ES2658852T3 - Agentes de imaginología fluorescentes - Google Patents

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Abstract

Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente, representado por la Fórmula II: Mm-[[X]r-X1*-[X]p-X2*-[X]q] (II) en la que: X, independientemente, para cada aparición, es un residuo aminoacídico; X1* y X2* son cada uno independientemente X-L-F; L, independientemente, para cada aparición, es un resto enlazador o un enlace; F es un fluoróforo, donde el agente de imaginología contiene no más de dos fluoróforos y un fluoróforo inactiva al otro fluoróforo; M es un modificador biológico que tiene un peso molecular entre aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 35 kDa; m es 1 o 2; r es un número entero de 0 a 28; p es un número entero de 1 a 28; q es un número entero de 0 a 28; donde la suma de r, p y q no es mayor de 28, donde el fluoróforo está, o se queda químicamente unido al oligopéptido a través de una reacción química con un compuesto de (a) Fórmula VII: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en la que: X está seleccionado independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en C(CH2Y1)(CH2Y2), O, S, y Se; Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N(R*)2 o-SR*, donde R* es H o alquilo; W representa un anillo benzo-condensado, nafto-condensado o pirido-condensado; R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2)xCH3, (CH2)ySO3 - y (CH2)ySO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6; R2 y R3 están seleccionados, independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato; R4 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2)xCH3, (CH2)ySO3 - y (CH2)nSO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y n es un número entero seleccionado de 2 a 6; y Q está seleccionado de un grupo que consiste en un anillo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo carbonilo, o (b) Fórmula VIII: **(Ver fórmula)** ...

Description

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También se contemplan en la presente memoria formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas y sales farmacéuticamente aceptables de los agentes de imaginología descritos.
I. Fluoróforos
Tal como se usa en la presente memoria, el término "fluoróforo" se sobreentiende que significa un fluorocromo, una molécula de colorante, un fluoróforo orgánico o inorgánico, o quelato metálico. Un fluoróforo puede incluir un fluoróforo en el rojo lejano o en el infrarrojo cercano. En determinadas realizaciones, los agentes de imaginología descritos en la presente memoria incluyen un fluoróforo seleccionado del grupo que consiste en un fluoróforo de carbocianina o un fluoróforo de indocianina. Fluoróforos ejemplo incluyen fluoróforos sulfonados. Se sobreentiende que los fluoróforos también pueden ser nanopartículas que tengan propiedades fluorescentes o luminiscentes.
En determinadas realizaciones, los fluoróforos son fluoróforos en el infrarrojo cercano (NIRF) con absorción y emisión máxima entre aproximadamente 600 nm y aproximadamente 900 nm. Se aprecia que el uso de fluoróforos con longitudes de onda de excitación y emisión en otros espectros también puede emplearse en las composiciones y procedimientos de la presente invención.
Por ejemplo, determinados NIRF ejemplo tienen un coeficiente de extinción de al menos 30.000 M-1cm-1 por molécula de fluoróforo en medio acuoso, o al menos 50.000 M-1cm-1 por molécula de fluoróforo en medio acuoso. Los NIRF tienen preferiblemente también (1) alto rendimiento cuántico (es decir, rendimiento cuántico mayor de 5% en medio acuoso), (2) estrecho espectro de excitación/emisión, espectros de absorción y excitación separados espectralmente (es decir, máximos de excitación y de emisión separados por al menos 15 nm), (3) elevada estabilidad química y lumínica, (4) poca o nula toxicidad, (5) buena biocompatibilidad, biodegradabilidad y excretabilidad, y (6) viabilidad comercial y producción escalable para grandes cantidades (es decir, cantidades de gramo y de kilogramo) requeridas para el uso in vivo y humano.
Un coeficiente de extinción de los agentes que incluye un fluoróforo puede calcularse como la proporción entre la absorbancia del fluoróforo en su máximo de absorción (por ejemplo a -750 nm para VivoTag-S-750, VisEn Medical) en una celda de longitud de recorrido de 1 cm y la concentración de partículas, (ε = A/cl, donde A es absorbancia, c es concentración molar y 1 es la longitud de recorrido, en cm).
En particular, determinados fluoróforos fluorescentes de carbocianina o polimetina pueden usarse para producir los agentes de imaginología de la invención, por ejemplo, los descritos en la patente de Estados Unidos n.º 6,747,159; patente de Estados Unidos n.º 6,448,008; patente de Estados Unidos n.º 6,136,612; patentes de Estados Unidos n.º 4,981,977; 5,268,486; patente de Estados Unidos n.º 5,569,587; patente de Estados Unidos n.º 5,569,766; patente de Estados Unidos n.º 5,486,616; patente de Estados Unidos n.º 5,627,027; patente de Estados Unidos n.º 5,808,044; patente de Estados Unidos n.º 5,877,310; patente de Estados Unidos n.º 6,002,003; patente de Estados Unidos n.º 6,004,536; patente de Estados Unidos n.º 6,008,373; patente de Estados Unidos n.º 6,043,025; patente de Estados Unidos n.º 6,127,134; patente de Estados Unidos n.º 6,130,094; patente de Estados Unidos n.º 6,133,445; también los documentos WO 97/40104, WO 99/51702, WO 01/21624 y EP 1 065 250 A1; y Tetrahedron Letters 41, 9185-88 (2000).
Diversos fluoróforos ejemplo útiles están disponibles de forma comercial e incluyen, por ejemplo: Cy5.5, Cy5 y Cy7 (GE Healthcare); AlexaFlour660, AlexaFlour680, AlexaFluor750 y AlexaFluor790 (Invitrogen); VivoTag680, VivoTag-S680 y VivoTag-S750 (VisEn Medical); Dy677, Dy682, Dy752 y Dy780 (Dyomics); DyLight547, DyLight647 (Pierce); HiLyte Fluor 647, HiLyte Fluor 680 y HiLyte Fluor 750 (AnaSpec); IRDye800CW, IRDye 800RS y IRDye 700DX (Li-Cor) ; y ADS780WS, ADS830WS y ADS832WS (American Dye Source).
La Tabla 1 lista una serie de fluoróforos ejemplo útiles en la práctica de la invención junto con sus propiedades espectrales.
Tabla 1
Fluoróforo
εmax M-1cm -1 Absorbancia máx (nm)
Cy5
250.000 649
Cy5.5
250.000 675
Cy7
250.000 743
AlexaFlour660
132.000 663
AlexaFlour680
184.000 679
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Por ejemplo, determinados fluoróforos útiles están representados por la Fórmula general VII:
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o una sal del mismo, en la que:
5 X está seleccionado independientemente del grupo que consiste en C(CH2Y1)(CH2Y2), O, S, y Se;
Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, grupo alifático C1-C20 y un grupo alifático C1-C20 sustituido con -OR*, N(R*)2 o -SR*;
W representa un anillo benzo-condensado, nafto-condensado o pirido-condensado;
R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2)xCH3, (CH2)nSO3-y (CH2)nSO3H, donde x es un número entero 10 seleccionado de 0 a 6 y n es un número entero seleccionado de 2 a 6;
R2 y R3 están seleccionados, independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;
R4 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2)xCH3, (CH2)nSO3-y (CH2)nSO3H, donde x es un número entero 15 seleccionado de 0 a 6 y n es un número entero seleccionado de 2 a 6; y
Q está seleccionado de un grupo que consiste en un anillo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo carbonilo.
En determinadas realizaciones, Q puede estar seleccionado del grupo que consiste en (i) un anillo heterocíclico funcionalizado con carboxilo, (ii) un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno funcionalizado con carboxilo, (iii) un
20 anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno funcionalizado con carboxilo, tal como piridina, pirimidona, pirazina y piridazina, (iv) un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno funcionalizado con carboxilo, tal como piridina, (v) un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno funcionalizado con carboxilo, tal como piridina, (vi) un ácido isoitacónico, ácido nicotínico, y un grupo seleccionado de:
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R6 y R7, tomados juntos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N(R*)2 o SR*; o
NR6, Q y CHR7 forman juntos un sistema de anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos contienen 1 o 2 heteroátomos, donde los anillos están opcionalmente sustituidos con 5 OR*, N(R*)2 o -SR*; y
W está ausente o es un grupo seleccionado del grupo que consiste en -SO2NR6-Q-CHR7-, -O-, -COO-, y -CONH-;
h = 0-70; k = 0 o 1; d = 0-12; m = 0-12; p = 0-12; y
Z es, o contiene una funcionalidad nucleófila N, O o S o es, o contiene una funcionalidad capaz de reaccionar con nucleófilos N, O o S; y cada R* es independientemente H o alquilo C1-20.
10 Los agentes de imaginología descritos en la presente memoria pueden incluir diversos derivados de fluoróforos y otras formas de fluoróforos, tales como formas N-hidroxisuccinimida de fluoróforos. Los fluoróforos pueden estar químicamente unidos a oligopéptidos escindibles enzimáticamente usando químicas bien conocidas en la técnica.
Fluoróforos ejemplo que pueden usarse en la síntesis de los agentes de imaginología de la invención incluyen, por ejemplo, los listados en la Tabla 2.
15 Tabla 2
N.º
Fluoróforo
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N.º
Fluoróforo
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N.º
Fluoróforo
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Tabla 3
N.º
Inactivador
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Como con los agentes de imaginología descritos en la presente memoria, los dos fluoróforos o el fluoróforo y el inactivador están situados en el agente de imaginología intacto en posiciones que permiten interacción con
5 inactivación de la fluorescencia. En otras palabras, un primer fluoróforo está situado suficientemente cerca en el agente de imaginología a un segundo fluoróforo (o inactivador) para permitirlos interaccionar de forma fotoquímica entre sí de modo que el segundo fluoróforo (o inactivador) inactive la señal del primer fluoróforo. En el caso de agentes de imaginología con dos fluoróforos, un fluoróforo preferiblemente inactiva al otro fluoróforo. Para los principios de inactivación, véase la patente de Estados Unidos n.º 6,592,847.
10 II. Indicadores no fluorescentes
El término "indicador no fluorescente" tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto químico que no es fluorescente pero que puede usarse para proporcionar un contraste o señal en imaginología y puede detectarse por una técnica de imaginología no fluorescente. En determinadas realizaciones, pueden unirse químicamente otros indicadores no fluorescentes con los agentes de imaginología, o pueden administrarse a un sujeto de forma
15 simultánea o secuencial con los agentes de imaginología de la invención. Tales indicadores pueden incluir nanopartículas fotoluminiscentes, radioisótopos, agentes superparamagnéticos, agentes de contraste para rayos X y agentes para ultrasonidos. Un indicador puede comprender también indicadores terapéuticos tales como porfirinas, Photofrin®, Lutrin®, Antrin®, ácido aminolevulínico, hipericina, derivados de benzoporfirina usados en terapia fotodinámica y radionúclidos usados para radioterapia.
20 (A) Indicadores radiactivos
Los agentes de imaginología pueden incluir uno o más marcadores radiactivos. Las formas radioisotópicas de metales tales como cobre, galio, indio, tecnecio, itrio y lutecio pueden unirse químicamente a los agentes de imaginología metálicos y pueden usarse para imaginología nuclear o aplicaciones terapéuticas. Marcadores radiactivos ejemplo incluyen, sin limitación, 99mTC, 1111In, 64Cu, 67Ga, 186Re, 188Re, 153Sm, 177Lu y 67Cu.
25 Otros marcadores ejemplo incluyen, por ejemplo, 123I, 124I, 125I, 11C, 13N, 15O y 18F. Otros marcadores ejemplo pueden ser radiofármacos terapéuticos que incluyen, por ejemplo, 186Re, 188Re, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 149Pm, 90Y, 212Bi, 103Pd,109Pd, 159Gd, 140La, 198Au, 199Au, 169Yb, 175Yb, 165Dy, 166Dy, 67Cu,105Rh, 111Ag y 192Ir.
También se contemplan quelantes o restos de unión para radiofármacos para diagnóstico y terapéuticos y pueden
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aproximadamente 35 kDa, adicionalmente tal como de aproximadamente 15 kDa a 30 kDa. En otra realización, el modificador biológico puede tener un peso molecular de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 45 kDa, tal como de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 40 kDa, tal como de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 35 kDa, tal como de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 30 kDa, tal como de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 25 kDa, tal como de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 20 kDa, tal como de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 15 kDa, adicionalmente tal como de aproximadamente 5 kDa a 10 kDa. En otra realización, el modificador biológico puede tener un peso molecular de aproximadamente 2 kDa a menos de 50 kDa, tal como de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 45 kDa, tal como de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 40 kDa, tal como de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 35 kDa, tal como de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 30 kDa, tal como de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 25 kDa, tal como de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 10 kDa, adicionalmente tal como de aproximadamente 2 kDa a 5 kDa.
En determinadas realizaciones, como se ha descrito antes, el modificador biológico puede ser un resto PEG que tiene un peso molecular, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 kDa a aproximadamente 50 kDa, de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 35 kDa, o de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 30 kDa. De forma alternativa, el PEG puede ser dPEG, funcionalizado a un peso molecular discreto, por ejemplo, de aproximadamente 1100 daltons.
En determinadas realizaciones, el PEG es metoxiPEG(5000)-propionato de succinimidilo (mPEG-SPA), metoxiPEG(5000)-succinato de succinimidilo (mPEG-SS). Tales PEGS están disponibles de forma comercial de Nektar Therapeutics o SunBiowest o LaysanBio o NOF.
En una realización, puede conjugarse un resto PEG con aminas reactivas en el oligopéptido escindible enzimáticamente o fluoróforo a través de la funcionalidad carboxilo. De forma alternativa, el modificador PEG puede estar conjugado con el oligopéptido escindible enzimáticamente o fluoróforo usando un reticulador reactivo a tiol y luego reacción con un grupo tiol en el PEG.
En una realización, el PEG puede ser ramificado o en forma de Y, como está disponible de JenKem USA o NOF, o con forma de peine, o sintetizado acoplando dos o más PEG con una pequeña molécula tal como ácido glutámico.
La posición omega del PEG puede incluir un grupo hidroxilo o un grupo metoxi y el PEG también puede contener un grupo amino en la posición omega. Dicho grupo amino puede a su vez acoplarse a una diversidad de agentes. En otra realización de la presente invención, el modificador biológico puede ser una poli-L-lisina pegilada o una poli-Dlisina pegilada.
En otras realizaciones, el modificador biológico puede ser polímeros del tipo polivinilpirrolidona (PVP). El modificador biológico puede ser una polivinilpirrolidona funcionalizada por ejemplo, funcionalizada con carboxi o amino en un (o ambos) extremos del polímero (como la disponible de Polymersource) o en la cadena del polímero.
De forma alternativa, el modificador biológico puede incluir N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA), o HPMA funcionalizada (amina, carboxi, etc.), poli(N-isopropil acrilamida) o poli(N-isopropilacrilamida) funcionalizada.
Modificadores biológicos pueden incluir grupos acilo de cadena lineal o ramificada tales como pentinoilo; grupos ácidos tales como succinilo; grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, etc.; grupos carboxialquilo tales como carboxietilo; grupos haloalquilo, tales como trifluorometilo; y similares.
En otras realizaciones, el modificador biológico puede incluir, aunque sin quedar limitado a los mismos, proteínas, péptidos, anticuerpos y fragmento de unión a antígeno de los mismos (por ejemplo, fragmentos Fab, Fab', (Fab')2), anticuerpos de cadena sencilla o sFvs, oligonucleótidos, aptámeros, glucoproteínas, ligandos para receptores celulares, polisacáridos, receptores celulares, sustratos enzimáticos, cofactores enzimáticos, biotina, hormonas, neurohormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, citocinas, linfocinas, lectinas, selectinas, toxinas, ácidos nucleicos, oligonucleótidos y derivados de los mismos. Pueden usarse otras biomoléculas tales como moléculas dirigidas a diana mediadas por folato (Leamon & Low, Drug Discovery Today, 6:44-51, 2001), transferrina, vitaminas, carbohidratos y ligandos que se dirigen la internalización de receptores, incluyendo, aunque sin limitarse a los mismos, receptor de asialoglucoproteína, somatostatina, factor de crecimiento nervioso, oxitocina, bombesina, calcitonina, arginina, vasopresina, angiotensina II, péptido natriurético atrial, insulina, glucagones, prolactina, gonadotropina, diversos opioides y activador de plasminógeno de tipo urocinasa. Se contemplan biomoléculas tales como agentes que se dirigen a integrinas, tales como αvβ3 y GPαIIbβ3, bombesina, CD4 y VCAM-1. También se contemplan péptidos para Hepsina, SPARC, PAR1, cáncer de colon, Factor 13.
Péptidos ejemplo para su uso como modificadores biológicos incluyen: (Hepsina) Ile-Pro-Leu-Val-Leu-Pro-Leu (SEQ ID NO:1); (SPARC) Ser-Pro-Pro-Thr-Gly-Ile-Asn (SEQ ID NO:2); (VCAM1) Val-His-Pro-Lys-Gln-His-Arg (SEQ ID NO:3); (Catepsina K) Val-His-Pro-Lys-Gln-His-Arg (SEQ ID NO:4); (péptido de unión por selección a E) Cys-Asp-Ser-Asp-Ser-Asp-Ile-Thr-Trp-Asp-Gln-Leu-Trp-Asp-Asp-Leu-Met-Lys (SEQ ID NO:5); y (Tat) Arg-Arg-Arg-Arg-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg (SEQ ID NO:6).
Otros modificadores biológicos contemplados incluyen compuestos y secuencias señalizadores de membrana,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
transmembrana y de translocación nuclear, que pueden derivarse de una serie de fuentes que incluyen, sin limitación, virus y bacterias. Ejemplos no limitantes incluyen péptidos derivados de HIV-tat, protamina y péptidos poliArg y ricos en Arg.
Modificadores biológicos también pueden incluir compuestos sintéticos que incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, fármacos de pequeñas moléculas, moléculas fototerápicas y derivados de los mismos. Otros modificadores biológicos contemplados incluyen antibióticos tales como vancomicina, clindamicina, agentes quimioterápicos tales como doxorrubicina, moléculas tales como glicina, derivados de AMG706, Zactima™, MP-412, erlotinib, sorafenib, dasatinib, lestaurtinib, lapatinib, XL647, XL999, MLN518, PKC412, STI571, AMN107, AEE788, OSI-930, OSI-817, sunitinib, AG-013736; moléculas que se dirigen/inhiben receptores VEGF, receptor PDGF, HER2, SSKI, EphB4, EGFR, FGFR, VEGFR-2, VEGFR-3, serina/treonina y cinasas receptoras, FLT-3, RTKs tipo III, c-KIT, Bcr-Abl, CSF-1R, CCR-2, RET, VDGF-2 y reactivos fotodinámicos incluyendo, pero sin limitarse a Clorina e6, Photofrin®, Lutrin®, Antrin®, ácido aminolevulínico, hipericina, porfirinas y derivados de porfirina, por ejemplo, derivado de benzoporfirina.
Los modificadores biológicos pueden, en determinadas circunstancias, hacer los agentes de imaginología más útiles para la imaginología biológica. Por ejemplo, el modificador biológico puede hacer a los agentes más solubles en agua, y/o más dispersables en medios para su administración y/o puede tener una mayor especificidad de unión, y/o puede ser menos inmunógeno y/o menos tóxico, y/o tener una menor unión no específica, y/o un perfil de distribución y/o farmacocinético alterado al compararlo con un agente modificado no biológicamente. Por ejemplo, la incorporación de metoxipolietilenglicol (mPEG) o polipéptidos puede actuar modificando la farmacodinámica y las tasas de depuración sanguínea de los agentes in vivo. Otros modificadores biológicos pueden elegirse para acelerar la depuración de los agentes de los tejidos subyacentes tales como muscular o hepático, y/o de la sangre, reduciendo de este modo la interferencia subyacente y mejorando la calidad de imagen. Adicionalmente, los modificadores biológicos también pueden usarse para favorecer una ruta particular de excreción, por ejemplo, a través de los riñones en lugar de a través del hígado. Los modificadores biológicos también pueden ayudar a formular agentes en composiciones farmacéuticas o pueden usarse para alterar o preservar las propiedades indicadoras de señal de los agentes. En una realización de la presente invención, el modificador biológico puede ser un poliaminoácido o un péptido, incluyendo péptidos cíclicos. En particular, la unión química de polietilenglicol (PEG)
o un derivado del mismo a agentes puede dar lugar a un mayor tiempo de residencia en sangre (mayor circulación) y a reducir la inmunogenicidad.
V.
Oligopéptidos escindibles enzimáticamente
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "oligopéptido escindible enzimáticamente" se sobreentiende que se refiere a un péptido que comprende dos o más aminoácidos (tal como se ha definido aquí) que están unidos por medio de un enlace peptídico escindible enzimáticamente. También se incluyen restos que incluyen un pseudopéptido o peptidomimético. Ejemplos de sustratos peptídicos escindibles pueden encontrarse en la patente de Estados Unidos n.º 7,439,319.
El término "aminoácido" tal como se usa en la presente memoria se sobreentiende que se refiere a un compuesto orgánico que contiene un grupo amino básico y un grupo ácido carboxílico. En este término están incluidos aminoácidos naturales (por ejemplo, L-aminoácidos), aminoácidos modificados y no habituales (por ejemplo, Daminoácidos), así como aminoácidos que se sabe se presentan biológicamente en forma libre o combinada pero que normalmente no se encuentran en proteínas. Aminoácidos naturales incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámcio, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, tirosina, tirosina, triptófano, prolina y valina. Otros aminoácidos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, ácido arginosuccínico, citrulina, cisteína ácido sufínico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homocisteína, homoserina, ornitina, carnitina, selenocisteína, selenometionina, 3monoyodotirosina, 3,5-diyodotirosina, 3,5,5'-triyodotironina, y 3,3',5,5'-tetrayodotironina.
Aminoácidos modificados o no habituales que pueden usarse para llevar a la práctica la invención incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, D-aminoácidos, hidroxilisina, deshidroalanina, pirrolisina, ácido 2aminoisobutírico, ácido gamma aminobutírico, 5-hidroxitriptófano, S-adenosil metionina, S-adenosil homocisteína, 4hidroxiprolina, un aminoácido protegido con N-Cbz, ácido 2,4-diaminobutírico, homoarginina, norleucina, ácido Nmetilaminobutírico, naftilalanina, fenilglicina, .beta.-fenilprolina, terc-leucina, 4-aminociclohexilalanina, N-metilnorleucina, 3,4-deshidroprolina, N,N-dimetilaminoglicina, N-metilaminoglicina, ácido 4-aminopiperidin-4-carboxílico, ácido 6-aminocaproico, ácido trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico, ácido 2-, 3-, y 4-(aminometil)-benzoico, 1ácido aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico y ácido 2-bencil-5-aminopentanoico.
Tal como se usa en la presente memoria, un "pseudopéptido" o "peptidomimético" es un compuesto que emula la estructura de un residuo aminoacídico o un péptido, por ejemplo, usando grupos de unión distintos de las uniones amida (enlaces pseudopeptídicos) y/o usando sustituyentes no aminoácidos y/o un residuo aminoacídico modificado. Un "residuo pseudopeptídico" se refiere a la porción de un pseudopéptido o peptidomimético que está presente en un péptido. El término "enlaces pseudopeptídicos" incluye isósteros con enlace peptídico que pueden usarse en lugar de, o como sustituyentes para la unión amida normal. Estas uniones sustitutas o "equivalentes" de amida se forman a partir de combinaciones de átomos no encontrados normalmente en péptidos o proteínas que emulan los
imagen31
Oligopéptido
SEQ ID NO.
Lys-Lys-Lys-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly
15
Gly-Gly-Lys-Lys-Lys-Lys-Gly
16
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Gly
17
D-Lys-Lys-Lys-Lys-D-Lys-Lys-Gly
imagen32
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Ahx
18
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly
19
Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-D-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly
imagen33
Lys-Arg-Lys-Arg-Lys-Arg-Gly
20
Lys-Arg-Lys-Arg-Lys-Arg-Gly-Cys
21
Lys-Arg-Arg-Arg-Lys-Arg-Gly
22
Lys-Arg-Lys-Arg-Lys-Arg-Lys-Gly
23
Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Lys-Arg-Gly
24
Phe-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-Lys
25
Phe-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-D-Lys
imagen34
Phe-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-Arg-Lys
26
Phe-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-Lys-Ahx
27
Phe-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-Lys-Gly-Gly
28
Cha-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-Lys
29
Thi-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-Lys
30
Thi-Arg-Lys-Gly-Gly-Arg-Lys-Gly
31
Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys
32
D-Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys
imagen35
Thi-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys
33
Cha-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys
34
Phe-Gly-Orn-Arg-Arg-Dap
35
Phe-Gly-Orn-Arg-Arg-Orn
36
Oligopéptido
SEQ ID NO.
Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys-Gly-Gly
37
Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys-Ahx
38
Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Ahx
39
Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-D-Arg-Ahx
imagen36
Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys-Glu-Glu-Glu-Ahx
40
Phe-Gly-Lys-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Ahx-Cys
41
Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys
42
D-Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys
imagen37
Orn-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Orn
43
Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys-Gly
44
Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys-Ahx
45
Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys-Gly-Gly-Gly
46
Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys
47
Ahx-Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys-Ahx
48
Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-βAla-Lys-Ahx-Cys
49
Gly-Phe-Leu-Gly-Lys
50
Lys-Phe-Leu-Gly-Lys-Ahx
51
Gly-Phe-Leu-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly
52
Gly-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys-Ahx
53
Gly-Phe-Leu-Gly-Lys-Cys
54
Gly-Phe-Leu-Gly-Lys-Ahx-Cys
55
Gly-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys-Ahx-Cys
56
Gly-Phe-Leu-Gly-Orn
57
Gly-Phe-Leu-Gly-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Cys
58
His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Asn-βAla
59
His-Gly-Pro-Asn-Orn-His-Gly-Pro-Asn-βAla
60
Oligopéptido
SEQ ID NO.
His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Asn-βAla
61
Lys-His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Asn-βAla
62
Orn-His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Asn-βAla
63
Orn-His-Gly-Pro-Asn-Orn-His-Gly-Pro-Asn-βAla
64
Phe-Gly-Gly-His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Asn-Ahx
65
His-Gly-Pro-Arg-Lys-His-Gly-Pro-Arg-βAla
66
His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Arg-βAla
67
His-Gly-Pro-Arg-Lys-His-Gly-Pro-Asn-βAla
68
His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Asn-Ahx
69
His-Gly-Pro-Arg-Lys-His-Gly-Pro-Arg-Gly-Gly-Gly-Phe-Gly
70
His-Gly-Pro-Arg-Orn-His-Gly-Pro-Arg-βAla
71
His-Gly-Pro-Cit-Lys-His-Gly-Pro-Asn-βAla
72
His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Cit-βAla
73
His-Gly-Pro-Asn-Orn-His-Gly-Pro-Cit-βAla
74
His-Gly-Pro-Asn-Lys
75
His-Gly-Pro-Asn-Orn
76
Lys-His-Gly-Pro-Asn-Lys
77
Orn-His-Gly-Pro-Asn-Lys
78
His-Gly-Pro-Asn-Lys-Gly-Gly-Gly
79
His-Gly-Pro-Asn-Lys-Gln-Gly-Gly
80
His-Gly-Pro-Asn-Orn-Gly-Gly-Ahx
81
His-Gly-Pro-Asn-Lys-Arg-Arg-Arg-Ahx
82
His-Gly-Pro-Asn-Lys-Arg-Gly-Gly
83
Gly-Arg-Arg-Arg-Ahx-Orn-His-Gly-Pro-Asn-Lys-Gly
84
Gly-Arg-Arg-Arg-Ahx-D-Lys-His-Gly-Pro-Asn-Lys-Gly
imagen38
His-Gly-Pro-Arg-Lys
85
Oligopéptido
SEQ ID NO.
His-Gly-Pro-Arg-Orn
86
Lys-His-Gly-Pro-Arg-Lys
87
Orn-His-Gly-Pro-Arg-Lys
88
His-Gly-Pro-Arg-Lys-Ahx
89
His-Gly-Pro-Arg-Lys-Gly-Gly-Gly
90
His-Gly-Pro-Arg-Orn-Gly-Gly-Ahx
91
His-Gly-Pro-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Ahx
92
His-Gly-Pro-Arg-Lys-Arg-Gly-Gly
93
Gly-Arg-Arg-Arg-Ahx-Lys-His-Gly-Pro-Arg-Lys-Gly
94
Gly-Lys-Arg-Arg-Ahx-Orn-His-Gly-Pro-Asn-Orn-Gly
95
Gly-Lys-Lys-Arg-Ahx-Orn-His-Gly-Pro-Asn-Orn-Gly
96
Gly-Arg-Arg-Arg-Lys-Ahx-His-Gly-Pro-Asn-Lys-Gly
97
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys
98
Lys-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys
99
Ahx-Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys
100
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Ahx
101
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Gln-Ahx
102
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Orn
103
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Gly-D-Lys
imagen39
Orn-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Orn
104
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Cys
105
Lys-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Cys
106
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Gly-Gly-Gly
107
Lys-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Gly-Gly-Gly
108
Lys-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg
109
Lys-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg
110
Oligopéptido
SEQ ID NO.
Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys
111
Lys-Gly-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys
112
Ahx-Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys
113
Ahx-D-Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-D-Lys
imagen40
Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Ahx
114
Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Orn
115
Orn-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Orn
116
Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Cys
117
Lys-Gly-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Cys
118
Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Gly-Gly-Gly
119
Lys-Gly-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Gly-Gly-Gly
120
Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Arg-Arg-Arg
121
Lys-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Arg-Arg-Arg-D-Arg
imagen41
Lys-Gly-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys-Arg-Arg-Arg
122
Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Gly-Lys
123
His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln
124
Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Gly-Orn-Ahx
125
Gly-Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys
126
Lys-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys
127
Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Gly-Lys-Cys
128
Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys-Gly-Gly
129
Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys-Gly-Gly-Arg-Arg
130
Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys-Gly-Arg-Arg-Arg
131
Lys-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys-Ahx-Arg-Arg-Arg-Cys-Gly
132
Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His
133
Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His
134
Oligopéptido
SEQ ID NO.
Lys-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
135
Lys-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
136
Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
137
Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
138
Thr-Pro-Phe-Ser-Gly-Gln
139
Glu-Pro-Phe-Trp-Glu-Asp-Gln
140
Leu-Val-Gly-Gly-Ala
141
Tyr-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln
142
Val-Ala-Asp-Cys-Ala-Asp-Gln
143
Val-Ala-Asp-Cys-Ala-Asp-Arg-Gln
144
Val-Ala-Asp-Cys-Ala-Asp-Asp-Gln
145
Val-Ala-Asp-Cys-Arg-Asp-Gln
146
Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln
147
Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Asp-Arg-Gln
148
Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Pro-Arg-Gln
149
Gly-Phe-Leu-Gly
150
Gly-Leu-Phe-Gly
151
Glu-Gly-Phe-Leu-Gly
152
Glu-Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys
153
Arg-Arg-Glu-Lys-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys
154
Arg-Gly-Leu-Gly-Lys
155
Gly-Gly-Arg-Arg
156
Gly-Gly
imagen42
Gly-Phe-Cha-Gly
157
Arg-Leu-Val-Gly-Phe-Asp
158
Arg-Gly-Phe-Phe-Leu
159
Oligopéptido
SEQ ID NO.
Arg-Gly-Phe-Phe-Pro
160
Ala-Phe-Leu-Gly
161
Phe-Pro-Ala-Met
162
Glu-Ala-Ala-Ala
163
Gly-Gly-Arg
imagen43
Gly-Arg
imagen44
Phe-Arg
imagen45
Glu-Lys-Arg-Arg-Lys
164
Succinil-Glu-Lys-Arg-Arg-Lys
165
Val-Lys-Lys-Arg
166
Ala-Pro
imagen46
Ala-Ala-Lys His-Gly-Pro-Asn
167
His-Gly-Pro-Arg
168
Gly-Pro-Arg
imagen47
Gly-Pro-Arg-Lys
169
Gly-Pro-Asn
imagen48
Pro-Ala-Gly-Pro
170
Asn-Gly-Pro-Asn-Lys
171
His-Gly-Pro-Ile
172
His-Gly-Hyp-Asn
173
His-Gly-Pro-Cit
174
His-Gly-hPro-Asn-Pro-Leu-Gly-Val-Arg
175
Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg
176
Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Glu
177
Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Asp
178
Gly-Pro-Leu-Gly-Met-Arg
179
Oligopéptido
SEQ ID NO.
Pro-Leu-Gly-Glu-Arg-Gly
180
Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly
181
Gly-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys
182
Gly-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln
183
Val-Pro-Met-Ser-Met-Arg-Gly-Gly
184
Ile-Pro-Val-Ser-Leu-Arg-Ser-Gly
185
Arg-Pro-Phe-Ser-Met-Ile-Met-Gly
186
Val-Pro-Leu-Ser-Leu-Thr-Met-Gly
187
Val-Pro-Leu-Ser-Leu-Tyr-Ser-Gly
188
Ile-Pro-Glu-Ser-Leu-Arg-Ala-Gly
189
Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-D-Lys
imagen49
Lys(COR)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His -Lys; R = Me
190
Lys(COR)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His -Lys; R = CF3
191
Lys(COR)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His -Lys; R = Et
192
Lys(COR)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His -Lys; R = mPEG20k
193
[R'CO] Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His -Lys; R' = Me
194
[R'CO] Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His -Lys; R' = carboxietilo
195
Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Tyr-His-Lys
196
Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Tyr-His-Lys
197
Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Lys
198
Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Lys
199
Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Lys
200
Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Lys
201
Lys-His-Pro-Tyr(R)-His-Leu-Val-Ile-His-Lys; R = Me
202
Lys-His-Pro-Tyr(R)-His-Leu-Val-Ile-His-Lys; R = Et
203
Ile-His-Pro-Tyr(R)-His-Leu-Val-Ile-His-Lys; R = Me
204
Oligopéptido
SEQ ID NO.
Ile-His-Pro-Tyr(R)-His-Leu-Val-Ile-His-Lys; R = Et
205
Orn-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
206
Dap-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
207
Ahx-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
208
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
209
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
210
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
211
Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys
212
Ser-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Lys
213
Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Lys-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg
214
Ser-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Orn
215
Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Orn-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg
216
Ser-Pro-Leu-Ala-Asn-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Lys
217
Pro-Leu-Ala-Asn-Ala-Val-Lys-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg
218
Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Asp-Arg-Gln-Lys
219
Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Lys
220
Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Asp-Gln-Gln-Lys
221
Ile-Ser-Leu-Met-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe
222
Gly-Lys-Asp-Glu-Val-Asp
223
Lys-His-Pro-Phe-His-Cha-Val-Ile-His-Lys
451
Lys(COR)-His-Pro-Phe-His-Cha-Val-Ile-His-Lys; R = Me, CF3
452
Otro oligopéptido escindible enzimáticamente ejemplo incluye un resto Cys-S-S-Cys.
En una realización de la presente invención, el oligopéptido escindible enzimáticamente puede ser un péptido cíclico escindible enzimáticamente que, por ejemplo, puede incluir de aproximadamente 4 a aproximadamente 30 5 aminoácidos. En una realización de la presente invención, el agente puede incluir 2-5 péptidos cíclicos. En otra realización de la presente invención, el péptido cíclico puede incluir un componente acíclico.
Péptidos cíclicos pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la unión del extremo N terminal de un péptido lineal con el extremo C terminal del péptido lineal: ciclación cabeza a cola. Tales uniones pueden ser mediante un enlace, por ejemplo, un enlace amida o a través de un enlazador. En una 10 realización, pueden prepararse péptidos cíclicos mediante la unión del extremo N terminal de un péptido lineal con el ácido carboxílico de cadena lateral de un péptido lineal, mediante la unión de la amina de cadena lateral de un
péptido lineal con el ácido carboxílico del extremo C terminal de un péptido lineal o mediante la unión de la amina de cadena lateral de un péptido lineal con el ácido carboxílico de cadena lateral de un péptido lineal. Por ejemplo, pueden prepararse péptidos cíclicos uniendo el grupo tiol de cadena lateral de un péptido lineal con el grupo tiol de cadena lateral de un péptido lineal; por ejemplo, formando un enlace disulfuro Cys-Cys. Pueden prepararse péptidos
5 cíclicos en fase de solución o en fase sólida y dicha ciclación de péptidos lineales puede conseguirse en fase de solución o en fase sólida.
Péptidos cíclicos se describen usando la nomenclatura convencional. Por ejemplo un péptido cíclico cabeza a cola que contiene Arg, Gly, Asp, Phe, Lys puede indicarse como ciclo(Arg-Gly-Asp-Phe-Lys)(SEQ ID NO:224); un péptido cíclico que contiene Cys, Arg, Gly, Asp, Cys puede mostrarse como sigue: cabeza a cola: ciclo(Cys-Arg-Gly-Asp
10 Cys)(SEQ ID NO:225); disusfuro: Cys-Arg-Gly-Asp-Cys (SEQ ID NO:225).
En determinadas realizaciones, el oligopéptido cíclico escindible enzimáticamente puede incluir oligo-L-arginina, oligo-L-lisina, oligo-L-ácido aspártico o oligo-L-ácido glutámico. En determinadas realizaciones, el oligopéptido cíclico escindible enzimáticamente incluye lisina y arginina. En otra realización de la presente invención, el oligopéptido cíclico escindible enzimáticamente incluye lisina, arginina y fenilalanina. En una realización, un oligopéptido cíclico
15 escindible enzimáticamente incluye lisina, fenilalanina y glicina, o incluye lisina, fenilalanina, leucina y glicina, o incluye ornitina, fenilalanina, leucina y glicina. En otra realización, el oligopéptido cíclico escindible enzimáticamente comprende ácido diaminopropiónico, ornitina, fenilalanina, leucina y glicina.
En una realización de la presente invención, el oligopéptido cíclico escindible enzimáticamente puede incluir una o más unidades de oligopéptido escindible enzimáticamente.
20 Oligopéptidos cíclicos escindibles enzimáticamente ejemplo incluyen los mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5
Oligopéptido cíclico
SEQ ID NO.
ciclo(Lys-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg)
226
ciclo(D-Lys-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg)
imagen50
ciclo(Lys-Arg-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg)
227
ciclo(D-Phe-Lys-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gly)
imagen51
ciclo(Phe-Lys-Arg-Arg-Phe-Lys-Arg-Arg)
228
ciclo(D-Phe-Lys-Arg-Arg-D-PheLys-Arg-Arg)
imagen52
ciclo(Cys-Lys-Arg-Arg-Cys-Lys-Arg-Arg)
229
ciclo(Phe-Lys-Arg-Arg-Phe-Lys-Arg-Arg-D-Lys)
imagen53
ciclo(Phe-Lys-Arg-Arg-Phe-Lys-Arg-Arg-Gly-Gly-Gly)
230
ciclo(Lys-His-Gly-Pro-Asn-Lys-His-Gly-Pro-Asn-Gly)
231
ciclo(D-Lys-His-Gly-Pro-Asn-D-Lys-His-Gly-Pro-Asn-Gly)
imagen54
ciclo(Ahx-Lys-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg)
232
ciclo(Lys-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Lys)
233
ciclo(Gly-Lys-Arg-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Lys-Gly)
234
ciclo(Gly-D-Lys-Arg-Arg-Lys-D-Lys-Arg-Arg-Lys-Gly)
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
Un agente de imaginología ejemplo representado por la Fórmula Q90 puede representarse como:
imagen59
Otros agentes de imaginología ejemplo pueden incluir restos indicados en la Tabla 6.
Tabla 6
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
[Acetil]-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-Lys-Lys-Gly-[OH]
238
[Acetil]-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-Gly-[OH]
239
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-[OH]
240
[F6]-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F6)-[OH]
241
[F5]-His-Gly-Pro-Arg-Lys(F5)-[OH]
242
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-His-Gly-Pro-Asn-βA-[OH]
243
[pentinoil]-Lys(F5)-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys(F5)-[OH]
244
[pentinoil]-Lys(F5)-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Gly-Lys(F5)-[OH]
245
[pentinoil]-Lys(F5)-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys(F5)-[OH]
246
[pentinoil]-Lys(F5)-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F5)-[OH]
247
[pentinoil]-Phe-Gly-Lys(F5)-Arg-Arg-Lys(F5)-[OH]
248
[pentinoil]-Phe-Arg-Lys(F5)-Gly-Gly-Arg-Lys(F5)-[OH]
249
[F5]-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F5)-[OH]
250
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
Acetil-Phe-Gly-Lys(F5)-Arg-Arg-Lys(F5)-Gly-[OH]
251
Acetil-Phe-Arg-Lys(F5)-Gly-Gly-Arg-Lys(F5)-[OH]
252
ciclo(Lys(F5)-Arg-Arg-Arg-Lys(F5)-Arg-Arg)
253
ciclo(Phe-Lys(F6)-Arg-Arg-Phe-Lys(F6)-Arg-Arg-Gly-Gly-Gly)
254
ciclo(Ahx-Lys(F6)-Arg-Arg-Lys(F6)-Arg-Arg)
255
[Acetil]-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-Lys-Lys-Gly-[mPEG20K]
256
[Acetil]-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-Gly-[mPEG20K]
257
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-[mPEG20K]
258
[F6]-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F6)-[mPEG20K]
259
[F5]-His-Gly-Pro-Arg-Lys(F5)-[mPEG20K]
260
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-His-Gly-Pro-Asn-βA-[mPEG20K]
261
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-[dPEG-1.1k]
262
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-[mPEG-5k]
263
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-[mPEG-10k]
264
[pentinoil]-Lys(F5)-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys(F5)-[mPEG20K]
265
[pentinoil]-Lys(F5)-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Gly-Lys(F5)-[mPEG20K]
266
[pentinoil]-Lys(F5)-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys(F5)-[mPEG20K]
267
[pentinoil]-Lys(F5)-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F5)-[mPEG20K]
268
[pentinoil]-Phe-Gly-Lys(F5)-Arg-Arg-Lys(F5)-[mPEG20K]
269
[pentinoil]-Phe-Arg-Lys-(F5)-Gly-Gly-Arg-Lys(F5)-[mPEG20K]
270
[F5]-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F5)-OH
271
[succinil]-Lys(F5)-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F5)-[NH2]
272
[mPEG-20k] (F6)-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F6)-[NH2]
273
[mPEG-40k]-(F5)-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F5)-[NH2]
274
[difenilpropilamina]-(F6)-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F6)-[NH2]
275
[dPEG-1.1k]-(F6)-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F6)-[NH2]
276
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
[succinil]-Lys(F6)-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
277
[mPEG-20k-succinil]-Lys(F6)-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
278
[difenilpropilamina-succinil]-Lys(F6)-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
279
[dPEG-1,1k-succinil]-Lys(F6)-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
280
[succinil]-Lys(F6)-Ala-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
281
[mPEG-20k]-Lys(F6)-Ala-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
282
[succinil]-Lys(F6)-Arg-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
283
[mPEG-20k-succinil]-Lys(F6)-Ala-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
284
[succinil]-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-[NH2]
285
[mPEG-20k]-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-[NH2]
286
[palmitoil]-Lys(F5)-Phe-Arg-Lys(F5)-[NH2]
287
[Ac]-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-Gly-[Nanopartícula de óxido de hierro]
288
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-[mPEG-20k]
289
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-[mPEG-40k]
290
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-[Y-PEG-40k]
291
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-[eda]
292
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-[PVP-6k]
293
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-[Dextrano-10k]
294
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-Glu(mPEG-20k)-[mPEG-20k]
295
Ac-Phe-Gly-Lys(F5)-Arg-Arg-Lys(F5)-Gly-[mPEG20K]
296
Ac-Phe-Arg-Lys(F5)-Gly-Gly-Arg-Lys(F5)-[mPEG20K]
297
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[OH]
298
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = H
299
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = Me
300
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = Et
301
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = mPEG20k
302
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = mPEG10k
303
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = mPEG5k
304
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = dPEG24
305
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-ffis-Lys(F5)-[OH]
306
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = H
307
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = Me
308
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = Et
309
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = mPEG20k
310
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = mPEG10k
311
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = mPEG5k
312
[F5]Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R = dPEG24
313
[F5]Lys (COR)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[OH]; R= Me
314
[F5]Lys (COR)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[OH]; R= CF3
315
[F5]Lys (COMe)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R= mPEG20k
316
[F5]Lys (COCF3)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NHR]; R= mPEG20k
317
[RCO]Lys (F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= carboxietilo
318
[RCO]Lys (F5)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= carboxietilo
319
[RCO]Lys (F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= Me
320
[RCO]Lys (F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= mPEG5k
321
[RCO]Lys (F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= mPEG20k
322
[RCO]Lys (F5)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= Me
323
[RCO]Lys (F5)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= mPEG5k
324
[RCO]Lys (F5)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]; R= mPEG20k
325
[F5]Orn-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
326
Orn(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
327
[F5]Orn-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = H
328
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
[F5]Orn-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
329
[F5]Orn-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
330
[F5]Orn-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
331
Orn(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = H
332
Orn(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = Me
333
Orn(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = mPEG5k
334
Orn(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = mPEG20k
335
[F5]Dap-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
336
Dap(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
337
[F5]Dap-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = H
338
[F5]Dap-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
339
[F5]Dap-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
340
[F5]Dap-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
341
Dap(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = H
342
Dap(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = Me
343
Dap(FS)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = mPEG5k
344
Dap(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR] R = mPEG20k
345
[F5]Ahx-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
346
Ahx(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
347
[F5]Ahx-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = H
348
[F5]Ahx-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
349
[F5]Ahx-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
350
[F5]Ahx-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
351
Ahx(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = H
352
Ahx(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
353
Ahx(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
354
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
Ahx(F5)-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
355
[F5]Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
356
[F5]Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = H
357
[F5]Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
358
[F5]Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
359
[F5]Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
360
[F5]Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
361
[F5]Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R =H
362
[F5]Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
363
[F5]Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR];R = mPEG5k
364
[F5]Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
365
[F5]Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
366
[F5]Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = H
367
[F5]Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
368
[F5]Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
369
[F5]Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
370
[F5]Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
371
[F5]Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = H
372
[F5]Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = Me
373
[F5]Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
374
[F5]Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
375
[F5]Ser-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Lys(F5)
376
[F5]Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Lys(F5)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg
377
[F5]Ser-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Orn(F5)
378
[F5]Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Orn(F5)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg
379
[F5]Ser-Pro-Leu-Ala-Asn-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-Lys(F5)
380
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
[F5]Pro-Leu-Ala-Asn-Ala-Val-Lys(F5)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg
381
[F5]Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Asp-Arg-Gln-Lys(F5)
382
[F5]Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Arg-Arg-Gln-Lys
383
[F5]Ala-Pro-Glu-Glu-Ile-Met-Asp-Gln-Gln-Lys
384
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Cha-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]
453
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Cha-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG5k
454
[F5]Lys-His-Pro-Phe-His-Cha-Val-Ile-His-Lys(F5)[NHR]; R = mPEG20k
455
[F5]Lys(COR)-His-Pro-Phe-His-Cha-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]; R = Me
456
[F5]Lys(COR)-His-Pro-Phe-His-Cha-Val-Ile-His-Lys(F5)[OH]; R = CF3
457
Tal como se usa en la Tabla 6, F5 es el fluoróforo que se describe antes en el agente Q77, F6 es el fluorocromo que se describe antes en el agente Q88, MPEG es metoxipolietilenglicol de un peso molecular especificado (por ejemplo, mPEG20K es un metoxipolietilenglicol de 20 kDa ). Ahx es ácido aminohexanoico, Orn es ornitina, y DAP es ácido
5 2,3-diaminopropionico.
La Figura 10 es una representación esquemática de un agente de imaginología cíclico ejemplo. El agente de imaginología cíclico comprende dos péptidos conectados en cada extremo a un fluoróforo. Un primer péptido tiene un primer fluoróforo unido en la proximidad de su extremo N terminal y un segundo fluoróforo unido en la proximidad de su extremo C terminal, y un segundo oligopéptido tiene el primer fluoróforo unido en la proximidad de su extremo 10 C terminal y el segundo fluoróforo unido en la proximidad de su extremo N terminal. Cuando está intacto, el fluoróforo inactiva el otro fluoróforo y, más preferiblemente cada fluoróforo inactiva el otro fluoróforo. Sin embargo, se sobreentiende, que uno de los fluoróforos puede reemplazarse por un inactivador no fluorescente adecuado. Aunque ambos péptidos, como se muestra, contienen un sitio de escisión proteolítico, se sobreentiende que, en determinadas circunstancias, solo uno de los dos péptidos puede tener un sitio de escisión proteolítico. Tras la
15 escisión del sitio o sitios de escisión proteolíticos, los fluoróforos ya no está impedidos mutuamente por proximidad de inactivación de la fluorescencia y los fluoróforos pueden ahora emitir fluorescencia tras la excitación después de exponerse a una luz de una longitud de onda apropiada.
Ejemplos de agentes de imaginología pueden incluir un oligopéptido cíclico escindible enzimáticamente, por ejemplo, un agente representado por la Fórmula IX, en la que, para cada aparición, X es un residuo aminoacídico, M es un
20 modificador biológico, F es un fluoróforo o inactivador, X1* es X-L, X2* es X-L, y L es un resto enlazador o un enlace:
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por un experto en la técnica para valorar sus características biológicas y de comportamiento. Por ejemplo, pueden usarse diferentes tipos de células reproducidas en cultivo para valorar las características biológicas y de comportamiento del agente. La captación celular, unión o localización celular del agente puede valorarse usando técnicas conocidas incluyendo, por ejemplo, microscopía de fluorescencia, análisis FACS, inmunohistoquímica, 5 inmunoprecipitación, hibridación in situ y transferencia de energía de resonancia de Forster (FRET) o transferencia de energía de resonancia de fluorescencia. A modo de ejemplo, los agentes pueden ponerse en contacto con una muestra durante un período de tiempo y luego lavarse para eliminar los agentes libres. La muestra puede visualizarse a continuación usando un dispositivo de detección apropiado tal como un microscopio de fluorescencia equipado con filtros apropiados acordes con las propiedades ópticas de un agente fluorescente. La microscopía de
10 fluorescencia de células en cultivo o recuento por centelleo también es un medio conveniente para determinar si se ha producido captación y unión. También pueden usarse tejidos, secciones de tejido y otros tipos de muestras tal como muestras con Cytospin de una forma similar para valorar las características biológicas y de comportamiento de los agentes. También pueden usarse otros procedimientos de detección incluyendo, aunque sin quedar limitados a los mismos, citometría de flujo, inmunoensayos, ensayos de hibridación y análisis de Microarray.
15 La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos, que se aportan con el único propósito de ilustrar y sin ninguna intención de limitar el ámbito de la presente invención.
Ejemplos
A continuación se describen materiales y procedimientos representativos que pueden usarse en la preparación de materiales de la invención. Todos los productos químicos y disolventes (calidad reactivo) se usaron tal como se
20 obtuvieron comercialmente sin purificación adicional. Análisis HPLC: Se llevó a cabo una HPLC de fase inversa analítica en un sistema Waters 2695 usando una columna Phenomenex Fenil-Hexil (3µ, 100 x 4,6 mm) o columna C18 (5µ, 50 x 4,6 mm) con un caudal de 1 a 2 ml/min. Los cromatogramas se monitorizaron a 254 nm y 675 nm. La HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema Varian usando una columna Phenomenex Fenil-Hexil o una columna Phenomenex C18 (250 x 10 mm) a 4,7 ml/min usando un gradiente similar al de la analítica.
25 Ejemplo 1: Síntesis de la forma éster succinimidilo de péptidos conjugados con fluoróforo
Los agentes de imaginología mostrados en la Tabla 7 se prepararon de acuerdo con los principios descritos en este Ejemplo.
Tabla 7
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
Acetil-Phe-Arg-Lys(F5)-Gly-Gly-Arg-Lys(F5)-OH
385
Acetil-Phe-Gly-Lys(F5)-Arg-Arg-Lys(F5)-Gly-OH
386
F5-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F5)-OH
387
Acetil-Phe-Arg-Lys(F5)-Gly-G-Arg-Lys(F5)-[OH]
388
pentinoil-Phe-Arg-Lys(F5)-Gly-Gly-Arg-Lys(F5)-[OH]
389
pentinoil-Phe-Gly-Lys(F5)-Arg-Arg-Lys(F5)-[OH]
390
pentinoil-Lys(F5)-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F5)-[OH]
391
pentinoil-Lys(F5)-Gly-Phe-Leu-Gly-βA-Lys(F5)-[OH]
392
pentinoil-Lys(F5)-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys(F5)-[OH]
393
pentinoil-Lys(F5)-Gly-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Gly-Lys(F5)-[OH]
394
pentinoil-Lys(F5)-His-Pro-Gly-Gly-Pro-Gln-Lys(F5)-[OH]
395
[F5]-His-Gly-Pro-Arg-Lys(F5)-[OH]
242
Agente de imaginología
SEQ ID NO.
[F5]-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[NH2]
396
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-[OH]
240
[F5]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F5)-His-Gly-Pro-Asn-βA-[OH]
243
[F5]-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Tyr-His-Lys(F5)-[OH]
397
[F5]-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Tyr-Tyr-Lys(F5)-[OH]
398
Acetil-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-Gly-[OH]
399
Acetil-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-Lys-Lys-Gly-[OH]
400
[F5]-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(F5)-[OH]
401
Succinil-Lys(F5)-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F5)-[NH2]
402
Succinil-Lys(F6)-Gly-Phe-Leu-Gly-Lys(F6)-[NH2]
403
Succinil-Lys(F5)-Arg-Arg-Lys(F5)-[NH2]
404
Succinil-Lys(F6)-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
405
Succinil-Lys(F6)-Ala-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
406
Succinil-Lys(F5)-Lys-Lys-Lys(F5)-[NH2]
407
Succinil-Lys(F6)-Arg-Arg-Arg-Lys(F6)-[NH2]
408
[F5]-His-Gly-Pro-Ile-Lys-[OH]
409
[F5]-Asn-Gly-Pro-Ile-Lys-[OH]
410
[F6]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F6)-[OH]
411
[F5]-Gly-Val-Arg-Leu-Gly-Pro-Lys(F5)=[OH]
412
[F5]-Gly-Pro-Leu-Gly-Val-Arg-Lys(F5)-[OH]
413
[F6]-His-Gly-Pro-Asn-Lys(F6)-[OH]
414

Parte A. Preparación del péptido conjugado con fluoróforo
en la que F5 era el fluoróforo descrito en el agente de imaginología de Fórmula Q77, y F6 era el fluoróforo descrito en el agente de imaginología de Fórmula Q88.
Se combinaron péptido individual (como se muestra en la Tabla 7; 0,45 µmol) y fluoróforo número 3 de la Tabla 2 5 (1,0 µmol) en 100 µl de N,N-dimetilformamida (DMF) con 1 µl de N-metilmorfolina (NMM) y 0,25 mg de N,Ndimetilaminopiridina (DMAP). La solución se colocó en un rotor protegido de la luz y se hizo girar a temperatura ambiente durante 16 horas. El péptido marcado se precipitó mediante adición de 1,5 ml de metil-t-butil éter (MTBE) seguido de centrifugación o decantación del líquido sobrenadante. El péptido sólido se secó rápidamente a vacío, se disolvió en 200 µl de bicarbonato de sodio 0,1 M y se purificó por HPLC usando un gradiente de 10% a 35% de 10 acetonitrilo en acetato de trietilamonio 25 mM, pH 7, en una columna C18 de 10 mm X 250 mm 300 Å. El péptido purificado se caracterizó por CL-EM.
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