JP6683443B2 - Ｓ−フルルビプロフェン製剤を内包したアルミラミネート包装 - Google Patents

Description

本発明は、Ｓ−フルルビプロフェンとハッカ油を含む貼付剤入り包装体に関する。

フルルビプロフェンは、消炎鎮痛作用を有し、外用剤組成物、特に貼付剤として汎用されており、従来の外用剤組成物は、清涼感付与剤としてメントールが含有されていた。

該貼付剤においては、上記従来品よりも、保存安定性がよい製品が求められていた。また、さらに薬効が向上され、安全性が高く、製剤設計が容易である製品が望ましい。

近年、フルルビプロフェンは、ラセミ体２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸であるが、活性本体のＳ体のみが光学分割されて、Ｓ−フルルビプロフェンは、強い鎮痛作用を持つことが期待されている（特許文献１）。

上記の要求を満たすべく、Ｓ−フルルビプロフェンとハッカ油とを含む外用剤組成物が開発された。ハッカ油は、Ｓ−フルルビプロフェンの溶解に優れ、析出を防止することができるため、製剤の安定性が期待できる。

なお、以下Ｓ-フルルビプロフェンと示すが、これはエスフルルビプロフェンやＳ−（
＋）−フルルビプロフェンと同じ化合物を示している。

特開平８−１１９８５９号

本発明者らは、Ｓ−フルルビプロフェンとハッカ油を含む外用剤組成物を、外用剤組成物内包に用いられる包装袋（最内層はエチレン-メタクリル酸共重合体（ＥＭＭＡ））に
いれて保存したところ、包装袋の最内層に接した製品中のＳ−フルルビプロフェンの含有量が減少し、包装袋に吸着することを発見した。

本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｓ−フルルビプロフェンとハッカ油を含む外用剤組成物の内包に用いられる包装袋の最内層をポリエチレンにすることによって、Ｓ−フルルビプロフェンの包装袋への吸着の問題が解決できることを見出した。

即ち本発明は、
（１）Ｓ−フルルビプロフェンまたは医薬的に許容されるその塩と、ハッカ油とを含有する外用剤組成物を包装袋により封入している包装体であって、その包装袋の最内層がポリエチレンであることを特徴とする包装体、
（２）ポリエチレンが低密度ポリエチレンである、（１）に記載の包装体、
（３）外用剤組成物が、さらにプロピレングリコール脂肪酸エステルを含む、（１）又は（２）に記載の包装体、
（４）包装袋が、アルミラミネート袋である、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の包装体、
（５）包装袋の構成が、最内層から、ポリエチレン、アルミ箔、ポリエチレン、ポリエス
テルを有する、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の包装体、
（６）包装袋の構成が、最内層から、ポリエチレン、アルミ箔、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートを有する、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の包装体、
（７）外用剤組成物が、貼付剤である（１）〜（６）のいずれか１つに記載の包装体、
に関する。

本発明のＳ−フルルビプロフェンまたは医薬的に許容されるその塩と、ハッカ油とを含有する外用剤組成物を封入する包装体によれば、Ｓ−フルルビプロフェンの包装袋への移行を抑制することができ、製剤中に含まれるＳ−フルルビプロフェン量を維持することができ、使用に際して、充分な量の薬物を皮膚に移行させることができる。

包装袋（最内層はエチレン-メタクリル酸共重合体（ＥＭＭＡ））と本発明に関する包装袋とを用いた場合の、包装袋へのＳ−フルルビプロフェンの吸着量の経時変化を示す。

本発明の一つの態様は、Ｓ−フルルビプロフェンまたは医薬的に許容されるその塩と、ハッカ油とを含有する外用剤組成物を包装袋により封入している包装体であって、その包装袋の最内層がポリエチレンであることを特徴とする包装体である。

「ハッカ油」とは、ハッカ Mentha arvensis Linne var.piperascens Malinvaud (Labiatae) の地上部を水蒸気蒸留して得た油を冷却し、固形分を除去した精油である。メン
トール（C₁₀H₂₀O : 156.27) として、30.0%以上を含む。主成分は，l‐メントール，メントン，ピネン，カンフェン，メンテノン，リモネン，セスキテルペンなどである。ハッカ油の好ましい配合量は、外用剤基剤中、例えば貼付剤の場合は膏体層中に１〜１０質量％である。医薬としては鎮痛、鎮痒、収れん、消炎の用途に用いることができる。また、添加物として基剤、矯味剤、着香剤・香料、清涼化剤、芳香剤、溶解剤、溶解補助剤として用いることができる。

「ポリエチレン」は、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレンが含まれるが、低密度ポリエチレンが好ましい。「低密度ポリエチレン」とは密度0.910以上〜0.930 未満のポリエチレンと定義され、その分岐構造から結晶化があまり進
まず、融点が低く柔らかい性質を持つ。

「Ｓ−フルルビプロフェン」は、ラセミ体のフルルビプロフェンを公知の方法、例えば、特公昭６２−６５３６号公報に記載のラセミ分割により得られることができる。

Ｓ−フルルビプロフェン又は医薬的に許容されるその塩の好ましい配合量は、外用剤基剤中、例えば貼付剤の場合は膏体層中に１〜１０質量％である。

なお、本発明における外用剤中のＳ−フルルビプロフェンとハッカ油の質量比は、1:0.7〜1:1.2とすることが好ましく、製剤における最適な配合比としては、1：0.85〜1：0.95であることが更に好ましい。

「包装袋」とは、外用剤組成物を包装して、密閉できるものである。本発明の包装袋は、最内層がポリエチレンである。包装袋の例としては、最内層から、ポリエチレン、アルミ箔、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートの層構造になっているものがあげられ、市販品を使用することができる。

「アルミラミネート袋」とは、包装袋の材料として、とくにアルミニウム箔を積層した積層体を用いた袋である。

「包装体」とは、包装袋に外用剤組成物が包装された状態のものである。

「外用剤組成物」とは、包装体の状態で保存する各種外用剤が包含されるが、特に、貼付剤（ハップ剤、テープ剤、プラスター剤）であり、好ましくは、テープ剤である。外用剤組成物には、医薬品等に配合可能な種々の添加剤、抗酸化剤、溶解剤等を、薬効を損なわない範囲でさらに適宜に含有させることができる。

「溶解剤」は、外用剤基剤中に含有される通常の溶解剤（溶解補助剤ともいう）を用いることができるが、好ましくは、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステルであり、特に好ましくは、プロピレングリコール脂肪酸エステルである。好ましい配合量は、外用剤基剤中、例えば貼付剤の場合は膏体層中に１．０〜１０質量％である。

貼付剤は、支持体層、粘着剤層（以下、「膏体層」ともいう）および剥離ライナー層が順に積層されている貼付剤であって、前記粘着剤層は、有効成分である薬物のほか、粘着膏体基剤、溶解剤を含有することができる。

粘着剤層に含有される「粘着膏体基剤」は、基本的に膏体基剤と粘着付与剤とを組み合せて構成される。

膏体基剤としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、
スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン・エチレン・ブチレン・スチレンブロック共重合体（ＳＥＢＳ）又はスチレン・エチレン・プロピレン・スチレンブロック共重合体（ＳＥＰＳ）等が挙げられ、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）が好ましい。当該ＳＩＳは例えばクレイトンＤ１１６１ＪＰ（クレイトン社製）あるいはカリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１７（シェル化学製）等が市場から入手可能である。膏体基剤の膏体層中の含有量は、１〜５０質量％が好ましく、さらに５〜４０質量％が好ましい。

粘着付与剤としては、ロジンエステル樹脂、ポリテルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油樹脂等が挙げられるが、なかでもロジンエステル樹脂、特に低沸点留分を除去し、さらに水添したロジンエステル樹脂（例えば、エステルガムＨＧ、荒川化学製）が好ましい。なお、ポリテルペン樹脂としては、安原油脂製のＹＳ−レジン、テルペンフェノール樹脂としては安原樹脂製のＹＳポリスターがあり、石油樹脂としては日本ゼオン製のクイントン、荒川化学製のアルコン、エクソン製のエスコレッツなどを用いることができる。粘着付与剤の膏体層中の含有量は、５〜５０質量％、特に５〜３０質量％が好ましい。

貼付剤には、さらに流動パラフィンなどの軟化剤、抗酸化剤その他を任意に配合できる。

貼付剤における膏体層は、前記のように油性であり、実質的に水を含まない。

貼付剤は、前記の膏体層を柔軟な支持体層上に展膏することにより製造することができる。ここで支持体としては膏体層が裏面に浸透しない柔軟なシート状物であれば、種類を問わず使用できる。使用可能なシート状物を具体的に例示すれば、織布、不織布などを挙げることができる。支持体の厚さは通常約１０００μｍ以下、好ましくは３０〜７００μｍの範囲とすることが適当である。

前記剥離ライナーは、貼付剤の使用前まで前記粘着剤層を被覆し、使用するときに剥離して除去することが可能なものであればよく、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニリデン：紙等のセルロース又はその誘導体；ナイロン、アルミニウム等をフィルム状にしたものが挙げられる。また、このような剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるという観点から、シリコーンやフッ素樹脂（テフロン（登録商標）等）等の剥離剤により表面コート（剥離処理）が施されたものを用いることが好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例１
包装袋（最内層はエチレン-メタクリル酸共重合体（ＥＭＭＡ））と本発明に関する包
装袋であるアルミラミネート包装袋に貼付剤をいれて、５０℃３か月間の苛酷試験を行い、有効成分の減少を解析し、包装袋の種類による経時変化に与える影響を調べた。

試験に用いた貼付剤は、表１に記載の成分を有する。

実施例１は、外用剤組成物の通常の製造方法に従って本発明の貼付剤とした。添加剤の配合量は通常の貼付剤に用いられる範囲の配合量で配合した。

貼付剤は、通常、有効成分と添加剤を必要に応じ加温条件下で練合し、膏体を調製し、この膏体を展延、裁断し、支持体に付着させ、フィルムなどのライナー材で保護し、この製剤を包装袋に充てんすることで製造される。

その他成分としては、ゴムの老化防止剤を配合しても良く、例えば、p,p'-ジアミノジ
フェニルメタン、アルドール-α-ナフチルアミン、フェニル-α-ナフチルアミン、フェニル-β-ナフチルアミン、N,N'-ジフェニル-p-フェニレンアミン、N,N'-ジ-β-ナフチル-p-フェニレンジアミン、1,2-ジヒドロ-2,2,4-トリメチルキノリン、2,6-ジ第三ブチル-p-クレゾール、2,5-ジ第三ブチル-ハイドロキノン、ハイドロキノン-モノベンジルエーテル、4,4'-ジヒドロキシ-ジフェニルシクロヘキサノンなどを１種以上配合することができる。

なお、特許文献１、段落００１１に記載の「公知の老化防止剤」は本発明でいう抗酸化
剤も該当する。
試験に用いたアルミラミネート袋は、下記の内層を有する包装袋である。
包装袋（最内層はエチレン-メタクリル酸共重合体（ＥＭＭＡ））
ＥＭＭＡ内層面包装袋：ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）１２μｍ／ポリエチレン（ＰＥ）１５μｍ／アルミ箔（ＡＬ）９μｍ／エチレン-メタクリル酸共重合体（ＥＭＭ
Ａ）３０μｍ（ＥＭＭＡが最内層である）
本発明の包装袋：
ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）１２μｍ／接着層（ＡＣ）／ポリエチレン（ＰＥ）１５μｍ／アルミ箔（ＡＬ）９μｍ／接着層（ＡＣ）／低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）３０μｍ（ＬＤＰＥが最内層である）
包装袋Ｎｏ．１：Ａ社製
包装袋Ｎｏ．２：Ｂ社製
包装袋Ｎｏ．３：Ｃ社製
試験方法
室温保存品（９０袋）をアルミラミネート袋（最内層はエチレン-メタクリル酸共重合
体（ＥＭＭＡ））と安定性に効果を与えるとされる３種類の新アルミラミネート袋に再包装し、５０℃の恒温器（楠本化成（株））で３か月間の苛酷試験より、有効成分の減少を解析した。室温保存品より貼付剤７枚を取り出し、最外層の２枚を破棄し、同様に取り出した中間層の貼付剤２枚を不織布側から４及び５枚目に挿入して７枚構成とした。これを不織布側が下になるように７枚重ねて各包装袋に充填・熱シール密閉し試料を作成した。測定試料のサンプリング箇所は、不織布側から１、２、３、７枚目の試料及び包装袋である。
包装袋中のＳ−フルルビプロフェン定量
高速液体クロマトグラフ法にてＳ−フルルビプロフェン含量を求めた。
結果
図中でＳＦＰはＳ-フルルビプロフェンを表している。

包装袋（最内層はエチレン-メタクリル酸共重合体（ＥＭＭＡ））と本発明に関する包
装袋とを用いた場合の、包装袋へのＳ−フルルビプロフェンの吸着量の経時変化との比較から（図１参照）、包装袋（最内層はエチレン-メタクリル酸共重合体（ＥＭＭＡ））で
は、包装袋へのＳ−フルルビプロフェンが吸着されていたのに対して、本発明に関する包装袋では、包装袋へのＳ−フルルビプロフェンの吸着が抑制されたのがわかる。

本発明のＳ−フルルビプロフェンまたは医薬的に許容されるその塩と、ハッカ油とを含有する外用剤組成物を封入している包装体により、Ｓ−フルルビプロフェンの包装袋への移行を抑制することができ、製剤中に含まれるＳ−フルルビプロフェン量を維持することができ、使用に際して、充分な量の薬物を皮膚に移行させることが可能となった。

Claims (7)

1. Ｓ−フルルビプロフェンまたは医薬的に許容されるその塩と、ハッカ油とを含有する外用剤組成物を包装袋により封入している包装体であって、その包装袋の最内層がポリエチレンであることを特徴とする包装体。
2. ポリエチレンが低密度ポリエチレンである、請求項１に記載の包装体。
3. 外用剤組成物が、さらにプロピレングリコール脂肪酸エステルを含む、請求項１又は２に記載の包装体。
4. 包装袋が、アルミラミネート袋である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の包装体。
5. 包装袋の構成が、最内層から、ポリエチレン、アルミ箔、ポリエチレン、ポリエステルの順に積層している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の包装体。
6. 包装袋の構成が、最内層から、ポリエチレン、アルミ箔、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートの順に積層している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の包装体。
7. 外用剤組成物が、貼付剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の包装体。