JP6580552B2 - 4,4−二置換シクロヘキシル架橋ヘプタメチンシアニン色素およびその使用 - Google Patents
4,4−二置換シクロヘキシル架橋ヘプタメチンシアニン色素およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/798,562号の利益および優先権を主張する。この米国仮特許出願の全内容が、参考として本明細書に援用される。
本発明は、4,4−二置換シクロヘキシル架橋部分を含むポリメチン架橋となる新しい蛍光性色素のための組成物および方法を提供する。新しい組成物は、一般に、色素に高い親水性を付与する複数のスルホン酸またはスルホネート基を含有しており、様々な医学的、診断的および生物学的用途において使用され得る。
光学イメージング方法には、他のイメージング方法を上回るいくつかの利点がある。このようなイメージングでは、典型的に、赤色および近赤外(NIR)範囲(600〜1200nm)の光を使用して、組織透過性を最大限にし、天然の生物学的吸収剤、例えばヘモグロビンおよび水による吸収を最小限に抑える。光学イメージングにより、高い感受性を提供することができ、試験対象または実験技師を電離放射線に曝露する必要がなくなり、複数の識別可能なプローブ(分子イメージングにおいて重要となり得る)を同時に使用され得、機能的イメージングおよびin vivo顕微鏡においてそれぞれ重要な、高い時間および空間分解能が提供される。
本発明は、4,4−二置換シクロヘキシル架橋部分を含むポリメチン架橋を有する新しい蛍光性色素を生成可能であるという発見に、部分的に基づく。これらの色素は、様々なin vitroおよびin vivoイメージング用途で使用され得る。
Z1−(PMB)−Z2(II)
およびその塩によって表され得る
[Z1およびZ2は、それぞれ独立に、置換または非置換インドリニウムまたはベンゾインドリウム(benzindolinium)環から選択することができ、PMBは、4,4−二置換シクロヘキシル架橋部分を含むポリメチン架橋を表す]。他の実施形態では、化合物は、約500nm〜約1100nmの範囲、好ましくは約600nm〜約900nmの範囲の吸収および発光波長を有する。ある特定の実施形態では、色素は、約600nm〜約850nm、約650nm〜約900nm、または約650nm〜約850nmの範囲の波長を有する光を吸収および/または放出する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I−Aによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X 1 およびX 2 は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C 1〜4 アルキル) 2 であり、
W 1 およびW 2 は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R 1 およびR 2 は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C 1 〜C 10 アルキルであり、
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立に、Hまたは−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 であり、
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 は、それぞれ独立に、H、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−SO 2 N(R 12 )−アルキレン−X 3 、ハロゲンまたは−NO 2 であり、
X 3 は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − 、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH 2 ) m −(ハロゲン)、−CONHNH 2 、−CN、−NH 2 、−NO 2 、−CON(H)R 12 、アルキニル、−N 3 、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R 9 およびR 10 は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR 1 およびR 9 もしくはR 2 およびR 10 は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R 12 は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目2)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、−C 2 〜C 8 アルキレン−X 3 である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、−SO 3 H、−SO 3 − または−COOHによって置換されている−C 2 〜C 8 アルキレンである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 7 およびR 8 が水素である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
式I−Bによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X 1 およびX 2 は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C 1〜4 アルキル) 2 であり、
W 1 およびW 2 は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R 1 およびR 2 は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C 1 〜C 10 アルキルであり、
R 5 およびR 7 は、それぞれ独立に、水素または−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 であり、
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 は、それぞれ独立に、水素、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−SO 2 N(R 12 )−アルキレン−X 3 、ハロゲンまたは−NO 2 であり、
X 3 は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − 、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH 2 ) m −(ハロゲン)、−CONHNH 2 、−CN、−NH 2 、−NO 2 、−CON(H)R 12 、アルキニル、−N 3 、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R 9 およびR 10 は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR 1 およびR 9 もしくはR 2 およびR 10 は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R 11 は、−COOH、−CN、ハロゲン、−NO 2 、−C(O)−ハロアルキル、ハロアルキル、−COOR 15 、−CON(H)R 15 、または−CO(CH 2 ) n R 15 であり、
R 12 は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R 15 は、H、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−SH、アルキル、またはX 3 で任意選択により置換されているアリール、および/またはポリエチレングリコールであり、mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目7)
R 5 が、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 であり、R 7 が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 5 が、−C 2 〜C 8 アルキレン−X 3 であり、R 7 が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目9)
R 5 が、−SO 3 H、−SO 3 − または−COOHによって置換されている−C 2 〜C 8 アルキレンであり、R 7 が水素である、項目6に記載の化合物。
(項目10)
式I−Cによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X 1 およびX 2 は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C 1〜4 アルキル) 2 であり、
R 1 およびR 2 は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C 1 〜C 10 アルキルであり、
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 は、それぞれ独立に、水素、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−SO 2 N(R 12 )−アルキレン−X 3 、ハロゲンまたは−NO 2 であり、
X 3 は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − 、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH 2 ) m −(ハロゲン)、−CONHNH 2 、−CN、−NH 2 、−NO 2 、−CON(H)R 12 、アルキニル、−N 3 、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
X 4 は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、または−CO 2 − を表し、
R 9 およびR 10 は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR 1 およびR 9 もしくはR 2 およびR 10 は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R 12 は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目11)
式I−Dによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X 1 およびX 2 は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C 1〜4 アルキル) 2 であり、
W 1 およびW 2 は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R 1 およびR 2 は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C 1 〜C 10 アルキルであり、
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 は、それぞれ独立に、H、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−SO 2 N(R 12 )−アルキレン−X 3 、ハロゲンまたは−NO 2 であり、
X 3 は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − 、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH 2 ) m −(ハロゲン)、−CONHNH 2 、−CN、−NH 2 、−NO 2 、−CON(H)R 13 、アルキニル、−N 3 、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R 9 およびR 10 は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR 1 およびR 9 もしくはR 2 およびR 10 は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R 11 およびR 12 は、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COOH、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)OR 15 、−CON(H)R 15 、−(CH 2 ) n C(O)OR 15 、−(CH 2 ) n CONHR 15 、−CO(CH 2 ) n R 15 、−(CH 2 ) n SO 3 H、または−(CH 2 ) n SO 3 − であり、
R 13 は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R 15 は、出現するごとに独立に、H、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−SH、アルキル、ポリエチレングリコール、またはX 3 で任意選択により置換されていてもよいアリール、および/またはポリエチレングリコールを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。
(項目12)
X 1 およびX 2 が、C(CH 3 ) 2 である、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
W 1 およびW 2 が、ベンゾ環である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
W 1 およびW 2 が、ナフト環である、項目1から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 1 およびR 2 が、独立に、−SO 3 Hまたは−SO 3 − で任意選択により置換されている−C 1 〜C 10 アルキルである、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 1 およびR 2 が、独立にC 1 〜C 6 アルキルである、項目1から14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 が、それぞれ独立に、H、−SO 3 Hまたは−SO 3 である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 7 が、水素である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 9 およびR 10 が、水素である、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
式IIによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C 1 〜C 10 アルキルであり、
R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立に、Hまたは−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 であり、
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 は、それぞれ独立に、H、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−SO 2 N(R 12 )−アルキレン−X 3 、ハロゲンまたは−NO 2 であり、
X 3 は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH 3 、−SO 3 H、−SO 3 − 、−COOH、−CO 2 − 、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH 2 ) m −(ハロゲン)、−CONHNH 2 、−CN、−NH 2 、−NO 2 、−CON(H)R 12 、アルキニル、−N 3 、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R 9 およびR 10 は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR 1 およびR 9 もしくはR 2 およびR 10 は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R 12 は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、蛍光性化合物またはその塩。
(項目21)
R 1 およびR 2 が、独立に、−SO 3 Hまたは−SO 3 − で任意選択により置換されている−C 1 〜C 10 アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R 1 およびR 2 が、独立に、−SO 3 Hまたは−SO 3 で任意選択により置換されている−C 2 〜C 6 アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目23)
R 1 およびR 2 が、独立に、C 1 〜C 6 アルキルである、項目20に記載の化合物。
(項目24)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、−C 1 〜C 22 アルキレン−X 3 である、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、−C 2 〜C 8 アルキレン−X 3 である、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 5 およびR 6 が、それぞれ独立に、−SO 3 H、−SO 3 − または−COOHにより置換されている−C 2 〜C 8 アルキレンである、項目20から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 7 およびR 8 が、水素である、項目20から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 9 およびR 10 が、水素である、項目20から27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
生物学的分子と、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物の反応によって形成された、コンジュゲート化合物。
(項目30)
−L−BMによって定義される1、2または3個の基でさらに置換されている、項目1から28のいずれか一項に記載の化合物である、コンジュゲート化合物であって、Lは結合またはリンカーであり、−BMは生物学的分子のラジカルである、コンジュゲート化合物。
(項目31)
項目1から30のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目32)
以下の構造式すなわち式Iによって表される蛍光性化合物であって、
式中、以下に示す通り、X=R=CO−NR 5 R 7 (式Ia)である場合、X=CO−NR 5 R 7 かつR=R 11 (式Ib)である場合、X=R=CO−Ph−X 3 (式Ic)である場合に、
式中、X 1 およびX 2 は、独立に、O、S、Se、C(CH 2 R 3 CH 2 R 4 )から選択され、
R 1 、R 2 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立に、H、(CH 2 ) n X 3 (n=1〜20)から選択され、
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 は、それぞれ独立に、H、(CH 2 ) n X 3 (n=0〜20)から選択され、
X 3 は、独立に、H、ハロゲン、CH 3 、SO 3 H、SO 3 −、COOH、NCS(イソチオシアネート)、NCO(イソシアネート)、N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル(NHSS)エステル、ヒドロキシ(OH)、チオール(SH)、マレイミド、フタルイミド、ヨードアセトアミド、CONHNH 2 (ヒドラジド)、CN、NH 2 、CONHR、アルキン、アジド(N 3 )、SO 2 NX 3 R 7 、X 3 で任意選択によりさらに置換されているアリールから選択され、
R 9 およびR 10 は、Hまたはハロゲンまたはアルキル基であり、
R 1 およびR 9 またはR 2 およびR 10 は、任意選択により、一緒になって5員または6員または7員の環を形成し、
W 1 およびW 2 は、ベンゾまたはナフトまたはピリジルを含むアリール環を形成するのに必要な原子であり、R 11 は、独立に、COOH、CN、F、NO 2 、COCF 3 、CF 3 、COOR、CONHR、CO(CH 2 ) n Rから選択され、Rは、HまたはCOOHまたはSO 3 HまたはNH 2 またはSHまたはアルキル、またはX 3 で任意選択によりさらに置換されているアリール、またはポリエチレングリコール(PEG)単位
である、
蛍光性化合物。
(項目33)
前記分子が、約500nm〜約1100nmの範囲の吸収および発光波長を有する、項目32に記載の化合物。
(項目34)
前記分子が、約600nm〜約900nmの範囲の吸収および発光波長を有する、項目32に記載の化合物。
(項目35)
XおよびRが、カルボン酸基(COOH)である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
XまたはRのいずれかが、カルボン酸基(COOH)である、項目32に記載の化合物。
(項目37)
X 3 が、−NH 2 、−OH、−SH、−SO 3 H、カルボキシル、−COCl、−(CO)O(CO)R a 、−CONHNH 2 、置換および非置換N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、置換および非置換N−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロ−またはフルオロ−フェノールエステル、アジド、−NCS、−CHO、アジド、−COCH 2 I、ホスホルアミダイト、フタルアミド、ならびにマレイミドからなる群から選択され、R a が、H、アルキルおよびアリールからなる群から選択される、項目32に記載の化合物。
(項目38)
W 1 およびW 2 が、同じである、項目32に記載の化合物。
(項目39)
W 1 およびW 2 が、
からなる群から選択される、項目32に記載の化合物。
(項目40)
X 1 およびX 2 が、C(CH 3 ) 2 である、項目32に記載の化合物。
(項目41)
前記剤が、遠赤または近赤外において蛍光性である、項目32から40に記載の化合物。
(項目42)
以下のうちの一つから選択される化合物
[R 11 およびR 12 は、独立に、COOH、CONHR、CN、O=C−フェニル、COCH 2 Rであり、ここで、R=H、または
(CH 2 ) n COOR’または(CH 2 )nCH 3 または(CH 2 ) n SO 3 Hまたは(CH 2 ) n SO 3 − であり、ここで、R’=アルキルまたはアリールである]
またはその塩。
(項目43)
式IIIによって表される、生体適合性のある蛍光性分子であって、
[BM] n −F m 式III
式中、BMは、生体分子であり、Fは、式Ia、IbまたはIcによって表されるフルオロフォアであり、n=1〜4であり、m=1〜100であり、
式中、X 1 およびX 2 は、独立に、O、S、Se、C(CH 2 R 3 CH 2 R 4 )から選択され、
R 1 、R 2 、R 5 、R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立に、H、(CH 2 ) n X 3 (n=1〜20)から選択され、
R 3 、R 4 、R 13 およびR 14 は、それぞれ独立に、H、(CH 2 ) n X 3 (n=0〜20)から選択され、
X 3 は、独立に、H、ハロゲン、CH 3 、SO 3 H、SO 3 −、COOH、NCS(イソチオシアネート)、NCO(イソシアネート)、N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル(NHSS)エステル、ヒドロキシ(OH)、チオール(SH)、マレイミド、フタルイミド、ヨードアセトアミド、CN、NH 2 、CONHR、アルキン、アジド(N 3 )、SO 2 NX 3 R 7 、X 3 で任意選択によりさらに置換されているアリールから選択され、
R 9 およびR 10 は、Hまたはハロゲンまたはアルキル基であり、
R 1 およびR 9 またはR 2 およびR 10 は、任意選択により、一緒になって5員または6員または7員の環を形成し、
W 1 およびW 2 は、ベンゾまたはナフトまたはピリジルを含むアリール環を形成するのに必要な原子であり、R 11 は、独立に、COOH、CN、F、NO 2 、COCF 3 、CF 3 、COOR、CONHR、CO(CH 2 ) n Rから選択され、Rは、HまたはCOOHまたはSO 3 HまたはNH 2 またはSHまたはアルキル、またはX 3 で任意選択によりさらに置換されているアリール、またはポリエチレングリコール(PEG)単位
である、
生体適合性のある蛍光性分子。
(項目44)
以下の構造式IVa〜IVdのうち任意の一つによって表される、生体適合性のある蛍光性生体分子であって、
式中、BMは生体分子である、
生体適合性のある蛍光性生体分子。
(項目45)
BMが、タンパク質、核酸(DNA、RNA)、酵素、抗体、細胞、脂質、脂肪酸、炭水化物、糖、グルコース、ペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸から構成される、項目44に記載の生体適合性のある蛍光性生体分子。
(項目46)
先行する項目のいずれか一項に記載の剤、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目47)
以下の式Vによって表される化合物であって、
式中、R 11 およびR 12 は、独立に、COOH、CONHR、CF 3 、ハロゲン、CN、O=C−フェニル、COCH 2 Rであり、R=H、または
(項目48)
R 11 がCOOHであり、R 12 がCOOHである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R 11 がCOOHである場合、R 12 はCOOR’であり、R 12 がCOOHである場合、R 11 はCOOR’であり、ここで、R’はアルキルまたはアリールである、項目47に記載の化合物。
(項目50)
a.対象に、先行する項目のいずれか一項に記載の剤を投与するステップと、
b.前記剤を、前記対象内に分布させるステップと、
c.前記タンパク質標識化剤によって放出されたシグナルを検出するステップと
を含む、in vivoイメージング方法。
(項目51)
d.対象に、蛍光色素を含む、先行する項目のいずれか一項に記載の剤を投与するステップと、
e.前記剤を、前記対象内に分布させるステップと、
f.前記対象を、前記蛍光色素によって吸収可能な波長の光に曝露するステップと、
g.前記剤によって放出されたシグナルを検出するステップと
を含む、in vivo光学イメージング方法。
(項目52)
前記剤によって放出された前記シグナルが、画像を構築するために使用される、項目50または51に記載の方法。
(項目53)
前記画像が、断層画像である、項目50または51に記載の方法。
(項目54)
ステップ(a)〜(c)が、所定の時間間隔で反復され、それによって前記対象において前記タンパク質標識化剤の前記放出されたシグナルの経時的評価を可能にする、項目50に記載の方法。
(項目55)
ステップ(a)〜(d)が、所定の時間間隔で反復され、それによって前記対象において前記タンパク質標識化剤の前記放出されたシグナルの経時的評価を可能にする、項目51に記載の方法。
(項目56)
前記対象が、動物またはヒトである、項目50または51に記載の方法。
(項目57)
ステップ(a)において、シグナル特性が互いに識別可能な2種類またはそれより多くの種類のイメージングプローブが、対象に投与され、前記イメージングプローブの少なくとも一つが、タンパク質標識化剤である、項目50または51に記載の方法。
(項目58)
前記照射および検出ステップが、内視鏡、カテーテル、断層撮影システム、手持ち式の光学イメージングシステム、または術中顕微鏡を使用して実施される、項目51に記載の方法。
(項目59)
放出されたシグナルの存在、非存在またはレベルが、病状を示す、項目50または51に記載の方法。
(項目60)
疾患を検出および/またはモニタするために使用される、項目50または51に記載の方法。
(項目61)
前記疾患が、骨疾患、がん、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心虚血、心筋再かん流傷害、環境疾患、皮膚疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、感染性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、眼疾患、および呼吸器疾患からなる群から選択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
ステップ(a)において、前記蛍光性化合物で標識された細胞が、前記対象に投与される、項目50または51に記載の方法。
(項目63)
前記剤によって放出された前記シグナルが、前記細胞の輸送および局在をモニタするために使用される、項目62に記載の方法。
(項目64)
疾患のエリアに局在し、実効線量の放射線を送達する放射標識を含む、項目1から49のいずれか一項に記載の剤を、対象に全身的または局所的に投与するステップを含む、対象の疾患を処置する方法。
(項目65)
h.試料を、項目1から49のいずれか一項に記載の剤と接触させるステップと、
i.前記剤を、生物学的標的に結合させるステップと、
j.任意選択により、結合していない剤を除去するステップと、
k.前記剤から放出されたシグナルを検出し、それによって前記剤が前記生物学的標的によって活性化されたか、または前記生物学的標的に結合したかを決定するステップと
を含む、in vitroイメージング方法。
(項目66)
前記試料が、生物学的試料である、項目65に記載の方法。
本発明は、約500nm〜約1100nmの範囲、より好ましくは約600nm〜約900nmの範囲の波長を有する光を吸収および/または放出する蛍光色素化合物(色素)のファミリーを提供する。ある特定の実施形態では、色素は、約600nm〜約850nm、約650nm〜約900nm、または約650nm〜約850nmの範囲の波長を有する光を吸収および/または放出する。蛍光色素化合物は、様々なin vitroおよびin vivoイメージング用途において特に有用である。
本明細書に列挙した定義は、本開示の残りの部分に照らして読まれ、当業者によるように理解されるべきである。別段定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。
本発明の一態様は、式I−Aによって表される蛍光性化合物
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフト(naphtha)またはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5およびR7は、それぞれ独立に、水素または−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11は、−COOH、−CN、ハロゲン、−NO2、−C(O)−ハロアルキル、ハロアルキル、−COOR15、−CON(H)R15、または−CO(CH2)nR15であり、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、またはX3で任意選択により置換されているアリール、および/またはポリエチレングリコールであり、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
X4は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、または−CO2 −を表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ、ナフトまたはピリジル環であり、
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R13、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、−COOH、−C(O)−ハロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)OR15、−CON(H)R15、−(CH2)nC(O)OR15、−(CH2)nCONHR15、−CO(CH2)nR15、−(CH2)nSO3H、または−(CH2)nSO3 −であり、
R13は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、出現するごとに独立に、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、ポリエチレングリコール、またはX3で任意選択により置換されていてもよいアリール、および/またはポリエチレングリコールを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
R1およびR2は、独立に、水素であるか、またはハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す。
Z1−(PMB)−Z2(II)
およびその塩を提供する。
X1およびX2は、独立に、O、S、Se、C(CH2R3CH2R4)から選択され、
R1、R2、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=1〜20)から選択され、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=0〜20)から選択され、X3は、独立に、H、ハロゲン、CH3、SO3H、SO3−、COOH、NCS(イソチオシアネート)、NCO(イソシアネート(iscocyanate))、N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル(NHSS)エステル、ヒドロキシ(OH)、チオール(SH)、マレイミド、フタルイミド、ヨードアセトアミド、CN、NH2、CONHR、アルキン、アジド(N3)、SO2NX3R7、X3で任意選択によりさらに置換されているアリールから選択され、
R9およびR10は、Hまたはハロゲンまたはアルキル基であり、R1およびR9またはR2およびR10は、任意選択により、一緒になって5員または6員または7員の環を形成し、W1およびW2は、ベンゾまたはナフトまたはピリジルを含むアリール環を形成するのに必要な原子であり、R11は、独立に、COOH、CN、F、NO2、COCF3、CF3、COOR、CONHR、CO(CH2)nRから選択され、Rは、HまたはCOOHまたはSO3HまたはNH2またはSHまたはアルキル、またはX3で任意選択によりさらに置換されているアリール、またはポリエチレングリコール(PEG)単位
本発明の化合物は、様々なin vivoおよびin vitroでの用途において使用され得る。これらの用途を、以下の部分に論じる。
(a)in vivoでの用途
さらに、蛍光色素化合物は、様々なin vitroアッセイ、例えば結合実験およびin vitroイメージング実験でもまた使用され得ると理解される。先のセクションで論じたイメージング技術は、in vitroイメージング実験にも利用できると理解される。
さらに、蛍光色素化合物は、様々なex vivoアッセイ、例えば結合実験、およびex vivoイメージング実験で使用され得ると理解される。先のセクションで論じたイメージング技術は、ex vivoイメージング実験にも利用できると理解される。
A カラム:Agilent Zorbax 80Å、Extend C18、4.6×250mm(5μm)。
移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
B カラム:Varian Dynamax、100Å、C18、41.4×250mm。
移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
C カラム:Phenomenex Jupiter、300Å、C18
移動相:アセトニトリル、25mM酢酸トリエチルアンモニウム。
式1の反応性N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル(NHSE)としての化合物1gの合成を、以下のスキーム3Aに図示した複数ステップの合成手順によって達成した。
インドール、ベンゾインドール(benzindole)、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾール(benzthiazole)(化合物2〜5および10)のN−(プロパン−3−スルホネート)第四級塩を、スキームに示されている通り、1,2−ジクロロベンゼンまたはN−メチルピロリジノン(pyrrolidonone)中、複素環(5mmol)を1,3−プロパンスルトン(7.5mmol)と反応させることによって調製し、120℃で撹拌しながら8時間加熱した。生成物は、常に固体として形成され、それを濾過によって単離し、適切な有機溶媒混合物(ヘキサンの後に酢酸エチル、または酢酸エチル)で洗浄した。それらをLCMSによって特徴付けた。
QS1Cの調製
BSA(44.4nmol)3mgを、0.4MのMES緩衝液1.5mL、pH5.3に溶解させ、450nmolの化合物1b水溶液(10mMおいて45μL)を添加し、その後EDC25mgを添加した。混合物を、37℃で終夜(18時間)静置した。反応混合物を水5mLで希釈し、2000rpmで30分間遠心分離することによって、30kDカットオフのAmicon Ultra−4、PLTK Ultacel−PL膜フィルタを介して濾過した。濾液が無色になるまで、生成物を1×PBS緩衝液で数回洗浄した。濃縮された生成物を定量化し、色素/タンパク質の比を、次式によって決定した。
スキーム
A.化合物QS4Bの調製
2,3,3−トリメチルベンゾインドール−5,7−ジスルホネート(化合物4、3.1g、7mmol)を、乾燥DMF25mLに溶解させて、透明なオレンジ色の溶液を得た。ヨウ化エチル3mL(5.85g、37.5mmol、Aldrich)を添加し、溶液を封止管中130℃に16時間加熱した。濃い紫色に変わった反応混合物を冷却し、エチルエーテル150mLに注いだ。混合物を遠心分離し、溶媒をデカントで除去した。固体生成物を、管中、3部の25mLの2−プロパノールでさらに洗浄した後、エーテル25mLで洗浄し、真空中で乾燥させた。濃い紫色の固体(85%)2.6gを得、MALDI−TOF−MSによって確認した。C17H19NO6S2 +のm/e算出値397.1[M]+、実測値397.6。
マウス脾細胞を、単一細胞懸濁液として調製し、脾細胞調製物中のT細胞亜集団を、B細胞およびマクロファージを除去するカラム(R&Dキット、マウスT細胞濃縮カラム、MTCC500)により、継代によって濃縮する。次に、T細胞を遠心分離して、細胞107個の細胞ペレットを作製する。上清を細胞ペレットから除去し、10mg/mLの1g(化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル)溶液100μLを添加する。細胞を室温で5分間インキュベートし、その後2回遠心分離し、生理的緩衝液に再懸濁させて、結合していない化合物1fを洗い流す。細胞を蛍光顕微鏡法によって評価する。
マウス4T1の乳腺癌細胞を遠心分離して、細胞107個の細胞ペレットを作製する。上清を細胞ペレットから除去し、10mg/mLの化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液100μLを添加する。細胞を、室温で5分間インキュベートし、その後、2回遠心分離し、生理的緩衝液に再懸濁させて、結合していない化合物1fを洗い流す。細胞を、蛍光顕微鏡法によって評価する。
化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、Arg−Gly−Aspを含有するペプチドに塩基条件下で化学的に連結させて、in vivo光学イメージングのために生体適合性のある蛍光性分子を得る。
化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、生体分子を含有するビスホスホネートに塩基条件下で化学的に連結させて、in vivo光学イメージングのための生体適合性のある蛍光性分子を得る。
化合物1fのN−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液を、酸化鉄ナノ粒子のポリマー表面上に配置されたアミン基に化学的に連結させて、in vivo蛍光イメージングのための生体適合性のある蛍光性プラットフォームを得る。その後、ポリエチレングリコールをこれらのナノ粒子にカップリングさせると、蛍光イメージングおよび生体内顕微鏡に適した、生体適合性のある造影剤が得られる。
本明細書に引用したあらゆる刊行物、特許文書および特許出願文書は、それぞれがそうして個々に示されている場合と同程度に、それら全体が参考として、かつ、あらゆる目的で本明細書に明確に援用される。
本発明は、本発明の趣旨または必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化され得る。したがって、上述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を制限するものではなく、例示的なあらゆる観点で考慮されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の等価物の意味および範囲に含まれるあらゆる変化が、本発明に包含されるものとする。
Claims (62)
- 式I−Aによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ環またはナフト環であり、
R1およびR2は、独立に、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表す、
蛍光性化合物またはその塩。 - R5およびR6が、それぞれ独立に、−C1〜C22アルキレン−X3である、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6が、それぞれ独立に、−C2〜C8アルキレン−X3である、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6が、それぞれ独立に、−SO3H、−SO3 −または−COOHによって置換されている−C2〜C8アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- R7およびR8が水素である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式I−Bによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ環またはナフト環であり、
R1およびR2は、独立に、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5およびR7は、それぞれ独立に、水素または−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11は、−COOH、−CN、ハロゲン、−NO2、−C(O)−ハロアルキル、ハロアルキル、−COOR15、−CON(H)R15、または−CO(CH2)nR15であり、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、またはX3で任意選択により置換されているアリール、および/またはポリエチレングリコールであり、mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表し、
nは、出現するごとに独立に、1〜10を表す、
蛍光性化合物またはその塩。 - R5が、−C1〜C22アルキレン−X3であり、R7が水素である、請求項6に記載の化合物。
- R5が、−C2〜C8アルキレン−X3であり、R7が水素である、請求項6に記載の化合物。
- R5が、−SO3H、−SO3 −または−COOHによって置換されている−C2〜C8アルキレンであり、R7が水素である、請求項6に記載の化合物。
- 式I−Cによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ環またはナフト環であり、
R1およびR2は、独立に、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、水素、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
X4は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、または−CO2 −を表し、
R9およびR10は、H、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表す、
蛍光性化合物またはその塩。 - 式I−Dによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
X1およびX2は、それぞれ独立に、O、S、Se、またはC(C1〜4アルキル)2であり、
W1およびW2は、ベンゾ環またはナフト環であり、
R1およびR2は、独立に、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R13、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R11およびR12は、それぞれ独立に、−C(O)−アリールまたは−CON(H)R15であり、
R13は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
R15は、出現するごとに独立に、H、−COOH、−SO3H、−NH2、−SH、アルキル、ポリエチレングリコール、またはX3で任意選択により置換されていてもよいアリール、および/またはポリエチレングリコールを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表す、
蛍光性化合物またはその塩。 - X1およびX2が、C(CH3)2である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- W1およびW2が、ベンゾ環である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- W1およびW2が、ナフト環である、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立に、−SO3Hまたは−SO3 −で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立にC1〜C6アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R13およびR14が、それぞれ独立に、H、−SO3Hまたは−SO3である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が、水素である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。
- 式IIによって表される蛍光性化合物
またはその塩であって、式中、
R1およびR2は、独立に、ハロゲン、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −および−OHからなる群から独立に選択される一つまたは二つの置換基で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルであり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは−C1〜C22アルキレン−X3であり、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、−C1〜C22アルキレン−X3、−SO3H、−SO3 −、−SO2N(R12)−アルキレン−X3、ハロゲンまたは−NO2であり、
X3は、出現するごとに独立に、H、ハロゲン、−CH3、−SO3H、−SO3 −、−COOH、−CO2 −、−NCS、−NCO、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、−OH、−SH、マレイミド、フタルイミド、−NHCO−(CH2)m−(ハロゲン)、−CONHNH2、−CN、−NH2、−NO2、−CON(H)R12、アルキニル、−N3、ポリエチルグリコール、任意選択により置換されているアリール、または任意選択により置換されているヘテロシクリルを表し、
R9およびR10は、水素、ハロゲンもしくはアルキルであるか、またはR1およびR9もしくはR2およびR10は、それらの相互接続原子と一緒になって、5員、6員または7員環を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはアルキルを表し、
mは、出現するごとに独立に、0、1、2、3または4を表す、
蛍光性化合物またはその塩。 - R1およびR2が、独立に、−SO3Hまたは−SO3 −で任意選択により置換されている−C1〜C10アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立に、−SO3Hまたは−SO3 −で任意選択により置換されている−C2〜C6アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立に、C1〜C6アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R5およびR6が、それぞれ独立に、−C1〜C22アルキレン−X3である、請求項20から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R5およびR6が、それぞれ独立に、−C2〜C8アルキレン−X3である、請求項20から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R5およびR6が、それぞれ独立に、−SO3H、−SO3 −または−COOHにより置換されている−C2〜C8アルキレンである、請求項20から23のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が、水素である、請求項20から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が、水素である、請求項20から27のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 以下の構造式すなわち式Iによって表される蛍光性化合物であって、
式中、以下に示す通り、X=CO−NR5R7であり、R=CO−NR6R8である場合(式Ia)、X=CO−NR5R7かつR=R11である場合(式Ib)、X=CO−Ph−X3であり、R=CO−Ph−X3である場合(式Ic)に、
式中、X1およびX2は、独立に、O、S、Se、C(CH2R3CH2R4)から選択され、
R1およびR2は、それぞれ独立に、(CH2)nX3(n=1〜20)であり、
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=1〜20)から選択され、
R3、R4、R13およびR14は、それぞれ独立に、H、(CH2)nX3(n=0〜20)から選択され、
X3は、独立に、H、ハロゲン、CH3、SO3H、SO3−、COOH、NCS(イソチオシアネート)、NCO(イソシアネート)、N−ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジル(NHSS)エステル、ヒドロキシ(OH)、チオール(SH)、マレイミド、フタルイミド、ヨードアセトアミド、CONHNH2(ヒドラジド)、CN、NH2、CONHR、アルキン、アジド(N3)、SO2NX3R7、X3で任意選択によりさらに置換されているアリールから選択され、
R9およびR10は、Hまたはハロゲンまたはアルキル基であり、
R1およびR9またはR2およびR10は、任意選択により、一緒になって5員または6員または7員の環を形成し、
W1およびW2は、ベンゾまたはナフトであり、
R11は、独立に、COOH、CN、F、NO2、COCF3、CF3、COOR、およびCONHRから選択され、
Rは、HまたはCOOHまたはSO3HまたはNH2またはSHまたはアルキル、またはX3で任意選択によりさらに置換されているアリール、またはポリエチレングリコール(PEG)である、
蛍光性化合物。 - 前記分子が、約500nm〜約1100nmの範囲の吸収および発光波長を有する、請求項30に記載の化合物。
- 前記分子が、約600nm〜約900nmの範囲の吸収および発光波長を有する、請求項30に記載の化合物。
- XおよびRが、カルボン酸基(COOH)である、請求項30に記載の化合物。
- XまたはRのいずれかが、カルボン酸基(COOH)である、請求項30に記載の化合物。
- X3が、−NH2、−OH、−SH、−SO3H、COOH、−CONHNH2、N−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N−ヒドロキシスルホスクシンイミジルエステル、アジド、−NCS、フタルイミド、ならびにマレイミドからなる群から選択される、請求項30に記載の化合物。
- W1およびW2が、同じである、請求項30に記載の化合物。
-
が、
からなる群から選択される、請求項30に記載の化合物。 - X1およびX2が、C(CH3)2である、請求項30に記載の化合物。
- 前記剤が、遠赤または近赤外において蛍光性である、請求項30から38のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下のうちの一つから選択される化合物
[R11およびR12は、独立に、CONHR、またはO=C−フェニルであり、ここで、R=Hである]
[両方のX 3 が同時に、H、Cl、Br、F、I、SO 3 H、またはCOOHである]
[X 3 は、H、Cl、Br、F、I、SO 3 H、またはCOOHである]
またはその塩。 - 請求項1〜28および30〜40のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 以下の式Vによって表される化合物であって、
式中、R11およびR12は、独立に、COOH、CONHR、CF3、ハロゲン、CN、O=C−フェニル、COCH2Rであり、R=Hであり、Phは、フェニル基であり、前記フェニル基は、F、Cl、Br、I、OMe、NMe2、NO2、CN、CF3、アルキルのうちの一つで任意選択により置換されている、化合物。 - R11がCOOHであり、R12がCOOHである、請求項42に記載の化合物。
- in vivoイメージングのための組成物であって、前記組成物は、請求項1〜28および30〜40のいずれか一項に記載の化合物を含み、
前記組成物は対象に投与され、そして前記組成物は前記対象内に分布させられることを特徴とし、ここで、前記化合物によって放出されたシグナルが検出される、組成物。 - in vivo光学イメージングのための組成物であって、前記組成物は、請求項1〜28および30〜40のいずれか一項に記載の化合物を含み、ここで、前記化合物は、蛍光色素を含み、
前記組成物は対象に投与され、そして前記組成物は前記対象内に分布させられることを特徴とし、ここで、前記対象は、前記蛍光色素によって吸収可能な波長の光に曝露されることを特徴とし、ここで、前記化合物によって放出されたシグナルが検出される、組成物。 - 前記化合物によって放出された前記シグナルが、画像を構築するために使用される、請求項44または45に記載の組成物。
- 前記画像が、断層画像である、請求項46に記載の組成物。
- 前記組成物が所定の時間間隔で反復して投与されることを特徴とし、それによって前記対象において前記タンパク質標識化化合物の前記放出されたシグナルの経時的評価を可能にする、請求項44に記載の組成物。
- 前記組成物が所定の時間間隔で反復して投与されることを特徴とし、それによって前記対象において前記タンパク質標識化化合物の前記放出されたシグナルの経時的評価を可能にする、請求項45に記載の組成物。
- 前記対象が、動物またはヒトである、請求項44または45に記載の組成物。
- シグナル特性が互いに識別可能な2種類またはそれより多くの種類のイメージングプローブが、対象に投与されることを特徴とし、前記イメージングプローブの少なくとも一つが、タンパク質標識化化合物である、請求項44または45に記載の組成物。
- 前記対象の前記蛍光色素によって吸収可能な波長の光への曝露および前記化合物によって放出されたシグナルの検出が、内視鏡、カテーテル、断層撮影システム、手持ち式の光学イメージングシステム、または術中顕微鏡を使用して実施される、請求項45に記載の組成物。
- 放出されたシグナルの存在、非存在またはレベルが、病状を示す、請求項44または45に記載の組成物。
- 前記組成物は、疾患を検出および/またはモニタするために使用される、請求項44または45に記載の組成物。
- 前記疾患が、骨疾患、がん、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心虚血、心筋再かん流傷害、環境疾患、皮膚疾患、免疫疾患、遺伝性疾患、感染性疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、眼疾患、および呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項54に記載の組成物。
- 前記蛍光性化合物で標識された細胞が、前記対象に投与されることを特徴とする、請求項44または45に記載の組成物。
- 前記化合物によって放出された前記シグナルが、前記細胞の輸送および局在をモニタするために使用される、請求項56に記載の組成物。
- 対象の疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、請求項1〜28および30〜40のいずれか一項に記載の化合物、または請求項29に記載の組成物を含み、ここで、前記化合物は、疾患のエリアに局在し、実効線量の放射線を送達する放射標識を含み、前記組成物は、対象に全身的または局所的にのいずれかで投与されることを特徴とする、組成物。
- a.試料を、請求項1〜28および30〜40のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップと、
b.前記化合物を、生物学的標的に結合させるステップと、
c.任意選択により、結合していない化合物を除去するステップと、
d.前記化合物から放出されたシグナルを検出し、それによって前記化合物が前記生物学的標的によって活性化されたか、または前記生物学的標的に結合したかを決定するステップと
を含む、in vitroイメージング方法。 - 前記試料が、生物学的試料である、請求項59に記載の方法。
- 前記化合物が、
である、請求項40に記載の化合物。 - 前記化合物が、
である、請求項40に記載の化合物。
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