-2] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك (8a) و2-
«5—(4aS «3bR)) 5- ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو متيل)-306؛ 4 da 5- رايع هيدرو -111- برويا
حلقي ]3 4[ بنتا حلقي ]¢1 2- ع] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك 2-((3bS.4aR)-5,5-difluoro-
3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol- l-yDacetic acid (8a) and 2-((3bR.4aS)-5,5-difluoro-3-(trifluoromethyl)-3b,4,4a,5- 0
: (8b) tetrahydro-1H-cyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol-1-yl)acetic acid
مثال 1
تحضير من المركبات 8a و86
— 4 9 — as Bk » بل F F oLi HN AN 4 x 0 N 0 / لوأ رس ]> LiIHMDS 0 HCl (4N dioxane) roe 3 2 1 F F 6010 ل 0 NaOH ل 0 N-hydroxyphthalimide ACN, H,0 08 OH r r 4 Lo ore F i.
Fd] 5 CI esi لتحم BF; 2AcOH ro 2 7 6 البحان عر Chiral SFC hi separation F 77 F F 73 F تسيل ل 2 ل — OH OH r r 8a 8b تخليق من ليثيوم 2( 2 2- ثالث فلورو-1-(3- أوكسو ثاني حلقي [3. 1. صفر] هكسان-2- يليدين) إيثان-1- اولات lithium ~~ 2,2,2-trifluoro-1-(3-oxobicyclo[3.1.0lhexan-2- ylidene)ethan-1-olate (2): 5 تم شحن مقارن بثاني Als [3. 1. صفر] هكسان-3- ون bicyclo[3.1.0]hexan-3-one )95.6 جرام» 0.99 مول) il 2 2 2-ثالث فلورو أسيتات ethyl 2,2,2-trifluoroacetate )113.2 مليلتر» 0.95 مول) وتتراهيد روفيوران (THF) tetrahydrofuran )50 مليلتر). تم تبريد خليط التفاعل إلى صفرتم ٠ أضيف ليثيوم مكرر (ثالث مثيل سيليل) أميد عمنسة(1بر1نهانإطاعهننا) قاط Lithium (LiHMDS) ) 1 لتر من 1.0 مولار محلول في تتراهيدروفيوران» 1 مول) بواسطة قمع إضافي Jara 10 للحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عند > 1م. بعد إكتمال الإضافة؛ أضيف هكسانات hexanes )5 23 مليلتر) في تيار مستمر بقمع إضافي وقلب لمدة 15 دقيقة . تم تجميع المواد الصلبة الناتجة بالترشيح؛ غسلت بهكسان (3 مرات 400 مليلتر)؛ وجففت لتعطي المركب المعنون.
تخليق من إثيل 2-(3-(ثالث فلورو مثيل)-03» cad od 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي ]3 4] ly حلقي ]1 [c-2 بيرازول-1- يل) أسيتات ethyl 2-(3-(trifluoromethyl)-3b.4.4a,5- tetrahydro-1H-cyclopropa[3.,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate ) 3 : تم شحن المفاعل بواسطة ليثيوم 2 2 2- ثالث فلورو-1-(3- أوكسو ثاني حلقي ]3 1. صفر] هكسان-2- يليدين) إيثان -1- أولات lithium 2,2.,2-trifluoro-1-(3-oxobicyclo[3.1.0]hexan-2- ylidene)ethan-1-olate (177.2 جرام» 0.89 مول) Jelly )779 مليلتر). تم تحضير درجة الحرارة إلى والحفاظ عليها عند صفر*م. أضيف هيدروكلوريد (HCI) hydrochloric acid في ثاني أوكسان dioxane )4.0 عياري؛ 443 مليلتر) بواسطة قمع إضافي تليها إضافة من ملح هيدروكلوريد Sine أسيتات ethyl hydrazinoacetate (Ji) الصلب )138.4 جرام» 0.90 مول). تم ضبط 0 درجة حرارة التفاعل إلى 35"م. بعد ساعة؛ تم تخفيض حجم التفاعل بنسبة 740 تقريباً بالتقطير عند ضغط منخفض. أضيف ماء (1.3 لتر) بالتقليب الشديد وضبطت درجة الحرارة إلى 15"م. تم تجميع المواد الصلبة الناتجة بالترشيح؛ غسلت بالماء )3 مرات 500 مليلتر)؛ هكسانات (3 مرات» 400 مليلتر)» وجففت لتعطي مركب معنون. MS (m/z) 275.1 [M+H]* تخليق من إثيل 2-(5- أوكسو-3-(ثالث فلورو مثيل)-53» ad od 5- رابع هيدرو -114- برويا 5 حلقي ]3 4[ بنتا حلقي[1» 2-ع] بيرازول-1- يل) أسيتات ethyl 2-(5-0x0-3-(trifluoromethyl)- 3b.4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropal[3,4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate )4( : تم شحت المفاعل بإثيل 2-(3-(ثالث فلورو مثيل) ad 4 b3— 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي [3. 4] بنتا حلقي[1 « 2-] بيرازول-1- يل) أسيتات ethyl 2-(3-(trifluoromethyl)-3b,4.4a,5- «a» 291.2) tetrahydro-1H-cyclopropal[3,4]cyclopenta[ 1,2-c|pyrazol-1-yl)acetate 1.06 مول) أسيتونيتريل (ACN) acetonitrile )1.65 لتر) (Lille 825) sles حيث أضيفت -N هيدروكسي فثاليميد N-hydroxyphthalimide )17.4 جرام» 0.103 مول) 5 NaClO2 )41.0 جرام؛ 5 مول» 720 تقريباً من إجمالي المبلغ الذي سيتم إضافته). تم تسخين خليط التفاعل إلى 2°50 وتم إضافة ,110010 المتبقي )163.0 جرام؛ 1.80 مول) في خمسة أجزاء خلال ساعتين. بعد إستهلاك المادة البادئة؛ تم ضبط درجة hall إلى 20"م وأضيف ثاني سلفات الصوديوم sodium SW bisulfite 25 (740 وزن/وزن؛ 350 مليلتر) بقمع إضافي. أضيف أسيتات الإثيل (1.75 لتر) وتم فصل الطبقات. تم إستخلاص الطبقة المائية بأسيتات الإثيل (EtOAc) Ethyl acetate )500
مليلتر). تم إتحاد الطبقات العضوية organic layers وغسلت ببيكريونات الصوديوم (NaHCO3) dll المشبعة )500 مليلتر) و1: 1 ماء/محلول ملحي brine )500 مليلتر). تم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض وأعيد تبخيره بأيزوبروبيل أسيتات (IPAc) isopropyl acetate )300 مليلتر). تم تبلور المادة الصلبة الخام من خليط من خليط من أيزوبروبيل أسيتات /هبتان ‘heptane 5 تم تجميع المواد الصلبة الناتجة بالترشيح؛ غسلت بهبتان» وجففت لتعطي المركب المعنون. 1,15 [M+H]* 289.0 (2ل). تخليق من 2-(5- أوكسو-3-(ثالث فلورو مثيل) ad 4 b3— 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي by ]4 3] حلقي[1 [c=2 بيرازول-1- يل)حمض اسيتيك 2-(5-0x0-3-(trifluoromethyl)- 3b.4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropal[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetic acid ) 5( : 0 إلى محلول من إثيل 2-(5- اوكسو-3-(ثالث فلورو مثيل) ad 4 b3— 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي ]3 4[ بنتا (Ills 2-] بيرازول-1- يل) أسيتات ethyl 2-(5-ox0-3- (trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropa[ 3,4 ]cyclopental 1,2-c]pyrazol-1- (aha 80.40) yDacetate 278.95 مليمول) في 2-ميثيل تتراهيدروفيوران 2-methyl (2-MeTHF) tetrahydrofuran )167 مليلتر) 2 مولار أضيف هيدروكسيد الصوديوم المائي )167 مليلتر). بعد 25 دقيقة من التقليب عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل ب 2-ميثيل تتراهيدروفيوران (andy ببطئ بإضافة قطرة قطرة من هيدروكلوريد المركز. تم عزل الطبقة العضوية وإستخلصت الطبقة المائية بجزء إضافي من 2-ميثيل تتراهيدروفيوران. تم غسل الطبقات العضوية المتحدة بكلوريد الصوديوم Sl المشبع؛ ثم جففت خلال كبربتات الصوديوم» رشحت» وركزت. تم أخذ الزيت الناتج بأسيتات الإثيل. أضيف هكسانات Hexanes بالتقليب الشديد حتى لوحظ تشكيل 0 المادة الصلبة. تم عزل المادة الصلبة بالترشيح وجففت لتعطي المركب المعنون. 259.00 MS (m/z) [-11]. تخليق من 2-(3-(ثالث فلورو مثيل)-4؛ 4ه- ثاني هيدرو سبيرو [برويا حلقي ]3 4] بنتا حلقي [1 2-] بيرازول-5» 11-2 3] ثاني ثيولان]-3510(1)-يل) حمض أسيتيك -2-6 (trifluoromethyl)-4,4a-dihydrospiro[cyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazole-5,2'-
[1,3]dithiolane]-1(3bH)-yDacetic acid 5 )6(: إلى محلول من 2-(5- أوكسو-3-(ثالث فلورو a4 «4 b3— (Jie 5- رابع هيدرو-111- برويا حلقي ]3 4] بنتا حلقي[1» 2-م] بيرازول-1- يل)حمض اسيتيك 2-(5-ox0-3-(trifluoromethyl)-
3b.4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropal[3.4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetic acid (0. 3 جرام؛ 11.5 مليمول) في ثاني كلورو ميثان (DCM) dichloromethane )25 مليلتر) أضيف 1 2- إيثان ثاني ثيول 1,2-ethanedithiol )1.07 مليلترء 12.68 مليمول) تليها بورون ثالث فلوريد trifluoride 10100-حمض أسيتيك المعقد )4.0 مليلترء 28.8 مليمول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إلى خليط التفاعل أضيف ماء )60 مليلتر) و 2-ميثيل تتراهيدروفيوران )60 مليلتر). تم عزل الطبقة العضوية؛ جففت خلال كبريتات الصوديوم»؛ رشحت؛ وركزت. تم إذابة الخام في أسيتات الإثيل )2 مليلتر) وتم تخفيف المحلول بهكسانات (12 (able بالتقليب الشديد ليعطي المادة الصلبة. تم عزل المادة الصلبة بالترشيح وجففت لتعطي المركب المعنون. MS (m/z) [M+H]* 337.12. 0 تخليق من 2-(5؛ 5- ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو مثيل) -53» 4؛ ad 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي ]3 4] بنتا حلقي[1» 2-] بيرازول-1- يل)حمض اسيتيك 2-(5,5-difluoro-3- 1,2-c]pyrazol-1- لقنس مانن[3.,4 (trifluoromethyl)-3b,4,4a,5-tetrahydro- 1H-cyclopropal yDacetic acid )7(: إلى معلق من 1؛ 3- ثاني برومو-5» 5- ثاني مثيل 1,3-dibromo-5,5- «haw dimethylhydantoin 5 )12.75 جرام؛ 44.6 مليمول) في ثاني كلورو ميثان )35 مليلتر) أضيف بيريدين هيدروفلوريد pyridine hydrofluoride )5.0 مليلتر) عند صفرتم. تم تقليب المعلق عند صفرءم لمدة 10 دقائق. إلى المعلق أضيف محلول من 2-(3- (ثالث فلورو مثيل)-4؛ mad ثاني هيدرو سبيرو [برويا حلقي [3» 4] بنتا حلقي [1» 2-م] بيرازول-5» 11-2 3] ثاني فيولان]- 1)- يل) حمض أسيتيك قطرة قطرة )5.00 جرام؛ 14.9 مليمول). بعد إكتمال الإضافة؛ تم 0 تقليب خليط التفاعل عند صفرءم لمدة 15 دقيقة إضافية. تم سكب خليط التفاعل في محلول بيكريونات الصوديوم Sl المشبع (300 مليلتر) بالتقليب الشديد. تم إزالة الطبقة العضوية وتم تحميض الطبقة المائية إلى الأس الهيدروجيني 1 تقريباً بهيدروكلوريد المركز. إستخلص الطور المائي بثلاث أجزاء من مثيل ثلاثي- بيوتيل )8 methyl tert-butyl ether (11131). تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة خلال كبريتات الصوديوم»؛ رشحت؛ وركزت. تم أخذ المادة الصلبة الناتجة في مثيل 5 ثلاثي- بيوتيل إثير (16 مليلتر) ورشحت لإزالة أي sale صلبة ناتجة. ثم إستخلص المحلول ب 2 عياري هيدروكسيد الصوديوم (16 مليلتر). تم تخفيف الطبقة المائية بالماء (16 مليلتر) بالتقليب
الشديد وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. تم إزالة المادة الصلبة الناتجة بالترشيح. تم تحميض الطبقة المائية «ay إضافة قطرة قطرة من هيدروكلوريد المركز إلى الأس الهيدروجيني 1 تقريباً بالتقليب الشديد ليعطي الراسب الصلبة. تم عزل المادة الصلبة بالترشيح لتعطي المركب المعنون. MS (m/z) 281.12 [M+H]* تخليق من 2- 5—(4aR 3bS)) 5- ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو مثيل)-36» 4 da 5- رابع هيدرو-111- برويا حلقي ]3 4] بنتا حلقي [1؛ 2-] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك (8a) و2- 5—(4aS 3bR)) 5- ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو مثيل)-30؛ 4« da 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي [3؛ 4] بنتا حلقي ]1 2- ع] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك (8b) تم فصل 2-(5؛ 5- ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو مثيل)-53؛ 4 cad 5- رابع هيدرو -111- برويا 0 حلقي ]3 4] بنتا حلقي ]1 2-] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك إلى إنانتيوميرات المكونة لهاء المركبات edi ginal) بواسطة كروماتوغرافيا السائل فوق الحرج الكيرالي وفقاً للظروف التالية: أداة: ثار 0 كروماتوغرافيا السائل فوق الحرج التحضيري؛ عمود: 10-100 «ChiralPak 7300 50 مليمتر. 0.]؛ الطور المتحرك: 735 أيزوبرويانول Isopropanol )1 أمونيا ماثية (NH3-H20 وثاني أوكسيد الكريون carbon dioxide (د60): معدل التدفق: 200 مليلتر/دقيقة؛ عمود درجة الحرارة: 5 2°38 كشف الأشعة فوق البنفسجية (UV) ultraviolet 220 نانومتر؛ عينة التحضير: تم إذابة المركب في أيزوبروبانول إلى 45 مليجرام/مليلتر تقريباً؛ الحقن: 6.5 مليلتر لكل حقنة. كروماتوخرافيا السائل فوق الحرج التحليلي [الطور المتحرك: SEA أوكسيد الكربون By لأيزوبرويانول (70.05 داي إيثيل أسيتات ¢((DEA) diethyl acetate التدرج: 8 #20؛ م: معدل التدفق: 2.35 مليلتر/دقيقة؛ عمود: 16-3 Chiralpak 150 4.6 مليمتر؛ 3 ميكرومتر؛ الطول الموجي: 254 0 نانومتر] =t :8a 3.39 دقيقة؛ =t :8b 2.17 دقيقة. مركب '"H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 6 4.93 (s, 2H), 2.52 — 2.43 (m, 2H), 1.44 —8a (m, 1H), 1.15 (m, 1H) 1.38 -. مثال 2 تحضير من المركب 12
— 9 9 — F Cl Tio H,NNH,-H,0 0 TX AL, ل gs,c0, NN نم © Si EtOH BOY AN-N DMF fr " FF 10 9 11 0 oi cl O-g SNH, 0 ery Pd(PPh;),Cl, f potassium propionate F F DMF, dioxane F 12 تخليق من 7- برومو-4- كلورو -111-إندازول-3- امين 7-bromo-4-chloro-1H-indazol-3- amine (10): إلى 3- برومو-6- كلورو-2- فلورو بنزونيتريل 3-bromo-6-chloro-2-fluorobenzonitrile aha 13.9( 5 59.3 مليمول) في إيثانول )60 مليلتر) أضيف هيدرازين مونوهيدرات hydrazine monohydrate )5.77 مليلتر). تم تسخين خليط التفاعل إلى 2°80 لمدة 3 ساعات. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ أضيف إيثانول (20 مليلتر) للسماح بالتقليب. تم عزل المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت بإيثانول المبردء وجففت لتعطي المركب المعنون. MS (m/z) 247.9 [MAH]* تخليق من 7- برومو-4- كلووو -1-(2؛ 2 2- ثالث فلورو إثيل)-111- إندازول-3- أمين -7
bromo-4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indazol-3-amine ~~ 0 (11): تم شحن المفاعل ب 7- برومو-4- كلورو-111-إندازول-3- أمين 7-bromo-4-chloro-1H- indazol-3-amine (397.2 جرام» 1.6 مول) وكريونات سيزيوم (Cs2C03) cesium carbonate (1052 جرام؛ 3.2 مول) ثم خفف بثاني مثيل فورماميد (DMF) dimethylformamide )4000 مليلتر). إلى هذا أضيف 62 2 2- ثالث فلورو إثيل ثالث فلورو ميثان سلفونات -2,2,2
trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate 5 ببطئ )463.2 جرام» 1.9 مول) بقمع إضافي. حتى إكتمال الإضافة؛ mad لخليط التفاعل للتقليب لمدة ساعة؛ عند هذا الوقت؛ أضيف الماء (16 لتر) ببطئ. حتى إكتمال الإضافة؛ سمح الخليط بالتقليب لمدة 12 ساعة عند 15"م. تم ترشيح العجينة وتم تعليق المواد الصلبة المجمعة في ثاني مثيل فورماميد (800 مليلتر). إلى هذا أضيف الماء )4800 مليلتر) وتم تجميع Spall الصلبة الناتجة بالترشيح وجففت لتعطي المركب المعنون. 148 (m/z) 330.1 [M+H]* 0
تخليق من 4- كلورو-7-(4» hd 5؛ 5- رابع مثيل-1» 3 2- ثاني اوكسابورولان -2- يل)-1- )2( 2 2- ثالث فلورو إثيل)-111-إندازول-3- أمين 4-chloro-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-indazol-3-amine (12): تم شحن قارورة التفاعل ب 7- برومو-4-كلورو-1-(2؛ 2( 2- ثالث فلورو إثيل)-111-إندازول- 3- أمين 7-bromo-4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indazol-3-amine )15.00 جرام؛ 6 مليمول)؛ مكرر (بيناكولات) ثاني بورون bis(pinacolato)diboron )17.39 جرام» 68.49 مليمول)؛ بوتاسيوم بروبيونات potassium propionate )15.36 جرام» 136.98 مليمول)؛ ثاني أوكسان )90 (bla وثاني مثيل فورماميد (ثاني مثيل فورماميد) )30 مليلتر). أضيف مكرر (ثالث Jud فوسفين) بلاديوم ثاني كلوريد Bis(triphenylphosphine)palladium(Il) dichloride (II) aha 0.64( 0 0.91 مليمول). وتم إزالة غاز محلول التفاعل بفقاقيع الأرجون argon لمدة دقيقتين. تم تسخين خليط التفاعل إلى 105مم لمدة 4 ساعات. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ تم ترشيح خليط التفاعل خلال وسادة من سيلايت Celite وغسل السيلكا جل بأسيتات الإثيل. تم غسل الراشح ب 75 محلول كلوريد الليثيوم (LiCl) chloride lithium ومحلول ملحي. تم فصل الطبقات العضوية؛ جففت؛ وركزت تحت ضغط منخفض. تم معالجة And) بأيزويروييل أسيتات /هبتان 5 (10/1) عند 2°60 ثم برد غلى درجة الحرارة المحيطة وقلب لمدة 15 ساعة. تم تجميع المواد الصلبة بالترشيح وجففت لتعطي المركب المعنون. (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.69 ة 1180-40 MS (m/z) 376.7 [M+H]*'H NMR (400 MHz, (s, 2H), 5.45 (q, 2H), 1.32 (s, 12H). 5.55 مثال 3 0 تحضير من المركب 14 one _ _ z 2 CuCl, DMF X 7 14 13 تخليق من 3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين 3-methyl-3-(methylsulfonyDbut-1-yne (14):
إلى معلق مقلب من ميثان سولفينات الصوديوم «aly» 18.47) sodium methanesulfinate 175.5 مليمول) وكلوريد التنحاس copper(I) chloride (I) )1.45 جرام» 14.6 مليمول) في ثاني die فورماميد (ثاني مثيل فورماميد) (50 مليلتر) أضيف 3- كلورو-3- مثيل بيبوت-1- ين 3-chloro- 3-methylbut-1-yne قطرة قطرة )15.00 جرام؛ 146.3 مليمول» 16.4 مليلتر). تم تسخين خليط التفاعل الناتج إلى 40"م وقلب لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل على درجة حرارة الغرفة وخفف بأسيتات الإثيل. تم غسل المحلول بالماء ومحلول ملحي. تم تجميع الطبقة العضوية وجففت خلال كبريتات الصوديوم ثم رشحت . ثم تركيز المحلول تحت الفراغ وثقي بواسطة كروماتوجرافي على Shull جل silica gel chromatography ليعطي المركب المعنون. Mp: 114.8-115.5 °C. 'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 6 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.67 (s, 6H) 0 مثال 4 تحضير المركب 19 F F F ZnBr pt A N or 0 ١ (S) SX > ل F Sw 8 م 0 NYT To Ye ددا لهك ارح © 00 الى NMP ,و0800 لسن ا 1 Br 16 15 17 F F F F HCI Boc,0, NaHCO, HCI 2-Me-THF, H,0 H HN 1 112 Boe Tis) 0 هق )6 هق Br Br 0 0 Br 27 Br 27 19 18 تخليق من (5)-8-((3؛ 6- ثاني برومو بيريدين-2- يل) مثيلين)-2- مثيل برويان-2- سلفيناميد (S)-N-((3,6-dibromopyridin-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfinamide (16): 5 إتحد 3؛ 6- ثاني بورمو بيكولينالد هيد 3,6-Dibromopicolinaldehyde )76.0 جرام» 0.287 مول) و(5)-2- Jie برويان-2- سلفيناميد (S)-2-methylpropane-2-sulfinamide )36.51 جرام؛ 1 مول) في 8-ميثيل-2- بيروليدون )200 مليلتر). إلى خليط التفاعل أضيف كربونات سيزيوم (94. 1 4 جرام؛ 6 1 3 0 مول) كمادة صلبة في ey واحد ٠ وتم تقليب خليط التفاعل ساعتين
ثم )25 إلى 5*م. أضيف ماء (1.3 لتر) إلى خليط التفاعل. تم تقليب المعلق الناتج لمدة ساعة؛ تم عزل المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت بالماء (5 مرات 100 مليلتر) وجففت لتعطي المركب المعنون. MS (m/z) 366.9 [M+H]* تخليق من (5)-1-((8)-1-(3؛ 6- ثاني برومو بيريدين-2- 2(ch )3 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-2- مثيل برويان-2- سلتفيناميد (S)-N=((S)-1-(3.6-dibromopyridin-2-y1)-2-(3.5- difluorophenyl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide (17). تم شحن قارورة التفاعل ب (5)-17-((3؛ 6- ثاني برومو بيريدين-2- (dr مثيلين)-2- مثيل برويان-2- سلفيناميد (S)-N-((3.6-dibromopyridin-2-yl)methylene)-2-methylpropane-2- ala 65.5) sulfinamide 177.95 مليمول) تليها بثاني مثيل فورماميد )260 مليلتر). تم تقليب 0 الخليط لمدة 5 دقائق حتى تجانس وتم تبريد المحلول إلى 8"م. إلى خليط التفاعل أضيف )3 5- ثاني فلورو بنزيل) زنك بروميد (3,5-difluorobenzyl)zinc bromide قطرة قطرة )0.5 مولار في تتراهيدروفيوران» 516.04 مليلتر) خلال 90 دقيقة. تم تقليب الخليط لمدة ساعتين ونصف إضافية؛ إلى خليط (Jeli) أضيف 75 حمض أسيتيك في ماء )640 مليلتر) خلال 10 دقائق تليها بنتيل ala مثيل إثير (CPME) cyclopentyl methyl ether )320 مليلتر) في eda واحد. تم تقليب 5 الخليط sad 5 دقائق» دفئ إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم فصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية ب 5 حمض خليك )320 مليلتر) ثم عولج ب 0.5 مولار هيدروكسيد الصوديوم )330 مليلتر) وغسل بمحلول ملحي. تم تجميع الطبقة العضوية؛ جففت بكبريتات صوديوم ¢(Na2SO4) sodium sulfate ووشحت. إلى الخليط الخام أضيف ميثانول (33 مليلتر). إلى خليط مقلب أضيف 3 Sse هيدروكلوريد قطرة قطرة في بنتيل حلقي مثيل إثير )128 مليلتر) خلال 15 دقيقة. بعد التقليب لمدة dele 0 أزيلت الراسب بالترشيح. تم تخفيف الراشح بهكسان (300 مليلتر) وإستخلص المنتج بالماء )450 مليلتر). تم تحويل الطبقة المائية إلى قاعدية ب 8 مولار هيدروكسيد الصوديوم وإستخلصت ببنتيل حلقي مثيل إثير )375 مليلتر). تم غسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي جففت خلال كبريتات صوديوم ورشحت لتعطي المركب المعنون في المحلول الذي أستخدم مباشرةً في خطوة التفاعل. MS [M+H]* 497.0 (01/2). تخليق من (8)-1-(3» 6- ثاني برومو بيريدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إيثان-1- أمين (S)-1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethan-1-amine (18):
تم تخفيف المحلول الناتج من (5)-1-((5)-1-(3؛ 6- ثاني برومو بيربدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-2- مثيل برويان-2- سولفيناميد (S)-N-((S)-1-(3,6-dibromopyridin-2- y1)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide ببنتيل حلقي مثيل إثير إلى ana من 700 مليلتر إلى أسيتونيتريل (350 مليلتر) الذي تمت إضافته. إلى خليط مقلب» أضيف هيدروكلوريد المركز قطرة قطرة (737» 16.4 مليلتر) خلال 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب العجينة slurry السميكة بقوة لمدة 4 ساعات. تم ترشيح المواد الصلبة وغسلت ب 2: 1 بروييل حلقي مثيل إثير :(CPME) cyclopropyl methyl ether أسيتونيتريل ليعطي المركب المعنون. 115 (m/z) 393.3 [M+H]* تخليق من ثلاثي- بيوتيل (8)-(1-(3» 6- ثاني برومو بيريدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو (J 0 إثيل) كريامات tert-butyl (S)-(1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5- difluorophenyl)ethyl)carbamate (19): تم شحن قارورة التفاعل ب 2-ميثيل تتراهيدروفيوران (190 مليلتر)؛ (ble 190( ela و(8)-1- )3( 6- ثاني برومو بيريدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إيثان-1- أمين -3,6)-1-(5) «ply» 46.9( dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethan-1-amine 0.11 مول) تليها 5 إضافة oda oa من بيكريونات الصوديوم )30.34 cals 0.36 مول). تم تبريد خليط التفاعل إلى 05 وأضيف Sb = ثلاثي- بيوتيل ثاني كريونات di-tert-butyl dicarbonate )27.47 جرام» 0.13 مول). تم تقليب خليط التفاعل عند صفرءم لمدة ساعتين وعند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء وإستخلص ب مثيل ثلاثي- بيوتيل إثير. تم غسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي؛ جففت وركزت. تم تنقية المركب الخام بعمود column hagas chromatography | 0 على السيلكا ليعطي المركب المعنون. MS (m/z) 492.8 [M+H]*. "H NMR (400 MHz, Methanol-ds) § 7.85 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), (m, 3H), 5.33 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.36 (s, 9H). 6.72 — 6.90 مثتال 5 تحضير من الصيغة (Ib) (مركب 24(
Nd
F, F JS F F 9 0
H 0 Pd(dppfCl,
Boe 14 Boe ج-0 NH, و0800 © Te )ل "© جب | + ٍ / =
Br Br pt N-N i
NS Cul, Pd(PPhs),Cly NS fo dioxane, H,0
Br NF TEA, DMF اح ص 19 of 20 12
F. 0 F F. 0 F ” MsCI, TEA 1 en DCM
Boe” NG © o اس mg لح oh يبلن واالاسلا حص NS > Nog’ 2 Ll io 2 ِِِ 0 do ل 8 2 Fr - 0 00 3,9 Fre F. F
F 0 F KI O
CF, F H
HN 0 a 27° A ji i Nt ® لح PA 5 لح oss— ® | N 9 مل NT ) Ng” FE ا I P Np. 2% = يرلا Jd 0 CoH 7 © 7 8a for
F JS. Fr
A a; Ff 8 236 0 "لاا RAF
KL $
F 1
LioH F NA 6 2 0 0 N A ) Ny وض احلا ع 2 2 ب oi FF 0 2 تم شحن المفاعل بثلاثي- بيوتيل (5)-(1-(3 6- ثاني برومو بيربدين -2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني tert-butyl (S)-(1-(3-bromo-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyDbut- فلورو فنيل) إثيل) كريامات 101.8 «aly» 50.00) 1-yn-1-yDpyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)carbamate مليمول)؛ بثاتي مثيل 122.2 alia 1 7.86) مليمول)؛ 3- مثيل-3- مثيل سلفونيل- بيوت-1- ين 5 مليلتر؛ 305.4 مليمول). 42.5( (EGN) trimethylamine فورماميد (90 مليلتر) وثالث مثيل أمين (I) أضيف مكرر (ثالث فنيل فوسفين) ثاني كلوريد بلاديوم ٠ 2°50 تم تسخين خليط التفاعل إلى جرام؛ 3.1 مليمول). بعد 30 دقيقة؛ تم 0.58) (I) مليمول) وأيوديد النحاس 3.1 cab 2.14)
تخفيف خليط التفاعل بأسيتونيتريل (ills 200) (MeCN) acetonitrile وثم أضيف 7 كلوريد أمونيوم (NH4CI) chloride ammonium المائي قطرة قطرة )200 مليلتر). تم تشكيل العجينة وضبطت إلى das الحرارة المحيطة. بعد 3 ساعات؛ تم تجميع المواد الصلبة بالترشيح. تم غسل الكعكة بأسيتونيتريل /ماء (1: 1< 75 مليلتر) مرتين بمثيل ثلاثي- بيوتيل إثير (75 مليلتر). تم تجفيف المادة الصلبة لتعطي المركب المعنون.
MS (m/z) 556 [M+H]*. '"H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 8 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.70 — 6.55 (m, 2H), 5.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.57 — 5.45 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 4H), 2.99 — 2.88 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.40* (s, 7TH), 1.30* (s, 2H). يدل على وجود أتروبي أيزوميرات في نسبة 4.6: 1. 0 تخليق من ثلاثي- بيوتيل (5)-(1-(3- (3-أمينو-4- كلورو-1-(2؛ 2 2- ثالث فلورو إثيل)- 1-إندازول-7- يل)-6- (3- مثيل-3- (مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين-2- يل)-2-(3» 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كربامات tert-butyl (S)-(1-(3-(3-amino-4-chloro-1- (2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1- :(21) yDpyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)carbamate تم شحن ثلاثي- بيوتيل (8)-(1-(3- برومو-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين- 1- يل) بيريدين-2- يل)-2- (3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كربامات )1000.0 مليجرام» 1.79 مليمول)» 4- كلورو-7-(4»؛ 4؛ 5؛ 5- رابع مثيل-1» 3 2- ثاني أوكسابورولان-2- يل)-1- )2( 2 2- ثاني فلورو إثيل)-111-إندازول -3- أمين 4-chloro-7-(4.4,5,5-tetramethyl-1,3.2- dioxaborolan-2-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-indazol-3-amine )808.5 مليجرام؛ 2.15 ميمول)» oI] 1 مكررإثاني_فنيل فوسفينو) فورسين] ثاني كلورو بلاديوم )1( -1,1] <phase 65.6( bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(Il) 0.09 مليمول)؛ وكربونات السيزيوم cesium carbonate )876.7 مليجرام» 2.69 مليمول) في قارورة قاعية دوارة ووضع تحت الأرجون. أضيف ثاني أوكسان (10 مليلتر) وماء (2 مليلتر)؛ وتم إزالة غاز المعلق بفقاقيع الأرجون لمدة 60 ثانية. بعد عملية التفريغ» تم تزويد قارورة التفاعل بمكثف ارتجاعي reflux condenser 25 وتسخينها إلى 80 درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة (dda) وتم إزالة الطبقة المائية. تم تركيز الطبقة العضوية تحت الفراغ» وتم تنقية المتبقي الناتج بعمود كروماتوجرافي على السيلكا جل ليعطي المركب المعنون.
NMR (400 MHz, Chloroform-d) 6 7.69 — 7.55 (m), 7.55 - ل1! MS (m/z) 726.1 [M+H]*. (m), 7.16 — 7.06 (m), 7.07 — 6.96 (m), 6.89 (d), 6.60 (tt), 6.44 (dd), 6.20 (d), 6.16 (d), 7.42 (s), 5.69 — 5.53 (m), 5.29 (s), 5.26 (d), 4.95 — 4.85 (m), 4.64 (q), 4.59 — 4.46 (m), 6.08 (m), 3.94 — 3.76 (m), 3.64 — 3.54 (m), 3.18 (s), 3.17 (s), 3.01 — 2.84 (m), 2.78 4.19 - 4.36 (m), 1.86 — 1.82 (m), 1.38 (s), 1.34 (s), 1.26 (s), 1.23 (8), 1.15 (s). 5 2.68 - تخليق من ثلاثي- بيوتيل (8)-(1-(3-(4- كلورو-3-(10-(مثيل سلفونيل) مثيل سلفوناميدو)-1- )2( 2 2- ثالث فلورو إثيل)-114- إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت- 1- ين-1- يل) بيريدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات -(5) tert-butyl (1-(3-(4-chloro-3-(N-(methylsulfonyl)methylsulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H- indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5- 0 difluorophenyl)ethyl)carbamate )22(: تم إذابة ثلاثي- بيوتيل (5)-(1-(3-(3- gil -4- كلورو-1-(2؛ 2 2- ثالث فلورو إثيل)- 1 -إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- (dr بيريدين-2- يل-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات (37.89 جرام؛ 52.18 مليمول) في مثيلين كلوريد methylene chloride 5 )380 مليلتر) بالتقليب عند درجة الحرارة المحيطة. إلى هذا أضيف ثالث إثيل أمين )21.82 مليلترء 156.54 (sale تليها إضافة ببطئ من ميثان سلفونيل كلوريد methanesulfonyl chloride )8.08 مليلترء؛ 104.36 مليمول). حيث تم إكتمال التفاعل» أضيف ماء (200 مليلتر) وقلب لمدة 0.5 ساعة. تم فصل الطبقة العضوية واستخلصت الطبقة المائية بمثيلين كلوريد مرة واحدة . تم غسل الطبقات العضوية المتحدة بالماء ومحلول ملحى ¢ جففت خلال 0 كبربتات ماغنيسيوم» رشحت وركزت لحجم صغير. أضيف هكسان. تم سكب السائل. تم تجفيف المادة الصلبة المتبقية تحت ضغط منخفض لتعطى المركب المعنون. MS (m/z): 882.69 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, ٠1ءاطممما-كم & 7.87 (d), 7.83 (d), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.69 (s), 7.67 (s), 7.65 (8), 7.52 — 7.47 (m), 7.46 (s), 7.37 (d), 7.33 (d), 7.11 (m), 4.79 — 4.55 (m), 4.51 (t), 4.36 (dt), 4.20 — 4.05 (m), 3.64 (s), 3.62 (s), 3.60 (5), 7.03— (s), 3.23 (8), 3.04 (d), 3.01 (d), 2.95 — 2.83 (m), 1.81 (s), 1.34 (s), 1.29 (s), 0.98 (5). 25 3.59 تخليق من (5)-10-(7-(2-(1- أمينو-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-6-(3- مثيل-3- (مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين-3- يل)-4- كلورو-1-(2؛ 2 2- ثالث فلورو إثيل)-114-إندازول-3- يل)-17- (مثيل سلفونيل) ميثان سلفوناميد (S)-N-(7-(2-(1-amino-2- (3,5-difluorophenyl)ethyl)-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-3-yl)- 4-chloro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-indazol-3-yl)-N- 0 (methylsulfonyl)methanesulfonamide )23(:
إلى ثلاثي- بيوتيل (5)-(1-(3-(4- كلورو-3-(11-(مثيل سلفونيل) مثيل سلفوناميدو)-1-(2؛ 2 - ثالث فلورو إثيل)-111- إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات )39 جرام؛ 44 مليمول) أذيب في مثيلين كلوريد (120 (ible أضيف ثالث فلورو حمض أسيتيك trifluoroacetic acid (TFA) 5 )80 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 5 دقائق. تم تخفيف خليط التفاعل بمثيلين كلوريد وسكب ببطئ في بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة المبردة بالثلج. تم فصل الطبقة العضوية؛ غسلت بالماء ومحلول (ale جففت خلال كبريتات ماغنيسيوم» رشحت
وركزت بالتجفيف لتعطي المركب العنون. MS (m/z): 782.84 [M+H]*. '"H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 6 7.61 (d), 7.54 — 7.44 (m), 7.40 (d), 7.33 (d), 7.20 (d), 6.66 — 6.57 (m), 6.44 (d), 6.33 (d), 6.17 (d), 4.64 (5), 3.68 0 (s), 3.64 (s), 3.61 (5), 3.55 (s), 3.19 (5), 3.05 (dd), 2.85 — 2.72 (m), 1.86 (s), 1.62 (s). تخليق من 17-((5)-1-(3-(4- كلورو-3- (مثيل سلفوناميدو)1-7-(2؛ 2( 2- ثالث فلورو إثيل)- 1- إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين-2- يل)-2-(3,؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-2-((305؛ 44)-5؛ 5- ثاني فلورو-3-(ثالث فلورو مثيل)-36 » 4 da 5- رابع هيدرو —1H- برويا حلقي ]3 4] بنتا حلقي <I] 2-م] بيرازول-1-
يل) أسيتاميد (24): تم شحن (5)-18-(7-(2-(1- أمينو-2-(3,؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل)بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين-3- يل)-4- كلورو-1-(2؛ 2 2- ثالث فلورو إثيل)- 1-إندازول-3- يل)-17-(مثيل سلفونيل) ميثان سلفوناميد (1757 مليجرام؛ 2.25 (Jade 2- 3Bs)) 0 عه4)-5؛ 5- ثاني فلورو-3- (ثالث فلورو مثيل)-35 » «da ed 5- رابع هيدرو -111- بروياحلقي ]3 4] بنتاحلقي ]1 2-] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك (666 مليجرام» 2.36 مليمول)؛ و1-[مكرر(ثاني مثيل أمينو) مثيلين]-1-11؛ 2 3- ثالث أزولو ]4 0-5] بيريدينيوم 3- أوكسيد هكسافلورو فوسفات 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- (HATU) b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate )854 مليجرام» 2.25 مليمول) في قارورة 5 قاعية دوارة وأذيب في ثاني Jie فورماميد (10.0 مليلتر). إلى محلول أضيف NN ثاني أيزوبروبيل إثيل أمين «ible 0.80) N,N-diisopropylethylamine 4.49 مليمول) عند معدل قطرات سريعة. بعد إكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة
ليعطي المركب الوسيط 23 الذي لم يتم عزله (*[181+11] 1046.65 (0/2) (MS المحلول أضيف 2 عياري محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي (5.0 مليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تقسيم خليط التفاعل بين الماء وأسيتات الإثيل. تم تجميع الطبقة العضوية وغسلت بجزئين من 75 محلول كلوريد الليثيوم متبوعاً بمحلول ملحي. تم عزل الطبقة العضوية؛ جففت خلال كبريتات الصوديوم » رشحت؛ وركزت تحت الفراغ ٠ تم تنفية المتبقي الناتج بعمود كروماتوجرافي على السيلكا جل لينتج المركب المعنون كمادة صلبة غير متبلورة. (m), 7.33 - 7.57 - 7.87 6 مك-امممطاعاا MS (m/z) 968.24 [M+H]*. '"H NMR (400 MHz, (m), 6.80 — 6.70 (m), 6.54 (d), 6.47 (d), 6.37 — 6.19 (m), 5.02-4.94(m), 4.90 — 4.70 7.09 (m), 4.70 — 4.51 (m), 3.94 (dq), 3.32-3.28 (m), 3.23 (d), 3.07 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz), 2.93 (dd), 2.68 — 2.35 (m), 1.81 (s), 1.41 (q), 1.12 - 1.00 (m). °F NMR (377 MHz, Methanol- 0 ds) 6-63.65, 71.78 (t), 72.35 (t), —82.75 (dd), —105.70 (ddd), —111.73 — 113.10 (m). لتوصيف أكثر b23 تم عزل هذا المركب. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) § 9.20 (d), 8.99 (d), 7.96 (d), 7.83 (d), 7.80 (d), 7.76 (d), (d), 7.41 (d), 7.31 (d), 7.02 (tt), 6.92 (m), 6.91 (d), 6.48 (m), 4.92 (m) 4.88 (d), 4.79 7.45 (d), 4.73 (d), 4.71 (m), 4.69 (m), 4.62 (m), 4.60 (m), 4.38 (dq), 4.12 (dq), 3.68 (s), 3.66 5 (s), 3.63 (s), 3.58 (8), 3.26 (s), 3.12 (dd), 3.05 (dd), 2.97 (dd), 2.78 (dd), 2.59 (m), 2.53 (m), 1.75 (s), 1.39 (m), 0.98 (m). تحضير من 2-((365؛ علم4)-3- (ثاني فلورو متيل)-3؛ 5- ثاني da «4 3b— gsi 5- رابع هيدرو-111- بروباحلقي [3؛ 4] بنتا حلقي [1 2[ بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك -2 ((3bS.4aR)-3-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H- 0 cyclopropa[3.4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol-1-yl)acetic acid )(2 6 مثال 6 تحضير المركب 32
ل Fg’ 1 90 Hel NF
Ao NF © H لي عن من ا ا _— _— N 0 LIHMDS 0 2. NaOH “copa 1 25 26
NF NF
NaCIO.
EtOH, H,S0, Tr N-hydroxyphthalimide rh Hg” SH ااال ا | يإ | °N -—
N N cot ACN, Hy0 d coset BF3-2AcOH 27 28
F, E F F E 1 3 1
HF-pyridine Chiral HPLC Je ل DBDMH يلأ separation ~ | إل ّ] + ل
N —_— : N _— N N 5 “cog ع cor مع om FE eo 29 30 31a 31b
F F
F F sin LiOH Jn, ob me
N N
FF coe FF con 318 32 تخليق من ليثيوم 2 2- ثاني فلورو-1-(3- أوكسو ثاني حلقي [3. 1. صفر] هكسان-2- يليدين) lithium 2,2-difluoro-1-(3-oxobicyclo[3.1.0Jhexan-2-ylidene)ethan-1-olate إيثان-1- أولات :)25( تم تحضير المركب المعنون طبقاً للطريقة المقدمة لتخليق المركب 2 بإستخدام 2 2- ثاني فلورو 5 .ethyl 2,2-difluoroacetate أسيتات "HNMR (400 MHz, CDCl3) § 6.17 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.25-2.24 (m, 1H), 1.70-1.69 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.31-0.27 (m, 1H). رابع هيدرو-111- برويا حلقي -5 dda 4 » تخليق من صوديوم 2-(3- (ثاني فلورو مثيل)-30 sodium 2-(3-(difluoromethyl)-3b.4,4a,5- [3؛ 4] بنتا حلقي ]1< 2-ع] بيرازول-1- يل) أسيتات 0 : (2 6) tetrahydro-1H-cyclopropa[3.,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate
S22 أضيف 2-ميثيل تتراهيدروفيوران (1.32 لتر) إلى مفاعل سعة 4 لتر متبوعاً ب ليثيوم فلورو -1 -(3- أوكسو ثاني حلقي [3. 1. صفر] هكسان-2- يليدين )إيثان - 1- أولات (247 جرام؛
2 مول). أضيف هيدروكلوريد ببطئ )4 عياري في ثاني أوكسان) (0.685 لتر 2.74 مول) إلى الخليط الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية ga 20"م. بعد إضافو إثيل هيدرازين أسيتات هيد روكلوريد hydrazinoacetate hydrochloride )212.05 جرام» 1.372 مول)؛ تم تقليب الخليط الناتج عند 2220 لمدة 4 ساعات. تم تسخين خليط التفاعل إلى 2°50 طوال الليل. أضيف 10 عياري هيدروكسيد الصوديوم Pll ببطئ (0.548 لترء 5.48 مول) إلى خليط التفاعل وتم الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية عند 20م. بعد الإضافة؛ أضيف 300 مليلتر 2-ميثيل تتراهيدروفيوران؛ وتم تقليب المعلق الناتج عند 2220 لمدة 3 ساعات. تم تصريف المعلق ورشح. تم غسل كعكة الراشح بهكسان (1 لتر) وجفف في فرن فراغي عند 056 للحصول على المركب المعنون الذي إستخدم مباشرة في الخطوة التالية. *[11بجة11-11] 229.1 MS (m/z) 0 تخليق من إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل)-35 » 4« da 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي ]3 4] uy حلقي I] 2-:] بيرازول-1- يل) أسيتات ethyl 2-(3-(difluoromethyl)-3b.4,4a,5- tetrahydro-1H-cyclopropa[3.,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate ) 7 2( : تم شحن إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل)-35 » 4» eda 5- رابع هيدرو 1H — برويا حلقي ]3 4[ بنتا حلقي [1» 2-»] بيرازول-1- يل) أسيتات من الخطوة السابقة في 4 لتر مفاعل وتليها إضافة من إيثانول (3.5 لتر) وركز حمض كبريتيك sulfuric acid (11:50) )152 مليلترء؛ 2.74 مول). تم تقليب الخليط الناتج تحت الإرتجاع لمدة ساعتين. تم تخفيض إيثانول تحت الفراغ إلى 150 مليلتر. أضيف الماء ببطئ )500 مليلتر). تم تجميع المواد الصلبة وغسلت بالماء وبيكربونات الصوديوم؛ ويليها هكسان )500 مليلتر). تم تجفيف المواد الصلبة تحت الفرن عند 2045 للحصول على المركب المعنون. MS (m/z) 257.1 [M+H]* تخليق من إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل)-5- أوكسو-35 « 4 da 5- رابع هيدرو -111- بروياحلقي ]3 4[ بنتا حلقي ]1 2-م] بيرازول-1- يل) أسيتات ethyl 2-(3-(difluoromethyl)- 5-0x0-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropa[3,4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate )28(: تم تحضير المركب المعنون طبقاً للطريقة المقدمة لتخليق المركب 4 بإستخدام إثيل 2-(3-(ثاني 5 فلورو مثيل) eda 4 «3b— 5- رابع هيدرو -111- بروياحلقي ]3 4] بنتا Als [1» 2-ع] بيرازول- 1- يل) أسيتات. MS (m/z) 271.1 [M+H]*
تخليق من إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل)-4 ؛ ~da ثاني هيدرو سبيرو Als bgp] [3؛ 4] بنتا حلقي ]¢1 [e=2 بيرازول-5» 11-2 3] ثاني ثيولان]-3511(1)- يل) أسيتات (29): إلى إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل)-5- أوكسو-53» 4 ad 5- رابع هيدرو -111- بروياحلقي ]3 4] بنتا حلقي ]1 [e=2 بيرازول-1- يل) أسيتات (148.5 cpa 0.55 مول) في ثاني كلورو ميثان (2.0 لتر) أضيف إيثان-1» 2- ثاني ثيول )88.0 جرام» 0.94 (Use في جزءٍ واحد يليها BF:»2AcOH )175.8 جرام»؛ 0.94 مول). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 12 ساعة. تم تبريد الجهاز إلى صفرءم وأخمد ب بيكربونات الصوديوم المائية المشبعة )1000 مليلتر). تم فصل الطبقة العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي )500 مليلتر) وجففت خلال كبريتات صوديوم. تم إزالة المذيبات في الفراغ وتم تنقية المتبقي بعمود كروماتوجرافي على السيلكا جل ليعطي المركب المعنون. MS (m/z): 347.1 [M+H]* 0 تخليق من إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل)-5؛ 5- ثاني فلورو-36» 4» eda 5- رابع هيدرو -111- بروياحلقي ]3 4] بنتا حلقي [1» 2-] بيرازول-1- يل) أسيتات (30): تم تبريد محلول من دي بي دي ام اتش «alia 99) DBDMH 0.35 مول) في ثاني كلورو ميثان (Lilie 120) إلى -8"م في زجاجة تافلون teflon أضيف اتش اف 117/ بي واي (Je 120) Py 5 قطرة قطرة خلال فترة من 30 دقيقة. تم تقليب التفاعل عند -78”م لمدة 30 دقيقة. أضيف محلول من إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل) - 4 ad ثاني هيدرو سبيرو [برويا حلقي [3؛ 4] بنتا حلقي [1» 2-م] بيرازول-5» 11-2 3] ثاني ثيولان]-1 (3011)- يل) أسيتات -2-3 ethyl (difluoromethyl)-4,4a-dihydrospiro[cyclopropa[3.4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazole-5,2'- [1,3]dithiolane]-1(3bH)-yl)acetate قطرة قطرة )40 جرام» 0.12 مول) في ثاني كلورو ميثان 0 (80 مليلتر) خلال فترة من 15 دقيقة عند -78"م. تم Calis الخليط الناتج لمدة 30 دقيقة ثم دفئ ببطئ إلى -30"م وقلت لمدة ساعة ونصف. تم سكب خليط التفاعل ببطئ في بيكريونات الصوديوم المائية )500 paling (Lille بإيثيل أسيتات sible 500) (EA) ethyl acetate 3 مرات). تم غسل الطبقات العضوية المتحدة ب 710 Naz$20s المائي )500 مليلتر)؛ محلول ملحي )500 مليلتر) وجفف خلال كبربتات صوديوم. تم إزالة المذيبات في الفراغ لتعطي المنتج الخام؛ الذي ثقي 5 أيضاً بواسطة عمود كروماتوجرافي ليعطي المركب المعنون. MS (m/z): 293.2 [MAH]
الفصل من إثيل 2-((305؛ 8ه4)-3-(ثاني فلورو مثيل)-5؛ 5- ثاني فلورو-36؛ 4» da 5- رابع هيدرو -111-برويا حلقي ]3 4[ ly حلفي <I] 2-] بيرازول-1- يل) أسيتات -2 ethyl ((3bS.4aR)-3-(difluoromethyl)-5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahydro- 1 H- —3—(4aS (3bR))=-2 Jily (31a) cyclopropa[3,4]cyclopenta[1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate (ثاني فلورو متيل)-5؛ 5- ثاني فلورو-36» 4« 4a 5- رابع هيدرو-111- برويا حلقي ]3 4[ بنتا حلقي ]1 2-] بيرازول-1- يل) أسيتات ethyl 2-((3bR.4aS)-3-(difluoromethyl)-5,5- difluoro-3b,4,4a,5-tetrahydro-1H-cyclopropa[3.4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol-1-yl)acetate :(31b) تم فصل إثيل 2-(3-(ثاني فلورو مثيل)-5؛ 5- ثاني فلورو-30» da od 5- رابع هيدرو -111- 0 برويا حلقي ]3 4] بنتا حلقي ]1 [e=2 بيرازول-1- يل) أسيتات Ethyl 2-(3-(difluoromethyl)- 5,5-difluoro-3b,4,4a,5-tetrahydro- 1H-cyclopropal[ 3,4]cyclopenta[ 1,2-c]pyrazol-1- yl)acetate إلى إينيوتيوميرات المكونه لهاء المركبات المعنونة؛ بواسطة كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء الكيرالي تحت الظروف التالية: عمود: ¢ChiralPak AD الطور المتحرك: »30/116 إيثانول = 5 ؛ درجة حرارة الغرفة؛ كشف الأشعة فوق البنفسجية: 250 نانومتر. كروماتوغرافيا السائل عالي 5 الأداء التحليلي [الطور المتحرك: »30/118 إيثانول = 5/95؛ معدل التدفق: 0.75 مليلتر/دقيقة؛ عمود: «Chiralpak AD-H 150 4.6 مليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطول الموجي: 220 نانومتر] 318: =t :31b «day 5.30 =t 7.00 دقيقة. المركب —3la 'H NMR (400 MHz, Chloroform-d) § 6.63 (t, J] = 54.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (q, 1 Hz, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 1.38-1.36 (m, 1H), 1.28 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.13-1.12 (m, 0 7.2 1H). تخليق من 2- 3bS)) 8د4)-3-(ثاني فلورو مثيل)-5؛ 5- ثاني فلورو-30» 4 da 5- رابع هيدرو -111- برويا ila ]3 4] بنتا حلقي [1» 2-] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك (32): إلى محلول من إثيل 2- 3bS)) 8له4)-3-(ثاني فلورو مثيل)-5؛ 5- ثاني فلورو-30)؛ 4« da 5 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي ]3 4] بنتا حلقي ]1< 2-] بيرازول-1- يل) أسيتات (26 جرام؛ 0 مليمول) في تتراهيدروفيوران (180 مليلتر)؛ ميثانول (90 مليلتر) sles )90 مليلتر) أضيف هيدروكسيد ليقيوم (LiOH) lithium hydroxide )5.13 جرام؛ 213.5 مليمول). تم تقليب الخليط لمدة 4 ساعات. تم تركيز الخليط لإزالة معظم تتراهيدروفيوران وميثانول؛ تم تحميض المائي بواسطة
1 عياري هيدروكلوريد لضبط الأس الهيدروجيني إلى 3-2, ثم إستخلص بإيثيل أسيتات (600 مليلتر مرتين) . تم فصل الطور العضوية وإتحد » جفف خلال كبريتات صوديوم؛ رشح وركز في الفراغ ليعطي Sal المعنون. MS (m/z) 265.0 [M+H]* مثال 7 تحضير Shall 34 0 13 BB Cl NH, 0 0 CNH NH, 4 2 © N PA(PPhy),Cly, KOAG \ بمعية6 DMF N F . . N F —_—_ ير ما N 65°C Br - Dioxane / DMF, 110 °C I Br F 0 © F aaa 10 33 ~~ 34 من 7- برومو-4- 1-998 ")2 2- ثاني فلورو إثيل)-111-إندازول-3- أمين 7-bromo-4- chloro-1-(2,2-difluoroethyl)-1H-indazol-3-amine (33): إلى قارورة قاعية دوارة ذات 4 أعناق سعة 2000 مليلتر وضع 7- برومو-4- كلورو-111-إندازول- 0 3- أمين 7-bromo-4-chloro-1H-indazol-3-amine )130 جرام» 527.40 مليمول؛ 1.00 مكافئ)؛ NN ثاني Jie فورماميد NN-dimethylformamide )1300 مليلتر)؛ كريونات سيزيوم )260 جرام» 797.99 «sake 1.50 مكافئ) بالتقليب لمدة 20 (dada تليها إضافة من 1 1- ثاني فلورو -2- أيودوإيثان 1,1-difluoro-2-iodoethane )122 جرام؛ 635.59 مليمول» 1.20 مكافئ). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند 2°65 ثم )25 على درجة حرارة الغرفة؛ أخمد بإضافة 5 من 3 لتر من ماء /ظج؛ إستخلص 3 مرات 1.5 لتر أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوية المتحدة 2 1.5 لتر مرة واحدة من (HO مرة واحدة 1.5 لتر من محلول (ale جففت خلال كبريتات الصوديوم اللامائية» ركزت تحت الفراغ؛ واعيد بلورتها من إيثانول لتعطي المركب المعنون. 15 [M+H]* 312.1 (0/2). تخليق من 4- كلورو - 1-(2؛ 2- ثاني فلورو إثيل)-7-(4؛ 4 5 5- رابع Lie — 1« 3 2- ثاني 0 أوكسابورولان-2- يل)-111 -إندازول-3- أمين 4-chloro-1-(2,2-difluoroethyl)-7-(4,4,5.5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-3-amine (34):
إلى قارورة قاعية دوارة ذات 4 أعناق سعة 3000 مليلتر طهرت واحتفظت بدرجة الحرارة الداخلية من النيتروجين وضع 7- برومو-4- كلورو-1-(2, 2- ثاني فلورو إثيل)-111-إندازول-3- أمين <a> 80) 257.63 مليمول» 1.00 مكافئ)؛ 1 4- ثاني أوكسان )800 مليلتر)» “NN ثاني مثيل فورماميد )800 مليلتر) ؛ أسيتات بوتاسيوم (KOAc) potassium acetate )76 جرام» 774.40 مليمول؛ 3.00 مكافئ)ء؛ 4 4 يد 5- رابع مثيل-2- (رابع مثيل-1 + 3 2- ثاني أوكسابورولان- 2- يل)-1؛ 3 2- ثاني أوكسابورولان )197 alia 775.78 مليمول» 3.00 مكافئ) وبيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم palladium; dichloride (II) (ممتطع كعمطما معطم 51:2 (©:(ه00)0) (8 aba 11.40 مليمول» 0.04 مكافئ). تم تقليب الخليط لمدة 4 ساعات عند 60م ؛ ثم برد إلى درجة حرارة الغرفة؛ أخمد بإضافة من 5 لتر ماء /ثلج؛ إستخلص مرتين ب 2 لتر 10 .من أسيتات الإثيل. تم غسل الطبقة العضوبة المتحدة مرة واحدة ب 1 لتر من الماء؛ مرة واحدة 1 لتر من محلول (ale جففت خلال كبريتات الصوديوم اللامائية وركزت تحت الفراغ. تم تطبيق المتبقي على عمود سليكا جل المشطوف بأسيتات الإثيل/إثير petroleum ether (ads (1: 10) ليعطي المركب المعنون. MS (m/z): 358 [M+H]*. "H-NMR: )0115 0-06, 300MHz, ppm): 67.63-7.66 (1H, d), 7.00- (1H, d), 6.06-6.43 (1H, t), 5.46 (2H, s), 4.90-5.01 (2H, 0. 1.34 (12H, s). 15 7.03 مثال 8 تحضير الصيغة (IIb) (مركب 38( F.
F F F . , حر 2 F F 0 0 4 و 1 Pd(dppliCl, » 1 H Bog” {0 Boc 0 J NH, p= N= J / Ve ب On “i NN Me >, N ~ NN Br { MERON NN 8 ٍٍِ \~ 0 do pe إِ ب 2 Pe SF ois 35 © 0 8 34 20 of 0 at F F 23 F wl IN © JF F .> N 27 TFA HN 0 FF co Sh . J . ب Rs ِ ص 2 6 TFA, DCM حر 1 JN 8 EDCI, HOBt © WA J ) NMM, DMF Jo 2 Fr 7 { 8 ع .02 F 38 ص 37 0 0
تخليق من ثلاثي-بيوتيل (5)-(1-(3-(3- أمينو-4- كلورو-1-(2؛ 2- ثاني فلورو إثيل)-111- إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3- (مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين-2- يل)- 2-)3( 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات tert-butyl (S)-(1-(3-(3-amino-4-chloro-1-(2,2- difluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2- yD-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)carbamate 5 )35(: dis (8)-(1-(3-برومو-6-(3-. مثيل-3- (مثيل سلفونيل) بيوت-1- يل-1- يل)بيريدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات )300 مليجرام» 0.53 مليمول)؛ 4- كلورو-1-(2» 2- ثاني فلورو إثيل)-7-(4» 4» 5 5- رابع مثيل-1؛ 3 2- ثاني أوكسابورولان-2- يل)-111-إندازول-3- أمين )250 مليجرام؛ 0.7 مليمول)؛ [1 = مكرر (ثاني
10 فيل فوسفينو) فورسين] ثاني كلورو بلاديوم )11( )14 مليجرام؛ 0.016 مليمول)؛ وكريونات بوتاسيوم )186 مليجرام؛ 1.35 مليمول) شحن في أنبوية ميكروويف ووضع تحت الأرجون. أضيف ثاني إيثوكسي إيثان )2.5 مليلتر) وماء )0.3 مليلتر)؛ وتم تسخين خليط التفاعل إلى 2130 في elie ميكروويف (Biotage® Initiator+) لمدة 7 دقائق. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وقسم بين أسيتات الإثيل و0.1 عياري هيدروكلوريد. تم إزالة الطبقة المائية وتم تركيز الطبقة العضوية
تحت الفراغ. تم تنقية المتبقي الناتج بعمود كروماتوجرافي على السيلكا جل ليعطي المركب المعنون MS (m/z) 708.20 [M+H]*). 'H NMR (400 MHz, Methanol-d4) 8 7.91 — 7.50 (m), 7.28 - (m), 6.88 — 6.65 (m), 6.56 (dd), 6.46 — 6.17 (m), 6.08 — 5.60 (m), 4.76 — 4.47 (m), 6.89
4.04 — 3.73 (m), 3.73 — 3.41 (m), 3.22 (s), 3.17 - 2.69 (m), 1.80 (s), 1.29 (d), 0.98 (d). -2 تخليق من ثلاثي- بيوتيل (5)-(1-(3-(4- كلورو-3-(برويان حلقي سلفوناميدو)-1-(2
0 ثاني فلورو إثيل)-111-إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين -2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات tert-butyl (S)-(1-(3-(4-chloro-3- (cyclopropanesulfonamido)-1-(2,2-difluoroethyl)-1H-indazol-7-yl)-6-(3-methyl-3- (methylsulfonyl)but-1-yn-1-yl)pyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)carbamate )36(:
أذيب ثلاثي- بيوتيل (65-(1-(3-(3- أمينو-4- كلورو-1-(2؛ 2- ثاني فلورو إثيل)-111- إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3- (مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين-2- يل)- 2-)3 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات )700 مليجرام؛ 0.99 مليمول) و4- ثاني مثيل أمينو بيريدين )24 مليجرام؛ 0.2 مليمول) في بيريدين )2 مليلتر) بالتقليب عند درجة الحرارة المحيطة. إلى
هذا أضيف بروبان حلقي -1- سلفونيل كلوريد (222 ميكرولتر؛ 2.2 مليمول). تم تقليب خليط التفاعل عند 2270 حتى إكتمل التفاعل. أضيف ماء وقلب لمدة dele وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح الفراغي ثم أذيب في مثيلين gS جفف خلال كبريتات ماغنيسيوم؛ رشح وركز. تم تنقية المتبقي بكروماتوجرافي على السيلكا ليعطي المركب المعنون. MS (m/z): 812.44 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, Methanol-d4) 6 7.93 — 7.58 (m), 7.50 — 5 (m), 7.00 (dd), 6.82 — 6.51 (m), 6.47 — 6.29 (m), 6.18 — 5.65 (m), 4.77 — 4.43 (m), 7.15 (m), 3.99 — 3.63 (m), 3.22 (s), 3.18 — 2.71 (m), 1.80 (s), 1.28 (s), 1.20 — 0.76 4.08 - 4.31 (m). تخليق من (5)-10-(7-(2-(1- أمينو-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-6-(3- مثيل-3- 0 (مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين -3- يل)-4- كلورو-1-(2, 2- ثاني فلورو إثيل)- 1-إتدازول-3- . يل) برويان حلقي سلفوناميد (S)-N-(7-(2-(1-amino-2-(3,5- difluorophenyl)ethyl)-6-(3-methyl-3-(methylsulfonyl)but-1-yn-1-yD)pyridin-3-yl)-4- chloro-1-(2,2-difluoroethyl)-1H-indazol-3-yl)cyclopropanesulfonamide ) 7 3 : إلى محلول من ثلاثي- بيوتيل (5)-(1-(3-(4- كلورو-3-(برويان حلقي سلفوناميدو)-1-(2؛ 2- ثاني فلورو إثيل)-111-إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3- (مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين -1- يل) بيريدين-2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل) كريامات (705 مليجرام» 0.87 مليمول) في كلوريد مثيلين (5 مليلتر) أضيف ثالث فلورو حمض أسيتيك )3 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة ثم سكب ببطئ في محلول بيكربونات الصوديوم المشبع. إستخلص هذا بأسيتات الإثيل. تم فصل الطبقة العضوية » غسلت بمحلول ملحي ¢ جففت خلال كبريتات ماغنيسيوم ؛» رشحت وركزت 0 لتعطي المركب المعنون. MS (m/z): 712.34 [M+H]+. 'H NMR (400 MHz, Methanol-d4) § 7.93 - 7.58 (m), 7.50 - (m), 7.00 (dd), 6.82 - 6.51 (m), 6.47 - 6.29 (m), 6.18 - 5.65 (m), 4.77 - 4.43 (m), 4.31 7.15 (m), 3.99 - 3.63 (m), 3.22 (d), 3.18 - 2.71 (m), 1.80 (d), 1.28 (s), 1.20 - 0.76 (m). 4.08- تخليق من 17-((5)-1-(3-(4- كلورو-3-(برويان حلقي سلفوناميدو)-1-(2؛ 2- ثاني فلورو 5 إثيل)-113- إندازول-7- يل)-6-(3- مثيل-3-(مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين-1- يل) بيريدين - 2- يل)-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-2-((305» (S—(4aR 5- ثاني فلورو-3- (ثالث فلورو مثيل)-30 » 4 da 5- رابع هيدرو -111- برويا Ala ]3 4] بنتاحلقي[1» 2-م] بيرازول- 1- يل) أسيتاميد )38(:
تم شحن —1)=2)=7)-N—(S) أمينو-2-(3؛ 5- ثاني فلورو فنيل) إثيل)-6- (3- مثيل-3- (مثيل سلفونيل) بيوت-1- ين -1- يل)بيريدين-3- يل)-4- كلورو-1-(2,؛ 2- ثاني فلورو إثيل)- 1H إندازول-3- يل) برويان حلقي سلفوناميد (514 مليجرام؛ 0.72 مليمول)» 2-((308) ~(4aR 3-(ثاني فلورو مثيل)-5؛ 5- ثاني فلورو --35 » 4 da 5- رابع هيدرو -111- برويا حلقي ]3 4] بنتاحلقي[1» 2-] بيرازول-1- يل) حمض أسيتيك (191 مليجرام؛ 0.72 مليمول)؛ 1- هيدروكسي بنزو ثالث أزول )49 مليجرام؛ 0.36 مليمول) و1-(3- ثاني مثيل أمينو بروبيل)-3- إثيل كربو ثاني إيميد هيدروكلوريد )180 cable 0.94 مليمول) في قارورة قاعية دوارة وأذيب في بثاني مثيل فورماميد (10 مليلتر). أضيف «- مثيل مورفولين (0.20 مليلترء 1.8 مليمول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 30 دقيقة. أضيف ماء وقلب لمدة ساعة. تم 0 تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح الفراغي ثم أذيب مثيلين cpl جفف خلال كبريتات ماغنيسيوم» رشح وركز. تم تنقية المتبقي بواسطة كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء -الطور العكسي (RP) reversed phase لينتج المركب المعنون كملح ثالث فلورو حمض أسيتيك. MS (m/z) 958.88 [M+H]*. 'H NMR (400 MHz, Methanol-d4) 6 7.90 — 7.56 (m), 7.30 - (m), 6.91 — 6.54 (m), 6.54 — 6.39 (m), 6.37 - 6.21 (m), 6.16 — 5.70 (m), 4.85 — 4.57 7.07 (m), 4.34 — 4.12 (m), 3.87 — 3.41 (m), 3.23 (s), 3.17 — 3.02 (m), 3.00 — 2.77 (m), 2.57 — 5 2.37 (m), 1.81 (s), 1.50 — 0.84 (m). أمثلة بيولوجية مثال أ
MT4 ام تي4 WIA اختبار أ: فحص مضاد الفيروسات في 0 فحص المضاد للفيروسات؛ تم إضافة 0.4 ميكرولتر من تركيز اختبار 189اكس 189X لمركب مخفف بتسلسل 3 أضعاف في ثنائي ميثيل سلفوكسيد إلى 40 ميكرولتر من وسط انماء الخلايا Dl) بي ام أي RPMI 1640« 7210 مصل بقري جنيني (FBS) fetal bovine serum 71 بنسلين ستريتومايسين «Penicillin-Streptomycin 71 الجلوتامين0110“6ةا0101-]1 L- » 1 % اتش إيه بي a اس (HEPES في كل عين من طبق ذو 384-عين (تركيزات 10) ab نسخ. 5 .تم عمل عدوى مسبقة ب1مل قسامة خلايا114 لمدة 3 ساعات عند 37 درجة مئوية مع 25 ميكرولتر من وسط نمو الخلايا (مصابة- زائفة (mock-infected أو 1: 250 تخفيف حديث من مخزون أيه بي آي ABI مركز فيروس نقص المناعة MIb= (55a) (0.004). تم تخفيف الخلايا المصابة وغير
المصابة في وسط إنماء الخلايا وتمت إضافة 35 ميكرولتر (خلايا 2000( إلى كل عين من أطباق الفحص. ثم حفظت أطباق الفحص في حاضنة مرطبة 75 ثانى اكسيد الكريونعند 37 درجة Agia بعد 5 أيام من التحضين؛ تم إضافة 25 ميكرولتر من كاشف CellTiter-Glo™ مركز X2 (كتالوج # «G7573 5 بروميجا العلوم البيولوجية؛ وشركة؛ ماديسون؛ وسكونسن) إلى كل عين بطبق/لوحة الفحص. تحقق تحلل الخلايا بواسطة التحضين في درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة ثم تم قراءة إشعاع ضوئى الكيميائى باستخدام قارئ لوحة Envision plate sand] (بيركن إلمر). تم حساب قيم BCso على أنها تركيز المركب الذي تسبب في انخفاض بنسبة 750 في إشارة إلاشعاع الضوئى (sul) luminescence signal » وهو مقياس لتضاعف فيروس نقص المناعة البشري-1 . 0 مثال ب اختبار ب: فحص السمية الخلوية Cytotoxicity تم تحديد السمية الخلوية للمركب وقيم CCso المقابلة باستخدام نفس البروتوكول كما هو موضح في فحص مضاد الفيروسات (اختبار أ) ما عدا أن الخلايا التى أستخدمت هى WAN غير المصابة. وببين مركب الكشف الحالي النشاط المضاد للفيروسات (اختبار أ) كما هو مبين في الجدول أدناه بالمقارنة مع المركب أ والمركب ب. مثال ج اختبار ج . تحليل الحرائك الدوائية بعد الإعطاء عن طريق الوريد إلى oS سبراغ داولي Sprague: Dawley Rats ولكلاب Beagle Dogs Jan وقرود الرياح Cynomologous Monkeys مادة الاختبار والتحضير
تم تحضير المركب 24 و 38 المعطى عن طريق asl في 75 من الإيثانول» و 720 بي جي PG و 745 البولي إثيلين جلايكول 5300 730 درجة حموضة 2 (حمض الهيدروكلوربك 0.01 عيارى) ماء عند 0.5 مجم / مل. تم تحضير جرعة التنقيط الوريدي لمركب أ ولمركب ب في محلول معقم من الإيثانول 75 و 745 البولي إثيلين جلايكول 400 و 750 من الماء (درجة الحموضة 2.0) عند 0.5 مجم / مل. وكانت جميع المستحضرات المعطاه وربديا/الوريدية في محلول. الحيوانات المستخدمة تتكون كل مجموعة جرذان مجرعةعن طريق الوريد من 3 ذكور سبراغ داولي. عند التجريع» يكون وزن الحيوانات عموما بين 0.317 و0.355 كجم. تصويم الحيوانات طوال الليل قبل إعطاء الجرعة وتصل إلى 4 ساعات بعد إعطاء الجرعات. تتكون كل مجموعة كلاب مجرعة bay من 3 كلاب 0 ذكور من نوع بيغل. عند التجريع؛ OF الحيوانات ~ 12-10 كجم. تم تصويم الحيوانات طوال الليل قبل إعطاء الجرعة وتصل إلى 2 ساعة بعد إعطاء الجرعات. تتكون كل مجموعة من قرود الرباح (سينو (cyno المجرعة وريديا من 3 قرود من ذكور الرياح؛ عند التجريع» تزن الحيوانات - 4-3.2 كجم. تم تصويم الحيوانات طوال الليل قبل إعطاء الجرعة وتصل إلى 2 ساعة بعد إعطاء الجرعات. 5 التجريع لمجموعة التنقيط الوريدى؛ يعطى مركب الأختبار عن طريق الحقن في الوريد أكثر من 30 دقيقة. وقد تم تعديل معدل التنقيط وفقا لوزن الجسم لكل حيوان لإيصال جرعة من 1 مل جم / كجم عند 2 جمع العينات 0 تم أخذ عينات الدم الوريدية venous blood samples المسلسلة (حوالي 0.4 مل لكل »3 و1.0 مل للكلب) من كل حيوان عند نقاط زمنية محددة بعد التجريع. تم جمع عينات الدم فى أنابيب (Becton-Disckinson Corp, New Jersey, USA) Vacutainer™ التي تحتوي على ba) كمضاد للتخثر anti-coagulant وتوضع Je الفور على الثلج الرطب في انتظار الطرد المركزي centrifugation للبلازما. بدا الطرد المركزي فى حوالى 1 ساعة من الجمع. وضعت جميع العينات 5 في أنابيب 96-عين وحفظت على الثلج الجاف قبل التخزين عند sa -70 درجة مثوية. تحديد تركيزات مركب ذو الصيغة () في البلازما
تم استخدام طريقة عمود كروماتوجرافي/ مطياف الكتلة /(MS) mass spectrum مطياف الكتلة لقياس تركيز مركبات الاختبار في البلازما. العمليات الحسابية تم إجراء تحليل الحرائك الدوائية غير المجزء على بيانات تركيز البلازما-وقت. ويرد ملخص للحرائك الدوائية/حركة الدواء في الجداول أدناه. aa اجر أجد اكاب اعنب اكل col رياح ١ رياح مركب أ Ve| اذ ال إلى اب ا to Vs) مشا | | | UK| Whi ان عالطالا | (h) | (L/k هه 2 fly 9 om 9 مركب 0.05 1.8 |28 0.07 ]1.6 +22 0.24 2.7 +12 24 كب 1.7 7+ |008 |18 03319 7 ]021 ]2.1 اوو 38 7 ٍ 1.1 Sy 1 |0.50 ]1.0 |2 0.25 4 045 8 23 1.5 مركب ب | 043 ]14 |3 ]028 1.31 0.42 9 34 :CL التخلص الملاحظ :Vss ¢ observed clearance حجم الانتشار في الحالة المستقرة jee itp ¢volume of distribution at steady state النصف الطرفي terminal half-life : 3 كلب دا SE P كلب : رياح رياح AUCs C AUCs C AUCns( C me uM } h) max ( uM } h) max uM } h) max ( كب 1.3 4.5 7+ ]18 ]19 2 ]148 24 مركب 24 13 1.6 33 13 4.9 38 . 1.8 2.6 BERR 1.4 2.9 el] a] es ا
.نت لكخ: المساحة تحت المنحنى Area Under Curve من الوقت من صفر إلى مالانهاية؛ .م أقصى تركيز للبلدزما Maximum plasma concentration مثال د
Human Liver بشرية 4S في خلايا Metabolic Stability لأيضي ١ اختبارد .الاستقرار Hepatocytes مستزرعة وقد تم تحضير مركبات اختبار معلمة بمشع» حيث تم إدخال التريتيوم في التركيب بدلا من واحد أو 5 أكثر من الهيدروجين؛ وفقا للطرق المعروفة في هذا المجال. تم تحضين المركبات المعلمة بالمشع في خلايا الكبد المجمعة المحفوظة بالتبريد عند تركيز ركيزة 5 ميكرومول وتركيز إشعاعي 10 وحدة كورى / مل. وكان تركيز النهائي لخلايا الكبد 1 مليون خلية / مل. تم حل خليط التفاعل الخلايا الكبدية / المركب في محلول منظم 1638 InVitroGRO™ .7.4 في درجة الحموضة (catalog # 299074, BioreclamationIVT, Inc., Baltimore, MD) أجريت التحضينات مكررة. وأدرج الضابط الخالى من الخلايا والضابط الإيجابى في الحضانات. 0 تم عمل التحضينات مع رج لطيف في حاضنة 37 درجة مئوية فى جو رطب 795 الهواء / 75 ثانى اكسيد الكربون (حجم/حجم). أزبلت قسامات )100 مل) بعد 0 1( 3؛ و6 ساعات»؛ وأضيفت إلى 200 مل من محلول التبريد الذي يتألف من 70.1 (حجم/حجم) ثالث فلورو حمض أسيتيك في 5 ماء / 795 أسيتونتريل (حجم/حجم). وضعت العينات على هزاز sad 10 دقيقة؛ يليها الطرد المركزي عند 3000 لمدة 30 دقيقة. تم تحليل عينات الطبقة الطافية على محلل تدفق التلألؤؤ بيركين إلمر ديونيكس Dionex كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء / PerkinElmer Flow Scintillation Analyzer كما هو موضح أدناه. كروماتوجرافيا السائل-كروماتوغرافيا الإشعاعى Radiochromatography تم القياس الكمي من خلال المقارنة بين الأيضات المعلمة بالمواد المشعة والقمم الابوية أو الرئيسية 0 المقاسة على جهاز محلل تدفق 301 الاشماعى Radiomatic 625TR Flow Scintillation Dionex/Chromeleon مقترنا بنظام كروماتوغرافي ديونيكس / كروميلوجرافي Analyzer .chromatography system والعمود Phenomenex Synergi fusion RP )150 % 4.6 مم؛ 4 مم) عند 32 درجة مئوية. تتألف الطور المتحرك أ من 70.1 ثالث فلورو حمض أسيتيك في 799 ماء / 71 أسيتونتريل(حجم/حجم). يتألف الطور المتحرك من 70.1 (حجم/حجم) ثالث فلورو حمض
أسيتيك في 75 ole / 795 أسيتونتريل (حجم/حجم). وكان معدل التدفق 1 مل / دقيقة باستخدام حجم عينة حقن100 مل. وكان التدرج على النحو التالي: تم زيادة الطور المتحرك بخطيا من إلى أكثر من 47 دقيقة؛ وحفظت عند 775 لمدة 3 دقائق» وتغيرت مرة أخرى إلى 72 وحفظت عند 72 لمدة 10 دقيقة.
5 تم تحديد الاستقرار الأيضي عن طريق قياس التغير في الوفرة النسبية للأيض والأصل خلال الوقت وحساب معدل اختفاء المركب الأصلى منه. واستخدمت بيانات الاستقرار لحساب قيم التخلص الكبدي hepatic clearance البشري المتوقعة وفقا للطرق المعروفة في الفن. وتظهر قيم التخلص الكبدي البشري المتوقعة في الجدول أدناه.
we
المركب 24 هو أكثر فعالية في اختبار مضاد الفيروسات لفيروس نقص المناعة البشري بالنسبة 0 لمركبين أ و ب (حوالي 9 وحوالي 16 مرة أكثر قوة؛ على التوالي). مجمع 24 لديه أطول في الجسم
al محطة نصف العمر في الجرذان بالنسبة للمركبات أ وب (حوالي 14 وحوالي 9 مرات أطول؛
على التوالي). التخلص من المركب 24 أو ازالته في الجسم الحي في الجرذان أقل بالنسبة للمركبين
أ وب (أقل بحوالي 3 وحوالي 4 مرات ؛ على التوالي). مركب24 لديه عمر النصف أطول في الجسم
الحي في الكلب نسبة إلى المركبات أ و ب (حوالي 5 وحوالي 4 مرات أطول؛ على التوالي). مركب 5 24 لديه أقل في إزالة الجسم الحي في الكلب نسبة إلى المركبات أ وب (حوالي 3 وحوالي 4 مرات
أقل؛ على التوالي). المركب 24 مستقر أكثر في خلايا الكبد البشرية ذو تخلص كبدى متوقع أقل
بالنسبة للمركبين أ و ب (حوالي 9 وحوالي 4 مرات أكثر استقراراء على التوالي).
البيانات المذكورة أعلاه تثبت أن المركب 24 يمتلك قوة مضادة للفيروسات وصفات دوائية محسنة
(والذي يتضح من خلال فترة عمر النصف أطول في الجرذان والكلب و تخلص بشري متوقع أقل) 0 عندما يقارن مع المركبات أ و ب.
بالإضافة إلى ذلك؛ المركب 38 هو أكثر فعالية في اختبار مضاد الفيروسات لفيروس نقص المناعة البشري بالنسبة للمركبين أ و ب (أكثر قوة بحوالى 4 و بحوالي 8 مرات؛ على التوالي). فتره عمر النصف النهائية للمركب 38 أطول في جسم الجرذان all بالنسبة للمركبات أ و ب (حوالي 9.5 وحوالي 6.3 مرات أطول؛ على التوالي). التخلص من المركب 38 أو ازالته في الجسم الحي في الجرذان أقل بالنسبة للمركبين أ وب (حوالي 6.3 وحوالي 5.4 مرات أقل؛ على التوالي). المركب 38 لديه تخلص /إزالة في الجسم الحي مماثلة وعمر النصف مماثل في الكلب بالمقارنة مع المركبات أ و ب. المركب 38 أكثر استقرارا في خلايا الكبد البشرية مع انخفاض تخلص كبدي متوقع بالنسبة
للمركبين أ و ب (مستقر حوالي 4.5 وحوالي 2 مرات أكثر؛ على التوالي). البيانات المذكورة أعلاه تثبت أن المركب 38؛ لديه قوة مضادة للفيروسات وخصائص دوائية محسنة
0 (الذي يتضح من عمر النصف أطول في الجرذان والكلب وانخفاض التخليص البشري المتوقع) بالمقارنة مع المركبات أ وب. وقد تختلف الاستجابات الدوائية المحددة الملاحظة تبعا للمركب الفعال المحدد المختار أو ما إذا كان هناك ناقلات دوائية؛ Lad نوع التحضير وطريقة التناول المستخدمة؛ والتغيرات المتوقعة أو الاختلافات المتوقعة في النتائج وفقا لممارسة هذا الكشف.
5 تصف الأمثلة الموضحة هنا تصنيع المركبات المفصح عنها هنا وكذلك المركبات الوسيطة المستخدمة في تحضير المركبات. يجب أن يكون مفهوما أن الخطوات الفردية الموصوفة هنا يمكن أن تدمج. ومن المفهوم أيضا أنه يمكن الجمع بين تشغيلات أو دفعات منفصلة من المركب ومن ثم نقلها في الخطوة التخليقية التالية. مثال المستحضر
0 "تم تحضير المركب 38 (حوالي 30 مل جم / كجم) كمعلق مائي في 72 بولوكسامير 338 في محلول ملحي (حوالي 150 مل جم / مل). ثم يعطى هذا المستحضر كحقنة واحدة تحت الجلد للفئران وتم تحديد سمات الحركة الدوائية. كما يمكن أن يرى في الشكل. 3 مركب 38 يحافظ على تركيزات البلازما بشكل جيد فوق paECos لمدة >10 أسابيع من حقنة واحدة تحت الجلد. وتظهر هذه البيانات أن المركب 38 يظهر الحركة الدوائية (UU الممتد.
5 .تم تحضير معلق لمركب ذو الصيغة Tb في 72 بولوكسامير 188 في محلول ale (200مجم / مل). تم إعطاء المعلق للكلاب تحت الجلد بجرعة 6مجم / كجم وتم تحديد سمات الحركة الدوائية.
يظهر الشكل. 4 مخطط تركيز البلازما لمركب الصيغة Tb كدالة للزمن. كما تظهر البيانات في
الشكل. 4 مركب ذو الصيغة Tb لديه تركيزات بلازما قابلة للقياس في اليوم 70 مما يدل على
الحركة الدوائية للإطلاق الممتد.
تم تحضير معلق لمركب ذو الصيغة 15 في 72 بولوكسامير 188 في محلول ملح )224100 /مل).
5 .تم إعطاء المعلق للكلاب تحت الجلد بجرعة 6مجم / كجم وتم تحديد سمات الحركة الدوائية. يظهر
الشكل. 5 مخطط تركيز البلازما لمركب الصيغة Tb كدالة الزمن. كما تظهر البيانات في الشكل.
65 مركب الصيغة Tb لديه تركيزات بلازما ALE للقياس في اليوم 70 مما يدل على الحركة الدوائية
للاطلاق الممتد.
تم تحضير معلق ملح الصوديوم لمركب من الصيغة Tb في 72 بولوكسامير 188 في محلول ملحي 0 (200مجم /مل). تم إعطاء المعلق للكلاب تحت الجلد بجرعة 6مجم /كجم وتم تحديد سمات الحركة
الدوائية. يظهر الشكل. 6 مخطط تركيز البلازما لمركب ذو الصيغة Tb كدالة الزمن. كما يظهر
الشكل. 6 ؛ مركب ذو الصيغة Tb لديه تركيزات بلازما القابلة للقياس في اليوم 70 مما يدل على
الحركة الدوائية للإطلاق الممتد.
تم تحضير محلول ذو الصيغة Ab 17-ميثيل-2- بيروليدون (100مجم /مل). تم إعطاء المحلول للكلاب تحت الجلد بجرعة 6مجم / كجم وتم تحديد سمات الحركة الدوائية. يظهر الشكل. 7 مخطط
تركيز LDU ل مركب الصيغة Tb كدالة للزمن. كما تظهر البيانات في الشكل. 7 مركب ذو
الصيغة Ib لديه تركيزات بلازما قابلة للقياس في اليوم 70 مما يدل على الحركة الدوائية للاطلاق
الممتد.
تم تحضير محلول ملح الصوديوم لمركب ذو الصيغة Tb في 17-ميثيل-2- بيروليدون (200مجم / 0 . مل). تم إعطاء المحلول للكلاب تحت الجلد بجرعة 6مجم / كجم وتم تحديد سمات الحركة الدوائية.
يوضح الشكل. 9 مخطط تركيز البلازما لمركب ذو الصيغة Tb كدالة للزمن. كما تظهر البيانات في
الشكل. 9» مركب ذو الصيغة Th لديه تركيزات البلازما قابلة للقياس في اليوم 70 مما يظهر الحركة
الدوائية BU الممتد.
تم تحضير مستحضر محلول لمركب ذو الصيغة 15 في 710 من الإيثانول و712 من الماء و 778 5 -من بولي إيثيلين جليكول 200 )200 مجم / مل). تم إعطاء المحلول للكلاب تحت الجلد بجرعة 6
مجم /كجم وتم تحديد سمات الحرائك الدوائية. يوضح الشكل. 10 مخطط تركيز البلازما لمركب ذو
الصيغة Tb كدالة من الزمن. كما تظهر البيانات في الشكل. 10؛ المركب ذو الصيغة 15 لديه تركيزات بلازما قابلة للقياس في اليوم 28 مما يدل على الحركة الدوائية UD الممتد. يتم تحضير محلول من المركب ذو الصيغة Tb في 710 من الإيثانول 5 £12 من الماء و 77 بولي إيثيلين جليكول 200 (200 مجم / مل) مع 1.2 مولي مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم لتكوين ملح الصوديوم في موضعه. تم إعطاء المحلول للكلاب تحت الجلد بجرعة 6 مجم / كجم وتم تحديد سمات حركة الدواء. يبين الشكل. 11 مخطط تركيز البلازما ل مركب الصيغة ذو الصيغة Tb كدالة الزمن. كما تظهر البيانات في الشكل. 1 el مركب ذو الصيغة Th له تركيزات البلازما قابلة للقياس في اليوم 28 مما يدل على الحركة الدوائية PU الممتد. تم تحضير تركيبة محلولمن مركب ذو الصيغة Tb في 710 من الإيثانول و 713 من الماء و 777 0 .من جليكوفورول )200 مجم / مل) مع 1.2 مكافئ مولي من هيدروكسيد الصوديوم لتكوين ملح صوديوم في موقع ملح الصوديوم. تم إعطاء المحلول للكلاب تحت الجلد بجرعة 6 مجم / كجم وتم تحديد سمات الحركة الدوائية. يظهر الشكل. 12 مخطط تركيز البلازما لمركب الصيغة Tb كدالة الزمن. كما تظهر البيانات في الشكل. 12 يمتلك مركب ذو الصيغة Th تركيزات بلازما قابلة للقياس في اليوم 28 مما يدل على الحركة الدوائية PUD الممتد. مثال لمستحضر فموي تم تحضير المستحضر الفموي الذي يحتوي على مركب ذو الصيغة Tb في 710 من الإيثانول» و 0 فيتامين هه ©-»-توكوفيرول بولي إيثيلين جليكول سكسينات؛ و 770 ميجليول MIGLYOL 812812 في كبسولات جيلاتينية صلبة. أعطيت الكلاب جرعة 7.5 مجم عن Gob الفم ثابتة من مركب ذو الصيغة Tb وتم تحديد سمات ASA الدوائية. يظهر الشكل. 13 التغير في 0 تركيز البلازما مع مرور الوقت لمركب ذو الصيغة db جميع المراجع؛ بما في ذلك المنشورات»؛ ويراءات الاختراع؛ ووثائق براءات الاختراع يتم تضمينها من خلال المراجع هناء كما لو أدرجت بشكل فردي بالإشارة إليها. ويقدم هذا الكشف مرجع أو اشارة لتجسيمات وتقنيات مختلفة. ومع ذلك؛ ينبغي أن يكون مفهوما أنه يمكن إجراء العديد من الاختلافات والتعديلات في حين تبقى ضمن روح ونطاق الكشف الحالي. 5 قائمة التتابع: ا" ppm
"ب" نسق الحركيات الصيدلانية لحقنة واحدة تحت الجلد للمركب 38 في الجرذان 'ج"' تركيز البلازماء نانومولار paEC95=11 "J تانومولار 'ه" . الزمن - اسابيع ١و" التركيز مع الوقت ل 200 ملجم / مل للصيغة 15 في صورة الحمض الحر معلق في 72 بولوكسامير 188 في تركيب محلول ملح بعد الاعطاء تحت الجلد للكلاب بجرعة 6 ملجم / كجم "J تركيز الصيغة Ib (نانومولار) "ح" الزمن (الايام) 'ط". التركيز مع الوقت ل 200 ملجم / مل للصيغة Tb في ملح صوديوم معلق في 72
0 بولوكسامير 188 في تركيب محلول ملح بعد الاعطاء تحت الجلد للكلاب بجرعة 6 ملجم / كجم CS التركيز مع الوقت ل 200 ملجم / مل للصيغة 10 في صورة الحمض الحر مذابة في (NMP بعد الاعطاء تحت الجلد للكلاب بجرعة 6 ملجم / كجم 'ك". التركيز مع الوقت ل 200 ملجم / مل للصيغة «(1 في ملح الصوديوم مذابة في (NMP بعد الاعطاء تحت الجلد للكلاب بجرعة 6 ملجم / كجم
"J 5 التركيز مع الوقت ل 200 ملجم / مل للصيغة Tb في صورة الحمض الحر مذابة في 0 ايثانول» 712 celal) 778 020200؛ بعد الاعطاء تحت الجلد للكلاب بجرعة 6 ملجم / كجم "م" التركيز مع الوقت ل 200 ملجم / مل للصيغة To مذابة في 710 ايثانول» 712 الماء؛ <PEG200 7 مع 1.2 مول مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم بعد الاعطاء تحت الجلد للكلاب
0 بجرعة 6 ملجم / كجم ان" التركيز مع الوقت ل 200 ملجم / مل للصيغة 10 في صورة الحمض الحر مذابة في 0 ايثانول» 712 coll) 777 0120200 مع 1.2 مول مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم بعد الاعطاء تحت الجلد للكلاب بجرعة 6 ملجم / كجم اس" التركيز مع الوقت لجرعة ثابتة 7.5 مليجرام عن طريق الفم للصيغة 10 في صورة الحمض
5 الحر مذابة في 710 ايثانول» 720 1065 8؛ و 770 ميجليول 812؛ بعد الاعطاء للكلاب عن طريق الفم
Claims (1)
- عناصر الحماية مركب بالصيغة (ه1): .1 عمج F F F ١ را N H FF No cl H O 7 | ِ > حم N~ 2 y > N O hn AF 0=5~ F 0 (Ia) أو ملح مقبول صيدلائياً منه.(Ib) يكون عبارة عن مركب بالصيغة Cun المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ .2 جح 3 F F 211 rh CC N H FF No cl H ON? | 2 SN, S— N— 2 Zz RX" N © W F و0 F F 0 (Ib) أو ملح مقبول صيدلائياً منه.مركب بالصيغة (ه11): .3F F F F Trl >. N F H F Ne cl IC Yo / NA غم N-N ا FZ ( 7% O=g__ F F I" 0 (1a) أو ملح مقبول صيدلائياً منه. yall .4 5 وفقاً لعنصر الحماية 3؛ Cun يكون عبارة عن مركب بالصيغة (IIb) F 3 F F 211 ord C N F H F Ne cl الل No 4 NA عم ZZ N-N FZ § 2 F F 0*6 i 0 (IIb) أو ملح مقبول صيدلائياً منه.0 5. تركيبة صيدلانية تشتمل على كمية فعّالة علاجياً من المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه» وسواغ excipient مقبول صيدلانياً تشتمل التركيبة الصيدلانية المذكورة اختيارياً Load على candy اثنين» ثلاثة؛ أو أريعة عوامل علاجية إضافية؛ اختيارياً حيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من عقاقير تركيبية لفيروس نقص مناعة البشري (HIV) human immunodeficiency virus ؛» عقاقير أخرى لعلاج فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات بروتييز protease 5 فيروس نقص مناعة البشري immunodeficiency virus مقتسط مقبطات inhibitorsغير نيوكليوسيدية non-nucleoside أو غير نيوكليوتيدية non-nucleotide للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري <human immunodeficiency virus مقبطات inhibitors نيوكليوسيدية nucleoside أو نيوكليوتيدية nucleotide للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات إتتجريز integrase inhibitors فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency evirus مثبطات integrase inhibitors pail فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus موضع غير تحفيزي non-catalytic site (أو تفارغي «(allosteric مثبطات دخول entry inhibitors فيروس نقص مناعة البشري «human immunodeficiency virus مثبطات نتضوج maturation inhibitors فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiencyvirus 0 عوامل عاكسة للكمون clatency reversing agents مركبات Ally تستهدف كابسيد capsid فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus علاجات مبنية على المناعة dmmune-based therapies مثبطات | inhibitors فوسفاتيديل إنوزبتول 3-كينيز phosphatidylinositol 3-kinase (01316)؛ أجسام مضادة antibodies لفيروس نقص مناعة البشريbispecific antibodies أجسام مضادة ثنائية الخصوصية <human immunodeficiency virus مثبطات "antibody-like" therapeutic proteins 'مشابهة للجسم المضاد" Ladle وبروتينات 5 human immunodeficiency فيروس نقص مناعة البشري matrix protein inhibitors بروتين قالبmodulators معدلات 13-)7( interleukin إنترلوكين antagonists مضادات «p17 virus مثبطات peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A A ببتيديل--بروليل سيس - ترانس أيزومريز antagonists مضادات ¢protein disulfide isomerase أيزومريز ثاني كبريتيد البروتين inhibitors الحمض النووي دي أوكسي inhibitor مثبط «complement C5a receptor C5a مستقبل المكمل 0 ميثيل ترانسفريز عى:ة05:]0ا طعا معدلات جين (DNA) deoxyribonucleic acid ريبوزي مضادات evif human immunodeficiency virus فيروس نقص مناعة البشري gene modulators عامل العدوى الفيروسية inhibitors مثبطات ¢Vif من dimerization antagonists Aull التكوين مقصسط-1 immunodeficiency virus فيروس نقص مناعة البشري viral infectivity factor5 مثبطات بروتين inhibitors 0101810 تي أيه تي (TAT معدلات modulators فيروس نقص مناعة البشري immunodeficiency virus مقصط-1 modulators Yass «(Nef تيروسين كينيز mixed lineage kinase-3 كينيز-3 مخلوط السلالتة inhibitors مقبطات (Hck tyrosine kinase human فيروس نقص مناعة البشري splicing inhibitors مثبطات ريط «(MLK-3) مضادات إنتجرين «Rev protein inhibitors مثبطات البروتين ¢]—immunodeficiency virus معدلات عامل الريط nucleoprotein inhibitors مثبطات نيوكليويروتين cintegrin antagonists المحتوي على النطاق protein 1 modulators معدلات البروتين-1 esplicing factor modulators 5 فيروس نقص مناعة ribonuclease H inhibitors H issn) مثبطات COMM ام ام ol سي cretrocyclin modulators ربتروسيكلين Yao chuman immunodeficiency virus البشري «(CDK-9) Cyclin-dependent kinase 9 كيناز على أساس سيكلين-9 inhibitors متبطات جاذب لغير (ICAM-3) Intercellular adhesion molecule 3 3 مثبطات جزيء التصاق بين خلوي فيروس نقص protein inhibitors مثبطات البروتين dendritic شجيري 1 nonintegrin ينتجرن 0 protein مثبطات البروتين «GAG أيه جي > human immunodeficiency virus مناعة البشري «POL ال og بي human immunodeficiency virus البشري dele فيروس نقص 58 أبيكوبتين inhibitors مثبطات «Complement Factor H modulators 11 معدلات العامل المكمل «deoxycytidine kinase مثبطات 9 دي أوكسي سيتيدين كينيز ubiquitin ligase لايجيز محفزات cyclin dependent kinase الكينيز المعتمدة على السيكلين inhibitors مثبطات 5 مثبطات PCY 9 بي سي proprotein convertase الإنزيم المحول للبرويروتين 5 ribonucleic الحمض النووي الريبوزي helicase هليكاز DDX3X دي دي اكس 3 اكس 5 مثبطات «(ATP) adenosine triphosphate المعتمدة على أدينوسين تراي فوسفات (RNA) acid مثبطات «reverse transcriptase priming complex معقد_الإنزيم المخلق العكسي 5 Glucose-6-phosphate جلوكوز -6-فوسفات ديهيدروجيناز Lad) inhibitors 0 Nicotinamide ونيكوتين أميد أدينين داي نيكليوتيد هيدريد (G6PD) dehydrogenase deficiency أكسيديز عمدهن«ه» محفزات الحركة الدوائية (NADH) adenine dinucleotide hydride human مناعة البشري (ads لفيروس gene therapy العلاج الجيني cpharmacokinetic enhancers human فيروس نقص مناعة البشري vaccines ولقاحات dmmunodeficiency virus cimmunodeficiency virus 5 أي اتحادات منها؛ اختيارياً حيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من مركبات مثبطةلبروتييز protease inhibiting compounds فيروس نقص مناعة البشري human cimmunodeficiency virus مثبطات غير نيوكليوسيدية non-nucleoside inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس ali مناعة البشري human immunodeficiency 5»» مثبطات غير نيوكليوتيدية non-nucleotide inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase 5 الخاص بفيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات نيوكليوسيدية nucleoside inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات نيوكليوتيدية nucleotide inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات إنتجريز integrase inhibitors فيروس نقص مناعة 0 البشري <human immunodeficiency virus مثبطات inhibitors جليكويروتين glycoprotein 41(gp) مثبطات inhibitors مستقبل كيموكين باعث C-X-C Motif Chemokine C-X-C (CXCR) Receptor 4« مثقبطات inhibitors جليكويروتين ¢«120glycoprotein مقبطات inhibitors مستقبل كيموكين (CCR) C-C chemokine receptor C-C 5 مثبطات بلمرة polymerization inhibitors الكابسيد capsid محفزات الحركة الدوائية pharmacokinetic enhancers وعقاقير أخرى لعلاج فيروس نقص مناعة البشري <human immunodeficiency virus أو أي اتحادات منها.6.. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 5 حيث 1( تشتمل التركيبة الصيدلانية على كمية فعّالة علاجياً من مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 وحيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من جي اس 9131-68 68- aus 9148 0 أباكافير cabacavir sulfate تينوفوفير ctenofovir ديسويروكسيل تيتوفوفير ctenofovir disoproxil فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير «tenofovir disoproxil fumarate هميفيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير ctenofovir disoproxil hemifumarate ألافيناميد تينوفوفير tenofovir alafenamide هميفيومارات ألافيناميد تيتوفوفير tenofovir alafenamide <hemifumarate 4 إيثاينيل-2-فلورو -2-دي أوكسي أدينوسين 4>-ethynyl-2-fluoro-2’- deoxyadenosine 5 وبيكتيجرافير bictegravir أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ Lal حيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من ألافيناميد تينوفوفير «tenofovir alafenamideفيومارات ألافيناميد تينوفوفير tenofovir alafenamide fumarate وهميفيومارات ألافيناميد تينوفوفير ¢tenofovir alafenamide hemifumarate أو dass (2 التركيبة الصيدلانية على كمية فعّالة Ladle من مركب Wy لعنصر الحماية 4 وحيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من 9131-68 9148-05؛ 4 إيثاينيل-2-فلورو -2-دي أوكسي أدينوسين «4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine بيكتيجرافير bictegravir أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ كبريتات أباكافير cabacavir sulfate تينوفوفير cenofovir ديسويروكسيل تينوفوفير ctenofovir disoproxil فيومارات ديسويروكسيل تيتوفوفير ctenofovir disoproxil fumarate هميفيومارات ديسويروكسيل تينتوفوفير tenofovir disoproxil chemifumarate ألافيناميد تينوفوفير ctenofovir alafenamide وهميفيومارات ألافيناميد تينوفوفير «tenofovir alafenamide hemifumarate 0 اختيارياً حيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من 4-إيثاينيل-2-فلورو-2'-دي أوكسي أدينوسين 4’-ethynyl-2-fluoro-2’- ceoxyadenosine بيكتيجرافير bictegravir أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ألافيناميد تينوفوفير alafenamide لطم فيومارات ألافيناميد تينوفوفير tenofovir alafenamide fumarate وهميفيومارات ألافيناميد تينوفوفير .tenofovir alafenamide hemifumarate7. مركب وفقاً لعنصر الحماية 1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام في علاج.8. مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول صيدلانياً cate للاستخدام في معالجة أو الوقاية من إصابة infection فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus تشتمل على 0 إعطاء كمية فعالة علاجياً من المركب المذكور إلى خاضع بحاجة لها.9. المركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 8( Cus يشتمل الاستخدام المذكور على إعطاء واحد؛ اثنين» ثلاثة أو أربعة عوامل علاجية إضافية؛ اختيارياً حيث 1( يتم إعطاء العوامل العلاجية الإضافية في نفس الوقت مع المركب بالصيغة (ه1) (15)؛ (Ta) 5 أو (TD) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ اختيارياً حيث يتم تجميع المركب بالصيغة «(Ta) (15)؛ (1a) أو (TID) مع العوامل العلاجية الإضافية في صورة وحدة جرعة unitary dosage form للإعطاء المتزامن؛ أو2( يتم إعطاء المركب بالصيغة (Ila) ¢(Ib) (la) أو aug (IIb) إعطاء العوامل العلاجية الإضافية تتابعياً.0. المركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث يكن المركب عبارة عن مركب Wy لعنصر الحماية 1 وحيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من عقاقير تركيبية لفيروس نقص مناعة البشري (human immunodeficiency virus عقاقير أخرى لعلاج فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات بروتبيز protease inhibitors فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات inhibitors غير نيوكليوسيدية non-nucleoside أو غير نيوكليوتيدية ع000-00616000 _للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase 0 الخاص بفيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات inhibitors نيوكليوسيدية nucleoside أو نيوكليوتيدية nucleotide للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات integrase inhibitors jai فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات إنتجريز integrase inhibitors فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus 5 موضع غير تحفيزي non-catalytic site (أو تفارغي «(allosteric مثبطات دخول entry inhibitors فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات نضوج maturation inhibitors فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus عوامل عاكسة للكمون clatency reversing agents مركبات والتي تستهدف كابسيد capsid فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus علاجات مبنية على المناعة immune-based ctherapies 0 مثبطات inhibitors فوسفاتيديل إنوزيتول 3-كينيز «phosphatidylinositol 3-kinase أجسام مضادة antibodies لفيروس نقص مناعة البشري <human immunodeficiency virus أجسام مضادة ثنائية الخصوصية bispecific antibodies وبروتينات علاجية 'مشابهة للجسم المضاد" ¢"antibody-like" therapeutic proteins مثبطات بروتين قائلب matrix protein inhibitors فيروس نقص مناعة البشري «p17 human immunodeficiency virus مضادات antagonists إنترلوكين ¢]13-interleukin 5 معدلات modulators ببتيديل-بروليل سيس-ترانس أيزومريز peptidyl- A «prolyl cis-trans isomerase A مقبطات inhibitors أيزومريز ثاني كبريتيد البروتين protein«complement C5a receptor C5a مستقيل المكمل antagonists مضادات «disulfide isomerase ميثيل تراتسفريز deoxyribonucleic acid الحمض النووي دي أوكسي ريبوزي inhibitor متبط human فيروس نقص مناعة البشري gene modulators معدلات جين dmethyltransferase«Vif من dimerization antagonists (SU مضادات التكوين ¢vif immunodeficiency virus فيروس نقص مناعة البشري viral infectivity factor عامل العدوى الفيروسية inhibitors مثبطات 5 _معدلات «TAT protein inhibitors مثبطات بروتين ¢1—human immunodeficiency virus معدلات Nef 1-human immunodeficiency virus فيروس نقص مناعة البشري 5 كينيز -3 مخلوط السلالة inhibitors مثبطات <Hek tyrosine kinase تيروسين كينيز modulators human فيروس نقص مناعة البشري splicing inhibitors اءعحتده» مثبطات ريط lineage kinase-3¢]-immunodeficiency virus 0 مثبطات البروتين «Rev protein inhibitors مضادات إنتجرين cintegrin antagonists مثبطات نيوكليويروتين nucleoprotein inhibitors معدلات عامل byl esplicing factor modulators معدلات البروتين-1 protein 1 modulators المحتوي على النطاقسي أوه ام ام COMM مثبطات ريبونيوكلييز ribonuclease H inhibitors H فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus معدلات ربتروسيكلين cretrocyclin modulators مثبطات inhibitors كيناز على أساس سيكلين-9 9 «Cyclin-dependent kinase مثبطات جزيء التصاق بين خلوي 3 3 Intercellular adhesion molecule جاذب لغير إنتجرن nonintegrin 1 شجيري dendritic مثبطات البروتين protein inhibitors فيروس نقص مناعة البشري human«GAG immunodeficiency virus مثبطات البروتين protein inhibitors فيروس نقص مناعة البشري «POL human immunodeficiency virus _معدلات العامل المكمل 11 Complement «Factor H modulators 0 مثبطات inhibitors أبيكوبتين لايجيز ubiquitin ligase مثبطات 5 دي أوكسي سيتيدين كينيز <deoxycytidine kinase مثبطات inhibitors الكينيز المعتمدةعلى السيكلين «cyclin dependent kinase محفزات #:م1ها0ت»_الإنزيم المحول للبرويروتين «PCY proprotein convertase مثبطات DDX3X inhibitors هليكاز helicase الحمض النووي الرربوزي ribonucleic acid المعتمدة على أدينوسين تراي فوسفات «adenosine triphosphate5 مثبطات inhibitors معقد الإنزيم المخلق العكسي creverse transcriptase priming complex inhibitors atic نقصض جلوكوز -6-فوسفات ديهيدروجيناز Glucose-6-phosphatedehydrogenase deficiency ونيكوتين أميد أدينين (gla نيكليوتيد هيدريد Nicotinamide adenine dinucleotide hydride أكسيديز oxidase محفزات الحركة الدوائية «pharmacokinetic enhancers العلاج الجيني gene therapy لفيروس نقص مناعة البشري <human immunodeficiency virus ولفاحات vaccines فيروس نقص de lia البشري chuman immunodeficiency virus أو أي اتحادات منهاء اختيارياً حيث يتم تجميع المركب المذكور مع 1( كبريتات أباكافير cabacavir sulfate تينوفوفير 00107172 ديسويروكسيل تيتوفوفير ctenofovir disoproxil فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير «tenofovir disoproxil fumarate هميفيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير ctenofovir disoproxil hemifumarate ألافيناميد تينوفوفير ctenofovir alafenamide 0 أو هميفيومارات ألافيناميد تيتوقوفير tenofovir alafenamide themifumarate أو 2( 4-إيثاينيل -2-فلورو -2-دي أوكسي أدينوسين 4’-ethynyl-2-fluoro-2’- «deoxyadenosine بيكتيجرافير «bictegravir أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو 3 ألافيناميد تينتوفوفير ctenofovir alafenamide فيومارات ألافيناميد تينوفوفير tenofovir alafenamide fumarate 5 أو هميفيومارات ألافيناميد تيتوفوقير tenofovir alafenamide themifumarate أو 4( ديسويروكسيل تينوفوفير ctenofovir disoproxil هميفيومارات ديسويروكسيل تيتوفوفير tenofovir disoproxil hemifumarate أو فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil ¢fumarate أو 5) عامل علاجي إضافي أول منتقى من المجموعة المتكونة من كبريتات أباكافير abacavir esulfate تينوفوفير ctenofovir ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil fumarate ألافيناميد تينوفوفير tenofovir calafenamide وهميفيومارات ألافيناميد تيتوفوفير ctenofovir alafenamide hemifumarate وعامل علاجي إضافي ثاني منتقى من المجموعة المتكونة من إيمتربسيتابين emtricitabine ولاميفودين 5 عمنعنصصها؟ أو 6( عامل علاجي إضافي أول منتقى من المجموعة المتكونة من فيومارات ألافيناميد تينوفوفيرalafenamide fumarate همدع ألافيناميد تينوفوفير ctenofovir alafenamide وهميفيومارات الافيناميد تيتوفوفير «tenofovir alafenamide hemifumarate وعامل علاجي إضافي ثاني؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي الثاني عبارة عن إيمتررسيتابين temtricitabine أو 8( عامل علاجي إضافي أول منتقى من المجموعة المتكونة من فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil fumarate ديسويروكسيل تينوفوفير disoproxil عته]م0)؛ وهميفيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil hemifumarate وعامل علاجي إضافي ثاني» حيث يكون العامل العلاجي الإضافي الثاني عبارة عن إيمتريسيتابين .emtricitabine1. المركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث يكن المركب عبارة عن مركب وفقاً عنصر 0 الحماية of وحيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من عقاقير تركيبية لفيروس نقص مناعة البشري (human immunodeficiency virus عقاقير أخرى لعلاج فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات بروتبيز protease inhibitors فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات inhibitors غير نيوكليوسيدية non-nucleoside أو غير نيوكليوتيدية ع000-00616000 _للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase 5 الخاص بفيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات inhibitors نيوكليوسيدية nucleoside أو نيوكليوتيدية nucleotide للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات integrase inhibitors jai فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات إنتجريز integrase inhibitors فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus 0 موضع غير تحفيزي non-catalytic site (أو تفارغي «(allosteric مثبطات دخول entry inhibitors فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات نضوج maturation inhibitors فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus عوامل عاكسة للكمون clatency reversing agents مركبات والتي تستهدف كابسيد capsid فيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus علاجات مبنية على المناعة immune-based ctherapies 5 مثبطات inhibitors فوسفاتيديل إنوزيتول 3-كينيز «phosphatidylinositol 3-kinase أجسام مضادة antibodies لفيروس نقص مناعة البشري <human immunodeficiency virus أجساممضادة ثنائية الخصوصية bispecific antibodies وبروتينات علاجية 'مشابهة للجسم المضاد" ¢"antibody-like" therapeutic proteins مثبطات بروتين قائلب matrix protein inhibitors فيروس نقص مناعة البشري «p17 human immunodeficiency virus مضادات antagonists إنترلوكين 3—interleukin 1< _معدلات modulators ببتيديل-بروليل سيس-ترانس أيزومريز peptidyl- A «prolyl cis-trans isomerase A 5 مقبطات inhibitors أيزومريز ثاني كبريتيد البروتين protein «disulfide isomerase مضادات antagonists مستقيل المكمل «complement C5a receptor C5a متبط inhibitor الحمض النووي دي أوكسي ريبوزي deoxyribonucleic acid ميثيل تراتسفريز dmethyltransferase معدلات جين gene modulators فيروس نقص مناعة البشري human«Vif من dimerization antagonists (SU مضادات التكوين ¢vif immunodeficiency virus فيروس نقص مناعة البشري viral infectivity factor dawg pall عامل العدوى inhibitors مثبطات 0 _معدلات «TAT protein inhibitors مثبطات بروتين ¢1—human immunodeficiency virus معدلات Nef 1-human immunodeficiency virus فيروس نقص مناعة البشري 5 كينيز -3 مخلوط السلالة inhibitors مثبطات <Hek tyrosine kinase تيروسين كينيز modulators human فيروس نقص مناعة البشري splicing inhibitors اءعحتده» مثبطات ريط lineage kinase-3¢]—immunodeficiency virus 5 مثبطات البروتين «Rev protein inhibitors مضادات إنتجرين integrin antagonists مثبطات نيوكليويروتين nucleoprotein inhibitors معدلات عامل byl esplicing factor modulators معدلات البروتين-1 protein 1 modulators المحتوي على النطاقسي أوه ام ام COMM مثبطات ريبونيوكلييز ribonuclease H inhibitors H فيروس نقص مناعة البشري immunodeficiency virus عمسا _معدلات ربتروسيكلين cretrocyclin modulators 0 مثبطات inhibitors كيناز على أساس سيكلين-9 9 «Cyclin-dependent kinase مثبطات جزيء التصاق بين خلوي 3 3 Intercellular adhesion molecule جاذب لغير إنتجرن nonintegrin 1 شجيري dendritic مثبطات البروتين protein inhibitors فيروس نقص مناعة البشري human«GAG immunodeficiency virus مثبطات البروتين protein inhibitors فيروس نقص مناعة البشري «POL human immunodeficiency virus _معدلات العامل المكمل 11 Complement ¢Factor H modulators 5 مثبطات inhibitors أبيكوبتين لايجيز ubiquitin ligase مثبطات دي أوكسي سيتيدين كينيز <deoxycytidine kinase مثبطات inhibitors الكينيز المعتمدةعلى السيكلين «cyclin dependent kinase محفزات #:م1ها0ت»_الإنزيم المحول للبرويروتين «PCY proprotein convertase مثبطات DDX3X inhibitors هليكاز helicase الحمض النووي الرربوزي ribonucleic acid المعتمدة على أدينوسين تراي فوسفات «adenosine triphosphate مثبطات 5 معقد الإنزيم المخلق العكسي «reverse transcriptase priming complex مثبطات inhibitors نقص جلوكوز -6-فوسفات ديهيدروجيناز Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency ونيكوتين أميد أدينين (gla نيكليوتيد هيدريد Nicotinamide adenine dinucleotide hydride أكسيديز oxidase محفزات الحركة الدوائية «pharmacokinetic enhancers العلاج الجيني gene therapy لفيروس نقص مناعة البشري <human immunodeficiency virus ولفاحات vaccines فيروس نقص de lia البشري chuman immunodeficiency virus أو أي اتحادات منهاء واختيارياً حيث يتم اختيار العوامل العلاجية الإضافية من المجموعة المتكونة من مركبات مثبطة البروتييز protease inhibiting compounds فيروس نقص مناعة البشري human cimmunodeficiency virus مثبطات غير نيوكليوسيدية non-nucleoside inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس ali مناعة البشري human immunodeficiency 5»» مثبطات غير نيوكليوتيدية non-nucleotide inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase 5 الخاص بفيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات نيوكليوسيدية nucleoside inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات نيوكليوتيدية nucleotide inhibitors للإنزيم المخلق العكسي reverse transcriptase الخاص بفيروس نقص مناعة البشري human immunodeficiency virus مثبطات إنتجريز integrase inhibitors فيروس نقص مناعة 0 البشري chuman immunodeficiency virus مثبطات inhibitors جليكويروتين glycoprotein 41« متبطات inhibitors مستقبل كيموكين باعتث C-X-C Motif Chemokine Receptor C-X-C 4« مثبطات inhibitors جليكويروتين glycoprotein 120« مثتبطات inhibitors مستقبل كيموكين C-C C-C chemokine receptor 5 مثبطات بلمرة polymerization inhibitors الكابسيد «capsid محفزات الحركة الدوائية (pharmacokinetic enhancers وعقاقير أخرى لعلاج فيروس نقص مناعة البشري chuman immunodeficiency virus أو أي اتحادات منهاء اختيارياً حيث يتم تجميع المركب المذكور مع1( 4-إيثاينيل -2-فلورو -2-دي أوكسي أدينوسين 4’-ethynyl-2-fluoro-2’- deoxyadenosine بيكتيجرافير bictegravir ملح Joke صيدلائياً edie كبريتات أباكافير cabacavir sulfate تينوفوفير tenofovir ديسويروكسيل تينوفوفير ctenofovir disoproxil فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil fumarate هميفيومارات ديسويروكسيل تيتوفوفير wld] tenofovir disoproxil hemifumarate 5 تيتوفوفير «tenofovir alafenamide أو هميفيومارات ألافيناميد تيتوفوفير ¢tenofovir alafenamide hemifumarate أو 2( 4-إيثاينيل -2-فلورو -2-دي أوكسي أدينوسين 4’-ethynyl-2-fluoro-2’- «deoxyadenosine بيكتيجرافير bictegravir أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ألافيناميد تينوفوفير ctenofovir alafenamide فيومارات ألافيناميد تينوفوفير tenofovir alafenamide fumarate أو 0 هميفيومارات ألافيناميد تيتوفوفير ¢tenofovir alafenamide hemifumarate أو 3 4-إيتاينيل-2-فلورو -2-دي أوكسي أدينوسين 4’-ethynyl-2-fluoro-2’- «deoxyadenosine بيكتيجرافير bictegravir أو ملح مقبول صيدلائياً منه؛ ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil هميفيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil hemifumarate أو فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير ttenofovir disoproxil fumarate أو 15 4) .عامل علاجي إضافي أول منتقى من المجموعة المتكونة من 4-إيثاينيل-2-فلورو-2- دي أوكسي أدينوسين «4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine كبريتات أباكافير abacavir esulfate تينوفوفير ctenofovir ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil fumarate ألافيناميد تينوفوفير tenofovir calafenamide وهميفيومارات ألافيناميد تيتوفوفير ctenofovir alafenamide hemifumarate وعامل 0 علاجي إضافي ثاني منتقى من المجموعة المتكونة من إيمتربسيتابين emtricitabine ولاميقودين {lamivudine أو5) .عامل علاجي إضافي أول منتقى من المجموعة المتكونة من 4-إيثاينيل-2-فلورو-2'- دي أوكسي أدينوسين 4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine فيومارات ألافيناميد تينوفوفير ctenofovir alafenamide fumarate ألافيناميد تيتوفوفير ctenofovir alafenamide وهميفيومارات ألافيناميد تينوفوفير tenofovir alafenamide hemifumarate وعامل علاجي إضافي ثاني» حيث يكون العامل العلاجي الإضافي الثاني عبارة عن إيمتررسيتابين temtricitabine أو6( عامل علاجي إضافي أول منتقى من المجموعة المتكونة من 4-إيثاينيل-2-فلورو-2"- دي أوكسي أدينوسين 4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine فيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير ctenofovir disoproxil fumarate ديسويروكسيل تينوفوفير disoproxil عتره]مد0)؛ وهميفيومارات ديسويروكسيل تينوفوفير tenofovir disoproxil hemifumarate وعامل علاجي إضافي ثاني؛ حيث يكون العامل العلاجي الإضافي الثاني عبارة عن إيمترسيتابين -emtricitabine2. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية oS حيث تكون التركيبة عبارة عن صياغة عبر الفم أو صياغة عن طريق غير معوي «parenteral formulation اختيارياً حيث تكون الصياغة عن طريق غير معوي parenteral formulation مناسبة للإعطاء تحت الجلد أو في العضل إلى خاضع بحاجةلها.3. مركب منتقى من المجموعة المتكونة من: cl Cl oA a, peu NN ف NN = 0 F ; و ل :14. الصياغة عن طريق غير معوي وفقاً لعنصر الحماية 12( حيث تشتمل الصياغة على 1( محلول ملحي saline ويشتمل Lal أيضاً على بولوكسامير :0010*800 اختيارياً حيث يكون البولوكسامير poloxamer المذكور عبارة عن البولوكسامير poloxamer 338 أو البولوكسامير poloxamer 188« اختيارياً Cua عندما يكون البولوكسامير poloxamer المذكور Ble عن البولوكسامير poloxamer 188 يكون تركيز البولوكسامير poloxamer 188 في محلول ملحي saline 0 حوالي 1 7 إلى حوالي 710 اختيارياً حوالي 1 7 إلى حوالي 73؛ اختيارياً حوالي 72؛ أو —N (2 ميثيل -2-بيروليدون «N-methyl-2-pyrrolidone اختيارياً حيث تتكون الصياغة بشكل أساسي من 17- (is -2-بيروليدون ¢N-methyl-2-pyrrolidone أو 3 داي dine سلفوكسيد dimethyl sulfoxide اختيارياً حيث تتكون الصياغة بشكل أساسي من داي ميثيل سلفوكسيد ¢dimethyl sulfoxide أو4( ماء و/ أو كحول؛ اختيارياً حيث يكون الكحول alcohol المذكور عبارة عن إيثاتول ethanol و/ أو بولي إيثيلين جليكول Lyla) polyethylene glycol حيث يكون للبولي إيثيلين جليكول متوسط وزن average molecular weight Avs حوالي 200 جم/ مول؛ و/ أو قاعدة غير عضوية «inorganic base اختيارياً حيث تكون القاعدة غير العضوية inorganic base المذكورة Ble عن هيدروكسيد صوديوم .sodium hydroxide5. الصياغة عن طريق غير معوي parenteral formulation وفقاً لعنصر الحماية 12؛ الجزء 4)؛ حيث تشتمل الصياغة على حوالي 75 إلى حوالي 720 إيثانول cethanol حوالي 75 إلى حوالي 720 من الماء» وحوالي 760 إلى حوالي 790 بولي إيثيلين جليكول polyethylene glycol 200؛ تشتمل اختيارياً على حوالي 710 إلى حوالي 715 إيثانول cethanol حوالي 710 إلى حوالي 715 من الماء؛ وحوالي 770 إلى حوالي 780 بولي إيثيلين جليكول polyethylene glycol 200؛ تشتمل اختيارياً على Mss 710 إيثانول cethanol حوالي 712 من الماءء؛ وحوالي 778 بولي إيثيلين جليكول polyethylene glycol 200.6. الصياغة وفقاً لعنصر الحماية 12( حيث يوجد المركب على هيئة ملح صوديوم sodiumسي« 0 أ ا« « :سد اس« ny ا ا ا دي 0 RR RN IE RR ER RR Re Nasa dE sma ا ER RT ا Nw تن a Sw ل ER RA “mL NEN ND SE ا a SRG am Ta Tass = sae So ل SRE RE ONE TORR Sd 1 ال ا ل ل aE الل بي الكل اليا nn AR TT RIN. سج م ل A RO a: Ta rae 1 0 RIAN ا 0 ا ا ات لحي او جا اح ال NR SR ا ا aaa تا الات أ § UN RR RE RR RN ا ل OR BR RN RRL جب Jase LE RE RE i NE TURN REE tT Ra اس HEE ا 5 : 3 7 { 0 4“ 3 : 4 هيت = 1 3 2 i i 3 0 م ا ¥ Y ال ب ؟ : > 3 [oe 4 gi ا + 3 جل "بآ 1 Dd 1 Hd ede « 3 ا 8 3 . 3 ا ل 8 ا اج ا ITI سن BT و توك“ remem i = y ren rN aR اس EE NE سه BE 1 Re se : 4< اليا i a مستي رحني ال ين ad * ET ad 3 pe 3 ATER Na جم . Youd . RN RRR 3 i 8 0 Ye SRR i : 3 3 3 3 3 EY & ¥ :0 ا LR] a $d ¥ قب nd شكل ؟أ3 0" ا 3 . Ve bee ¥ 0" 0 1 نا ¥ 1 R ITE . ¥ هت . i ¥ A ES ns pt Roa og 1 bo.» i ran aT \ & ا ا سي هن et FE ¥ : an an IH 3% 5 TEE. se ls pe مها 3 اج a tl م = \ : 4 ا بن احلا ee ¥ a Sige meee ~~ يما Te cy سي يل تمي ان Sond ¥ad ال اللا ee يي ا EET يي اا ؟ je ga es \ oT اب 0+ الي اال الي أي سي ا دج ge ¥ Ca on IAN a أ ا enn ll SER & 3 i £8 Se fe 3 bid الك ايج شك أب ب ¥ , كز ا »,م اا 1 هر ليا * 0 Go, 0 . RET re § A ion: gee : 1 io.” RAT A هه nanan ا التي ا ا < Ca ee Go» Ye ST ها EIT ” ro xR a الت nee 2 سس ل مسي ae, : Se تمي ام Fa ee Se ال Xow Se Fra ne x ااا ااا اا يجحا EEE EE » 8 oa i te ب 3 13 i fg لخ zy شكل8 % اه ابا 3 x “a Avi 5 fa Cd 7 ابا" ي 4*4 i oS SK & whan N A LI Tod al Ry 5 Ae i Aa 38 wn S ® 4 a NA 8 [a 1 an NR 1 £ ¥ 4 8 Ey $4 اا ب i ل 5 + 83 0 ل ل ا BONE A ها i 2 SER Ya 2 & Ry Ts : RN Yad # SRR 3 الت ا 3 J TR WN Nba لها Ne hy 4 > o =, v ا 5 4 % 7 -4 « Ne 5 ws « ب g 3 x $ x x i € * شكل i 21 % x i zNN. eh : أ اللي ا اللي الا ا ee ee to og od Pat io 1 اتاج + td oon “on { By St = Tai od By Ea me i ete Fak ow لد ات Yi ea it & 3 a { oF * yy م 8 Te د : 11 ل te tem i 5 Fe?¥ 3 ْم RE % Ry i CE Eo I سي التي : TE i i RSET es & ge ا Wy» الى ee ال 0 ااه ل i fa a +5 لقي © a Cw { ا "ور" م يي ابس i EN cg BAM a سيل A رج ; Lo of ّ" : مش سوسس تالاضن“ * ou is X= 12 * kg 2 23 شكل كب ,9 اا ال ا بغ i ne RI aE \ لني * KH jpn ال الي 3 i SE i a : “ wa 3 Ya ae Vedado i A Cis ot Xi 3 oe fed St nin § % مسال PY a WoL OH ب ا oS mR { i هخ ا ب ye + A bi) 8 مل ا ال شكل gtSTN & ay } > ori fs ب tS ل ا ب 1 » & 1 ان & § IR aff م 0 8 i & : 0 1 Si 7 : 8% a 1 سه “wo, 33 اي ا J 8 gO 0 لي . I اا ORY 1 dette of سل i 0 0 0 GRP] > سن“ Pod انك ya م So 8 No م : Saris lo شكل TE oo Ny & » 08 1 A ) CII 0 POR 6, 3 1 Ne &” Te § x اليس الا ِ ب ْ: # 8 - 6 نَْ 5 سه OO Sobor نا CO Fey 3 R Laure 3 شن 5 5 سس > ليخ ا ا I ص 5 AL 3 0 0 #بي اليف St شكل 5 بi الهم جع ا م 4 HI 5 Neve فح حا ah ER ERY ان اا ااه Pod cd Fee ey ركد HI SF SE حلت اح ااام wd SF SF . : 3 100 اليم مح لا 5 : HI ا 0 Toi ا ا 2 0 SFE 5 : ب ااا 0 . 7 اي SF Eos : : ا ال : : | > مويه ااا ام 1 : To ار ا 0 ب aia اا ا ال م Easy اا ا م 10 الي ا ل ام 5 2 : امي الا ا ا 5 : To ال ا كي ا 0 5 م ERE اا ل اث اا ا اام ا 0 HE : = FFE 0 oe REN م 2 . HE do ER ل : ya ل 0 8 2 ب ا ا 2 ا ا EE 0 الها ااا : ا id : i Si : م 1 : 5 Gd انال الا Po = 0 SF SE 2 FEE E SA ل ل 5 5 00 mn اا : ار ا ا FI i So ER : Fae met SF Fa 5 SEES : م الا مخ ام اا اع . Es ل 0 8 7 FEES اا لا ا ل ال LL aes ا اران : TR I I ee end SE كتخا ااا SEE 5 FESTA : i SOE ae 3 ل اما ا or : WF ph SAT iw Si 0 SE EAN واج الا اا 0 Tee nnn B Se ot Hd : SEES rE ee Ry SE CAE YAN : : FA اا اا ا اا اي امام ا ا الال ا ا لال لال ارا : انا انج ب _دالتة AN ئ إإ[اآ* و وا7#ا|ءه#دا“ا” ل””[”إبلالل”دا#ا“”“”ةو |6 “#و0ف797ج. ##)«جوجاور #نفياحت “إ)النكإإازلائر<ا١ا#اتباا 56ا ر.ا.ئئ اا5يىجىال#737لاررناا©6جا5<ء7”اا”ل77ا©ال77ا”ا©7>7”٠©ا ميج أل اع اا الا - Sear wong : TD ا انعا م برجي ب ا Saat ا :0 حكب» A CU ا Waa ل I a a الج + 3 ريع 27 7 10 LL YAY 44اا . ا اد مح تا م TLL NR ب يم Je - مشر Cod : = SRL حي اا 3 : HE دي الات > . 0 Lod x od 1 Ton 3 2 NAME ~ متخا ااا 1 + HI We Nees 1 + 1 4 حم No 3 1 005 + ee ARR 2 = L 8 Tod pS EY “in sod 5 5 Ln 3تج .2 i !: م لمكا eee + لاي 4 Tod SF Sy ANE ااا Tod a i محا > 5 Tod Si i i or 5 5 & EAS كج ل الات م 3 5 To a اذ ا م : a $ Be جلا ااا ا 2 59 Td a محم ل hd 2 2 J ترك الا ا ام a : ot 2 ل :5 “oo a i عد حرست ا ا 0 ام ا Joey 5 3 بع + 0 حم حم Tos SF ; SOE مما SEE 5 : 7 :00 Se 8 a SAF pe aa 3 1 Ny ل 2 3 Pod a الا اا ان ا 5 5 i + ا TTR اام ا a 8 a ل هاما ااا الا ل 5 5 5 Loo . ل ل 5 5 4 wd NEN حت oR Ra 9 5 SOE ~ eas ال xl o 5 SSE : + 0 ؟: AT a N Soa EE Ree جا ؟ SOE EEA Ale ااا TAs TE A RE cnt. Sa ANF VR 5 EI . SE ESR an od sa amar ba ES Sa ARN eA ee 5 لاع سات ا ااا اا ٍ 1 : ا Racer A = ova ا الا ا ال ست ا Pood SAT Sea aa - شف ال ان الم + Pod El IN GB Smee hE ET En 7 را مر ال اسيل لحا : Fre] ال الا يي يمي المي الك De I RE Sua » EE 3 SE i coo nalا . ب TAs A De TD 5 von SE & Coes $A ok Ei & Cava Ie on IIIT eee & SOLENT Tf CEI CLE § Sie اي Sno = كاي ري Trine hn ee : ا & ' : 00 en Ee ااا = : BN ٍ Tn > eT NN i SEE ed EN : 1 NR وا ارات ااام 3 u : اك رع od 5 CIEE RIN الا اا ا ا 5 3 A ار ا ا 0# ؟ م الا ا ا ا I TE ل 4 RR 1 i . oe ¥, tae = :ل 0 2 :1 SNARES TI II III III III III III III III III III : Cos SPE ee io CEE a شع IIIT IIIT الست ا ey ا ا ا 7 ل ا SEER = : ا ل ل ا : ب اي FE ST WEEN PoE Rae Sin : Ris STIS Re EE : : TE 0 Toast ا if LL ا i Ton م م 6او]]إا«ر7”اج7(م” لإلاار اوا##و(##ل#ااا<#”>اولااوو7واااواو78#7#ظا”>فت١ذ0و0ي0ئ#اائٍىللا”ا”هب._ا1ا7773اجماوظ[ا”لة٠#”ا#جادو٠ااااااداا7إ7©”م67”ل7الا7 ا 4 عر ل Ne ٍ: 4 ال ا 0 TT a aaa an, TERI A ا ا تي i v 4 SEN A كح ات : : Wh An . ا ل ال ا Bel ees Pod CR لح ce م طحي To ما ا 5 5 . 2 - Be Fee ام واج اا اك تي خخخ اك كي ل لي Pee A امت ST 0 اه ا اللا ا ااه ST اي م AON اا ٍ : ٍ SN ا اا ما بأ اموا 7 كو ل 000 nn اه لاا oi a Ney لا الت ب محا RET الي > وال ان ال ب ١ 2 SLL AEE £3 مم جم حر اا ا > Ed FE - nN SN ALAN ا 3 :“+ حيق ب Po EI © 1 § NAR ا ااا if 1” ¥ x een شكل ؟$88 نب Tess > 3 DIN i & x i Ww Na ا Ra KR “Ng . 3 ممت Se + } RD SE 0 ٍ : Yaa 2 i TE sss N 3 EY 8 8 3 Z nN A} 3 اجام لام م > م a AERA ANGE, له مااع نملا SAR له Sa ar an vain احا ع طايه مام له An an بر جا AS عه موا ع a aR Ea aA Sr Sa TATA Xan هر Ia ana] SH saan TAR Aa RAAT م Sapa 3 0,9 3 3 i صصص AR AAA AAR HARARE AREA EAA AAA AAA AAA AAA AAA AAR ARRAS * t 3 t 2 0 ¥ A 8 Kon هه© 9 3 ا + ء* 1 3 2 4 Rd 3 wn i AT NN Yow a @N + “NV t ay ا IN I Tad EN SONG Ye رام i] ل لس 1 ا ف 8 3 Waa 3 3 8 يالا 3 X = 8 ا 8 YANG 3 V1 aN X 2 3 3 Wa 3 + 3 N YN RX 3 3 Y Na 3 3 3 i يج 8 3 ° 3 i i 1 Uo + & >“ : : i i i وا وا و ٠ 4 a ve YA EY oN Ye wn هر [= 4 4 بن v> .w 3 3 LE] بج % ow i LE “8 \ 6 1 13 بالا : فى : » Ne, v4 ; » 3 £ ¥ A £ ¥ a LO T © 15 د"ما ve NAT “yn ف 1 T الم 7 ١ 5 . YE XA £X 2% Vo“ 23 er> 8 م 3“م و و 1 rox 2 1 id ¥ 6 +5 م : ْ Ly ¢ مح in can رب yf hE ١ & 1 : + Ye A + وا ل 41 3 Z vosنا - يي جا أ وو 0 ب 5 { از 0 gn, 1 8 2 wil Ley , ١و 7 8 i fon : \ : ١ tt YA YA on V 1 ¥ سور ب٠ AN شكّ اا 0 [EI Yew Ma ei, “ % om To مما J : TB 3 و Th ب A * Yi TA £Y af Ye ع $3 T 4 kaع J" 4 x rR % بد ب ءا v9 8 ّّ 0 1 43 . 5 9 } y ; ١ ا YA ولا )= #:ة isn C Yeo oo jie66 7 م ١ ّ . You وج« Yor | 2 A Bo, J os i 1 & § ا - i ! ٍ أ . t 0 ّ ١ VE YA £Y a Ya يب 3 Z ١١ KS oJ } RFF aE Be ل © لاغ 8 4 oe ١ ' Yi YA ؟ي oo Va £5 7 ١١ Kaان تل You oun Yen i 1 : : «on ا ل Te, 4 Yad إْ i ال ١ م : *!؟0 ل1 YR EA Re WY £“ 7 C KSالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662377312P | 2016-08-19 | 2016-08-19 | |
| US201762457555P | 2017-02-10 | 2017-02-10 | |
| PCT/US2017/047416 WO2018035359A1 (en) | 2016-08-19 | 2017-08-17 | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA519401123B1 true SA519401123B1 (ar) | 2022-11-09 |
Family
ID=59714166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA519401123A SA519401123B1 (ar) | 2016-08-19 | 2019-02-18 | مركبات دوائية مفيدة في المعالجة الوقائية أو الدوائية للعدوى بفيروس نقص المناعة |
Country Status (41)
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013006738A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| US10202353B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-02-12 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| PL3597646T3 (pl) | 2016-08-19 | 2023-12-11 | Gilead Sciences, Inc. | Związki terapeutyczne użyteczne do profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia zakażenia wirusem HIV |
| TW202024061A (zh) * | 2017-08-17 | 2020-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 |
| AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
| US10836746B2 (en) * | 2018-02-15 | 2020-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| CA3175384A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection |
| WO2019246545A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Drexel University | Small-molecule hiv-1 capsid protein inhibitors and methods using same |
| CN112423750A (zh) | 2018-07-16 | 2021-02-26 | 吉利德科学公司 | 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 |
| JP7386230B2 (ja) * | 2018-08-09 | 2023-11-24 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
| US20220089598A1 (en) | 2018-09-14 | 2022-03-24 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US11919897B2 (en) | 2018-09-20 | 2024-03-05 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| EA202190854A1 (ru) | 2018-10-24 | 2021-08-17 | ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (№5) ЛИМИТЕД | Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека |
| ES2971987T3 (es) * | 2018-10-24 | 2024-06-10 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana |
| JP7500555B2 (ja) | 2018-10-25 | 2024-06-17 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 |
| JP7526174B2 (ja) * | 2018-10-29 | 2024-07-31 | ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド | キナゾリニル－インダゾール誘導体及びそのヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのその使用 |
| US20210379071A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-12-09 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US20210395248A1 (en) * | 2018-11-05 | 2021-12-23 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| CA3125991A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Brown University | Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders |
| UY38559A (es) | 2019-02-01 | 2020-07-31 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana |
| US20220211704A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-07-07 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| RU2717101C1 (ru) | 2019-06-03 | 2020-03-18 | Андрей Александрович Иващенко | Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения |
| DK3986561T3 (da) * | 2019-06-19 | 2024-03-04 | Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd | Pyrido[2,3-D]pyrimidin-derivater som inhibitorer af replikationen af human immundefektvirus |
| EP4038068A1 (en) | 2019-10-01 | 2022-08-10 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | N-substituted-4-oxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication |
| WO2021064570A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | N-substututed-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-2-yl derivatives as inhibitors of the human immunodeficiency virus replication |
| TW202128648A (zh) | 2019-10-04 | 2021-08-01 | 英商Ｖｉｉｖ醫療保健英國(Ｎｏ 5)有限公司 | 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 |
| JP2022551691A (ja) | 2019-10-08 | 2022-12-13 | ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤 |
| EP4065116A1 (en) * | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the prevention of hiv |
| JPWO2021107066A1 (ar) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | ||
| MX2022006489A (es) * | 2019-11-29 | 2022-07-04 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Derivado de anillo de piridina fusionado, metodo de preparacion y usos farmaceuticos del mismo. |
| CN116098917A (zh) * | 2020-02-27 | 2023-05-12 | 河南真实生物科技有限公司 | 核苷类化合物在治疗冠状病毒感染性疾病中的用途 |
| AU2021231447A1 (en) | 2020-03-06 | 2022-09-22 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| EP4114527A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| AR121620A1 (es) | 2020-03-20 | 2022-06-22 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de nucleósidos 4-c-sustituidos-2-halo-2-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos |
| WO2021209900A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| EP4153181A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bictegravir |
| WO2021262990A1 (en) * | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
| TWI815194B (zh) | 2020-10-22 | 2023-09-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
| EP4244396A1 (en) | 2020-11-11 | 2023-09-20 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies |
| WO2022159877A1 (en) * | 2021-01-25 | 2022-07-28 | Brii Biosciences, Inc. | Combination therapy for hiv with adenosine derivative and capsid inhibitors |
| TW202313584A (zh) | 2021-05-28 | 2023-04-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 稠合吡啶環衍生物的可藥用鹽、晶型及其製備方法 |
| KR20230018690A (ko) | 2021-07-30 | 2023-02-07 | (주) 에빅스젠 | 둥근이질풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 바이러스성 질환 치료 및 개선용 조성물 |
| KR20230019059A (ko) | 2021-07-30 | 2023-02-07 | (주) 에빅스젠 | 연전초 추출물을 유효성분으로 포함하는, 바이러스성 질환 완화 및 개선용 조성물 |
| CN118355020A (zh) | 2021-12-03 | 2024-07-16 | 吉利德科学公司 | Hiv病毒感染的治疗性化合物 |
| IL312718A (en) | 2021-12-03 | 2024-07-01 | Gilead Sciences Inc | Therapeutic compounds for HIV infection |
| TW202342447A (zh) * | 2021-12-03 | 2023-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物 |
| TWI843506B (zh) | 2022-04-06 | 2024-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途 |
| TW202402280A (zh) | 2022-07-01 | 2024-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物 |
| US20240083984A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-14 | Gilead Sciences, Inc. | Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies |
| WO2024076915A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use |
| KR20240061218A (ko) | 2022-10-31 | 2024-05-08 | 주식회사 이보드 | 복합 단열재 및 제조방법 |
| US20240287124A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-08-29 | Merck Sharp & Dohme Llc | Prodrugs of 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Family Cites Families (82)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816570A (en) | 1982-11-30 | 1989-03-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups |
| US4968788A (en) | 1986-04-04 | 1990-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops |
| WO1991019721A1 (en) | 1990-06-13 | 1991-12-26 | Arnold Glazier | Phosphorous produgs |
| EP0481214B1 (en) | 1990-09-14 | 1998-06-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
| US5922695A (en) | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| US5935946A (en) | 1997-07-25 | 1999-08-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
| CN1291994C (zh) | 2000-07-21 | 2006-12-27 | 吉里德科学公司 | 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法 |
| ES2291477T3 (es) | 2001-06-27 | 2008-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. |
| US7196201B2 (en) | 2001-06-27 | 2007-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| PT1441734E (pt) | 2001-10-26 | 2007-05-31 | Isti Di Ric Di Bio Moleco P An | Di-hidroxipirimidinocarboxamidas inibidoras da integrase do vih |
| US7642277B2 (en) | 2002-12-04 | 2010-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| WO2004071448A2 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Transtech Pharma Inc. | Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| WO2004096286A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| ES2349328T3 (es) | 2004-02-27 | 2010-12-30 | Schering Corporation | Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
| US7453002B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| US7429604B2 (en) | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| ES2363160T3 (es) | 2004-07-27 | 2011-07-22 | Gilead Sciences, Inc. | Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih. |
| US8067587B2 (en) | 2005-07-28 | 2011-11-29 | Lenroc Company | Process for the production of monoalkali metal cyanurates |
| WO2007018998A2 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators |
| ATE511502T1 (de) | 2005-12-14 | 2011-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren |
| CN101466676B (zh) | 2006-04-12 | 2012-07-18 | 默沙东公司 | 吡啶基酰胺类t-型钙通道拮抗剂 |
| US7647464B2 (en) | 2006-04-28 | 2010-01-12 | At&T Intellectual Property, I,L.P. | Methods, systems, and products for recording media to a restoration server |
| WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
| US8124811B2 (en) | 2007-03-20 | 2012-02-28 | Allylix, Inc. | Fragrance and methods for production of 5-epi-β-vetivone, 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-2,6-dien-8-one, and 2-isopropyl-6,10-dimethyl-spiro[4.5]deca-1,6-dien-8-one |
| WO2008118849A2 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | University Of Massachusetts | Hiv-1 protease inhibitors |
| KR20100038417A (ko) | 2007-06-29 | 2010-04-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 화합물 |
| SI2175857T1 (sl) | 2007-07-12 | 2014-01-31 | Janssen R&D Ireland | Kristalna oblika (E) 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino) 2-pirimidinil)amino)benzonitrila |
| CA2699891C (en) | 2007-07-19 | 2013-10-22 | Nigel Liverton | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| WO2009054984A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists |
| CA2702126A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists |
| WO2009062285A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US8324199B2 (en) | 2008-03-13 | 2012-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridazine derivatives as factor xia inhibitors |
| TW201639852A (zh) | 2008-12-09 | 2016-11-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物 |
| CN102414217A (zh) | 2009-02-25 | 2012-04-11 | 彼格泰格私人有限公司 | 用于检测基孔肯雅病毒的探针和引物 |
| US8338441B2 (en) | 2009-05-15 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US20110274648A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
| WO2011094890A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Argusina Inc. | Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators |
| WO2011139637A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Philadelphia Health & Education Corporation | Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof |
| WO2011143772A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of hiv replication |
| JP5984218B2 (ja) | 2010-07-02 | 2016-09-06 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ａｉｄｓを処置するためのナフト−２−イル酢酸誘導体 |
| WO2012003498A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds |
| CN102464654B (zh) | 2010-11-12 | 2016-01-13 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
| KR102129247B1 (ko) | 2011-03-23 | 2020-07-06 | 트레베나, 인코포레이티드. | 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법 |
| KR20140027295A (ko) | 2011-04-21 | 2014-03-06 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 벤조티아졸 화합물 및 이들의 약학적 용도 |
| WO2013006738A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| CN102863512B (zh) | 2011-07-07 | 2016-04-20 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 抗病毒化合物 |
| UY34262A (es) | 2011-08-16 | 2013-04-05 | Gilead Sciences Inc | Hemifumarato de tenofovir alafenamida, sus composiciones, método de preparación, métodos para tratar infecciones virales y su uso para preparar medi camentos |
| EP2794613B1 (en) | 2011-12-20 | 2017-03-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Condensed triclyclic compounds as inhibitors of hiv replication |
| PE20141558A1 (es) | 2012-04-20 | 2014-11-06 | Gilead Sciences Inc | Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih |
| GB201213087D0 (en) | 2012-07-24 | 2012-09-05 | Medical Res Council | Inhibition of HIV-1 infection |
| WO2014028931A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Brandeis University | Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections |
| UY35213A (es) | 2012-12-21 | 2014-06-30 | Gilead Sciences Inc | Compuestos del tipo de las carbamilpiridonas policíclicas y su uso farmaceutico |
| US20140221378A1 (en) | 2012-12-27 | 2014-08-07 | Japan Tobacco Inc. | SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR |
| EP2943493B1 (en) | 2013-01-09 | 2017-08-02 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds for the treatment of viral infections |
| PT2943487T (pt) | 2013-01-09 | 2016-12-15 | Gilead Sciences Inc | Heteroarilos de 5 membros e sua utilização como agentes antivirais |
| TW201443037A (zh) * | 2013-01-09 | 2014-11-16 | Gilead Sciences Inc | 治療用化合物 |
| EP2769722A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-27 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly |
| TWI694071B (zh) * | 2013-03-01 | 2020-05-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 治療反轉錄病毒科(Retroviridae)病毒感染之治療性化合物 |
| US20140296266A1 (en) | 2013-03-01 | 2014-10-02 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| GB201312991D0 (en) | 2013-07-19 | 2013-09-04 | Isis Innovation | Process |
| US10035760B2 (en) | 2013-10-24 | 2018-07-31 | Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| WO2015130966A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral agents |
| US10202353B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-02-12 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| NZ729150A (en) | 2014-08-29 | 2018-02-23 | Gilead Sciences Inc | Antiretroviral agents |
| US9855230B2 (en) | 2014-09-09 | 2018-01-02 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| TWI770552B (zh) | 2014-12-24 | 2022-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 喹唑啉化合物 |
| MX2017008520A (es) | 2014-12-24 | 2018-03-01 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de pirimidina fusionada para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
| UY36648A (es) | 2015-04-23 | 2016-11-30 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana |
| EP3286166B1 (en) | 2015-04-23 | 2020-05-13 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| WO2017007689A1 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Cot modulators and methods of use thereof |
| US10171985B1 (en) | 2015-07-22 | 2019-01-01 | Ginko LLC | Method and apparatus for data sharing |
| PL3597646T3 (pl) | 2016-08-19 | 2023-12-11 | Gilead Sciences, Inc. | Związki terapeutyczne użyteczne do profilaktycznego lub terapeutycznego leczenia zakażenia wirusem HIV |
| JOP20180009A1 (ar) | 2017-02-06 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات مثبط فيروس hiv |
| TW201906834A (zh) | 2017-05-02 | 2019-02-16 | 英商Viiv醫療保健英國(No.5)有限公司 | 人類免疫不全病毒複製之抑制劑 |
| AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
| TW202024061A (zh) | 2017-08-17 | 2020-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 |
| US10836746B2 (en) | 2018-02-15 | 2020-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compounds |
| CA3175384A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection |
| US10911396B2 (en) | 2018-06-28 | 2021-02-02 | Paypal, Inc. | Mid-tier messaging system |
| CN112423750A (zh) | 2018-07-16 | 2021-02-26 | 吉利德科学公司 | 用于治疗hiv的衣壳抑制剂 |
| EP4065116A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the prevention of hiv |
| WO2021262990A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
-
2017
- 2017-08-17 PL PL19178148.3T patent/PL3597646T3/pl unknown
- 2017-08-17 WO PCT/US2017/047416 patent/WO2018035359A1/en active Application Filing
- 2017-08-17 KR KR1020197007456A patent/KR102180740B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-17 KR KR1020207032788A patent/KR20200131351A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-08-17 PL PL17758388T patent/PL3347352T3/pl unknown
- 2017-08-17 UA UAA201901739 patent/UA121630C2/uk unknown
- 2017-08-17 HU HUE19178148A patent/HUE063811T2/hu unknown
- 2017-08-17 PE PE2019000375A patent/PE20190910A1/es unknown
- 2017-08-17 DK DK17758388.7T patent/DK3347352T3/da active
- 2017-08-17 LT LTEP19178148.3T patent/LT3597646T/lt unknown
- 2017-08-17 FI FIEP19178148.3T patent/FI3597646T3/fi active
- 2017-08-17 BR BR112018071678-2A patent/BR112018071678B1/pt active Search and Examination
- 2017-08-17 SI SI201730077T patent/SI3347352T1/sl unknown
- 2017-08-17 HR HRP20231018TT patent/HRP20231018T1/hr unknown
- 2017-08-17 SG SG10201912535VA patent/SG10201912535VA/en unknown
- 2017-08-17 ES ES19178148T patent/ES2954514T3/es active Active
- 2017-08-17 MA MA42795A patent/MA42795B1/fr unknown
- 2017-08-17 CA CA3021227A patent/CA3021227C/en active Active
- 2017-08-17 LT LTEP17758388.7T patent/LT3347352T/lt unknown
- 2017-08-17 TW TW109146483A patent/TW202138365A/zh unknown
- 2017-08-17 EP EP23179840.6A patent/EP4265299A3/en active Pending
- 2017-08-17 TW TW108108262A patent/TWI715944B/zh active
- 2017-08-17 CN CN202010662665.4A patent/CN111793061A/zh active Pending
- 2017-08-17 CR CR20190084A patent/CR20190084A/es unknown
- 2017-08-17 PT PT191781483T patent/PT3597646T/pt unknown
- 2017-08-17 KR KR1020237000165A patent/KR20230011471A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-08-17 EP EP17758388.7A patent/EP3347352B1/en active Active
- 2017-08-17 JP JP2019508953A patent/JP6716785B2/ja active Active
- 2017-08-17 MX MX2018012905A patent/MX369307B/es active IP Right Grant
- 2017-08-17 TW TW106127987A patent/TWI664966B/zh active
- 2017-08-17 SI SI201731404T patent/SI3597646T1/sl unknown
- 2017-08-17 NZ NZ750706A patent/NZ750706A/en unknown
- 2017-08-17 MA MA050673A patent/MA50673A/fr unknown
- 2017-08-17 US US15/680,041 patent/US10071985B2/en active Active
- 2017-08-17 PE PE2020000548A patent/PE20211427A1/es unknown
- 2017-08-17 CN CN201780063636.2A patent/CN109890808B/zh active Active
- 2017-08-17 HU HUE17758388A patent/HUE045137T2/hu unknown
- 2017-08-17 AU AU2017312102A patent/AU2017312102B2/en active Active
- 2017-08-17 ES ES17758388T patent/ES2746374T3/es active Active
- 2017-08-17 EP EP19178148.3A patent/EP3597646B1/en active Active
- 2017-08-17 UY UY0001037367A patent/UY37367A/es not_active Application Discontinuation
- 2017-08-17 SG SG11201808944QA patent/SG11201808944QA/en unknown
- 2017-08-17 MY MYPI2019000877A patent/MY191466A/en unknown
- 2017-08-17 PT PT17758388T patent/PT3347352T/pt unknown
- 2017-08-17 BR BR122020001791-0A patent/BR122020001791B1/pt active IP Right Grant
- 2017-08-17 KR KR1020247014103A patent/KR20240070646A/ko active Search and Examination
- 2017-08-17 DK DK19178148.3T patent/DK3597646T3/da active
-
2018
- 2018-06-25 US US16/016,718 patent/US10654827B2/en active Active
- 2018-12-13 HK HK18116015.7A patent/HK1256904B/zh unknown
- 2018-12-16 JO JOP/2018/0123A patent/JOP20180123A1/ar unknown
-
2019
- 2019-02-04 IL IL264644A patent/IL264644B/en active IP Right Grant
- 2019-02-15 EC ECSENADI201911209A patent/ECSP19011209A/es unknown
- 2019-02-15 CL CL2019000415A patent/CL2019000415A1/es unknown
- 2019-02-15 PH PH12019500335A patent/PH12019500335A1/en unknown
- 2019-02-15 CO CONC2019/0001379A patent/CO2019001379A2/es unknown
- 2019-02-15 DO DO2019000033A patent/DOP2019000033A/es unknown
- 2019-02-18 SA SA519401123A patent/SA519401123B1/ar unknown
- 2019-03-07 ZA ZA2019/01430A patent/ZA201901430B/en unknown
- 2019-09-13 CY CY20191100958T patent/CY1122296T1/el unknown
- 2019-11-25 US US16/694,332 patent/US11993583B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-18 JP JP2020048130A patent/JP2020111592A/ja not_active Withdrawn
- 2020-04-02 AU AU2020202331A patent/AU2020202331C1/en active Active
- 2020-10-19 JP JP2020175151A patent/JP2021008516A/ja active Pending
-
2021
- 2021-08-26 AU AU2021221855A patent/AU2021221855B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-27 JP JP2022172416A patent/JP2023011754A/ja active Pending
- 2022-12-14 HU HUS2200053C patent/HUS2200053I1/hu unknown
- 2022-12-16 FR FR22C1063C patent/FR22C1063I2/fr active Active
- 2022-12-22 CY CY2022039C patent/CY2022039I2/el unknown
-
2023
- 2023-01-05 LT LTPA2023501C patent/LTPA2023501I1/lt unknown
- 2023-01-11 NL NL301212C patent/NL301212I2/nl unknown
- 2023-11-27 AU AU2023271739A patent/AU2023271739A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA519401123B1 (ar) | مركبات دوائية مفيدة في المعالجة الوقائية أو الدوائية للعدوى بفيروس نقص المناعة | |
| US11845739B2 (en) | Solid forms of an HIV capsid inhibitor | |
| CA3070154A1 (en) | Choline salt forms of an hiv capsid inhibitor | |
| TWI853404B (zh) | 治療性化合物 | |
| NZ791323A (en) | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an HIV virus infection | |
| NZ791314A (en) | Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an HIV virus infection | |
| EA036921B1 (ru) | Терапевтические соединения, которые можно применять для профилактического или терапевтического лечения инфекции вирусом вич |