JP6509393B2 - カンシル酸塩 - Google Patents
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Description
る。
Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of
the Dutch−type)(HCHWA−D)、および他の神経変性障害を有する患者の脳を特徴付けるものである。認知症誘発性障害を含めた他の神経変性障害では、神経原線維変化も生じる(非特許文献1)。β−アミロイド沈着物は、優勢的にAβペプチドの凝集であり、次にこのAβペプチドはアミロイド前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解の生成物である。より具体的には、Aβペプチドは、1つまたはそれ以上のγ−セクレターゼによるC末端の、およびβ−セクレターゼ酵素(BACE)によるN末端のAPPの切断に起因し、BACEは、β−アミロイド産生性経路の一部としてアスパルチルプロテアーゼすなわちAsp2またはベータ部位APP切断酵素(BACE)としても知られている。
これらの潜在的な阻害物質を同定するように多くのグループを動機付けているものである。
’−イミダゾール]−4’’−アミンのカンシル酸塩を提供する。
ロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンのカンシル酸塩と接触させることを含む方法を提供する。
知症を含めた認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症を予防するための方法であって、治療有効量の化合物(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンのカンシル酸塩を哺乳動物(ヒトを含む)に投与することを含む方法を提供する。
−アミンのカンシル酸塩で処置される哺乳動物またはヒトは、本明細書に記載する疾患または障害などの特定の疾患または障害と診断されている。このような場合、処置される哺乳動物またはヒトは、このような処置を必要としている。しかし、診断を予め行う必要はない。
(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンのカンシル酸塩
化合物(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンのカンシル酸塩は、適切な溶媒、例えば、2−プロパノール、アセトニトリル、もしくはアセトン、またはこれらの水との混合物中の、(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンの溶液から出発し、引き続き得られた溶液を、室温から80℃の間の温度で、直接、または2−プロパノールもしくは水などの適切な溶媒に溶解して、(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸と混合することにより得てもよい。溶媒を蒸発させることにより、かつ/または溶液を冷却することにより、または塩反応(salt reaction)の結晶化として直接的に、結晶化を得てもよい。種結晶を用いて結晶化を開始させてもよい。種は、バッチ自体から、小体積の溶液をサンプリングし、次いでこれを速やかに冷却して結晶化を引き起こすことにより製造してもよい。次いで、結晶を、種としてバッチに加える。
粉末X線回折分析(XRPD)を、Giacovazzo,C.ら(1995年)、Fundamentals of Crystallography、Oxford University Press;Jenkins,R.およびSnyder.R.L.(1996年)、Introduction to X−Ray Powder Diffractometry、John Wiley&Sons、New York;Bunn,C.W.(1948年)、Chemical Crystallography、Clarendon Press、London;またはKlug,H.P.およびAlexander,L.E.(1974年)、X−ray Diffraction Procedures、John Wiley and Sons、New Yorkにおいて記載されているなど、標準法にしたがって製造した試料に対して行った。X線回折分析を、PANanlytical X’Pert PRO MPD回折計を用いて、1°から60°までの2θを96分の間行った。XRPD距離値は、最終の小数位に対して±2の範囲で変化し得る。
6’−ブロモスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’,4(3’H)−ジオン
(1r,4r)−6’−ブロモ−4−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−オン
(1r,4r)−6’−ブロモ−4−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−イミン塩酸塩
7℃に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(8.2L)を加え、反応温度を82℃にした。反応を終夜、82℃で撹拌したままにした。反応温度を(97℃に)上げ、溶媒8.5Lを留去した。反応を87℃に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(8.2L)を加え、反応温度を82℃にした。3.5時間後、反応温度を(97℃に)さらに上げ、溶媒8Lを留去した。反応を87℃に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(8.2L)を加え、反応温度を82℃にした。2時間後、反応温度を(97℃に)さらに上げ、溶媒8.2Lを留去した。反応を87℃に冷却し、2−メチルテトラヒドロフラン(8.2L)を加え、反応温度を82℃にした。反応を終夜、82℃で撹拌した。反応温度を(97℃に)さらに上げ、溶媒8Lを留去した。反応を25℃に冷却した。ジクロロメタン(16.4L)を投入した。分離反応器(separate reactor)に水(30L)を加え、激しく振盪し、硫酸ナトリウム(7.54kg)を加え、得られた溶液を10℃に冷却した。硫酸(2.3L、42.4mol)を水溶液に加え、温度を20℃に調整した。酸性の水溶液6Lを引き込み、後のために保存した。有機反応混合物を、よく振盪しながら、5分かけて酸性の水溶液に投入した。有機反応容器(organic reaction vessel)をジクロロメタン(16.4L)で洗浄し、ジクロロメタンの洗浄溶液も酸性水に加えた。混合物を15分間撹拌し、次いで20分間静置させた。下の水相を流し出し、保存した酸性洗浄液6Lを加え、引き続き水(5.5L)を加えた。混合物を15分間撹拌し、次いで20分間静置させた。下の有機層をカーボイ(carboy)に流し出し、上の水層を廃棄した。有機層を容器に戻し投入し、引き続き硫酸ナトリウム(2.74kg)を投入し、混合物を30分間振盪した。硫酸ナトリウムをろ去し、ジクロロメタン(5.5L)で洗浄し、合わせた有機相を、清浄な容器に投入した。バッチを蒸留のために加熱した(最高温度57℃で31L回収)。バッチを40℃に冷却し、ジクロロメタン(16.4L)を加えた。バッチを蒸留のために加熱した(最高温度54℃で17L回収)。バッチを20℃に冷却し、ジクロロメタン(5.5L)およびエタノール(2.7L)、その後ジエチルエーテル(10.6L;21.2mol)中2M塩化水素を、温度を16〜23℃の間に維持しながら45分かけて反応に投入した。得られたスラリーを20℃で1時間撹拌し、その後固体をろ去し、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの1:1混合物で3回洗浄した(3×5.5L)。固体を真空下、50℃で乾燥させて、(1r,4r)−6’−ブロモ−4−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン]−1’(3’H)−イミン塩酸塩(6.0kg;14.3mol;1H NMRによるアッセイ82%w/w)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 130(m,2H)、1.70(d,2H)、1.98(m,2H)、2.10(m,2H)、3.17(s,2H)、3.23(m,1H)、3.29(s,3H)、7.61(d,1H)、8.04(dd,1H)、8.75(d,1H)、12.90(br s,2H)。
(1r,4r)−6’−ブロモ−4−メトキシ−5’’−メチル−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’(3’’H)−チオン
−1’(3’H)−イミン塩酸塩(6.25kg;14.9mol)を含有している反応器に投入した。反応混合物を撹拌し、澄明な溶液が得られるように、1時間の間に75℃に加熱した。温度を70℃に設定し、イソプロパノール(19.5kg;40.6mol)中2−オキソプロパンチオアミドの2M溶液を1時間かけて投入し、その後、反応を69℃で終夜撹拌した。バッチに(1r,4r)−6’−ブロモ−4−メトキシ−5’’−メチル−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’(3’’H)−チオン(3g;7.6mmol)を播種し、温度を60℃に下げ、1時間撹拌した。混合物を蒸留により濃縮した(蒸留温度およそ60℃;31Lを留去した)。水(31L)を1時間60℃で加えた後、温度を90分の間に25℃に下げ、その後、混合物を3時間撹拌した。固体をろ去し、イソプロパノールで2回洗浄し(2×5.2L)、真空下40℃で乾燥させて、(1r,4r)−6’−ブロモ−4−メトキシ−5’’−メチル−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’(3’’H)−チオン(4.87kg;10.8mol;1H NMRによるアッセイ87%w/w)を得た。
(1r,1’R,4R)−6’−ブロモ−4−メトキシ−5’’−メチル−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンD(+)−10−カンファースルホン酸塩
(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’
−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミン
Na2PdCl4(1.4g;4.76mmol)および3−(ジ−tert−ブチルホスホニウム)プロパンスルホネート(2.6g;9.69mmol)を水(0.1L)に溶解したものを、1−ブタノール(7.7L)および水(2.6L)の混合物中(1r,4r)−6’−ブロモ−4−メトキシ−5’’−メチル−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミン(+)−10−カンファースルホン酸塩(1kg;1.58mol)、炭酸カリウム(0.763kg;5.52mol)を含有している容器に投入した。混合物を窒素で注意深く不活性化し、その後、5−(プロパ−1−インイル)ピリジン−3−イルボロン酸(0.29kg;1.62mol)を投入し、混合物を再び窒素で注意深く不活性化した。反応混合物を75℃に加熱し、2時間撹拌し、その後、分析により完全な変換が示された。温度を45℃に調整した。撹拌を停止し、下の水相を分離して除いた。有機層を水で3回洗浄した(3×4L)。反応温度を22℃に調整し、Phosphonics SPM32スカベンジャー(0.195kg)を投入し、混合物を終夜振盪した。スカベンジャーをろ去し、1−ブタノール(1L)で洗浄した。反応を減圧下の蒸留により3Lに濃縮した。酢酸ブチル(7.7L)を投入し、混合物を再び、減圧下の蒸留により3Lに濃縮した。酢酸ブチル(4.8L)を投入し、混合物を60℃に加熱した。混合物を1時間撹拌し、その後、減圧下の蒸留によりおよそ4Lに濃縮した。温度を60℃に設定し、ヘプタン(3.8L)を20分かけて加えた。混合物を3時間かけて20℃に冷却し、次いで、終夜、撹拌したままにした。固体をろ去し、酢酸ブチル:ヘプタンの1:1混合物で2回洗浄した(2×2L)。生成物を50℃の真空下で乾燥させて、(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミン(0.562kg;1.36mol;1H NMRによるアッセイで100%w/w)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(d,1H)、1.12−1.30(m,2H)、1.37−1.51(m,3H)、1.83(d,2H)、2.09(s,3H)、2.17(s,2H)、2.89−3.12(m,3H)、3.20(s,3H)、6.54(s,2H)、6.83(s,1H)、7.40(d,1H)、7.54(d,1H)、7.90(s,1H). 8.51(d,1H)、8.67(d,1H)
(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンのカンシル酸塩の製造
(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミン1.105kgを、60℃の、2−プロパノール8.10Lおよび水475mLに溶解した。次いで、1.0モル当量(622グラム)の(1S)−(+)−10カンファースルホン酸を60℃で投入した。(1S)−(+)−10カンファースルホン酸が全て溶解するまで、スラリーを振盪した。さらなる2−プロパノールを60℃で加え(6.0L)、次いで、留出物4.3Lが回収されるまで内容物を蒸留した。次いで、ヘプタン9.1Lを65℃で投入した。1時間遅れた後、バッチは不透明になった。次いで、さらなる蒸留を約75℃で行い、留出物8.2Lを回収した。次いで、バッチを2時間かけて20℃に冷却し、終夜、その温度で維持した。次いで、バッチをろ過し、2−プロパノール1.8Lおよびヘプタン2.7Lの混合物で洗浄した。最後に、物質を減圧50℃で乾燥させた。収率は1.44kg(83.6%w/w)であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.12(1H,s)、9,70(2H,d,J 40.2)、8.81(1H,d,J
2.1)、8.55(1H,d,J 1.7)、8.05(1H,dd,J 2.1,
1.7)、7.77(1H,dd,J 7.8,1.2)、7.50(2H,m)、3.22(3H,s)、3.19(1H,d,J 16.1)、3.10(1H,d,J 16.1)、3.02(1H,m)、2.90(1H,d,J 14.7)、2.60(1H,m)、2.41(1H,d,J 14.7)、2.40(3H,s)、2.22(1H,m)、2.10(3H,s)、1.91(3H,m)、1.81(1H,m)、1.77(1H,d,J 18.1)、1.50(2H,m)、1.25(6H,m)、0.98(3H,s)、0.69(3H,s)。
(1r,1’R,4R)−4−メトキシ−5’’−メチル−6’−[5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−3−イル]−3’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−インデン−1’2’−イミダゾール]−4’’−アミンのカンシル酸塩の活性のレベルは、以下の方法を用いて試験することができる:
TR−FRETにおいて用いるβ−セクレターゼ酵素を、以下の通りに製造した:
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分(アミノ酸1〜アミノ酸460)に対するcDNAを、哺乳動物発現ベクターASP2−Fc10−1−IRES−GFP−neoKを用いてクローニングした。遺伝子をIgG1(アフィニティタグ)のFcドメインに融合させ、HEK293細胞中に安定にクローニングした。精製したsBACE−Fcを、50mMグリシンpH2.5中、−80℃で貯蔵し、1M TrisでpH7.4に調整し、純度は40%であった。
SH−SY5Y細胞を、Glutamax、10%FCS、および1%非必須アミノ酸を含む、DMEM/F−12中で培養し、冷凍保存し、1バイアルあたり7.5〜9.5×106細胞の濃度で、−140℃で貯蔵する。細胞を解凍し、384ウエルの組織培養物処理したプレートに、Glutamax、10%FCS、および1%非必須アミノ酸を含むDMEM/F−12中10000細胞/ウエル付近の濃度で、細胞懸濁液100μL/ウエルを播種する。次いで、細胞プレートを37℃、5%CO2で7〜24時間インキ
ュベートする。細胞培地を除去し、引き続き、Glutamax、10%FCS、1%非必須アミノ酸、および1%PeStを含むDMEM/F−12中で希釈した化合物30μLを、DMSOの最終濃度が1%になるまで加える。化合物を細胞と一緒に17時間(終夜)、37℃、5%CO2でインキュベートする。メソスケールディスカバリー(Meso Scale Discovery)(MSD)プレートを、sAPPβ放出の検出に用いる。MSD sAPPβプレートを、Tris洗浄バッファー(40μL/ウエル)中1%BSA中で、r.t.の振盪機上1時間、ブロックし、Tris洗浄バッファー(40μL/ウエル)中で1回洗浄する。予めブロックし、洗浄したMSD sAPPβマイクロプレートに培地20μLを移し、細胞プレートをATPアッセイにおいてさらに用いて、細胞毒性を測定する。MSDプレートを、r.t.で2時間振盪しながらインキュベートし、培地を廃棄する。検出抗体10μLを1ウエルあたり(1nM)加え、引き続きr.t.で2時間、振盪しながらインキュベートし、次いで廃棄する。1ウエルあたり40μLのリードバッファー(Read Buffer)を加え、プレートをSECTOR Imagerにおいて読み取る。
sAPPβ放出アッセイにおいて指摘した通り、培地20μLをsAPPβ検出用細胞プレートから移した後、プレートを用いて、全細胞のATPを測定するCambrex BioScienceからのViaLightTM Plus細胞増殖/細胞毒性キットを用いて、細胞毒性を分析する。アッセイを、製造元のプロトコールにしたがって行う。簡潔に述べると、1ウエルあたり細胞溶解試薬10μLを加える。プレートをr.t.で10分間インキュベートする。再構成したViaLightTM PlusATP試薬25μLを加えた2分後に発光を測定する。毒性閾値(Tox threshold)は、対照の75%未満のシグナルである。
Claims (13)
- 有効成分として治療有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と共に含む医薬組成物。
- 医薬として用いるための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩。
- Aβ関連の病態を処置または防止するための医薬として使用するための、請求項5に記載の塩。
- 前記Aβ関連の病態は、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症である、Aβ関連の病態を処置または防止するための医薬として使用するための、請求項6に記載の塩。
- アルツハイマー病を処置または防止するための医薬として使用するための、請求項7に記載の塩。
- 認知増強剤、記憶増強剤、またはコリンエステラーゼ阻害剤の少なくとも1つと組み合わせて、Aβ関連の病態を処置または防止するための医薬として使用するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩。
- それを必要とする患者においてAβ関連の病態を処置または防止する医薬の製造における、治療有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩の使用。
- 前記Aβ関連の病態が、ダウン症候群、β−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、MCI(「軽度認知障害」)、アルツハイマー病、物忘れ、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、または皮質基底変性症である、請求項10に記載の使用。
- それを必要とする患者においてアルツハイマー病を処置または防止する医薬の製造における、治療有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩の使用。
- それを必要とする患者においてAβ関連の病態を処置または防止する医薬の製造における、治療有効量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の塩の使用であって、該塩を認知増強剤、記憶増強剤、またはコリンエステラーゼ阻害剤の少なくとも1つと共に用いる、使用。
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